DE2119711A1 - Aromatische Sulfenamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Aromatische Sulfenamide und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Dr. Ir χ y>.!ter Abite ^
Dr-D. --rF Morf 22. April
B1V- '■" · -'-auns SW-1078A
ο München 86, Pienzenauerstr.28
THE SHERWIN-WILLIAMS CO.
101 Prospect Ave. N.W. Cleveland, Ohio, V.St. A.
Aromatische Sulfenamide und Verfahren zu deren Herstellung
Die hier offenbarten Verbindungen sind Benzolsulfenamide
und Derivate dieser Verbindungen, die der Formel
;hhh
entsprechen, in der bedeuten: R Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff-
oder substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie nachstehend definiert; H1 einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten
Kohlenwasserstoffrest, wie nachstehend definiert;
Y eine inerte Gruppe; und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2. Das für die Herstellung dieser Verbindungen
angewandte Verfahren umfasst die Stufen der Halogenierung eines Esters der 2-Mercaptobenzoesäure oder eines Derivates
_ A —
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SW-1078A
davon und die Umsetzung des erhaltenen, halogenierten Zwischenproduktes
mit Ammoniak oder einem primären Amin, das
den gewünschten Il-3est enthält. Liese Verbindungen sind als
Zwischenprodukte bei der Herstellung von cyclisiorten Derivaten
nützlich, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Estern der 2-Mercaptoberizoesäure, insbesondere neue Derivate, bei
denen die Hereaptogruppe in SuIf'enamidgruppen umgewandelt
ist. Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung solcher neuer Derivate.
In der USA-Patentschrift 3 012 039 sind 1 ,-2-Benzisothiazolinon-Derivate
der Formel
N-H"
offenbart, in der E" als verschiedene Kohlenw&sserstoffgrupxjen
und Derivate davon dafiniert ist. Vie in dieser Patentschrift ausgeführt, sind diese Hittel bei der Kontrolle
von Bakterien- und Pilzwuciis sowie für die Verwendung in
ψ pharmazeutischen Ansatz er. für die Human- und Veterinärmedizin,
ζ» B. für die lokale Behandlung von DermatoTjhytose der
Jmsse (athlete's foot) und von JLerpes tonsurans der Kopfhaut
(ringworm of the scalp), als allgemeine oder Harri Antiseptika
usw. sehr nützlich.
Durch das üSA-Patent 2 S?0 015 werden bestimmte 1,2-Bc:-zisothiazolinone
als Ltabilisatorfc;: für photo graphische <^ilberhalogenidemulsiojxeii
beansprucht. Diese Verbindungen werden aus einem gemeinsamen Vorläufer, nämlich r.eOhyl-2-::iercaptobenzoat
(I), nach zwei allgemeinen Methode.:* hergestellt,
2
BAD ORIGINAL
109 846/1975
SW-1078A
die in dem Schema I veranschaulicht sind, das sich in "The
Chemistry of Heterocyclic Compounds" Bd. 4-, (L. L. Bambas,
A. Veissberger, Herausgeber, Interscience Publishers, Inc., New York, New York) 1952, Seiten 253 - 277, findet.
Schema I
Methode A
COCCH-.
2 Stufen
1. Hydrolyse
2. Oxidation
II SOCl
III
2 Stufen
1. Ha1ο gen i erung
2. Ki>no~Cyclisierung
Hethode E
COOH HOCC
IV
3 Stufen
1. Hydrolyse
2. Oxidation
3. Auii die rung
jCOKHß HIDiOC
II
1 0 9 8 A SI 1 9 7
SV-1078A
2113711
(Br2 oder Cl2)
COKHH
Eisessig
■> IV
Die Methoden A und B umfassen eine Polge von 5 "bzw. 6 Stufen,
bei denen die selbe Ausgangsverbindung (I) verwendet wird. Dieser Vorläufer wird seinerseits aus im Handel erhältlichem.
Hethylanthranilat durch Idazotierurig und nachfolgende Umsetzung
mit einer Schwefelquelle hergestellt.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wurden neue Verbindungen gefunden, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der
gewünschten Endverbindungen nach einer neuartigen, verhältnismässig
einfachen, einstufigen Arbeitsweise nützlich sind und verbesserte Ausbeuten und andere Vorteile ergeben. Diene
Zwischenverbindungen werden durch ein zweistufiges Verfahren (Halogenierung und Amidierung) hergestellt und entsprechen
der Formel
SaKHR
in der bedeuten: R Wasserstoff, einen Kohlenv/aeserstoffrect
mit nicht mehr als 2O5 vorzugsweise nicht; mehr als 8 Kohlen
stoffatomen, einschliesslich aliphatir-che, cycloaliphatisch
und aromatische Kohlenv;asserstoffgruppt-ix, die in ihren aliphatischen
Anteilen gesättigt oder ungesättigt sind, ÜTdrc.'r
alkylreste mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, halogeniert
e, aromatische KohlenvjasKC-rGtoffgrux^peii, in denen do.c
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0 9
1 9 7 B
SW-1078A C Λ ' 1 O 7 1 1
Halogen an einen aromatischen Kern geknüpft ist, Pyrimidyl-
und Pyridylreste, wobei die Pyrimidyl- und Pyridylgruppen
an den Stickstoff der i'oriael über Kohlenstoff a tonic der entsprechenden
lungstrukturen geknüpft sind;
Ii1 einen Kohlenwassers to ff rest mit nicht mehr als 20 und
vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, einschliesslich
aliphatische, cycloaliphatische und aromatische !teste,
wobei die aliphatischen Anteile derselben vorzugsweise gesättigt sind;
Y einen Rest, der während der hier besclrriebenen Umsetzungen,
die bei der Herstellung der Verbindungen angewandt werden, und der nachfolgenden Cyclisierungsreaktioneri inert bleibt;
und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2.
