AT219205B - Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-keto-δ<4>-steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von   4-Chlor-3-keto-A4-steroiden   
Es ist bekannt, ein Halogenatom (Chlor oder Brom) in Stellung 4 eines gesättigten, der Pregnan-Reihe angehörenden Steroids einzuführen, wobei ein gesättigtes 4-Halo-3-keton gewonnen wird. 



   Im Falle der   vorliegendenErfindungwird   dagegen mit   A 4.. 3-keto-steroiden   gearbeitet und ein Chloratom wird in Stellung C-4, also auf eines von beiden C-Atomen, eingeführt, die an der Doppelbindung teilnehmen. 



   Ferner sind die erörterten Verfahren dadurch verschieden, dass bei der brit. Patentschrift Nr, 730,891 unterbromige oder unterchlorige Säure und bei der   brit. PatentschriftNr. 736, 182   Chlor oder Brom bei Gegenwart eines N,   N-Dialkyl-acylamids   als halogenierendes Mittel verwendet werden, während bei der vorliegenden Erfindung Chlor oder eine Chlor abgebende Verbindung in Gegenwart von Pyridin verwendet wird. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   4-Chlor-3-keto-A4-ste-   roiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf die Lösung eines   3-Keto-A4-steroids   in einem gegen Chlor inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig Tetrachlorkohlenstoff, Chlor oder Alkylhypochloriten, insbesondere   tert.-Butylhypochlorit,   in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen   ungefähr -15oC   und ungefähr +600C einwirken lässt. 



   Die Reaktion wird in Gegenwart einer tertiären Base, beispielsweise Pyridin, erfolgen, und als nichtchlorierbares organisches Lösungsmittel kann z. B. Tetrachlorkohlenstoff dienen. Auch Essigsäure ist als Lösungsmittel geeignet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden : 
 EMI1.1 
 Darinbedeuten :R=(H)OR,=O,(CH3)CH,(C2H5)OH, (H)COCH3, (H)COCH2OCOCH3 oder (OH)   COCHOCOCHj,  
R'=H2,(H)OHoder=O   R"=   H oder   CH,     R"'= Acyl.    

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2 g   Testosteron-acetat,   die in 20   cm3   wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff und 10 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst sind, werden in einen mit Rührer, Thermometer, Scheidetrichter und Kalziumchlorid-Rohr versehenen Vierhalskolben gegeben. Dazu fügt man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa   - 50C 14 cm3   einer 1,7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff.

   Anfänglich sind eine schwache Wärmeentwicklung und die Bildung eines weissen Niederschlages zu beobachten. Nach beendeter Zugabe rührt man während weiteren 15 Minuten und lässt dann das Gemisch ohne weitere Kühlung stehen, so dass sich das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. 5 Stunden nach Beginn der Reaktion   gibtman 200 cm3 Tetrachlorkohlenstoff   zu, behandelt die Lösung mit einer Natriumbisulfitlösung, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. 



   Man erhält einen Rückstand von 2,2 g, aus dem man durch Umkristallisieren aus 150 cm3 Äthanol 1,5 g 4-Chlor-testosteron-acetat erhält ; Schmelzpunkt   228-230 C,[&alpha;]C=+120 C,   (in Chlorform),   max. m, 13200.   



   Beispiel   2 : 4-Chlor-testosteron-acetat  
Zu einer auf   50 C   erwärmten Lösung von 2 gTestosteron-acetat in 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 20   cm3   Pyridin gibt man 4,6 cm3 einer 1, 7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Die Temperatur wird auf 65-70 C erhöht, wobei die Bildung eines braunen Niederschlages beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei   500C   gerührt, dann fügt man Tetrachlorkohlenstoff zu, behandelt die Lösung mit Natriumbisulfitlösung, verdünnter   Salzsäure,   verdünnter Natrium-   bicarbonatlösung   und Wasser, trocknet und destilliert. Nach dem Kristallisieren aus Äthanol erhält man 0, 9 g 4-Chlor-testosteron-acetat; Schmelzpunkt 228-230 C. 



   Beispiel3 :4-Chlor-testosteron-cyclopenylppropionat 
 EMI2.5 
 

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Ausgehend von 2 g Testosteron-cyclopentylpropionat, geht man gleich vor wie es im Beispiel l beschrieben wurde. 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
Ausgehend von 0,5 g 19-Nortestosteron-acetat, geht man gleich vor wie es im Beispiel 1 beschrieben wurde. 



   Man erhält 0, 3   g 4-Chlor-19-nortestosteron-acetat; Schmelzunkt 168-170 C,#max.+255m .   



    =13800.   



   Beispiel 5 : 4-Chlor-progesteron 
 EMI3.3 
   Zu 2 g Progesteron, die in 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 8 cm Pyridin gelöst sind, gibt man bei OOC 5 cm einer 1, 7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. 5 Stunden später wird das Reak-   tionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, mit Natriumbisulfitlösung, verdünnten Säuren,   verdünn-   ten Basen und Wasser behandelt und getrocknet, worauf man den Tetrachlorkohlenstoff abdampft.

   Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man   0, 9   g 4-Chlor-progesteron erhält ; Schmelz- 
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Zu 1 g Desoxycorticosteron-acetat in 10   cm3Tetrachlorkohlenstoff   und   2, 5 cm3 Pyridin   gibt man bei   - 10 C   7 cm3 einer 1, 7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. 5 Stunden später verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff, behandelt mit Natriumsulfitlösung, Säuren, verdünnten Basen und Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. 

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   Durch Kristallisierung aus Äthanol und Abkühlen auf   OOC   erzielt man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von   185 C,   aus denen man nach einem zweiten Kristallisieren 0,35 g   4-Chlor-desoxycorticosteron-     -acetat erhält;Schmelzpunkt 190-192 C, #max.   = 255   mis = 13 500.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 4pChlor-3-keto-#4-sterodien, dadurch gekennzeichnet, dass man auf die Lösung eines 3-Keto-A-steroids in einem gegen Chlor inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig Tetrachlorkohlenstoff, Chlor oder Alkylhypochloriten, insbesondere tert.-Butylhypochlorit, in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen ungefähr -150C und ungefähr +60 C einwirken lässt.