CH420143A - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-3B,5a,6B,16B,20a-pentol und dessen Estern - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von     Pregnan-3ss,5a,6ss,16ss,20a-pentol    und dessen Estern         Die    vorliegende Erfindung bezieht sich auf     ein     Verfahren     zur    Herstellung neuer     Steroidverbindungen,     welche als     Antimineralocorticoide    und     Diuretica    wirk  sam sind,     nämlich    von       Pregnan-3ss,5a,6ss,16ss,20a-pentol     und dessen Estern.  



  In     früheren    Jahren sind gegen     Rheuma,        Arthritis     und dergleichen verschiedene     Nebennierenri!nden-          hormone,    wie z. B.     Hydrocortison    und     Cortison,    ver  wendet worden.

   Während     diese    Hormone     ihn    wesent  lichen     zu    den     glucocorticoiden    Hormonen gehören,       besitzen    sie auch eine     mineralocorticoide    Wirkung,  wobei eine     übermässig    grosse Dosis davon im mensch  lichen Körper oft     unerwünschte        Einflüsse    auf das  Wassergleichgewicht und den     Mineralstoffwechsel     ausübt,

   so     d'ass    bei der Umsehen     Anwendung        dieser     Hormone für die     Therapie    von     menschlichen    Krank  heiten     unerwünschte    Nebenwirkungen, wie z. B. Haut  wassersucht, Erhöhung des Blutdruckes     und!    Herz  insuffizienz,     eintreten.    Diese Nebenerscheinungen       sind    oft bei der klinischen Anwendung     dieser    Hor  mone sehr     nachteilig.     



  Vor kurzem sind verschiedene Substanzen, wie  z. B.     Pred'nisolon    und seine homologen Verbindungen,  welche     eine    höhere     glucocorticoide        Wirkung    be  sitzen, synthetisiert worden, wobei festgestellt worden  ist, dass die     mineralocorticoide        Wirksamkeit    dieser       neuerdings    synthetisierten     Verbindungen        geringer    war  als jene der     Nebennierenrindenhormone.     



  Das Bedürfnis, ein     Medikament    ohne     mineralo-          corticofd'e    Wirkung zu erzeugen,     konnte    allerdings  auch mit den oben     erwähnten        synthetisierten    Ver  bindungen nicht befriedigt werden.  



  Es     wurde    nun gefunden, dass man ein neues     Poly-          hydroxypregnan    sowie     seine        funktibnellleen        Derivate          herstellen    kann, und auf     Grund'    von     sorgfältigen     Studien an diesen     Verbindungen    wurde     festgestellt,     dass     Pregnan-3ss,5a,6ss,16ss,20a-pentol    eine ausge-         sprochene        antimineralocorticoide    Wirkung,

       nämlich     eine     Wasser    und     Natrium-Ionen    aus dem mensch  lichen Körper ausscheidende Wirkung, ausübt.  



  Da die obengenannte     Verbindung        die        erwähnte     Wirksamkeit aufweist, ist es nunmehr     möglich    ge  worden, bei     Verwendung    von     Nebennierenrihden-          hormonen    oder synthetisierten,

       adrenocorticoid    wirk  samen     Substanzen    zusammen mit dieser neuen Ver  bindung die unerwünschten     Nebenwirkungen    der  Hormone und der hormonal wirksamen     Substanzen     zu     beseitigen    und demzufolge die Hormone     bzw.          hormonal    wirksamen     Substanzen        lediglich        als        Gluco-          corticoide    wirken zu lassen.

   Es     ist    überdies auch       möglich,    die neue Verbindung     allein    als     Steroid-          diureticum    zu verwenden.  



