DE2119730A1

DE2119730A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Benzisothiazolin-3-onen

Info

Publication number: DE2119730A1
Application number: DE19712119730
Authority: DE
Inventors: John C South Holland 111. Grivas (V.StA.). P
Original assignee: Sherwin Williams Co
Current assignee: Sherwin Williams Co
Priority date: 1970-04-27
Filing date: 1971-04-22
Publication date: 1971-11-11
Also published as: FR2104745B1; SE392103B; NL7105597A; CH560708A5; US3862955A; DE2119730B2; FR2104745A1; BE766264A

Description

Verfahren zur Herstellung von 1^-Benzisothiazolin-J-onen

Das hier offenbarte Verfahren umfasst die Cyclisierung von Benzolsulfenamiden und von deren Derivaten zu 1,2-Benzisothiazolin-3-onen gemäss der folgenden Reaktion:

ER + ROH

Hierbei bedeuten R Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff— oder substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie nachstehend definiert, R¹ einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie nachstehend definiert, X eine inerte Gruppe und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis

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2. Die Produkte sind als Bakteriocide und Fungicide nützlich.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zum Herstellen von Ί,2-BCnZiSOtMaZoIIn-J-OnCn, insbesondere ein verbessertes Verfahren, das die Cyclisierung von Benzolsulfenamiden, insbesondere 2-Carbalkoxy-iT-substituierten Benzolsulfenamiden umfasst.

In der USA-Pa tent schrift 3 012 039 sind 1,2-Benzis.othiazolin-3-on-Derivate der Formel

N-E"

offenbart, in der E" als verschiedene Kohlenwasserstoffgruppen und Derivate davon definiert ist. Wie in dieser Patentschrift ausgeführt, sind diese Kittel bei der Kontrolle von Bakterien- und Pilzwuchs sowie für die Verwendung iri pharmazeutischen Ansätzen für die Human- und Veterinärmedizin, z. B. für die lokale Behandlung von Dermatophytose der Füsse (athlete's foot) und von Herpes tonsurans der Kopfhaut (ringworm of the scalp), als allgemeine oder Harn-Antiseptika usw. sehr nützlich.

Durch das USA-Patent 2 870 015 werden bestimmte 1,2-Benzisothiazolinone als Stabilisatoren für photographische SiI-berhalogenidem.ulsior.en beansprucht. Diese Verbindungen werden aus einem gemeinsamen Vorläufer, nämlich Methyl-2-mercaptobenzoat (I), nach zwei allgemeinen Methoden hergestellt, die in dem Schema I veranschaulicht sind, das sich in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" Bd. A-, (L. L. Bambas,

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A. Weissberger, Herausgeber, Interscience Publishers, Inc., 'New York, New York) 1952, Seiten 253 - 277, findet.

Schema I

Methode A

COOCH.

SH

2 Stufen

1. Hydrolyse

2. Oxidation

COOH HOCC

S_ S

II

II SOCl,

III

2 Stufen

III

1. Halogeni erung

2. REHp-CyclisiLerung

Methode B

τ 5 Stufen

1. Hydrolyse

2. Oxidation 3· Anidierung

OBHH

S—S

(Br₂ oder

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Eisessig

SW-1078B ' A

2« 1S730

Die Hethoden A und B umfassen eine Folge von 5 "bzw. 6 Stufen, bei denen die selbe Ausgangsverbindung (I) verwendet wird. Dieser Vorläufer wird seinerseits aus im Handel erhältliehen Methylanthranilat durch Diazotierung und nachfolgende Umsetzung mit einer Schwefelquelle-hergestellt.

G-eisäss der vorliegenden Erfindung wurde ein neues Verfahren gefunden, das verbesserte Ergebnisse bei der Herstellung von 1,2-Benzisothiazolin-3-onen liefert. Dieses Verfahren umfasst die Cyclisierung von Garbalkoxybenzolsulfenamiden, vorzugsweise von H-substituierten Garbalkoxybenzolsulfenamiden und dgl., wie sie durch die folgende Reaktion veranschaulicht wird:

2JNE +ROH

Hierbei bedeuten: H Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 20 und vorzugsweise nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, einschliesslich aliphatischen, cycloaliphatischen und aromatischen Kohl eiiwass er stoff gruppen, die in ihren aliphatischen Anteilen gesättigt oder ungesättigt sind, Hydroxyalkylreste mit nicht mehr als S Kohlenstoffatomen, halogeriierte aromatische Kohlenwasserstoff gruppen, in denen das Halogen an einen aromatischen Kern geknüpft ist, Pyrimidyl- und Pyridylreste, wobei die Pyrimidyl- und Pyridyl— gruppen an das H der i'örmel über Kohl ens to ff atome der entsprechenden Ringstrukturen geknüpft sind} R⁽ einen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 20 und vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, einschliesslich aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Eeste, deren aliphatische Anteile vorzugsweise gesättigt sindj

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Y einen Rest, der während der zur Herstellung der Verbindung herangezogenen Reaktionen und während der nachfolgenden, hier beschriebenen Cyclisierungsreaktionen inert bleibt; und η eine ganze Zahl mit einem Wert von O bis 2.

In den Verbindungen, die durch die oben stehenden l'Ormeln dargestellt werden, gehören zu typischen E¹-Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, ITonyl, Decyl, Dodecyl, Octadecyl, Phenyl, Tolyl, Xylyl, Phenyläthyl, Benzyl, liaphthyl, Diphenyl, Ilethylnaplithyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclohexyl und Cyclohexylraethyl. Andere Gruppen, wie Alkeny!gruppen und Derivate der oben stehenden Kohlenwasserstoff gruppen, sind ebenfalls für diesen Zweck nützlich. Da jedoch die Gruppe eliminiert und schliesslich in der Cyclisierungsreaktion verworfen wird, ist es vorteilhaft, einfache Gruppen, wie Methyl, Äthyl usw., zu verwenden.