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2.
Die Halogenierung wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Tetrachlorkohlenstoff wird bevorzugt; aber
andere halogeiiierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform,
Tatrr.bro;;ikohlenctoff, Broinofora, .kthylerj-dichlorid, Trichloräthylen,
Tetrachloräthylen, ietrachioräthan, Chlorbeiizol,
Broiabenzol usw., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,
'i'oiuol, Xylol usw., Ithor, v;ie Liäthyl-, Idpropyl-, Dibutvl-,
Dian^l-, Diphenyl-, Dibei.r.yläthe'f usw., lÜEter,
Kethvi^oetat. i.thylüoot'.it. - ilutiiyibutyrat, ^thylbutyrs. t,
lioLi:;-l;;ni>rylat, HetlvylLci.-oat uöv/, , könueu ebenfalls veraen-
a.(;t werden. Cbv:obl eiüc ·. i-wir^e ULlorieru<·.(": von eir.iren die-
;Λ;ΐ· j.ö;.'ui-gK.'.ä. i·t(/l eil. «;.!.·■:·:.:-:·η ",:;'':■-■. , vei'ei üol": aieco nicht cicn
be^eckteii i.rfol;"^, .r-o^i^.rs. mric/^t lediglieh ,7:ehr Ik-logon r;ur
Vfei-vc<lli;.tL'.ndi.;.u:j:"j ei. ..r ,_ /"^''i.LCh i. ,. ^eei:tioj. ^rforcerlic':. Lie
wich i.:iro /α.[;;(-;:.ί,(:-.!·!)ίΊ; (,:;". Lör"vUi.:;;r;.:J.t !"el;.; und irgendvit-loliei1
ii'i 1 (\]L·.· I
<.·τ·\.ΐιι·'..'p'i'O'lr^:. !;·: , OJi. vo ci';-.:jG;n "-1-["C loitc-t ;;;.-";.: h'hincji,
ii;1, dir; j,(ii:u-:r· rt: ν "■-. i.'t· -'1Ii: 'X-i- ,.!■.vi:.i;::r-i:!:'i:'u.tCü "-"ü- j. C(Ii-.
BAD
1 0 9 t- Λ 6 / 1 fj 7 5
Die Halogenierung verläuft leicht im Temperaturbereich von
O0 bis 50° C, vorzugsweise von 10° bis JO0 C.
Es werden stöchiometrische Mengen oder ein geringer überschuss
an dem Halogen angewandt, "obermässige Mer.gen werden vermieden,
damit sich nicht mehr hochhaiogeriierte Nebenprodukte bilden.
Die Arni&ierung verläuft günstig bei Temperaturen von 0° bis
50° C; bei Verbindunger, mit höherem Molekulargewicht können
tjedoch höhere Temperaturen wünschenswert; sein.
Bei der nachfolgenden Auidierungsreaktion wird ein priraäres
Amin in einem Verhältnis von 2 Hol Aniin oder geringfügig
mehr je ilol halogen!erte Thio-Verbindung umgesetzt. Las
Aminhydrohalogenid-Nebenprodukt fällt aus der Lösung aus ιηΛ
wird von ihr abfiltriert. Ler säurebindende Anteil des primären Amins kann durch andere geeignete bindende Mittel, wie
tertiäre, aliphatische, tertiäre aromatische und andere
tertiäre Amine, z. B. Triäthylariin, Tripropylardii, Tributylamin,
Dimethylbenzylamin, Diäthylcyclohexyl ^üin, Dialkylaniline
und dgl., ersetzt werden. Andere geeignete säurebindende Kittel sind Alkalimetallsalze von schwachen .y.-uro:.,
wie Natriumcarbonat, liatriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat
und dgl.
Das Lösungsmittel karu^ verdampft werden, d'-.-i-it sich die festen
odor flüssigo:. ^ulic:---"":ido dox' vo?:-lif £;-::■?£:- I.i-i'i;".uu:-g
ergebeii. Andorersei üs ka.::. auch eirc koi-ser tij-i'erte j-"Jr;uijg
des Produkbes zu ei:..&:-■: hühorsiedende:!, polare:, Lof:Uiigs::.ii; fcei 5
wie einem Alkohol, das ii\::· -jie lotslicke Cv-^i^ierang günstiger ist, gegeben werde/:, ui,C der TeuracLlor-^cLle^rfcc f:* oder
das andere ursprünglich-:,- .'' ^\.^£c..-ivvel wird du rc: Voi-di-.mpfen
entfernt, so dass das »■-■uii'tnrtiiiid in dem pol:;x-e:- x-ösiuigs-'-iittel
gelöst ζurückbleiLt„
BADORIGiNAL
109ΡΛΒ-/ 1975
SV-1Q78Ä
Das erfindungsGernässe Verfahren, durch das diese neuen. Verbindungen
hergestellt werden, umfasst die folgenden bchritte, in denen X Cliior oder Brom bedeutet:
2 "i
II
VlI
VIII + X
ix+
ti 1Λ/~>
'R 'U- G.