  Ziel der vorliegenden     Erfindung    ist :somit die       Herstellung    von     Pregnan-3ss,5a,6ss,16ss,20a-pentol,     welches eine neue und     wertvolle        antimineral'ocorti-          coide    Substanz und ein     Diureticum    ist, sowie dessen       Estern,

      welche ebenfalls neue und     wertvolle    Zwischen  produkte für die Herstellung dieser     Verbindung    dar  stellen und     als    Substanzen mit der     gleichen    Wirksam  keit     wie        dien        vorgenannte    Verbindung verwendet wer  den     können.    Die     erfindungsgemäss        hergestellten        Ver-          bindungen    lassen sich durch die folgende allgemeine  Formel wiedergeben:

    
EMI0001.0117     
      worin     R1,    R2, R3 und     R4    Wasserstoff     oder        Carbon-          säureacyl-    oder     Alkoxycarbonylreste        bedeuten.    Zu  den     Carbonsäureacylresten    gehören Reste wie z. B.

         FormyI,        Acetyl,        Propionyl,        Benzoyl    usw., während  als     Alkoxycarbonylrest    beispielsweise einer der  folgenden     in    Frage     kommt:        Methoxycarbonyl,        Äth-          oxycarbonyl,        Propoxycarbonyl    usw.  



  Für die Durchführung dieses     Verfahrens    kann  man als     Ausgangsmaterialien    die Steroide     5(6)-Spiro-          sten-3ss-ol,        5,6-Epoxyspirostan-3ss-ol,        Spirostan-3ss-          5a,6ss-triol    sowie deren Ester, welche     mit        Carbon-          säuren    und     Monoalkylkohlensäuren        erzeugt    werden,       verwenden.    Als     Carbonsäuren    kann man im allge  meinen Ameisensäure,     Essigsäure,

          Propionsäure,          Benzoesäure    usw.     und        als        Monoalkylkohlensäuren        die          niedrigen        Monoalkylkohlensäuren,    wie z. B.     Methyl-          kohlensäure    und     Äthylkohlensäure,        verwenden.     



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren        ist    dadurch     gei     kennzeichnet, dass man die genannten Ausgangs  materialien     mit    einem     Oxydationsmittel        behandelt.     



  Die oben erwähnte Oxydation     kann        gewöhnlich          durchgeführt    werden, indem man das als Ausgangs  material verwendete     Steroid    mit     einem        Oxydations-          mittel,    wie z.

   B.     Wasserstoffperoxyd,        Perschwefel-          säure,        Perameisensäure,        Peressigsäure    usw., reagieren       lässt,    wobei man     direkt        die        gewünschte        Verbilndung     erhält.

       Perjodsäure        kann        ebenfalls    für     die    obige Oxy  dationsreaktion als Oxydationsmittel     Verwendung          finden,    doch wird man dann eine zweite Oxydations  stufe mit einem     Oxydationsmittel,        wie    z.

   B.     Wasser-          stoffperoxyd,        Perschwefelsäure,        Perameisensäure    und       Peressigsäure,        anschliessen,    um den     Seitenrihg    des       Spirostanskelettes        abzuspalten.     



  Um die Reaktion glatt zu bewerkstelligen,     kann     man ein     Lösungsmittel    zusätzlich     zum    für das Oxy  dationsmittel verwendete     Lösungsmittedl        verwenden,     wie z. B.     Ameisensäure,        Chloroform,    Äther, Benzol  oder     Dioxan.    Die     Umsetzungen    werden durch ge  eignetes     Erwärmen    bzw.     Erhitzen        beschleunigt.     



  Verwendet man bei diesen Oxydationsumsetzun  gen     eine    organische     Persäure    als     Oxydationsmittel          und/oder        ein        Lösungsmittel,    welche     eine    freie     Hy-          droxylgruppe    zu     verestern    vermögen, ,

  so kann man       die    freie     Hydroxylgruppe    oder     -gruppen        in.    den als       Ausgangsmaterial        verwendeten        Steroiden    und     in,    den       Oxydationsprodukten    während der     Umsetzung    ver  estern.

