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Verfahren zur Herstellung von Mono-und Bis-dihalogenacetyl-aryl-verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Mono- und Bis-dihalogenacetyl-aryl-derivaten
der allgemeinen Formel
in welcher A die direkte Bindung zwischen den Arylkernen, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
oder eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Methylen-, gegebenenfalls a,fl-diäthylsubstituierte
Äthylen- oder Vinylengruppe, X ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, und
R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine
Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylaminogruppe
oder eine symmetrische CO - CHX,-Gruppe darstellt.
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Die neuen Dihalogenacetylderivate der Formel 1 werden im allgemeinen
durch direkte Halogenierung, vorzugsweise durch Chlorierung oder Bromierung, der
entsprechenden Mono- und Bis-acetyl-aryl-derivate der allgemeinen Formel
in welcher A die obengenannte Bedeutung hat und R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe,
eine Nitrogruppe, eine Acetylaminogruppe oder eine symmetrische Acetylgruppe (CO
- CH3) bedeutet, hergestellt.
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Diese als Ausgangsmaterial anzuwendenden Mono-und Bis-acetyl-aryl-derivate
sind bekannt oder können nach bekannten Methoden leicht hergestellt werden.
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Die Mono- und Bis-acetyl-diphenylsulfoxyde und -sulfone werden in
bekannter Weise aus dem entsprechenden Mono- und Bis-acetyl-diphenylsulfid durch
Oxydation, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, hergestellt.
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Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel II in inerten
organischen Lösungsmitteln, wie halogenhaltigen Lösungsmitteln, z. B. Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, oder vorzugsweise in Eisessig halogeniert.
Die Halogenierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt; beispielsweise wird
das Chlor in großem Uberschuß in die organische Lösung, die das Acetylderivat enthält,
während ungefähr 1 bis 4 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 600 C eingeleitet.
Im Fall der Bromide rung wird das Brom in das Reaktionsgemisch in theoretischer
Menge oder in geringem Überschuß hinzu-
getropft. Im allgemeinen verwendet man 1
bis 1,5 Mol Brom je Mol Monoacetylderivat, und die Temperatur wird vorzugsweise
bei 25 bis 50"C gehalten.
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Am Ende der Halogenierung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen
und mit einem polyhalogenhaltigen organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff ausgezogen. Dann wird das Lösungsmittel eingedampft
und das als Rückstand erhaltene Dihalogenacetylderivat aus einem geeigneten Lösungsmittel,
insbesondere Methanol, Äthanol, Isopropanol, Hexan, Petroläther, Benzol, Äthylacetat
oder Dioxan umkristallisiert. Unter diesen Reaktionsbedingungen betragen die Ausbeuten
70 bis 900/o.
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Alternativ können die Mono- und Bis-dihalogenacetyl-aryl-derivate
der Formel 1 hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
in welcher A die obengenannte Bedeutung hat und R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe,
eine Nitrogruppe oder eine Acetylaminogruppe bedeutet, mit 1 oder 2 (nach Belieben,
wenn R2 ein Wasserstoffatom ist) Mol eines Dihalogenacetyl-halogenids (Chlorids
oder Bromids) unter den üblichen Bedingungen der Friedel-Craftsschen Reaktion umsetzt.
Diese Reaktion
ist besonders vorteilhaft, wenn man die p-substituierten
Verbindungen der Formel 1 herstellen soll.
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Selbstverständlich wird die Beständigkeit des besonderen Endproduktes
unter den Reaktionsbedingungen die Methode bezeichnen, die verwendet werden soll,
um die besten Ausbeuten an Dihalogenacetyl-arylderivaten zu erhalten. Beispielsweise
ist es klar, daß die Mono- und Bis-dihalogenacetyl-diphenylsulfoxyde und -sulfone
durch direkte Halogenierung vorteilhaft hergestellt werden, während im Fall des
Stilbens oder der im Kern methylierten Verbindungen die Dihalogenacetylierung nach
Friedel-Crafts wegen der Gegenwart einer gegen Halogene empfindlichen Äthylenbindung
oder Methylgruppe im Molekül besonders geeignet ist.
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Die neuen Dihalogenacetylderivate der Formel 1 besitzen eine praktische
Bedeutung, weil sie wirksame bakteriostatische und fungicide Mittel sind. Insbesondere
zeigen diese Produkte eine wertvolle bakteriostatische Wirkung mit geringer Toxizität
und hemmen bei sehr niedrigen Konzentrationen und auch in Gegenwart von Serum das
Wachstum von Bakterien, insbesondere von Mycobakterien. Vor allem zeigen sie eine
Hemmungswirkung gegenüber Mycobacterium tubercolosis bei Konzentrationen von 0,78
bis 6,25 p/cm3.
