AT166702B - Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Pyrimidylmercaptocarbonsäuren und ihren Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen halogenterten Pyrimidylmercaptocarbonsäuren und ihren Derivaten 
In der österr. Patentschrift Nr. 163821 werden   Pyrimidylmercapto-carbonsäuren   der allgemeinen Formel 
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 sowie ihre Salze, Ester und Amide beschrieben. Darin bedeuten Reinen Kohlenwasserstoffrest mit 2-7 Kohlenstoffatomen und A einen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Sie besitzen eine schilddrüsenhemmende Wirkung. 



   Es wurde nun gefunden, dass halogenierte Pyrimidylmercapto-carbonsäuren der Formel 
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 sowie ihre Salze, Ester und Amide einen verbesseren therapeutischen Effekt besitzen, indem die bei der Therapie mit Thiouracilen und ihren Derivaten stets auftretende unerwünschte Schilddrüsenhyperplasie nur in geringem Masse oder überhaupt nicht eintritt. In der angegebenen Formel bedeuten A einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. aus der aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Reihe, und Hal ein Halogenatom.

   Besonders wertvoll sind solche Verbindungen der obigen Formel, in welcher A eine Methylengruppe, R Wasserstoff oder ein niedriger aliphatischer Kohlenwasser- 
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 capto-carbonsäuren und ihre Derivate werden erhalten, wenn man   4-Oxy-pyrimidyl- (2)-mer-     capto-carbonsäuren   der Formel 
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 sowie ihre Salze, Ester und Amide nüt Halo-   genierungsmitteln   behandelt oder halogenierte   2-Mercapto-4-oxy-pyrimidine   der Formel 
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 mit Halogencarbonsäuren der Formel Hal. A. 



  COOH, ihren Salzen, Estern oder Amiden umsetzt. In den angeführten Formeln bedeuten A einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest und Hai ein Halogenatom. 



   Nach dem vorliegenden Verfahren gewonnene Ester können gegebenenfalls verseift und/oder erhaltene Säuren mit veresternden Mitteln behandelt oder in ihre Salze übergeführt werden. 



   Für die Halogenierung werden vor allem Halogene in elementarer Form verwendet. Es können aber auch halogenabgebende Mittel zur Anwendung gelangen, so beispielsweise zur Bromierung Bromamide und-imide, wie Bromsuccinimid u. dgl. Für die Jodierung eignet sich ausser dem elementaren Jod z. B. auch Jodmonochlorid. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem Verdünnungsmittel, das organischer oder wässriger Natur sein kann, durchgeführt. Als besonders geeignet seien beispielsweise Eisessig und wässrige Alkalien, wie Natriumbicarbonat, Soda oder Aetzalkalien, hervorgehoben. 



   Bei der Umsetzung der 2-Mercapto-4-oxy-5halogen-pyrimidine mit Halogencarbonsäuren bzw. ihren Salzen, Estern und Amiden arbeitet man zweckmässig in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie Wasser, oder eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Methyl-oder Aethylalkohol oder Aceton, wobei vorteilhafterweise ein säurebindendes Mittel zugesetzt wird.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, ohne ihren Umfang zu beschränken, wobei zwischen   Gew.-Teil   und   Vol.-   Teil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. 



   Beispiel   I   : 10   Gew.-Teile 4-0xy-6-methyl-     pyrimidyl- (2) -mercapto-essigsäure   werden in 

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 85   Vol. - Teilen 2n-Natron1auge gelöst und   auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Es werden hierauf 12,5 Gew.-Teile Jod allmählich eingetragen, wobei Auflösung unter Entfärbung eintritt. Man erwärmt etwa eine halbe Stunde weiter, engt dab Reaktionsgemisch im Vakuum auf etwa 50   Vol. - Teile   ein und säuert mit 2n-   Salzsäure   an. Die dabei durch Ausscheidung von Jod allenfalls eintretende Braunfärbung wird durch Zusatz von etwas Natriumbisulfitlösung entfernt. Man saugt ab, wäscht gut mit Wasser und kristallisiert aus 50% iger Essigsäure um.

   Man erhält weisse Nadeln, die bei   192-193  unter   Zersetzung (Abspaltung von Jod) schmelzen. Sie lösen sich in Natriumbicarbonatlösung leicht unter Bildung des Natriumsalzes auf. 



   Die Jodierung kann auch in vorteilhafter Weise in wässriger Natriumcarbonatlösung durchgeführt werden. 
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 erwärmt weiter während einer halben Stunde auf dem siedenden Wasserbade. Nach dem Abkühlen wird mit etwa 3n-Salzsäure auf Lackmus neutralisiert und von Unreinigkeiten durch Filtration geklärt. Durch weiteren Zusatz von Salzsäure erhält man die   4-Oxy-5-jod-pyrimidyl-(2)-   mercapto-essigsäure in kristalliner Form. Sie 
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 2n-Sodalösung gelöst. Man trägt hierauf 12,5   Gew.-Teile   Jod ein, welches sich   ziemlich   rasch unter Entfärbung auflöst. Anschliessend wird noch eine halbe Stunde lang weiter erhitzt, abgekühlt und mit etwa 6n-Salzsäure auf deutlich kongosaure Reaktion angesäuert. Dabei fällt das jodierte Reaktionsprodukt in etwas gefärbter Form aus.

   Es wird in wenig gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst und erneut mit Salzsäure ausgefällt. Zur weiteren Reinigung kann es aus Alkohol umkristallisiert werden. 



  F. (Zersetzung) bei etwa   180  (Jodabspaltung).   



   Durch Auflösen in   l   Aequivalent n-Natronlauge und Zusatz von Calciumchlorid lässt sich das
Calciumsalz in kristallisierter Form gewinnen. 



   Arch andere Salze sind in üblicher Weise zu erhalten. Ferner kann man aus der freien Säure durch Behandlung mit absolutem Aethyl-Alkohol und wenig konz. Schwefelsäure in der Siedehitze den entsprechenden Aethylester   leicheherstellen.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Pyrimidyl-mercapto-carbonsäuren und ihren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-0xy-pyrimidyl- (2)-mercapto-carbonsäuren der Formel 
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 sowie ihre Salze, Ester und Amide mit Halogenierungsmitteln behandelt oder halogenierte 2-Mercapto-4-oxy-pyrimidine der Formel 
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 mit Halogencarbonsäuren der Formel Hal. A. COOH, ihren Salzen, Estern oder Amiden umsetzt, wobei A einen zweiwertigen Kohlen- 
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Claims (1)

1. wasserstoffrest und Hal ein Halogenatom bedeuten, gegebenenfalls erhaltene Ester verseift und/oder gewonnene Säuren mit veresternden Mitteln behandelt oder in ihre Salze überführt. 2. Verfahren gemäss Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche 4-Oxy-pyrimidyl- (2)-mercapto-carbon- säuren der Formel EMI2.6 sowie ihre Salze, Ester und Amide bzw. halogenierte 2-Mercapto-4-oxy-pyrimidine der Formel EMI2.7 verwendet, in welchem A eine Mcthylengruppe, R Wasserstoff oder ein niedriger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und Hal Jod ist.