Viii
..C-OH1
SX
^G-GU1
+ 2HX
+ HX
HX + B: (Base)
B: II X
Die enti3prcchc:j.den Sulfuryl-halo^enide können ebenfalls für
den anfängliche:). Halogen!erungsschritt verv/endet v/erden. Auch
kam j anstelle der Hercapto-AusEangEverbiiidung die entsprechende
DiKU-ifid-Verbinduiiij für die Halogenierung vei^endet
v.-erden. Kine anzahl der einfacheren .'iercaptoester und. i^ster-
_ r) ..
10 9 8 4 B- /19 7 5
disulfid-"Verbindungen, wie Hethyl-2-Liercaptobenzoat und
das entsprechende Disulfid, sind in Handel erhältlich. Höhere
Ester können durch Esteraustausch oder Alkoliolyse unter Ersatz der Methylgruppe durch andere Gruppen hergestellt werden. Da
jedoch diese Gruppe bei der nachfolgenden Cyclisierung entfernt und im allgemeinen verworfen wird, wird die Hetliylgruppe
wegen ihres niedrigeren Gewichtes und ihrer Verfügbarkeit bevorzugt.
Wie in der zum bekannten Stand der Technik gehörenden Literatur
gezeigt wird, ist es möglich, Hercaptoester herzustellen,
die verschiedene Y-Gruppen aufweisen, indem man von Anthranilsäure- Deri vat en ausgeht, welche die gewünschten Y-Gruppen
gebunden enthalten, und dann die Ainingruppe mittels einer
Diazoniumreaktion durch eine MercaptogrupjDe ersetzt. Die
Estergruppe kann auch durch Verestern des Anthranilsäure-Derivates
eingeführt werden. Uach dieser Methode können Ausgangsverbindungen
hergestellt werden, welche ϊ-Gruppen, wie Cl, Br, NO2, Carbalkoxy (-COOE1), Alkyl, Aryl, Cycloalkyl,
Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkoxy und dgl., enthalten, die an den aromatischen Kern der Formel geknüpft sind. Vorzugsweise
sind je Verbindung nicht mehr als eine Nitrogruppe oder eine
Carbalko:<ygrupp e vorhanden.
Zu typischen Mercaptoestern, die als Ausgangsverbindungen bei
der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören:
Methyl-2-inercapto-b ens oat Phenyl-2-mercapto-bengest
Butyl-2-mereapto-benzoat
Cyclohexyl-P-mercapto-benzoat
Methy l-5-nitro-2-aiercap bob ens oat
iithy 1-4-ni t ro- 2-m erc ap tob enz oat
Propy1-5-chior-2-m erc aptoben ζ υ at
3 _ BAD ORIGINAL
09846/1 97 5
Methyl-3,5-dich.lor-2-mercaptobenzoat
Methyl-3,5-diätlioxy-2-mercaptobenzoat
A'thy 1-4·, 6- dim ethyl- 2-m ere ap tob enz oat
Methyl-4-butyl-2-mercaptobenzoat
Methyl-4~b enzyl-2-m ere ap t ob enz ο at
Methyl—^-cyclohexyl-S-mercaptobenzoat
Metliy 1-5-plieny 1-2-m er c ap t ob enz ο a t
Methyl-5-phenoxy-2-mercaptobenzoat
Diplienyl-2-mercapto-terephtlialat
In den durch die obenstehenden Formeln dargestellten Verbindungen
gehören zu typischen R'-Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl,
Butyl, Amyl, Hexyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Octadecyl, Phenyl,
ToIyI, XyIyI, Phenylethyl, Benzyl, Naphthyl, Diphenyl, Methy1-naphthyl,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclohexyl und Cyclohexylmethyl. Andere Gruppen, wie Alkenylgruppen und
Derivate der oben stehenden Kohlenwasserstoffgruppen, sind
ebenfalls für diesen Zweck geeignet. Da die Gruppe jedoch bei der Cyclisierungsreaktion eliminiert und schliesslich
verworfen wird, ist es vorteilhaft, einfache Gruppen,-wie ■
Methyl, Äthyl usw., zu verwenden.
Zu typischen R-Gruppen gehören die oben für R' aufgeführten Kohlenwasserstoffreste sowie die nachstehenden: Hydroxyalkylreste,
wie Methylol, iithylol, Propylol, Amylol, Phenylol, Hexylol, Octylol usw., Halogenaryl, wie Ghlorphenyl, Chlorbenzyl,
Chlornaphthyl, Chlordiphenyl, Broinphenyl, Brombenzyl,
Bromnaphthyl, Jodphenyl, I'luorphenyl, Chlorphenyläthyl usw.,
2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Allyl,
Butenyl, Styryl, Vinylphenyl, Gyclohexenyl, Propargyl, Methoxyäthyl, Athoxyäthyl, Butoxyäthyl, Propoxypropyl, Äthoxyoctyl,
Cyclohexoxyäthyl, Phenoxybutyl, Äthoxycyclohexyl,
Butoxyphenyl usw.