Zu typischen R-Gruppen gehören die oben· für R¹ aufgeführten Kohlenwasserstoffreste sowie die nachstehenden: Hydroxyalkylreste, wie Methylol, Äthylol, Propylol, Amylol, Phenylol, Hexylol, Octylol usw., Halogenaryl, wie Chlorphenyl, Chlorbenzyl, Chlornaphthyl, Chlordiphenyl, Bromphenyl, Brombenzyl, Bromnaphthyl, Jodphenyl, Pluorphenyl, Chlorphenyläthyl usw., 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 4—Pyridyl, Allyl, Butenyl, Styryl, Vinylphenyl, Cyclohexenyl, Propargyl , Methoxyäthyl, Äthoxj'-äthyl, Butoxyäthyl, Propopxypropyl, Äthoxyoctyl, Oyclohexoxyäthyl, Phenoxybutyl, Äthoxycyclo-Butoxyphenyl usv/.

Zu Y-Resten gehören Chlor, Brom, Nitro, Carbalkoxy (¹COOR¹), Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Kohlenwasserstoff- und substituierte Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 20 und vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise nicht aliphatisch ungesättigt sind, wobei die Substituentengruppen in den substituierten Kohlenwasserstoffresten

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Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Chlor oder Brom sind, wobei jedes der Halogenatome an einen aromatischen Kern in dem Kohlenwasserstoffrest geknüpft ist. Zwei Y-Eeste können einen zweiwertigen Rest darstellen, dessen beide Valenzen an den Benzolkern der Formel geknüpft sind und der dadurch eine zweite cyclische Struktur, wie in den liaphthslin-Berivaten, bildet. Vorzugsweise bedeutet nicht mehr als 1 X eine Nitro- oder Carbalkoxygruppe.

Zu typischen Y-Resten gehören die 'oben für E^f aufgeführten Kohlenwasserstoffreste, die oben für R aufgeführten aromatischen Brom- und Chlorkohlenwasserstoffgruppen sowie k Chlor,, Brom, Hethoxy, Üthoxy, Fropoxy, Butoxy, Eexoxy, Decoxy, Dodecoxy, Phenoxy, Methy!phenoxy, 1thy!phenoxy, Phenyläthoxy, Benzyloxy, Methoxyphenoxy, Hetnoixynapiithyloxy, Diphenyloxy, Chlorphenoxy, Brociphenoxy, Ghloraaphtnoxy, Chlorbenzyloxy, Methoxybenzyloxy, Cyelohexyloxy_s Cycloheptyloxy, Methylcyclohexyloxy, liethylcyclolieptyloxy, Athylcyclohexyloxy. Methoxyäthoxy, iithoxyäthoxy, Methoxyäthyl, Ithoxyäthyl, Propoxypropyl, Butoxyäthyl und dgl.

Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Sulfenamide (Formel XI) werden aus Estern von 2-Mercaptobenzoesäuren (Formel VII) oder ihren entsprechenden Disulfiden (Formel VIII) im wesentlichen durch eine zweistufige Reaktion her- ψ gestellt, wie sie in dem folgenden Schema, in dem X Cl oder Br bedeutet, veranschaulicht ist. Es kann molekulares Chlor oder Brom oder das entsprechende Sulfurylhalogenid verwendet werden.

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2 Υ-

VII

VIII

2 ϊ.

IX

. EHH,

2 Yn

XI

+ HX

In der Praxis brauchen weder die Disulfide (VIII) noch, die Sulfenylhalogenide (IX) isoliert zu werden. Die ersteren sind gewöhnlich im dein Heaktionslösungsmittel (z. B. CCl^) nicht sehr löslich und kristallisieren daher während der Operation aus und können in hoher -Ausbeute und Reinheit isoliert werden. Sulfeiiylhalogeni-de (IX) sind in denselben Lösungsmitteln gewöhnlich löslich und bilden leicht gelb- oder rotgefärbte Lösungen. Die Isolierung der Sulfenarnide (XI) kann ebenfalls vermieden werden. In der Tat wird die direkte Cyclisierung von Sulfenaraiden (XI) zu den entsprechenden Benzisothiazolin-J-onen bevorzugt, insbesondere wenn die letzteren ilüssigkeiten sind und durch einfache Destillation isoliert werden können. In einer bevorzugten Reaktionsfolge wird daher ein Ester der 2-Hercaptob enzo esäur e (VII) oder sein Disulfid (VIII) unter Bildung eines Sulfenylhalogenids der Struktur IX halogeniert, das in situ mit einem primären aliphatischen Aniin zur Erzeugung eines SuIfenamids der Struktur XI umgesetzt wird. Das letztere wird seinerseits in situ zu dem gewünschten 1,2-Benzisothia-

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zolin-3-on cyclisiert. Diese Reaktionsfolge ist insbesondere wichtig, weil die Gesamtoperation als kontinuierliches Verfahren durchgeführt werden kann.

Die Umwandlung der Sulfonamide in die entsprechenden Benzisothiazolinone wird unter einer Vielfalt von Bedingungen durchgeführt. Venn die ersteren Flüssigkeiten sind oder in hochkonzentrierten Lösungen vorliegen, findet die Cycli-• sierung bei Raumtemperatur sehr langsam statt und kann innerhalb 2 bis 4- Wochen vervollständigt werden. Erhitzen beschleunigt die Umsetzung. Beispielsweise ergab N-Benzyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid, das 22 Stunden lang bei 90° C gehalten \furde, 2-Benzyl-1,2-benzisothiazolin-J-on

in 50%ißei· Ausbeute. Bei höheren Temperaturen (100 bis 200° C) cyclisieren gewisse Sulfenariide in angemessenen Ausbeuten. Jedoch tritt gleichzeitig eine geringe bis wesentliche" Zersetzung ein.

