DE2119711A1 - Aromatische Sulfenamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Aromatische Sulfenamide und Verfahren zu deren Herstellung

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John C South Holland Hl. Grivas (V.St.A.). P
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Sherwin Williams Co
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Description

Dr. Ir χ y>.!ter Abite ^
Dr-D. --rF Morf 22. April
B1V- '■" · -'-auns SW-1078A
ο München 86, Pienzenauerstr.28
THE SHERWIN-WILLIAMS CO.
101 Prospect Ave. N.W. Cleveland, Ohio, V.St. A.
Aromatische Sulfenamide und Verfahren zu deren Herstellung
Die hier offenbarten Verbindungen sind Benzolsulfenamide und Derivate dieser Verbindungen, die der Formel
;hhh
entsprechen, in der bedeuten: R Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie nachstehend definiert; H1 einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie nachstehend definiert; Y eine inerte Gruppe; und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2. Das für die Herstellung dieser Verbindungen angewandte Verfahren umfasst die Stufen der Halogenierung eines Esters der 2-Mercaptobenzoesäure oder eines Derivates
_ A —
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davon und die Umsetzung des erhaltenen, halogenierten Zwischenproduktes mit Ammoniak oder einem primären Amin, das den gewünschten Il-3est enthält. Liese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung von cyclisiorten Derivaten nützlich, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Estern der 2-Mercaptoberizoesäure, insbesondere neue Derivate, bei denen die Hereaptogruppe in SuIf'enamidgruppen umgewandelt ist. Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung solcher neuer Derivate.
In der USA-Patentschrift 3 012 039 sind 1 ,-2-Benzisothiazolinon-Derivate der Formel
N-H"
offenbart, in der E" als verschiedene Kohlenw&sserstoffgrupxjen und Derivate davon dafiniert ist. Vie in dieser Patentschrift ausgeführt, sind diese Hittel bei der Kontrolle von Bakterien- und Pilzwuciis sowie für die Verwendung in ψ pharmazeutischen Ansatz er. für die Human- und Veterinärmedizin, ζ» B. für die lokale Behandlung von DermatoTjhytose der Jmsse (athlete's foot) und von JLerpes tonsurans der Kopfhaut (ringworm of the scalp), als allgemeine oder Harri Antiseptika usw. sehr nützlich.
Durch das üSA-Patent 2 S?0 015 werden bestimmte 1,2-Bc:-zisothiazolinone als Ltabilisatorfc;: für photo graphische <^ilberhalogenidemulsiojxeii beansprucht. Diese Verbindungen werden aus einem gemeinsamen Vorläufer, nämlich r.eOhyl-2-::iercaptobenzoat (I), nach zwei allgemeinen Methode.:* hergestellt,
2 BAD ORIGINAL
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die in dem Schema I veranschaulicht sind, das sich in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" Bd. 4-, (L. L. Bambas, A. Veissberger, Herausgeber, Interscience Publishers, Inc., New York, New York) 1952, Seiten 253 - 277, findet.
Schema I
Methode A
COCCH-.
2 Stufen
1. Hydrolyse
2. Oxidation
II SOCl
III
2 Stufen
1. Ha1ο gen i erung
2. Ki>no~Cyclisierung
Hethode E
COOH HOCC
IV
3 Stufen
1. Hydrolyse
2. Oxidation
3. Auii die rung
jCOKHß HIDiOC
II
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2113711
(Br2 oder Cl2)
COKHH
Eisessig
■> IV
Die Methoden A und B umfassen eine Polge von 5 "bzw. 6 Stufen, bei denen die selbe Ausgangsverbindung (I) verwendet wird. Dieser Vorläufer wird seinerseits aus im Handel erhältlichem. Hethylanthranilat durch Idazotierurig und nachfolgende Umsetzung mit einer Schwefelquelle hergestellt.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wurden neue Verbindungen gefunden, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der gewünschten Endverbindungen nach einer neuartigen, verhältnismässig einfachen, einstufigen Arbeitsweise nützlich sind und verbesserte Ausbeuten und andere Vorteile ergeben. Diene Zwischenverbindungen werden durch ein zweistufiges Verfahren (Halogenierung und Amidierung) hergestellt und entsprechen der Formel
SaKHR
in der bedeuten: R Wasserstoff, einen Kohlenv/aeserstoffrect mit nicht mehr als 2O5 vorzugsweise nicht; mehr als 8 Kohlen stoffatomen, einschliesslich aliphatir-che, cycloaliphatisch und aromatische Kohlenv;asserstoffgruppt-ix, die in ihren aliphatischen Anteilen gesättigt oder ungesättigt sind, ÜTdrc.'r alkylreste mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, halogeniert e, aromatische KohlenvjasKC-rGtoffgrux^peii, in denen do.c
BAD ORIGINAL
0 9
1 9 7 B
SW-1078A C Λ ' 1 O 7 1 1
Halogen an einen aromatischen Kern geknüpft ist, Pyrimidyl- und Pyridylreste, wobei die Pyrimidyl- und Pyridylgruppen an den Stickstoff der i'oriael über Kohlenstoff a tonic der entsprechenden lungstrukturen geknüpft sind; Ii1 einen Kohlenwassers to ff rest mit nicht mehr als 20 und vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, einschliesslich aliphatische, cycloaliphatische und aromatische !teste, wobei die aliphatischen Anteile derselben vorzugsweise gesättigt sind;
Y einen Rest, der während der hier besclrriebenen Umsetzungen, die bei der Herstellung der Verbindungen angewandt werden, und der nachfolgenden Cyclisierungsreaktioneri inert bleibt; und
η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2.