Zu den Y-Resten gehören Chlor, Brom, Nitro, Carbalkoxy (-COOR1),
- 9 -10984 fr/1975
SV-1078A 4f)
Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Kohlenwasserstoff- und substituierte
Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 20 und
vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise nicht aliphatisch ungesättigt sind, wobei die
Sub s ti tu ent en-gruppen in den substituierten Kohlenwasserstoffresten
Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aryloxy-, Chlor- oder Broiagruppen sind und jedes Halogenatom an einen aromatischen Kern
in dem Kohlenwasserstoffrest geknüpft ist. Zwei Y-Heste
können einen zweiwertigen Hest bedeuten, dessen beide Valenzen an den Benzolkern der Formel geknüpft sind, so dass eine
zweite cyclische Struktur, wie in Naphthalin-Derivaten, gebildet wird. Vorzugsweise bedeutet nicht mehr als 1 Ϊ in
einer Verbindung ITOp oder CGOH'.
Zu typischen Y-Resten gehören die oben für R'aufgeführten
Kohlenwasserstoffreste, die oben für R aufgeführten aromatischen Brom- und Chlorkohlenwasserstoffgruppen sowie Chlor,
Brom, Mtro, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkoxy, Alkoxyalkyl, AIkoxyaryl
usw. , wie Methoxy, xlthoxy, Propoxy, Butoxy, Ilexoxy,
Decoxy, Dodecoxy, Phenoxy, Hethylphenoxy, .kthy!phenoxy,
Phenyläthoxy, Benzyloxy, liethoxyphenoxy, Methoxynaphthvloxy,
Diphenyloxy, Chlorphenoxy, Bromphenoxy,Chlorbenzyloxy, Hethoxybenzyloxy,
Cyclohexyloxy, Hethoxyäthoxy, iitho^äthoxy,
riethoxyäthyl, üthoxyäthyl, I-ropoxyprop7/l, Butoxyäthyl, Me thy 1-cycloheptyloxy
und dgl.
Zu typischen erfindungsgemässen SuIfenamia-Verbindungen gehören:
N-Benzyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid
N-Cyclohexyl-2-carboniethoxybenzolsulf enamid
N-Propyl-2-carbomethoxybenzolsulf enaiaid
IT-Bu tyl-2-carboäthoxybenzolsulf enamid
Ii-Octyl-4-nitro-2-carbopropoxybenzolsulfenamid
N-Allyl-2carbomethoxybenzolsulfenamid
N-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlor-2-carbomethoxybenzolsulfenajnid
- 10 10 9 846/1975
li-Phenyl-5,5-diclilor-2-carboiaeth.o>^7benzolsulf eiiamid
N- ( 2-Pyrimidyl )-2- carbomethoxybenzolsulfenanid
N-Co-Ch-lorphenyl)—f{~brora-2-carbopb.enox5rbenzolsulfenamid
N-(m-Chlorphenyl)-4-ö.tliyl-2-carbodecoxybenzolsulfenaniid
N- ( 2-Pyrimidyl )-2- carbomethoxybenzolsulfenanid
N-Co-Ch-lorphenyl)—f{~brora-2-carbopb.enox5rbenzolsulfenamid
N-(m-Chlorphenyl)-4-ö.tliyl-2-carbodecoxybenzolsulfenaniid
N-(5,4-Diclilorphenyl)-4,6-dinieth.yl-2-cart)onaphthoxybenzolsulfenainid
K-(p-IIetlioxyplienyl)-5-butyl-2-carbonaphtlioxybenzolsulfenamid
N-(p-iithoxyplienyl)-2-carbonietho:'^7bensolsulfeiiaiQid
N~(2' ,y-Dimethoxypheny^^-carbonethoxybenzolsulfenamid
N-Cp-Butoxypheny^^-cra^omethoxybenzolsulfenamid
N-(p-n-Dodecylplienyl)-2-carboiaethox3rbenzolsulfenamid
N- ( 2' , 6' -Di ä. thy !phenyl) - 2- carbom ethoxyb ouz ο 1 sulf enami d
H-üctadeoyl-2-carbometlioxybenzolsulf enamid
li-(p-Ghloi>benzyl)-2-carboinetlioxybenzolsul±'enämid
N-(2' ,6l-Dichlorbenzyl)-2-carboniethoxyber.zolsulfen.aEiid
N-(2' ,A-1 ,5'-l1richlorbexizyl)-2-carboniethoxybenzolsu.lfenaniid
N-alpha-Pyridyl-2-carboiaethoxybenzolsulf enanid
N-(5l-Brompyrid-2l-yl)-2-carbometh.o^7bensolsulfenaiaid
N- ( 4' -Py rl dy 1) - 2- c arbom e thoxyb enz ο 1 s ul f -eiiaiui d
K-Pyriraid-2' -yl-2-carbometho:q-benzolsulfenaraid .
H-(4' ,6' -Dimethylpyrimid-2' -yl)-2-carbomothoxybcrxZolsulfenamid
N- ( alplia-Kaphthy 1) - 2- carboue thoxyb enz ο 1 su.1 ± enamid
Verschiedene Methoden für die praktische Durchführung der
Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Diese Beispiele sollen lediglich die Erfindung veranschaulichen, aber nicht in irgendeine.! Sinne die Art und Weise beschränken, in der die Erfindung praktisch durchgeführt werden kann. Die darin und überall in der Beschreibung angeführten -χ1 eiIe und Frozentzahlen sind, soweit nicht speziell anders angegeben, Gewichtsteile und Gewichtcprozeinzahlen. Temperaturen v;erden in 0C angegeben.
Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Diese Beispiele sollen lediglich die Erfindung veranschaulichen, aber nicht in irgendeine.! Sinne die Art und Weise beschränken, in der die Erfindung praktisch durchgeführt werden kann. Die darin und überall in der Beschreibung angeführten -χ1 eiIe und Frozentzahlen sind, soweit nicht speziell anders angegeben, Gewichtsteile und Gewichtcprozeinzahlen. Temperaturen v;erden in 0C angegeben.
1 ü 9 8 A 6 / 1 9 7 5
Eine Lösung von 64 g (0,4 Hol) Brom in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff
wird "tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung
von 67,4 g (0,4 Mol) Hethyl-2-mercaptobenzoat in 100 ml
Tetrachlorkohlenstoff bei 25 bis JiO0 C gegeben. Die erhaltene
rote Lösung des Sulfenylbroraids wird bei !Raumtemperatur
1 Stunde lang gerührt und dann zu einer gerührten Lösung von 42,9 g (0,4 Mol) Benzylamin, 60,7 G (0,6 Hol) Triäthyl- "
amin und 1 i Tetrachlorkohlenstoff getropft. Das ausgefüllte Triäthylamin-hydrobriiiid wird abfiltriert und das ITiItrat im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Es ergibt sich ein öl, das in 100 ml Methanol gelöst und abgekühlt wird. Man erhält so
in 80%iger, theoretischer Ausbeute ein fast reines Produkt (87,9 g>
Pp 58 bis 61° C). Die analytische Probe (Fp 61 bis
62,5° C) wird durch Umkristallisieren aus Methanol hergestellt.
Analyses berechnet für C,, j-H. rNGpS:
C 65,91; H 5,53; N 5,12; S 11,73
gefunden: C 66,15; H 5,70; IT 5,10; S 11,49
Herstellung von IT-Cyclohex:/l-2-carboL-iethoxybenzolsulfenaruid
Eine Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff
wird tropfenweise unter Kühren im Verlauf von 15 Minuten zu einer Suspension von 6,7 g (0,02 Hol) Dimethyl-2,2'-dithiodibenzoat
in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die erhaltene rote Lösung wird 30 Minuten lang gerührt und
unter Rühren und Kühlen (25 bis 30° C) zu einer Lösung von
4 g (0,04 Mol) Cyclohexylamin und 5,1 g (o,O5 Hol) Triethylamin
in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Nachdem die
- 12 109846/ 1 975
SW-1078Ä
Zugabe "beendet ist, wird das Geraisch "bei Raumtemperatur 1 Stunde
lang gerührt und von Triäthy larain- hy drob romid ab filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser (2 χ 50 ml) extrahiert, getrocknet
(MgSCL) und zur Trockne eingedampft. Es ergibt sich in theoretischer Ausbeute ein rohes Produkt als Öl. Dieses Cl
kann bei 200° G (0,1 mm) nicht destilliert werden, da es sich zersetzt. Durch Heinigen mittels Säulenchromatographie an
Silicagel erhält man eine analytische Probe, die ein homogenes Öl darstellt ((tlc); njp 1,5833). Ultrarot- und Kernmagnetresonanzwerte bestätigen die Struktur.
+) Dünnschichtchromatographie.
Analyse: berechnet für 0..11.
C 63,36; H 7,32; Ή 5,28
gefunden: G 63,61; H 7,35; K 5,13
B e i s ρ i e 1 ^
Herstellung von N~Propyl-2-carbomethoxybenzolsulfenainid
Eine gerührte Suspension von 33,^ S (0,1 Hol) Dimethyl-2,2'-dithiodibenzoat
in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise bei 15 bis 20° G mit einer Lösung von 16 g (0,1 Hol)
Brom ir. 50 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Die erhaltene
rote Lösung wird bei Bäumteaiperatur 1 Stunde lang gerührt
und bei 15 bis 20° C zu einer Lösung von 32,6 g (0,44 Hol)
Propylamin in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff getropft. ITach
Beeiidigung der Zugabe wird das Ge:aisch beiR aum.temperatur
1 Stunde lang gerührt, das ausgefällte Propylaain-hydrobrcmid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Es ergibt sich ein Cl. Dieses öl wird in kther gelöst, mit Holzkohle entfärbt und zur Trockne gebracht. Man erhält
ein hochreines Produkt (n-^ 1,5764). Ultrarot- und Lemmagnetresonanzwerte
sowie die Elementaranalyse dieses Produktes bestätigen die ihm zugeschriebene Struktur.
- 13 109846/1975
SW-107SA
Analyse: berechnet für CL.H ^NO^S:
C 58,64; H 6,71; H 6,22; S 14,23 gefunden: C 58,47; H 6,77; N 6,04; S 14,25
Bei spiel 4
Eine Lösung von 6,4 g (0,C4 Hol) Brom in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff
wird tropfenweise zu einer Lösung von 6,7 g (0,04 Hol) Methyl-2-mercaptoberj.zoat in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff
gegeben. Während der Zugabe entwickelt sich Bromwasserstoff und das als Zwischenprodukt auftretende Dinetl^l-2,2'-dithiodibenzoat
fällt aus. Die schliesslich erhaltene 2-Carbomethoxybenzolsulfenyl-bromid-Lösung wird bei Itaumtemperatur
1 Stunde lang gerührt und zu einer Lösung von 9i3 S (0,1 Mol) Anilin in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff getropft.
Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur zusätzliche 3 Stunden lang gerührt. Der ausgefällte i'eststoff wird
abfiltriert und in 200 ml Wasser gerührt, um Anilin-hydrobromid
zu entfernen. Es ergibt sich ein rohes Produkt (6,8 g; Pp 145 bis 146° C). Eine Probe (2 g) wird zweimal aus
Methanol umkristallisiert, um die analytische Sorte des Produktes
zu erhalten (1 ,7 g; l'p 154 bis 155,5° C).
Analyse: berechnet für C. J:I.-JK)pS:
C 64,84; H 5,05; K 5,40; S 12,37
gefunden: C 64,63; H 5,03; K 5,27; S 12,55
- 14 -
109 8 46/1975
1S
Eine gerührte Suspension von 33,4- B (0,1 Mol) Dimethyl-2,2'-dithiodibenzoat
in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit einer Lösung von 16 g (0,1 Mol) Brom in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff
tropfenweise bei 20 bis 25° C versetzt. Die erhaltene rote Lösung wird bei Kaumtemperatur 1 Stunde lang
gerührt und zu einer Lösung von 20 g (0,21 Mol) 2-Aminopyrimidin,
21,2 g (0,21 Hol) Triäthylamin und 400 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. !lach Beendigung der Zugabe wird
das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit 300 ^l Wasser behandelt, um Triäthylamin-hydrobromid
zu entfernen, und aus Methanol auskristallisiert. Das rohe Produkt (28,7 g; Fp 147 bis I5O0 C) wird
in 55^iBei*5 theoretischer Ausbeute isoliert. Ein Anteil dieses
Produktes (1O g) wird dreimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6,9 g einer analytischen Probe (Fp 157 bis I580 C).
Ultrarot- und Kernniagnetresonanzspektren bestätigen die
Struktur der Verbindung.
Analyse: berechnet für: C,pH,,,,EuO0S:
C 55,16; H 4,24; K 16,08; S 12,27
gefunden: C 54,99; H 4,31; N 16,01; S 12,22
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird mehrmals wiederholt, wobei einzeln ansteile des iiethyl-2-niercaptobenzoats jeweils
äquivalente Mengen der nachstehenden Ester verwendet werden:
(a) Phenyl-2-nercaptobenzoat
(b) Butyl-4-nitro-2-mercaptobenzoat
(c) Cyclohe;;yl-4-butyl-2-merc8.ptobenzoat
- 15 -1 098A67 1 97 5
(d) Methyl^-nitro^-mercaptobenzoat
(e) Propyl-5-ciilor-2-inercapto"benzoat
(f) Diniethyl-2-niercaptoterephthalat
Man erhält entsprechend die nachstehenden SuIfenaniide:
(a) N-Benzyl-2-carbophenoxybenzolsulfenaiiiid
(b) N~Benzyl-5-nitro-2-carbobuto^benzolsulfenamid
(c) N-Benzyl-5-"butyl-2-carbocyclohexoxybenzolsulfenamid
(d) N-Benzyl—4~nitro-2-carbometho3iybenzolsulfenamid
(e) K-Benzyl—il~chlor-2-carbopropoxybenzolsulfenainid
(f) li-Benzyl-2,4-bis-(carbometIioxy)-benzolsulfenamid
Beispiel 7
.Die Arbeitsweise des Beispiels LV wird mehrmals wiederholt,
wobei einzeln anstelle des Hethyl-2-mercaptobenzoats jeweils
eine äquivalente ilenge von jedem der nachstehenden Ester
verwendet wird:
(a) Methyl-3,5-<iichlor-2-mercaptobenzoat
(b) Methyl-3i5-diäthox5'-2-mercaptobenzoat
(c) Äthyl-4,6-dimethyl-2-mercaptobenzoat
(d) Methyl-4-butyl-2-Eiercaptoberizoat
(e) Kethyl-4-benzyl-2-mercaptobenzoat
(f) Methyl-4-cyclohexyl-2-mercaptobenzoat
(g) Methyl-5-pheny1-2-m erc ap tobenz ο at
(h) Me thy l-5-phenoxy-2-niercap tobenz oat.
Man erhält entsprechend die nachstehenden Sulfenamide:
(a) li~Phenyl—'4-,6-dichlor-2-carboii!.ethoxybenzolsulfenaiiiid
(b) n-Phenyl-4,6-diätho^-2-carbo2iethoxybenßsolsulfenaniid
(c) N-Plienyl-3,5-dimethyl~2-carbo'uethoxybenzolsulfcnamid
(d) lί-Phenyl-5-butyl-2-carbonlethoxybenzolπulfenaπlid
(e) Ii-Phenyl-5-bensyl-2-carboiaetho3:ybensolsulfenaaid
- 16 -10984 67 197 5
(f) N-Phenyl^-cyclohexyl^-carbomethcxybenzolsulfenaraid
(g) N-Phenyl-^phenyl-^-carbomethoxybenzolsulfenamid
(h) N-Phenyl-4-phenoxy-2-carbometlioxybenzolsulfenamid
Beispiel 8
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird mehrmals wiederholt,
wobei einzeln anstelle des Broms jeweils äquivalente Hengen der nachstehenden Stoffe verwendet werden:
(a) Chlor (als Gas, das in die Lösung eingeleitet wird;
das Gewicht wird als Gewichtsverlust eines kleinen, druckdichten Behälters gemessen);
(b) Sulfurylchlorid, das tropfenweise zugefügt wird;
(c) Sulfurylbromid, das tropfenweise zugefügt wird.
