AT222112B - Verfahren zur Herstellung von Mono- und Bis-glyoxalen - Google Patents

Description

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   FRANCESCO VISMARA S. P. A. IN CASATENOVO (ITALIEN)
Verfahren zur Herstellung von Mono- und Bis-glyoxalen Angemeldet am 29. Dezember 1960 (A 9772/60) ; Priorität der Anmeldung in Italien vom 15. März 1960 beansprucht. 



   Beginn der Patentdauer : 15. Dezember 1961. 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mono- und Bis-glyoxalderivaten der allgemeinen Formel 
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 oderworin A die obgenannte Bedeutung hat, X ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, und Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine symmetrische   CO-CHX-Gruppe   darstellt, als Zwischenverbindungen verwendet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht wesentlich darin, dass man zuerst die neuen Dihalogenacetylderivate der Formel II herstellt und dann diese neuen Zwischenverbindungen mit einem Alkalialkoholat in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, um die entsprechenden Glyoxalacetale zu erhalten. 



  Die Hydrolyse des Acetals mit einer verdünnten Mineralsäure liefert mit guten Ausbeuten das gewünschte Mono- oder Bis-glyoxal in chemisch reinem Zustand. 



   Die neuen Dihalogenacetylderivate der Formel II werden im allgemeinen durch direkte Halogenierung, vorzugsweise durch Chlorierung oder Bromierung der entsprechenden Mono- und Bis-acetylderivate der Formel 
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 worin A die obengenannte Bedeutung hat und   R   Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine symmetrische Acetylgruppe   (CO-CHg)   bedeutet, hergestellt. 



   Diese Mono- und Bis-acetylderivate sind bekannt oder können nach bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Die Mono- und Bis-acetyl-diphenylsulfoxyde und -sulfone werden auch aus dem entsprechenden   Mpno- und Bis-acetyl-diphenylsulfid   durch Oxydation, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, hergestellt. 



   Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel III in inerten organischen Lösungsmitteln, wie halogenhaltigen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid u. dgl., oder vorzugsweise in Eisessig halogeniert. Die Halogenierung wird in an sich bekannter Weise durchge-   führt ;   beispielsweise wird das Chlor in grossem Überschuss in die organische Lösung, die das Acetylderivat enthält, während ungefähr 1-4 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 60   C eingeleitet. Im Fall der Bromierung wird das Brom zum Reaktionsgemisch in theoretischer Menge oder in geringem Überschuss hinzugetropft. Im allgemeinen verwendet man   1-1, 5   Mol Brom je Mol Monoacetylderivat und die Temperatur wird vorzugsweise bei   25-50   C   gehalten. 



   Am Ende der Halogenierung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit einem polyhalogenhaltigen organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und ähnlichem, ausgezogen. Dann wird das Lösungsmittel eingedampft und das als Rückstand erhaltene Dihalogenacetylderivat aus einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere Methanol, Äthanol, Isopropanol, Hexan, Petroläther, Benzol, Äthylacetat, Dioxan u. dgl., umkristallisiert. Bei diesen Reaktionsbedingungen betragen die Ausbeuten 70-90%. 



   - Anderseits können die Mono- und Bis-dihalogenacetylderivate der Formel II auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel 
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 worin A die obengenannte Bedeutung hat und   R   Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Acetylaminogruppe bedeutet, mit1 oder2 (nach Belieben, wenn R3Wasserstoff darstellt) Molen eines Dihalogenacetyl-halogenids (Chlorids oder Bromids) unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Craftsschen Reaktion umsetzt. Diese Reaktion kann besonders vorteilhaft sein, wenn man die p-substituierten Verbindungen der Formel II herstellen soll. 