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Ferner stellen die neuen Dihalogenderivate nützliche Zwischenverbindungen
zur Herstellung von entsprechenden Arylglyoxalen dar, die chemotherapeutisch wirksam
als Antivirusmittel sind.
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Bakteriostatische Wirkung der Dihalogenacetyl-arylverbindungen Die
bakteriostatische Wirkung der erfindungsgemäß erhaltenen Dihalogenacetyl-aryl-derivate
wurde bei Kulturen von Bakterien geprüft, die in hochnährenden Kulturbrühen mit
Serumzusatz gezüchtet wurden.
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Diese Bedingungen sind für das Nachweisen der Hemmungswirkung sehr
ungünstig; wird aber diese Wirkung nachgewiesen, so ist sie desto bedeutsamer.
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Die Tabelle gibt die in y/cm8 ausgedrückten minimalen Konzentrationen
an, wobei einige bezeichnende Verbindungen das Wachstum von Mycobacterium tubercolosis,
das in flüssigem Dubosschem Medium mit Zusatz von 10°/Oigem Dubosschem Serum gezüchtet
wurde, hemmen.
| Geprtfte Verbindungen |
| 1 4-Dichloracetyl-diphenyl .............. 3,125 |
| 2 3-Dichloracetyl-diphenyl............... 6,25 |
| 3 4,4'-Bis-dichloracetyl-diphenyl ......... 1,56 |
| 4 4,4'-Bis-dibromacetyl-diphenyl ......... 6,25 |
| 5 4-Dichloracetyl-diphenyläthan ......... 6,25 |
| 6 4,4'-Bis-dichloracetyl-diphenyläthan ..... 0,78 |
| 7 4,4'-Bis-dibromacetyl-diphenyläthan .... 3,125 |
| 8 4-Dichloracetyl-diphenyläther .......... 6,25 |
| 9 4'-Chlor-4-dichloracetyl-diphenyläther . . . 6,25 |
| 10 4,4'-Bis-dichloracetyl-diphenyläther ..... 1,56 |
| 11 4-Dichloracetyl-diphenylsulfld .......... 6,25 |
| 12 4,4'-Bis-dichloracetyl-diphenylsulfid ..... 1,56 |
| 13 4,4'-Bis-dibromacetyl-diphenylsulfid ..... 6,25 |
| 14 4-Dichloracetyl-diphenylsulfoxyd ....... 3,125 |
| 15 4-Dichloracetyl-diphenylsulfon . 6,25 |
Die unter den gleichen Bedingungen auf Mycobacterium tubercolosis geprüften bekannten
Monochlorverbindungen weisen eine 4- bis 16mal niedrigere
Wirkung als die entsprechenden
erfindungsgemäßen Dichlorverbindungen auf, während die Monobromderivate eine starke
Reizwirkung und eine größere Toxizität besitzen.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsmäßige Verfahren.
Unter den hierbei beschriebenen Verbindungen befinden sich im Sinne dieser Erfindung
auch solche, in denen das Symbol der allgemeinen Formel 1 durch Äthylgruppen substituierte
Äthylen- oder Vinylengruppen darstellt, und Verbindungen, die in den 4'- und 3'-Stellungen
der allgemeinen FormelI Substituenten enthalten, wie z. B.
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4'-Methoxy-3 '-chlor-derivate.
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Beispiel 1 Man löst 19,6 g 4-Acetyl-diphenyl in 200 cm3 hei-Bem Eisessig
und kühlt die Lösung auf 50°C ab. Man leitet Chlorgas in die Mischung während einer
Stunde ein, dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid
ausgezogen. Die vereinigten organischen Auszüge werden getrocknet, dann eingedampft.
Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert kristallines 4-Dichloracetyl-diphenyl;
F. 93 bis 94°C. Ausbeute 18,3 g.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 12 g 4,4'-Diacetyl-diphenyl in 150 cm3
Chloroform wird auf 40°C erhitzt. Man leitet Chlorgas in die Mischung während 2
Stunden ein, dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und mit Chloroform
wiederholt ausgezogen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und
bei Unterdruck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol
und Ligroin umkristallisiert; so erhält man 4,4'-Bis-dichloracetyldiphenyl; F. 185
bis 186"C.
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Beispiel 3 Man chloriert eine Lösung von 11,2 g 4-Phenoxyacetophenon
in 100 cm3 Eisessig, wie im Beispiel 1 beschrieben. So erhält man den 4-Dichloracetyl-diphenyläther;
F. 67 bis 690 C.
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Beispiel 4 Eine Mischung von 10,2 g 4-Chlor-diphenyläther, 10 g Aluminiumchlorid
und 50 cm3 Schwefelkohlenstoff wird mit 7,1 g Dichior-acetylchlorid bei Raumtemperatur
umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten am Rückfluß gekocht, dann abgekühlt
und in Salzsäure enthaltendes Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mit Methylenchlorid
ausgezogen. Die organischen Auszüge werden gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der mit siedendem Äthylacetat aufgenommene Rückstand wird abgekühlt, um 4'-Chior-4-dichloracetyl-diphenyläther
zu erhalten; F. 70 bis 71°C.