■In jedem Falle erhält man das entsprechende, halogenierte
Thio-Derivat, das bei der Umsetzung mit Benzylamin das
gleiche Produkt ergibt, das in Beispiel 1 erhalten wurde.
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird mehrmals mit ähnlichen Ergebnissen wiederholt, wobei anstelle des Tetrachlorkohlenstoffs
als Lösungsmittel für das Hercaptobenzoat jeweils gleiche Gewichtsmengen an Chloroform, Äthylen-dichiοrid,
Tetrachloräthan, Benzol, Octan, Dipropyläther und Butylacetat
verwendet werden.
Bei s ρ i e 1 10
Eine Lösung von 2,7 B (G»01 Mol) K-Benzyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid
und 0,45 ml von 20%igeni, methanol!sehen Tetramethyl
ammonium-hydroxid in 8 ml Isopropanol werden 10 Minuten
lang unter Rückfluss gekocht und gekühlt. Der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält in
theoretischer Auebeute 2~Benzyl-1,2-benzisothia-
109846/1975
zolin-3-on als fast reines Produkt (1,6 g; Fp 86 bis 88° C).
Dieses Produkt entspricht der l'ormel
N-CH2C6H5
Beispiel 11
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Henge von p-Chlorbenzylamin anstelle des Benzylamins
verwendet wird. Das erhaltene IT-p-Chlorbenzyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid
wird geinäss der Arbeitsweise des Beispiels 10 behandelt, um 2-p-Chlorbenzyl-1,2-benzisothiazolin-J-on
herzustellen.
Beispiel 12
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Henge Ammoniak anstelle des Benzylamins verwendet
wird. Das SuIfenylbrornid aus der ersten Reaktiorisstufe wird
zu dem Liter !tetrachlorkohlenstoff gegeben, das das Triäthylamin
enthält, und dann wird aus einem abgewogenen, druckdichten
Behälter sehr langsam gasförniger Ammoniak in die Heakticnclösung
eingeleitet, bis ein geringfügiger überschuss über die gewünschte Kenge Ammoniak hinaus zugefügt worden ist. Das
Kühren wird wenige Minuten lang fortgesetzt, und dann wird das ausgefällte Triüthylamiii-hydrcbromid abfiltriert und das
Produkt wie in Beispiel 1 gewonnen. Das 2-Carbo:riethoxyber:zolsulfenamid
wird gemäss der Arbeitsweise dec Beispiels 10
cyclisiert. Kan erhält 1^-Benzisothiazolin-J-on.
- 18 - BAD ORlGSMAL
1098A6/197 5
SV-.078A
Beispiel 15
1 Teil 2-p-Chlorbenzyl-1 ,2~TDenzisothiazolin-2-on., 66,5 Teile
Erdnussöl, 11 Teile wasserfreies Lanolin, 17 Teile Veichparaffin
und 5>5 Teile Hartparaffin werden gründlich vermischt.
35s ergibt sich eine Mischung, die sich für lokale Anwendung
für therapeutische Zwecke eignet.
Beispiel 14
1 Teil 2-p-Chlorbenzyl-1,2-benzisothiazolin-5-on und 99 Teile
Isopropanol werden gründlich vermischt. Es ergibt sich eine Mischung, die sich für lokale Anwendung für therapeutische
Zwecke eignet.
Eine Mischung aus 0,5 Teilen 2-p-Chlorbenzyl-1, 2-benzisothiasolin-3-on,
10 Teilen wasserfreier Zitronensäure, 4,23 Teilen Lactose und 0,02 Teilen Natriumdiisopropylnaphthalin-sulfonat
wird mit einer genügenden Henge Äthanol granuliert. Die Körner
werden durch ein 16-Maschensieb geschüttet und bei einer
Temperatur, die 60 C nicht übersteigt, getrocknet. Eine Mischung aus 2,85 Teilen wasserfreiem !natriumcarbonat, 2 Teilen
wasserfreiem Natriumsulfat und 0,4- Teilen Magnesiuiastearat
werden durch ein 20-IIascliensieb klassiert und mit den Körnern
vermischt. Die Mischung wird zwischen Stempeln mit Kapselprofil gepresst, und man erhält so für therapeutische Zwecke
geeignete Pessare.
Die durch Cyclisierung der erfindungsgemässen Verbindungen letztlich
hergestellten, l,2-Benzisothiazolin-j5-on-Derivate besitzen
nützliche antibakterielle Wirksamkeit und Antipilzwirksamkeit.
Beispielsweise wurde gefunden, dass die 1,2-Benzisothiazolin-3-one,
insbesondere diejenigen, bei denen R mindestens 4 Kohlenstoffatome besitzt, hohe antibakterielle Wirksamkeit
^9 BAD ORIGINAL
109846/1975
SW-1078A
gegen gram-positive Bakterien, ζ. Β. Streptococcus pyogenes
K, und gram-negative Bakterien, ζ. B. Salmonella dublin, und hohe Antipilzwirksamkeit gegen Pilzarten aufweisen, die
beim Menschen und bei Haustieren von wirtschaftlicher Bedeutung sind, z. B. Candida alvecans und Trichophytoii mentagro- ,
phytes. überdies.sind sie über einen weiten pH-Bereich hin
wirksam, und ihre Wirksamkeit wird durch die Anwesenheit von beispielsweise Galle, Serum und dgl., wenig beeinflusst.