Im Gegensatz hierzu wurde gefunden, dass die Cyclisierung in Gegenwart von katalytisehen Mengen starker Basen, wie von Metallalkoxiden oder Metallhydroxiden, mit hohen Geschwindigkeiten stattfindet* Die Metallalkoxide werden durch die Formel MOE" dargestellt, in der M ein Metall, vorzugsweise ein Alkalimetall, und R" Alkyl, Aryl oder eine cycloaliphatische Gruppe, die vorteilhafterweise nicht mehr W als 10 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten. Typische Verbindungen sind HaGII, EOH, LiCH, HaOCH , EOCH₇, LiOCH₇, KaOC₂H₁-, EOC₅H₇, LiOC₄H₉, HaOC₅H₁₁, EOC₈H₁₇, LiOC₁QH₂₁, NaOC₆H₅, EOCH₂C₆H , ITaOC₆H₁₁, HaOC₆H₄CH₂, HaOCH₂CH₂C₆H₅ und dgl.

Die Geschwindigkeit der Cyclisierung hängt von der Basizität und der Eonzentration des Eatalysators sowie dem Lösungsmittel ab. Beispielsweise ist die Cyclisierung innerhalb von • 1 bis 2 Stunden unter Rückfluss mit Methanol beendet, oder sie ist in bis zu wenigen Minuten bei Raumtemperatur in dem gleichen Lösungsmittel in Gegenwart von 1 bis 10 Mo lfr

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Natriummethoxid beendet.

Obgleich starke B- sen die bevorzugten Katalysatoren sind, katalysieren massig starke Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, ebenfalls das Cyclisierungsverfahren und führen es zu Ende. Die Anwesenheit von starken, dehydratisierenden Säuren, z. B. von Schwefelsäure, fördert dagegen Nebenreaktionen, die zu anderen Produkten als den gewünschten Benzisothiazolinonen führen.

Eine Anzahl der einfacheren, als Ausgangsverbindungen verwendeten Iiercaptoester und Esterdisulfide, wie Methyl-2-mercaptobenzoat und das entsprechende Disulfid, sind im Handel erhältlich. Höhere Ester können durch Ester-Austausch oder Alkoholyse, wodurch die Methylgruppe durch andere Gruppen ersetzt wird, hergestellt werden. Da jedoch diese Gruppe bei der nachfolgenden Cyclisierung entfernt und im allgemeinen verworfen wird, findet die Methylgruppe wegen ihres niedrigen Gewichtes und ihrer Verfügbarkeit den Vorzug.

Wie in der Literatur des bekannten Standes der Technik gezeigt wird, ist es möglich, Mercaptoester, die Y-Gruppen aufweisen, dadurch herzustellen, dass von Anthranilsaure-Derivaten ausgegangen wird, welche die gewünschten Y-Gruppen gebunden enthalten, und dann die Aminogruppe mittels einer Diazoniumreaktion durch eine Mercaptogruppe ersetzt wird. Die Estergruppe kann auch durch Veresterung des Anthranilsäure Derivates eingeführt werden. Nach dieser Methode können Ausgangsverbindungen hergestellt werden, die an den aromatischen Kern der Formel geknüpfte Y-Gruppen, wie Cl, Br, NO₂, Carbalkoxy (-COGE¹), Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkoxy und dgl., aufweisen. Vorzugsweise sind ge Verbindung nicht mehr als eine -NOp oder -COOH'-Gruppe vorhanden.

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■ Zu typischen Mercapto es tern, die als Ausgangsverbindungen bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören:

Methyl-2-Eiercaptobenzoat Phenyl- 2- inercaptobenzoat Butyl-2-mercaptobenzoat Cyclohexyl- 2-niercaptobenzoat Methyl-5-nitro-2-aercaptobenzaot Äthyl-4-nitro-2-mercaptobenzoat Propyl-5-chlor-2-mercaptobenzoat Iiethyl-3,5- dichlor- 2-mercaptobenzoat

^ _w Methyl-3,5-diäthoxy-2-mei'captobenzoat

Äthyl-4-,6-dimethyl-2-Biercaptobenzoat Methyl—^-butyl-2-ßiercaptobenzoat Methyl-4-benzyl-2-mercaptobenzoat Methyl-4-cyclohexyl-2-Hiercaptobenzoat Methyl-5-phenyl-2-iaercaptobenzoat Methyl-5-phenoxy-2-Liercaptobenzoat Diphenyl-2-Eiercapto-terephthalat

Zu typischen SuI fenamid-Verb indungen, die bei dem erfindungsgemässen Gyclisierungsverfahren verwendet werden können, gehören:

N-Benzyl-2-carboniethoxybenzolsulfenaiaid N-Cyclohexyl-2-carbomethoxybenzolsulfenaniid N-Propyl-2-carbomethoxybenzolsulfenaaiid Ii-Butyl-2-carbäthoxybenzolsulfenamid N-Octyl-2-carbopropoxybenzolsulfenaniid N-Allyl-2-carboiaethoxybenzolsulfenanid Ή- 2-Hydroxyäthy1-2-carbomethoxybenzοIsulfenamid N-Phenyl-2-carboraethoxybenzolsulfenaraid N-( 2-Pyrimi dy 1) - 2-carbomethoxyb enz olis ulf enamid N-(o-Chlorphenyl)-2-carbophenoxybenzolsulfenamid