   Selbstverständlich wird die Beständigkeit des besonderen Endproduktes unter den Reaktionsbedingungen die Methode bezeichnen, die verwendet werden soll, um die besten Ausbeuten an Dihalogenacetylderivaten zu erhalten. Beispielsweise ist es klar, dass die Mono- und Bis-dihalogenacetyl-diphenyl-sulfoxyde und -sulfone durch direkte Halogenierung vorteilhaft hergestellt werden, während im Fall des Stilbens oder einer im Kern durch Methyl substituierten Verbindung die Dihalogenacetylierung, wegen der Gegenwart einer gegenüber der Wirkung der Halogene empfindlichen Äthylenbindung oder Methylgruppe   inr-   Molekül, besonders geeignet ist. 



   Dann werden die Mono- und Bis-dihalogenacetyl-aryl-derivate der Formel II mit der berechneten Menge eines Alkalialkoholats, wie Natrium- oder Kalium-methylats bzw. Äthylats, unter kontrollierten Reaktionsbedingungen umgesetzt. Im allgemeinen lässt man den Alkohol, worin das Alkalimetall gelöst wurde, zu der Lösung hinzutropfen, die das Dihalogenacetylderivat enthält. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis   600 C durchgeführt ;   eine erhöhte Temperatur muss vermieden werden, weil sie grosse Verluste wegen der Polimerisierung des Produktes verursachen kann. Es ist bevorzugt, das PH des Reaktionsgemisches mit Phenolphthalein zu kontrollieren. 



   Nach 1-3 Stunden wird der Niederschlag, der aus Alkalihalogenid besteht, durch Abfiltrieren entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum völlig eingedampft. 



   Das als Rückstand erhaltene Glyoxalacetal wird durch Behandlung mit einer verdünnten Mineralsäure, wie z. B.   3%iger   Schwefelsäure oder Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure, quantitativ hydrolysiert, um die gewünschte Mono- oder Bis-glyoxalverbindung zu bilden. Das Glyoxal scheidet sich nach Zusatz von Wasser als Hydrat ab. Die so erhaltenen Produkte können wie üblich umkristallisiert werden, aber oft ist die Umkristallisierung nicht nötig, da die Ketoaldehyde in absolut reinem Zustand erhalten werden. 



   Einige der neuen so erhaltenen Glyoxale wurden durch ihre Additionsverbindungen mit Alkalibisulfiten oder durch ihre Kondensationsverbindungen mit o-Phenylendiamin, um, im letzten Fall, die entsprechenden Chinoxaline zu erhalten, charakterisiert. 



   Die   Diphenyl-mono- und -bis-glyoxale   der Formel I sind chemotherapeutisch wirksam als Antivirusagenzien und zeigen eine wertvolle Wirksamkeit gegenüber Viren, wie z. B. hepatitisches Virus, Influenzavirus, Herpesvirus, Adenovirus, Hundestaupevirus, u. ähnl. Diese Verbindungen können als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegenüber Viruskrankheiten beim Menschen und bei Tieren verwendet werden. 

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   Die neuen Dihalogenacetyl-derivate der Formel II, die erfindungsgemäss nützliche Zwischenverbindungen zur Herstellung der entsprechenden Glyoxale sind, besitzen eine praktische Bedeutung, weil sie wirksame antibakterielle Agenzien sind. Insbesondere zeigen diese Produkte eine wertvolle bakteriostatische Wirkung, weil sie bei sehr niedrigen Kanzentrationen und auch in Gegenwart von Serum das Wachstum von Bakterien, insbesondere von Mycobakterien, hemmen. Vor allem zeigen sie eine Hemmungswirkung gegenüber Mycobacterium tubercolosis bei Konzentrationen von   0, 78-6, 25 y/cm3.   



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Unter den hiebei beschriebenen Strukturen sind im Zweck dieser Erfindung z. B. Verbindungen, worin A durch Methyl- oder Äthylgruppen substituierte Äthylen-oder Vinylengruppen darstellt, oder Verbindungen, die in den 4'und 3'-Stellungen Substituenten enthalten, wie z. B. 4'-Methoxy-3'-chlorderivate, eingeschlossen. 