Diese 1,2-Benzisothiazolin-5-one sind für die Kontrolle
von Pilzerkrankungen von Pflanzen nützlich. Beispielsweise werden die durch Erysiphe greminis var. avenae
verursachte Erkrankung von Hafersämlingen, die von Peronospora
tabacina verursachte Erkrankung von Tabaksämlingen und die von Puccinia triticina verursachte Erkrankung von
¥eizensämlingen jeweils durch Behandlung mit solchen 1,2-Benzisothiazolin-J-onen
wirksam kontrolliert.
Diese 1, 2-Benzisothiazolin-3>-one können direkt oder indirekt
für die lokale Behandlung von Dermatophytosen, z. B. von
Dermatophytose der l'^üsse und Herpes tonsurans der Kopfhaut,
sowie auch als allgemeine oder Harnantiseptika angewandt
werden.
Obwohl gewisse Merkmale der vorliegenden Erfindung im einzelnen mit Bezug auf verschiedene Ausführungsformen der Erfindung
beschrieben worden sind, ist es natürlich offenkundig, dass innerhalb des Geistes und Bereiches der vorliegenden
Erfindung andere Abänderungen getroffen werden können, und dass es nicht beabsichtigt ist, die Erfindung auf die genauen
Einzelheiten zu beschränken, die oben gezeigt wurden, ausgenommen insofern, als diese Einzelheiten in den nachstehenden
Ansprüchen definiert sind.
- 20 -10 9 8 4 6/197 5
Claims (1)
- . ,. . 211971 TSV-1078A 22. April 1971Patentansprü ehe Aromatische Sulfenamide der Formelin der "bedeuten:' R Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, einen halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, in welchem das Halogen an einen aromatischen Kern geknüpft ist, oder einen Pyrimidyl- oder Pyridylrest, der an das Stickstoffatom der Formel über eine Valenz an einem Kohlenstoffatom seines Kernringes geknüpft ist; R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, dessen aliphatischen Anteile gesättigt sind;Y Chlor, Brom, Nitro, Alkoxy, -COOR1, Cyclolakoxy, Aryloxy, einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoff rest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituentengruppen des genannten substituierten Kohlenwasserstoffrestes Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aryloxy-, Chlor- oder Bromreste sind und die genannten Halogensubstituentengruppen an aromatische Kerne in den genannten Kohlenwasserstoffresten geknüpft sind und wobei zwei X-Reste einen zweiwertigen Rest bedeuten können, dessen beide. Valenzen derart an dem Benzolkern der genannten Formel geknüpft sind, dass ein Naphthalinkern gebildet wird; und
η eine ganze Zahl mit einem Vert von 0 bis 2.- 21 -. 1 0 9 ςΗ G / 1 9 7 52. Sulfenaniide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Vert O hat.3· Sulfenamide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass H1 einen Alkylrest mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen "bedeutet.4. Sulfenamide nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass E Benzyl bedeutet.5· Sulfenamide nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, dass Ε Phenyl bedeutet.6. Sulfenamide nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass E p-Chlorbenzyl bedeutet.7· Sulfenamide nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, dass E Cyclohexyl bedeutet.8. Sulfenamide nach Anspruch 3? dadurch gekennzeichnet, dass E Propyl bedeutet.9· Sulfeamide nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass E Methy]|bedeutet.10. Sulfenamide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass E1 Äthyl bedeutet.11. Verfahren zum Herstellen von aromatischen Sulfenamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man folgende Stufen durchführt: eine 2hio-Verbindung dor S'ormel- 2'2-1098467 1 97 5oder das entsprechende Disulfid, wobei E1 , Y und η dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, werden mit Chlor, Brom, Sulfurylchlorid oder ßulfurylbromid in etwa stöchiometrischer Hence ungesetzt, und danach wird das dabei erhaltene Kalogenmercaptoprodukt mit einem primären Amin der Formel HIiHp, in der E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und das Aiainhydrohalogenid-Nebenprodukt von dem SuIfenamid-Produkt getrennt.12. Verfahren .nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Halogenierung bei einer Temperatur im Bereich' von 0 bis 50° C durchgeführt wird._15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Amidierungsreaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50° C durchgeführt wird.14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Reaktionen in einer Flüssigkeit ausführt, die einen halogenierten Kohlenwasserstoff, einen Kohlenwasserstoff, einen Lther oder einen Ester, von denen, jeder weniger als 8 Kohlenstoffatome aufweist, enthält.15· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Reaktionen in Tetrachlorkohlenstoff ausführt.- 23 109846/1975SW-.107BA.16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Anidierung mit geringfügig mehr als zwei Kol-ilquivalenten Amin je Hol Mercaptohalogenid ausfühi-1.17· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Reaktion r.iit einem primären Amin in Gegenwart eines tertiären Amins ausführt.18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass nan die genannte Reaktion in Gegenwart eines "basischen · Salzes einer schwachen Säure und einer starken Basea ausführt.- 24 109846/1975BAD ORIGINAL
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