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N-(m-Chlorphenyl)-2-carbodeco:xybenzolsulf enamid N-(5,4— Dichlorphenyl)-2-carbonaphth.oxybenzolsulfenamid N-(p-Methoxyphenyl)-2-carbonaphthoxybenzolsulfenamid N- (p-iithoxyphenyl )-2-carbometho}^benzolsulf enamid N- (2' , 5' -Dimethoxyphenyl)-2-carbomethoxybenzolsulfenamid N- (p-Buto:xyphenyl)-2-carbomethoxybenzolsulf enamid N-(p-n-Dodecylplienyl)~2-carboBietlio^benzolsulf enamid N-(2' ,6'-Diäthylphenyl)-2-carbomethoxybenzolsuli"enamid' N-Octadecyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid N-(p-Chlorbenzyl)-2-carbometho;^benzolsulfenamid N-(2' ,6'-Diciilorbenzyl)-2-carboBiethoxybenzolsulf enamid N-(2' ,4' ,5'-irrichlorbenzyl)-2-carbomethoxybenzolsulfenamid N- a lpha-Py ri dyl- 2- c arbom. e thoxyb enz ο 1 s ul f enami d, N- ( 5' -Brompyrid-2' -yl)-2-carbometh.oxybenzolsulf enamid N- (4' -Pyridyl )-2-carboiaethoxybenzolsulf enamid N-Pyrimid-2' -yl-2-carbometh.oxybenzolsulf enamid N-(4' ,6^l-Dimeth3'lpyriiaid-2^l-yl)-2-carboiaetlioxybenzolsulf enamid N-(alpha-Naphtliyl)-2-carboiaetlioxybenzolsulf enamid

Zu typischen 2-substituierten 1^-Benzisothiazolin-J-onen, die nacli dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden, gehören:

2-o-Chlorphenyl-1^-benzisothiazolin-J-on (Fp 135 - 136° C); 2-m-Chlorphenyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (ip 134 - 135° G); 2-p-Bromphenyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (i^p 133 - 135° C); 2-(3* ,A-'-Dichlorphenyl)-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 185 186^Ö C);

2-(2' ,5^l-Dichlorphenyl)-1_i2-beiizisothiazolin-3-on (ip 163 164^σ C);

2-p-Methoxyphenyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (ip 145 - 146° C); 2-o-Methoxyphenyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (i^ 135 - 136° C); 2-m-Metho3qyphenyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (ip 116 - 118° C); 2-p-Äthoxyphenyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (ίρ Ι36 - 137° C); 2-p-n-Butoxyphenyl-1,2-benzisotniazolin-3-on (ip 90 - 91° C); 2-(2* _i5'-Dimetho2q7phenyl)-1,2-benzisothiazolin-3-on (ip 173 174° C);

_ΛΛ 109846/1943

SV-1078B ■ _Λ· ·

2-p-n-Butylphenyl-1 ^-benzisothiazolin^-on (Fp 60 - 61° C); 2-p-n-Dodecylphenyl-i ,2-benzisothiazolin-3-on (I¹P 85 - 86° C); 2-(2' ,4'-Dimetliylplienvl)-1,2-benzisotliiazolirL-5-on (Fp 138 139^σ C); 2-(2* ,5'-Dimetliylphenyl)-1,2-benzisotliiazolin-3-on (Fp 117 118° C); 2-(2',6'-Dimethylphenvl)-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 147 148° C); 2-(3' ,4'-Dimethylphenyl)-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 161 162° C); 2-(2',6'-Diätliylphenyl)-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 118 119° C); 2-tert.-Butyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (Sp 142° C/0,5 mm);

2-Dodecyl-1 ^-benzisothiazolin^-on, ein wachs artig er Feststoff;

2-Cetyl-1,2-benzisothiazolin-3-on, ein wachsartiger Feststoff;

2-Heptadecyl-1,2-benzisothiazolin-3-on, ein wachsartiger Feststoff; 2-üctadecyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 51 - 52° C); 2-p-Chlorbenzyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 97 - 98° C); 2-o-Chlorbenzyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 107 - 108° C); 2-(2',6'-Dichlorbenzyl)-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 163 -' 164Ο C); 2-(2',4',5'-Trichlorbenzyl)-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 175 W C); 2-a-Pyridyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 195 - 196⁰ C); 2-(5^l-Brompyrid-2^l-yl)-1,2-benzisotliiazolin-3-on (Ip 232 233⁶ C); 2-y-Pyridyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 182 - I83⁰ C); 2-(Pyrii7iid-2'-yl)-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 236 - 237° C); 2-(4' ,6^l-DiciethylOyrimid-2'-yl)-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 252 - 253^Ö C)I 2-Propyl-6-chlor-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 76° C); 2-Allyl-6-chlor-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 102° C); 2-(2-Hydroxyäthyl)-6-chlor-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 140 142° C); 2-Benzyl-6-methyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (Fp 67° C); 2,5-Dibutyl-1,2-benzisothiazolin-3-on (Sp 171⁰ C/0,2 mm)'; 2-Butyl-6-iaethyl-1,2-benzisothiazolin-3-on. (Fp 43° C);

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2-Butyl-4-methoxy-1,2-benzisothiasolin~3-on (Sp 145° 0/0,4^; 2-Butyl-5-methoxy-1 ^-benzisothiazolin^-on (Sp 145 1470 C/0,15 mm);

2-Butyl-6-methoxy-1,2-benzisotliiazolin-5-on (ip 50 - 51° C) 2-Butyl-7-methoxy-1,2-benzisotliiazolin-3-orL (Sp 140° C/0,2 mm); 2-Butyl-6-nitro-1,2-benzisothiazolin-3-qn (Fp 110° G); 2-Phenyl-6-nitro-1,2-benzisothiazolin-3-on (ip 229 - 231° C); 2-Methyl-5-nitro-1,2-benzisothiazolin~3-on (ip 230° C); 2-Benzyl-5-nitro-1,2-benzisothiazolin~3-on (Jp 142° C); 2~Phenyl-5-nitro-1,2-benzisothiazolin-3-on (ip 228° C).