   Beispiel   l :   A. Man löst 19, 6 g 4-Acetyl-diphenyl in 200 cm3 heissem Eisessig und kühlt die Lösung auf 50   C ab. Man leitet Chlorgas in die Mischung während   l   Stunde ein, dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten, organischen Auszüge werden getrocknet, dann eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert kristallinisches 4Dichloracetyl-diphenyl ; F.   93-94  C.   Ausbeute 18, 3 g. 



   B. Einer Lösung von 13, 25 g 4-Dichloracetyl-diphenyl in 150 cm3 wasserfreiem Methanol fügt man eine Lösung von 2, 3 g Natrium in 50 cm3 Methanol hinzu. Nach 2 Stunden bei   45-50   C   ist die Mischung neutral gegen Phenolphthalein, womit die Reaktion beendet ist. Das Natriumchlorid wird abgesaugt und die Lösung eingedampft. Dann wird der entstandene Rückstand mit Essigsäure bei 50   C aufgenommen. Nach Behandlung mit Tierkohle wird die Lösung 15 Minuten bei   60  C mit 3% iger   Schwefelsäure 
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 erhitzt. Man leitet Chlorgas in die Mischung während 2 Stunden ein, dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Chloroform wiederholt ausgezogen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und bei Unterdruck eingedampft.

   Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Ligroin umkristallisiert ; man erhält 4, 4'-Bis-dichloracetyl-diphenyl ; F.   185-186  C.   



   Einer Lösung von 9 g dieser Verbindung in 100 cm3 absolutem Äthanol tropft man eine Lösung von 2, 3 g Natrium in 25 cm3 absolutem Äthanol hinzu. Wenn die Mischung gegenüber Phenolphthalein neutral ist, wird das Natriumchlorid abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand mit Essigsäure bei 60  C aufgenommen. Anschliessend wird die Lösung mit 3%iger Salzsäure behandelt ; durch Zusatz von Wasser trennt sich das   4, 4'-Bis-diphenylyl-glyoxaldihydrat ;   F.   160-1620 C. Ausbeute   75% aus dem entsprechenden Dichloracetylderivat. 



   Beispiel 3 : Man chloriert eine Lösung von 11, 2 g   4-Phenoxyacetophenon   in 100   cm   Eisessig, wie im Beispiel 1, Teil A beschrieben. So erhält man den   4-Dichloracetyl-diphenyl-äther ;   F.   67-69  C.   Diese Verbindung (7 g) in 100 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit einer Lösung von 1, 2 g Natrium in 50 cm3 Methanol bei   450 C   wie im Beispiel   I,   Teil B, umgesetzt, um   4-Phenoxy-phenylglyoxalhydrat,   F. 84  C, herzustellen. 



   Diese Verbindung wurde auch von A. Funke und C. Favre (Bull. Soc. Chim. Fr.   832 ;   1951) aus dem entsprechenden Acetophenonderivat durch Oxydation mit Selendioxyd hergestellt. Ein Grossteil des dabei erhaltenen Produktes war jedoch von Selen verunreinigt. 



   Beispiel 4 : A. Eine Mischung von 10, 2 g 4-Chlor-diphenyläther, 10 g Aluminiumchlorid und 50 cm3 Schwefelkohlenstoff wird mit 7, 1 g Dichloracetylchlorid bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und in Salzsäure enthaltendes Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mit Methylenchlorid ausgezogen. Die organischen Auszüge werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der mit siedendem Äthylacetat aufgenommene Rückstand wird abgekühlt, um 4'-Chlor-4-dichloracetyl-diphenyläther zu erhalten ; F.   70-71   C.   



   B.   7, 9   g des so erhaltenen   4'-Chlor-4-dichloracetyl-diphenyläthers   werden mit einer Lösung von 1, 2 g Natrium in 100 cm3 wasserfreiem Methanol bei 45   C, wie im Beispiel   l,   Teil B umgesetzt, um 4'-Chlorphenoxyphenyl-4-glyoxalhydrat herzustellen ; F.   110-111  C.   