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Beispiel 5 Eine Mischung von 19,6g Diphenylsulfid, 13,3 g Aluminiumchlorid
und 100 cm3 Schwefelkohlenstoff wird auf 5°C abgekühlt. Bei 5 bis 10°C fügt man
14,74 g Dichloracetylchlorid hinzu; nach Sstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch
in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten
Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
im Vakuum abdestilliert, wobei man zwei Fraktionen erhält: I Kr.0,2 96 bis 100"C
(wiedergewonnenes Diphenylsulfid), II Kr.,, 170 bis 189"C (4-Dichloracetyl-diphenylsulfid).
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Das Produkt II erstarrt und schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan
bei 67"C. Ausbeute 68 0/,.
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Beispiel 6 12,3 g 4-Acetyl-diphenylsulfoxyd, das durch milde Oxydation
des entsprechenden Diphenylsulfids mit der berechneten Menge Wasserstoffperoxyd
hergestellt worden war, werden in 100 cm3 heißem Eisessig gelöst.
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Die Lösung wird abgekühlt und wie im Beispiel 1 mit Chlorgas chloriert,
um 4-Dichloracetyl-diphenylsulfoxyd zu erhalten; F. 98"C.
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Beispiel 7 Eine Mischung von 20g 4-Acetyl-diphenylsulfon, das durch
Behandlung des 4-Acetyl-diphenylsulfids bei Raumtemperatur mit einem Überschuß an
Wasserstoffperoxyd und dann mit Wasser bis zu vollständiger Fällung hergestellt
worden war, und 200 cm3 Essigsäure wird bei 50"C stehengelassen, während Chlorgas
4 Stunden lang eingeleitet wird. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 1 beschrieben,
erhält man 4-Dichloracetyl-diphenylsulfon; F. 101 bis 102"C.
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Beispiel 8 Eine Mischung von 9,8 g Diphenylsulfid, 13,3 g Aluminiumchlorid
und 100 cm3 Schwefelkohlenstoff wird bei 5 bis 10"C mit 15 g Dichloracetylchlorid
umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, wie im Beispiel 4 beschrieben,
um 4,4'-Bis-dichloracetyl-diphenylsulfid zu erhalten; F. 126 bis 128"C.
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Beispiel 9 Man läßt eine Lösung von 12,8 g Brom in 20 cm3 Eisessig
in eine Lösung von 6,6 g 4,4'-Bis-acetyl-diphenylsulfon in 500 cm3 Essigsäure bei
30 bis 40"C hinzutropfen. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen
und dann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, in kaltem Dioxan
gelöst, und die entstandene Lösung wird mit Wasser behandelt, um 4,4'-Bis-dibromacetyldiphenylsulfon
zu erhalten; F. 195"C.
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Beispiel 10 Eine Mischung von 9 g Stilben, 6,4 g Aluminiumchlorid
und 70 cm3 Schwefelkohlenstoff wird bei 5 bis 10"C mit 7,4 g Dichloracetylchlorid
umgesetzt, und das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet.
So erhält man das 4-Dichloracetyl-stilben; F. 155 bis 156"C.
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Beispiel 11 Durch Arbeiten, wie im Beispiel 1 oder 4 beschrieben,
stellt man die folgenden, neuen Dichloracetylderivate her: 4-Dichloracetyl-diphenylmethan
F. 113"C 4,4'-Bis-dichloracetyl-diphenylmethan F. 112 bis 113"C 4-Dichloracetyl-diphenyläthan
F. 51 bis 52"C 4,4'-Bis-dichloracetyl-diphenyläthan F. 153 bis 154"C 4,4'-Bis-dichloracetyl-diphenyläther
F. 118 bis 119"C 4,4'-Bis-dichloracetyl-diphenylsulfon F. 202 bis 203"C 4-Dichloracetyl-(4'-methoxy)-diphenyl
F. 123 bis 124"C 4-Dichloracetyl-(4'-methoxy-3'-chlor)-diphenyl Kp.l 2200 C.
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4,4'-Bis-dibromacetyl-diphenyl, F. 169 bis 1700C, wird nach der im
Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise erhalten.
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Beispiel 12 Man chloriert eine Lösung von 10 g 2-Acetyldiphenyl in
100 cm3 Eisessig, wie im Beispiel 1 beschrieben, um 2-Dichloracetyl-diphenyl zu
erhalten F. 173 bis 175"C.
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Beispiel 13 Man bromiert eine Lösung von 6 g 2,2'-Diacetyldiphenyl,
wie im Beispiel 9 beschrieben, um das 2,2'-Bis-dibromacetyl-diphenyl zu erhalten;
F. 182 bis 183"C.