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 1^-Benzisothiazolin-^-on-Derivate weisen nützliche antibakterielle Wirksamkeit und Antipilzwirksamkeit auf. Beispielsweise wurde gefunden, dass die 1,2-Benzisothiazolin-3-one, insbesondere diejenigen, bei denen R mindestens 4 Kohlenstoffatoiae besitzt, hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-positive Bakterien, z. B. Streptococcus pyogenes K, und gram-negative Bakterien, z. B. Salmone-11a dublin, und hohe Antipilzwirksamkeit gegen Pilzarten aufweisen, die beim Menschen und bei Haustieren von wirtschaftlicher Bedeutung sind, z. B. Candida alvicans und Trichophyton mentagrophytes. überdies sind sie über einen weiten pH-Bereich hin wirksam, und ihre Wirksamkeit wird durch die Anwesenheit von beispielsweise Galle, Serum und dgl,, wenig beeinflusst. Diese 1,2-Benzisothiazolin~3-ore sind für die Kontrolle von Pilzerkrankungen bei Pflanzen geeignet. Beispielsweise werden die durch Erysiphe greminis var. avenae verursachte Erkrankung von Hafersämlingen, die von Peronospora tabaciiia verursachte Erkrankung von Tabaksämlingen und die von Puccinia triticina verursachte Erkrankung von Weizensämlingen jeweils durch Behandlung mit solchen 1,2-Benzisothiazolin-3-onen wirksam kontrolliert.

Diese 1,2-Benzisothiazolin-3-one können direkt oder indirekt für die lokale Behandlung von Dermatophytosen, z.B.

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von Dermatophytose der Baisse und Herpes tonsurans der Kopfhaut, sowie auch als allgemeine oder Harnantiseptika angewandt werden.

Verschiedene Methoden zur praktischen Durchführung der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Diese Beispiele sollen die Erfindung lediglich veranschaulichen, aber nicht in irgendeinem Sinne die Art und Weise, in der die Erfindung praktisch durchgeführt werden kann, beschränken. Die in den Beispielen und überall in der Beschreibung angeführten Teile und Prozentzahlen sind, soweit nicht speziell anders angegeben, Gewichtsteile und Gewichtsprozentzahlen. Die Temperaturen sind in ° C ange-P geben.

Beispiel 1

Typische Herstellung von Benzolsulfenamid-Zwischenprodukten, erläutert an Hand der Herstellung von li-Benzyl~2-carbomethoxybenzolsulfenamid

SNHCH₀CUBL 2. b

Eine Lösung von 64 g (0,4 Mol) Brom in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 67,4 g (0,4 Mol) Methyl-2-mercaptobenzoat in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 25 bis JO⁰ G gegeben. Die erhaltene, rote Lösung des Sulfenylbroraids wird bei fiauBitemperatur T Stunde lang gerührt und zu einer gerührten Lösung von 42,9 S (0*4 ^Hol) Benzylamin, 60,7 g (0,6 KoI) Triäthylaniin und 1 1 Tetrachlorkohlenstoff getropft. Das ausgefällte Triäthylamin-hydrobraiid wird abfiltriert und das i'iltrat im

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Vakuum zur Trockne eingedampft, und es ergibt sich ein öl, das in 100 ml Methanol gelöst und abgekühlt wird. Ein fast reines Produkt (87,9 g; Fp 58 bis 61° C) wird so in 80%iger, theoretischer Ausbeute erhalten. Eine analytische Probe . (I¹P 61 bis 62,5° C) wird durch Umkristallisieren aus Methanol hergestellt.

Analyse: berechnet für C.,-H,,,-KGφ:

G 65,91; H 5,5.3; N 5,12; S 11,73 gefunden: C 66,15; H 5,70; N 5,10; S 11,4-9

Andere Benzolsulfenamid-Zwischenprodukte, wie die oben aufgeführten, werden für die Verwendung bei dem erfindungsgemässen Cyclisierungsverfahren hergestellt, indem andere Ausgangsstoffe und Reaktanten verwendet werden, die zur Erzielung der gewünschten Gruppen und Strukturen in den Zwischenverbindungen geeignet sind.

Beispiel 2 Herstellung; von 2-Benzyl-1,2-benzisothiazolin-5-on

Eine Lösung des in Beispiel 1 hergestellten N-Benzyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamids (2,7 6» 0,01 Hol) und 0,4-5 ml 20%igen, methanolischen Tetramethylammoniumhydroxids in 8 ml Isopropanol werden 10 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält in 67/öiger, theoretischer Ausbeute ein fast reines Produkt (1,6 g; Fp 86 bis 88° C). Dieses Produkt entspricht der Formel

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Bei spi e. 1 3

Herstellung von 2-Cyclohexyl-1 ^-benzisothiazolin^-on

Eine Lösung von 0,08 g (0,002 Mol) Natriumhydroxid in 2 ml Äthanol wird bei Haumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 5»3 S (0,02 Mol) rohem N-Cyclohexyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid in 25 nil Äthanol gegeben. Es tritt eine schwache exotherme Reaktion ein, welche die Temperatur der Lösung auf etwa 40° G erhöht. Das Üeaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt, zur Trockne eingedämpft, in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO, ) und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein 01, das beim Stehenlassen erstarrt. Dieses rohe Produkt (4,5 S; Fp 83 bis 86° C; Ausbeute 94 % der Theorie) wird durch einmaliges Umkristallisieren aus Äther-Hexan gereinigt. Man erhält die reine Verbindung (3,9 g ' Ep 86 bis 88° C) in 82%iger Ausbeute. (Angegeben wird der Schmelzpunkt zu 87 bis 88° C).

