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Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-keto-A4-steroiden
Es ist bekannt, ein Halogenatom (Chlor oder Brom) in Stellung 4 eines gesättigten, der Pregnan-Reihe angehörenden Steroids einzuführen, wobei ein gesättigtes 4-Halo-3-keton gewonnen wird.
Im Falle der vorliegendenErfindungwird dagegen mit A 4.. 3-keto-steroiden gearbeitet und ein Chloratom wird in Stellung C-4, also auf eines von beiden C-Atomen, eingeführt, die an der Doppelbindung teilnehmen.
Ferner sind die erörterten Verfahren dadurch verschieden, dass bei der brit. Patentschrift Nr, 730,891 unterbromige oder unterchlorige Säure und bei der brit. PatentschriftNr. 736, 182 Chlor oder Brom bei Gegenwart eines N, N-Dialkyl-acylamids als halogenierendes Mittel verwendet werden, während bei der vorliegenden Erfindung Chlor oder eine Chlor abgebende Verbindung in Gegenwart von Pyridin verwendet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-keto-A4-ste- roiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf die Lösung eines 3-Keto-A4-steroids in einem gegen Chlor inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig Tetrachlorkohlenstoff, Chlor oder Alkylhypochloriten, insbesondere tert.-Butylhypochlorit, in Gegenwart von tertiären Aminen, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen ungefähr -15oC und ungefähr +600C einwirken lässt.
Die Reaktion wird in Gegenwart einer tertiären Base, beispielsweise Pyridin, erfolgen, und als nichtchlorierbares organisches Lösungsmittel kann z. B. Tetrachlorkohlenstoff dienen. Auch Essigsäure ist als Lösungsmittel geeignet.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden :
EMI1.1
Darinbedeuten :R=(H)OR,=O,(CH3)CH,(C2H5)OH, (H)COCH3, (H)COCH2OCOCH3 oder (OH) COCHOCOCHj,
R'=H2,(H)OHoder=O R"= H oder CH, R"'= Acyl.
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EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
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2 g Testosteron-acetat, die in 20 cm3 wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff und 10 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst sind, werden in einen mit Rührer, Thermometer, Scheidetrichter und Kalziumchlorid-Rohr versehenen Vierhalskolben gegeben. Dazu fügt man unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa - 50C 14 cm3 einer 1,7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff.
Anfänglich sind eine schwache Wärmeentwicklung und die Bildung eines weissen Niederschlages zu beobachten. Nach beendeter Zugabe rührt man während weiteren 15 Minuten und lässt dann das Gemisch ohne weitere Kühlung stehen, so dass sich das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. 5 Stunden nach Beginn der Reaktion gibtman 200 cm3 Tetrachlorkohlenstoff zu, behandelt die Lösung mit einer Natriumbisulfitlösung, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab.
Man erhält einen Rückstand von 2,2 g, aus dem man durch Umkristallisieren aus 150 cm3 Äthanol 1,5 g 4-Chlor-testosteron-acetat erhält ; Schmelzpunkt 228-230 C,[α]C=+120 C, (in Chlorform), max. m, 13200.
Beispiel 2 : 4-Chlor-testosteron-acetat
Zu einer auf 50 C erwärmten Lösung von 2 gTestosteron-acetat in 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 20 cm3 Pyridin gibt man 4,6 cm3 einer 1, 7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Die Temperatur wird auf 65-70 C erhöht, wobei die Bildung eines braunen Niederschlages beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 500C gerührt, dann fügt man Tetrachlorkohlenstoff zu, behandelt die Lösung mit Natriumbisulfitlösung, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natrium- bicarbonatlösung und Wasser, trocknet und destilliert. Nach dem Kristallisieren aus Äthanol erhält man 0, 9 g 4-Chlor-testosteron-acetat; Schmelzpunkt 228-230 C.
Beispiel3 :4-Chlor-testosteron-cyclopenylppropionat
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Ausgehend von 2 g Testosteron-cyclopentylpropionat, geht man gleich vor wie es im Beispiel l beschrieben wurde.
EMI3.1
EMI3.2
Ausgehend von 0,5 g 19-Nortestosteron-acetat, geht man gleich vor wie es im Beispiel 1 beschrieben wurde.
Man erhält 0, 3 g 4-Chlor-19-nortestosteron-acetat; Schmelzunkt 168-170 C,#max.+255m .
=13800.
Beispiel 5 : 4-Chlor-progesteron
EMI3.3
Zu 2 g Progesteron, die in 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 8 cm Pyridin gelöst sind, gibt man bei OOC 5 cm einer 1, 7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. 5 Stunden später wird das Reak- tionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, mit Natriumbisulfitlösung, verdünnten Säuren, verdünn- ten Basen und Wasser behandelt und getrocknet, worauf man den Tetrachlorkohlenstoff abdampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0, 9 g 4-Chlor-progesteron erhält ; Schmelz-
EMI3.4
EMI3.5
Zu 1 g Desoxycorticosteron-acetat in 10 cm3Tetrachlorkohlenstoff und 2, 5 cm3 Pyridin gibt man bei - 10 C 7 cm3 einer 1, 7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. 5 Stunden später verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff, behandelt mit Natriumsulfitlösung, Säuren, verdünnten Basen und Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab.
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Durch Kristallisierung aus Äthanol und Abkühlen auf OOC erzielt man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185 C, aus denen man nach einem zweiten Kristallisieren 0,35 g 4-Chlor-desoxycorticosteron- -acetat erhält;Schmelzpunkt 190-192 C, #max. = 255 mis = 13 500.