   Erhält     man    ein     verestertes        Produkt,    so kann  dasselbe mittels einer Säure oder eines     Alkalis    nach       üblichen    Methoden     leicht        verseift    werden, wobei       eine    freie     Hydroxylgruppe    oder freie     Hydroxyl-          gruppen    gebildet werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  Eine     Suspension    von 10 g     Diosgenin        in        .einer          Mischung    von 200     cm3    85     %i'ger        Ameisensäure    und  20     cm3    30 %     igem    Wasserstoffperoxyd     wird    auf dem  Wasserbade     erwärmt.    Nach     Eintritt    der     Reaktion    geht  das     suspendierte        Diosgenin    in     Lösung.    Das     

  Reaktions-          gemisch    wird während'     einer        Stunde    auf 70-80  C       gehalten    und die Ameisensäure     unter        vermindertem       Druck so lange     abdestilliert,    bis das Volumen des       Reaktionsgemisches    auf ungefähr die Hälfte ab  genommen hat.

   Das     restliche        Reaktionsgemisch    wird  dann     mit    Wasser versetzt, wobei     KristaN    ausgefällt  werden, welche man     abfiltriert.    Es handelt sich um  das     Tetraformiar    von     Pregnan-3ss,5a,6ss,16ss,20a-          pentol.     



  Die Kristalle werden in 50     cm3        Methanol    gelöst.  Die Lösung wird mit 30     cm3    einer 5 %     igen    Natrium  hydroxydlösung     versetzt    und das     Gemisch    über Nacht  bei     Zimmertemperatur    stehengelassen,     wobei        Ver-          seifung    eintritt.

   Das Reaktionsgemisch wird hierauf  mit     Essigsäure    neutralisiert und das Methanol unter       vermindertem    Druck     abdestildiert.    Der     Rückstand          wird    mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet,       wobei    man 6,5 g rohe     Kristalle    von       Pregnan-3ss,5a,6ss,16ss,

  20a-pentol     vom     Schmelzpunkt    245-250  C     erhält.    Nach dem       Umkristallisieren    aus     einer    Mischung von Methanol  und Wasser     beträgt    der     Schmelzpunkt    250-252  C.  Analyse: für     C21H360G          Berechnet:    C = 68,82; H = 9,35  Gefunden: C = 68,51; H = 9,72  Durch     Acetylierung        dieses        Produktes    mit Essig  säureanhydrid in     Pyridin    erhält man das     entsprechende          Tetraacetat    vom Schmelzpunkt 216-2l8  C.

           Analyse:    für     C29H4409     Berechnet: C = 64,90; H = 8,26  Gefunden: C = 65,13; H = 8,19    <I>Beispiel 2</I>  5 g     25-D-Spirostan-3ss,5a,6ss-triol    [diese     Verbin-          dung        lässt    sich herstellen gemäss Angaben von     Tsu-          kamoto,        Ueno    und     Ohta:

      Journal of     the        Pharma-          ceultical        Society    of Japan,     Bd.    57, S. 988 (1937)]  werden mit 50     cm3    85 %     iger        Ameisensäure    und 5     cm3     35%igem Wasserstoffperoxyd     versetzt    und     das    Ge  misch während 11/e Stunden auf dem Wasserbade  erhitzt. Dann folgt die gleiche Behandlung wie in  Beispiel 1, wobei man 3 g     Pregnan-3ss,5a,6ss,16ss,20a-          pentol    erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstelnlung von Steroidverbindun- gen der allgemeinen Formel: EMI0002.0224 worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oderRTI ID="0002.0228" WI="13" HE="4" LX="1814" LY="2621"> Carbon- säureacyl- oder Alkoxycarbonylreste bedeuten, da- durch gekennzeichnet, dass man 5(6)-Spirosten-3ss-ol, 5,6-Epoxyspirostan-3ss-ol, Spsrostan-3ss,5a,

   6ss-triol oder deren Ester mit Carbonsäuren oder Monoalkyl- kohlensäuren mixt einem Oxydationsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d'ass man die erhaltene Verbindung hydrolysiert. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Pregnan-3ss,5a,6ss,16ss,20a-pentäl herstellt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das Tetraformiat von Pregnan-3ss,5a,6ss,16ss,20a-pentol herstellt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das Tetraacetat von Pregnan-3ss, 5 a, 6ss,16ss,20a-pentol herstellt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d'ass man a15 Oxydationsmittel Wasser stoffperoxyd, Perschwefelsäure, Perameisensäure, Peressigsäure, Perjodsäure, Perbenzoesäure oder Pernaphthoesäure verwendet.