   Auf gleiche Weise stellt man die folgenden Glyoxale des substituierten Diphenyläthers her : 
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   CBeispiel 5: Eine Mischung von 19, 6 g   Diphenylsulfid, 13, 3   g Aluminiumchlorid und 100 cm3 Schwefelkohlenstoff wird auf 5  C abgekühlt. Bei   5-10  C   fügt man 14, 74 g Dichloracetylchlorid hinzu ; nach 5 Stunden unter Rühren wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. 



  Der Rückstand wird im Vakuum abdestilliert, wobei man 2 Fraktionen erhält :   I :   Kp.   96-100  C/0, 2   mm (wiedergewonnenes Diphenylsulfid)
II : Kp.   170-189  C/0, 2   mm (4-Dichloracetyl-diphenylsulfid). 

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C.Diphenylmethan-4-glyoxal als Chinoxalin   charakterisiert.............   F. 122   C Diphenylmethan-4, 4'-bis-glyoxal als Chinoxalin   charakterisiert..........   F. 2140 C 
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    97-98'C4'-Methoxy-diphenylyl-4-glyoxalhydrat.............................   F.    136-1370   C   4'-Methoxy-3'-chlor-diphenylyl-4-glyoxalhydrat......................   F.   141-142 C.   



   Beispiel 12 : Man chloriert eine Lösung von 10 g 2-Acetyl-diphenyl in 100 cm3 Eisessig wie im Beispiel   l,   Teil A beschrieben, um 2-Dichloracetyl-diphenyl zu erhalten ; F.   173-175   C.   Diese Verbindung (6, 5 g) in wasserfreiem Methanol wird mit einer Lösung von 1, 2 g Natrium in 50 cm3 Methanol wie im Beispiel   l,   Teil B beschrieben, behandelt, um das Diphenylyl-2-glyoxalhydrat herzustellen. 



   Beispiel 13 : Man bromiert eine Lösung von 7, 5 g 3-Acetyl-diphenyl in 75 cm3 Eisessig, wie im Beispiel 9 beschrieben, um das   3-Dibromacetyl-diphenyl   zu erhalten. Das rohe Produkt wird mit Natriummethylat in Methanol, dann mit o-Phenylendiamin, wie im Beispiel 7, Teil B beschrieben, behandelt. 



  So erhält man das Chinoxalin des   3-Diphenylyl-glyoxals ;   F.   143-144  C.   



   Auf gleiche Weise erhält man das Chinoxalin des Diphenyläther-3-glyoxals ; F.   870 C.   



   Beispiel 14 : Man bromiert eine Lösung von 6 g   2, 2'-Diacetyl-diphenyl,   wie im Beispiel 9 beschrieben, um das   2, 2'-Bis-dibromacetyl-diphenyl   zu erhalten ; F. 182-183  C. 



   Diese Verbindung wird mit Natriumäthylat, wie oben beschrieben, umgesetzt, um   2, 2'-Bis-diphenylyl-   glyoxal als Tetrahydrat herzustellen ; F.   89-91   C.   Auf gleiche Weise wird dasselbe Produkt aus 2, 2'-   Bis-dichloracetyldiphenyl   (F.   167-170  C)   erhalten. 



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Mono- und Bis-glyoxalen der Formel 
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 worin A die direkte Bindung zwischen den Arylkemen, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Methylen-, eine gegebenenfalls auch substituierte   Äthylen- oder   Vinylengruppe und R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine symmetrische   CO-CHO-Gruppe   bedeutet, dadurch 
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 Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine symmetrische   CO-CHX2-Gruppe   bedeutet,

   mit einem Alkalialkoholat umsetzt und das dabei entstehende Glyoxalacetal mit einer Säure hydrolisiert. 
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