Beispiel 4 Herstellung von 2-Propyl-1, 2-benzisothiazolin-3-on. A. Durch kataIytisehe Cyclisierung

" 28,3 g (0,125 Hol) rohes N-Propyl-2-carbomethoxybenzoisulfenamid, das gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt worden ist, werden 3 Stunden lang mit methanoIischein Kaliumhydroxid (50 ml Methanol, die 0,0125 Mol 0H~ enthalten) auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird mit der berechneten Menge Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und das rohe Produkt zweimal destilliert, um die analytische Probe zu ergeben, die bei 0,05 mm bei 126 bis 128° C siedet.

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Analyse: berechnet für C.qH

C 62,14; H 5,74; K 7,25ί S 16,59 gefunden: C 62,02; H 5,79; N 7,09; S 16,45

Die vorgeschlagene Struktur wird auch durch Ultrarot- und Kernmagnet-Hesonanz-Analyse identifiziert.

B. Durch thermische Zersetzung

Hohes N-Propyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid wird unter einem Druck von 1 bis 0,1 mm Hg auf 200° C erhitzt. Flüssiges 2-Propyl-1,2-benzisothiazolin-3-on wird überdestilliert und durch Ultrarot- und Kernmagnet-Hesonanz-Analyse identifiziert.

Beispiel 5 Herstellung von 2-Phenyl-1_>2-benzisothiazolin-3-on

2,6 g (0,01 Mol) N-Phenyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid v/erden in 8 ml Isopropanol, denen 2,4 mg (1O~ Mol) Natriumhydrid zugesetzt worden sind, auf Eückflusstemperatur erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren 2,5 g cLes Produktes aus. Sie werden durch Kristallisation aus Äthanol und dann aus Aceton gereinigt. Der Schmelzpunkt beträgt 142 bis 143,5° C. (Angegeben wird ein Schmelzpunkt von 143 bis 144° C).

Beispiel 6

Herstellung von 2-AII77I-1,2-benzisothiazolirx-3-on

23,5 S rohes IT-Allyl-2-carbomethoacybenzolsulfenaiaid werden wie in Beispiel 1 hergestellt und in 30 ml Methanol, die ' 0,56 g Kaliumhydroxid enthalten, auf Hückflusstemperatur erhitzt. Das Heaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt, mit.1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die organi-

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sehe Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Cl, das im Vakuum destilliert wird. Die bei 130 bis 137° 0/0,2 bis 0,3 mm siedende Fraktion erstarrt beim Stehenlassen und wird durch Kristallisation aus Äther-Hexan gereinigt. Das reine Produkt schmilzt bei 4-9 bis 50,5° G. (Angegeben wird ein Schmelzpunkt von 49 bis 50° C).

Beispiel 7 Herstellung von 2-(2-Hydroxyäth;yl)-1,2-benzisothiazolin-5-on

Eine Lösung von 10,5 g rohem N~(2-Hydroxyäthyl)-2-earbomethoxybenzolsulfenamid (hergestellt gemäss der Arbeitsweise · des Beispiels 1) in 100 ml Methanol, die 1 ml einer 40%igen, methanolischen Lösung von Benzyltrimethylammonium-hydroxid (Triton B) enthält, wird 30 Minuten lang auf Eückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft. Man erhält das. Produkt, dag durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt wird. Der Schmelzpunkt beträgt 112 bis 114° C. (Angegeben wird ein Schmelzpunkt von 104 bis 106° C). Die Struktur wird durch Ultrarot- und Kernmagnetresonanzspektren bestätigt»

Beispiel 8 Herstellung von 2-(2-Pyrimidyl)-1,2-benzisothiazolin-3-on

Eine gerührte Suspension von 2,6 g (0,01 Mol{hergestellt gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1) li~(?«Pyrimidyl)-2-carbomethoxybenzolsulfenamid in 20 ml Äthanol wird mit 0,001 Mol wässrigem Natriumhydroxid versetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden lang auf Siickf] α i" 3 temp er a tür erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und ergibt einen Feststoff. Dieser Feststoff wird in 100 ml Wasser aufgenommen; es wird abfiltriert und aus Äthanol umkristalli-

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siert. Han erhält ein reines Produkt, das bei 237 bis 238° C schmilzt. (Angegeben wird ein Schmelzpunkt von 236° C). !Dieses Produkt entspricht der i'ormel

Beispiel 9

Die Arbeitsweise des Beispiels 2 wird mehrmals wiederholt, wobei einzeln die nachstehenden Zwischenprodukte, die gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt worden sind, verwendet werden:

(a) N-p-Chlorbenzyl-2-carbomethoxybenzolsulfensniid

(b) N-(2',6'-Dimethylphenyl)-2-carboäthoxybenzolsulfenamid

(c) N-(2',4'-Dimethylphenyl)-2-carbophenoxybensolsulfenamid

(d) N-(p-n-Butylphenyl)-2-carbomethoxybenzolsulfenaaiid

(e) N-Benzyl-G-methyl^-carboiaethoxybenzolsulf enamid

(f) R-Phenyl-5-chlor-2-carbopropoxybensolsulfenamid

(g) N-Butyl-5-niethoxy-2-carbocyclohexoxybenzolsulfenamid (h) N-p-Bromphenyl~5-butoxy-2-carbo-octoxybenzolsulfenamid (i) N-(4—Pyridyl)-6-phenyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid (j) N-Cyclo-octyl-4,6-difluor-2-carbomethoxybenzolsulfenamid. (k) N-Octyl-5-phenoxy-2-carbomethox^⁷benzolsulfenamid

(1) N-Butoxyäthyl-5-(p-methoxyphenyl)-2-carboiaethoxybenzolsulfenamid

(m) N-Methoxycyclohexyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid

(n) N-Äthoxyphenyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid

(o) N-AlIy1-2-carbomethoxybenzolsulfenamid

(p) N-Propargyl-2-carbomethoxj'benzolsulfenamid

(q) N-(4-Hydroxybutyl)-2-carbomethoxybenzolsulfenamid

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(r) 2-Carboraethoxybenzolsulf enamid.

Die entsprechenden Produkte werden als folgende Verbindungen identifiziert:

(a) 2-p-Chlorbenzyl-1 , 2-berizisothiazolin-3-cn

(b) 2-(2' ,6'-Diiaethylphenyl)-1,2-benzxEotliiazolin-3-on

(c) 2-(2',4'-Dimethylphenyl)-1^-benzisothiazolin-J-on

(d) 2-p-n-Butylphenyl-1,2-benzisothiazolin-3-on

(e) 2-Benzyl-6-methyl-1,2-benzisothiazolin-3-on

(f) 2-Phenyl-5-chlor-1^-benzisothiazolin-J-on

(g) 2-Butyl-5-niethoxy-^/l ,2-benzisothiazolin-3-on

(h) 2-p-Bromphenyl-5-butoxy-1,2-benzisothiazolin-3-on

(i) 2-(^zi~Pyridyl)-6-plienyl-1,2-benzisothiazolin-3-on

(j) 2-Cyclo-octyl-A-,6-difluor-1,2-benzisothiazolin-3-on

(k) 2-0ctyl-5-phenoxy-1,2-benzisothiazolin-3-on

(1) 2-Butoxyäthyl-5-(p-iJietlioxy-phenyl)-1,2-benzisotb.iazolin-3-on

(m) 2-Hethoxycyclohexyl-1,2-benzisothiazolin-3-on

(n) 2-Äthoxyph.enyl-i ,2-benzisoth.iazolin-3-on

(o) 2-Allyl-1,2-benzisotliiazolin-3-on

(p) 2-Propargyl-1,2-benzisothiazolin-3-on

(q) 2-(4-Hydroxybutyl)-1,2-benzisothiazolin-3-on

(r) 1,2-Benzisothiazolin-3-on

Beispiel 10

1 Teil 2-p-Chlorbenzyl-1^-benzisothiazolin-^-on, 66,5 Teile Erdnussöl (arachis oil), 11 Teile wasserfreies Lanolin, 17 Teile Weichparaffin und 5»5 Teile Hartparaffin werden gründlich vermischt. Es ergibt sich eine Mischung, die für die lokale Anwendung für therapeutische Zwecke geeignet ist.

Beispiel 11

1 Teil 2-p-Chlorbenzyl-1,2-benzisothiazolin-3--on und 99 Teile

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Isopropanol werden gründlich vermischt. Es ergibt sich eine Mischung, die für die lokale Anwendung für therapeutische Zwecke geeignet ist.

Beispiel 12

Eine Mischung von 0,5 !eilen 2-p-Chlorbenzyl-i ,2-benzisothiazolin-3-on, 10 Teilen wasserfreier Zitronensäure, 4,23 Teilen Lactose und 0,02 Teilen Natrium-diisopropylnaphthalin-sulfonat wird mit einer· ausreichenden Menge Äthanol granuliert. Die Körner ν;erden durch ein 16-Maschensieb geschüttet und bei einer Temperatur, die 60 C nicht übersteigt, getrocknet. Eine Mischung von 2,85 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat, 2 Teilen wasserfrei em Natriumsulfat und 0,4 Teilen Magnesiumstearat wird durch ein 20-Maschensieb geseiht und mit den Körnern vermischt. Die Mischung wird zwischen Stempeln mit Kapselprofil gepresst, und man erhält so für therapeutische Zwecke geeignete Pessare,

Beispiel 1^

70 Teile Glycerin werden zu einer Mischung von 2,5 Teilen mikropulverisiertem 2-p-Chlorbenzyl-1,2-benzisothiazolin-3-on, 13>5 Teilen V/asser und 14 Teilen Gelatine gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Rühren auf 75° G erwärmt, und dann in mit flüssigem Paraffin geschmierte Formen gegossen. Man erhält so für therapeutische Zwecke geeignete Suppositorien.

Beispiel 14

1 Teil 2-p-Ghlorbenzyl-1,2-benzisothiazolin-3-on wird mit einer Mischung aus 60 Teilen Polyäthylenglykol 400 und 39 Teilen Polyäthylenglykol 4000 vermischt, und die Mischung wird unter Kühren so lange erwärmt, bis sie homogen ist. Die Mischung; wird, bis sie kalt ist, gerührt, und man erhält so

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eine Salbe, die für die lokale..Anwendung für therapeutische Zwecke geeignet ist.

Beispiel 15

Eine Mischung aus 1 Teil 2-(2',6^f-Dimethylphenyl)-1,2-benzisothiasolin-3-on, 1 Teil eines Dispergiermittels, das eine Mischung aus Dinatrium-methylen-dinaphthalin-ß-sulfonsäure und Natrium-naphthalin-ß-sulfonsäure enthält, und 80 Teilen Wasser wird in einer Kugelmühle zu einer Dispersion vermählen. 9 Teile dieser Dispersion.werden zu 1000 Teilen Wasser gegeben, die 0,15 Teile eines nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mittels enthalten, das ein mit Äthylenoxid kondensiertes Alky!phenol umfasst. Diese Mischung wird auf Weizensämlinge gesprüht, die anschliessend mit Sporen von Erysiphe graminis var» avenae geimpft und in einer Umgebung gehalten werden, die einer Sporenkeimung und Infektion förderlich ist. Es wird eine vollständige Kontrolle der Erkrankung erreicht.

Beispiel 16

Eine Mischung aus 1 Teil 2-(2' ,V-Dimethylphenyl)-1,2-benzisothiazolin-3-on, 1 Teil eines Dispergiermittels, das eine Mischung aus Dinatrium-methylen-dinaphthalin-ß-sulfonsäure und Natrium-naphthalin-ß-sulfonsäure enthält, und 80 Teilen | Wasser wird in einer Kugelmühle zu einer Dispersion vermählen, 45 Teile dieser Dispersion werden zu 1000 Teilen Wasser gegeben, die 0,15 Teile eines nicht-ionischen, ober-.flächenaktiven Mittels enthalten, das ein mit Ethylenoxid kondensiertes Alkylphenol umfasst.Diese Mischung wird auf Tabaksämlinge gesprüht, die nachfolgend mit Sporen von Peronospora tabacina geimpft und in einer Umgebung gehalten v/erden, die einer Sporenkeimung und Infektion förderlich ist. Es wird eine 95/Oige Kontrolle der Erkrankung erhalten.

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Beispiel 17

Eine Mischung aus 1 Teil 2-p-n-Butylphenylbenzisothiazolin-3-on, 1 Teil eines Dispergiermittels, 'das eine Mischung aus Dinatrium-methylen-dinaphthalin-ß-sulfonsäure und Hatriumnaphthalin-ß-sulfonsäure enthält, und 80 Teilen Wasser wird in einer kugelmühle zu einer Dispersion vermählen. 9 Teile dieser Dispersion werden zu 1000 Teilen Wasser gegeben, die 0,15 Teile eines nicht-ionischen, oberflächenaktiven Mittels enthalten, das ein mit ^.thylenoxid kondensiertes Alky!phenol umfasst. Diese idschung wird auf Weizensänlinge gesprüht, die anschliessend mit Sporen von !-"uccinia triticina geimpft und in einer Umgebung gehalten v/erden, die einer Sporenkeimung und Infektion förderlich ist. Es wird eine vollständige Kon- . trolle der Erkrankung erreicht.

Obwohl gewisse Merkmale der vorliegenden Erfindung im einzelnen mit Bezug auf verschiedene Ausführungsformen der Erfindung beschrieben worden sind, ist es natürlich offenkundig, dass innerhalb des Geistes und Bereiches der vorliegenden Erfindung andere Abänderungen getroffen werden können, und dass es nicht beabsichtigt ist, die Erfindung auf die genauen Einzelheiten zu beschränken, die oben gezeigt wurden, ausgenommen insofern, als diese Einzelheiten in den nachstehenden Ansprüchen definiert' sind.

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BAD ORIGINAL

Claims

SV-1078B 22. April 1971² ' ' ⁹⁷³⁰

Patentansprüche

ί Verfahren zum Herstellen eines 1 ^-Benzisothiazolin-J-ons der Formel

W dadurch gekennzeichnet, dass man die Stufen der Cyclisierung eines aromatischen Sulfenamids der Formel

SBHR

durchführt, in der bedeuten: Ii Wasserstoff, einen Kohlenwassers to ff rest mit [nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, einen halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoffrest, in dem das Halogen an einen aromatischen Kern darin geknüpft ist, oder einen Pyrimidyl- oder Pyridylrest, der an das Stickstoffatom der Formel über eine Bindung an einem Kohlenstoffatom seines Eingkerns geknüpft ist; E' einen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, dessen aliphatischen Anteile gesättigt sind; η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2; und Y Chlor, Brom, -COOR¹, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoff rest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, wobei

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die Substituentengruppen des substituierten Kohlenwasserstoffrestes Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aryloxy-, Chlor- oder Bromreste sind, die genannten Halogensubstituentengruppen an aromatische Kerne in den genannten Kohlenwasserstoffresten geknüpft sind, und zwei Y-Reste einen zweiwertigen Best darstellen können, dessen beide Valenzen derart an den Benzolkern der genannten Formel geknüpft sind, dass ein Haphthalinkern gebildet wird;

und die genannte Cyclisierung dadurch bewirkt, dass man das aromatische Sulfenamid bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200° C hält.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, dass ' man die genannte Cyclisierung in Gegenwart eines alkalischen Materials durchführt.
J. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Cyclisierung bei etwa Raumtemperatur durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Cyclisierung bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100° C durchführt.
5« Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, dass das alkalische Material ein primäres, sekundäres oder tertiäres Auiin ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte alkalische Material ein Alkalimetallhydroxid oder quaternäres Ammoniumhydroxid ist.
7. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte alkalische Material ein Alkalimetallalkoxid der Formel MOR" ist, in der M ein Alkalimetall und R" "

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einen Alkyl-, Aryl- oder Cycloalkylrest mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte aromatische Sulfenamid H-Benzyl-2-carbomethoxybenzolsulf enaiaid ist.
9- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte aromatische Sulfenamid N-Cyclohexyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid ist.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte aromatische Sulfenamid U-Propyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid ist.
11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte aromatische SuIfeamid H-Phenyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid ist.
12. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte aromatische Sulfenamid E-Allyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid ist.
1J. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte aromatische Sulfenamid N-(2-Hydroxyäthyl)-P 2-carbomethoxybenzolsulfenamid ist.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Cyclisierung in Gegenwart einer starken Säure durchführt.

15· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte aromatische Sulfenamid^: dadurch herstellt,

dass man eine 2-Mercapto'fae?-i2;oesäure der Formel

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!-OR'

chloriert oder bromiert, nachfolgend das erhaltene chlorierte oder bromierte Produkt mit ENHp amidiert, wobei die Symbole Y» R, R¹ und η die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die Cyclisierung des erhaltenen aromatischen Sulfenamids zu dem 1,2-Benzisothiazolin-J-on ohne Isolierung irgendeiner der Zwischenverbindungen durchführt.

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