Die Halogenierung wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Tetrachlorkohlenstoff wird bevorzugt; aber andere halogeiiierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tatrr.bro;;ikohlenctoff, Broinofora, .kthylerj-dichlorid, Trichloräthylen, Tetrachloräthylen, ietrachioräthan, Chlorbeiizol, Broiabenzol usw., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, 'i'oiuol, Xylol usw., Ithor, v;ie Liäthyl-, Idpropyl-, Dibutvl-, Dian^l-, Diphenyl-, Dibei.r.yläthe'f usw., lÜEter, Kethvi^oetat. i.thylüoot'.it. - ilutiiyibutyrat, ^thylbutyrs. t, lioLi:;-l;;ni>rylat, HetlvylLci.-oat uöv/, , könueu ebenfalls veraen- a.(;t werden. Cbv:obl eiüc ·. i-wir^e ULlorieru<·.(": von eir.iren die- ;Λ;ΐ· j.ö;.'ui-gK.'.ä. i·t(/l eil. «;.!.·■:·:.:-:·η ",:;'':■-■. , vei'ei üol": aieco nicht cicn be^eckteii i.rfol;"^, .r-o^i^.rs. mric/^t lediglieh ,7:ehr Ik-logon r;ur Vfei-vc<lli;.tL'.ndi.;.u:j:"j ei. ..r ,_ /"^''i.LCh i. ,. ^eei:tioj. ^rforcerlic':. Lie wich i.:iro /α.[;;(-;:.ί,(:-.!·!)ίΊ; (,:;". Lör"vUi.:;;r;.:J.t !"el;.; und irgendvit-loliei1 ii'i 1 (\]L·.· I <.·τ·\.ΐιι·'..'p'i'O'lr^:. !;·: , OJi. vo ci';-.:jG;n "-1-["C loitc-t ;;;.-";.: h'hincji, ii;1, dir; j,(ii:u-:r· rt: ν "■-. i.'t· -'1Ii: 'X-i- ,.!■.vi:.i;::r-i:!:'i:'u.tCü "-"ü- j. C(Ii-.
BAD
1 0 9 t- Λ 6 / 1 fj 7 5
Die Halogenierung verläuft leicht im Temperaturbereich von O0 bis 50° C, vorzugsweise von 10° bis JO0 C.
Es werden stöchiometrische Mengen oder ein geringer überschuss an dem Halogen angewandt, "obermässige Mer.gen werden vermieden, damit sich nicht mehr hochhaiogeriierte Nebenprodukte bilden.
Die Arni&ierung verläuft günstig bei Temperaturen von 0° bis 50° C; bei Verbindunger, mit höherem Molekulargewicht können tjedoch höhere Temperaturen wünschenswert; sein.
Bei der nachfolgenden Auidierungsreaktion wird ein priraäres Amin in einem Verhältnis von 2 Hol Aniin oder geringfügig mehr je ilol halogen!erte Thio-Verbindung umgesetzt. Las Aminhydrohalogenid-Nebenprodukt fällt aus der Lösung aus ιηΛ wird von ihr abfiltriert. Ler säurebindende Anteil des primären Amins kann durch andere geeignete bindende Mittel, wie tertiäre, aliphatische, tertiäre aromatische und andere tertiäre Amine, z. B. Triäthylariin, Tripropylardii, Tributylamin, Dimethylbenzylamin, Diäthylcyclohexyl ^üin, Dialkylaniline und dgl., ersetzt werden. Andere geeignete säurebindende Kittel sind Alkalimetallsalze von schwachen .y.-uro:., wie Natriumcarbonat, liatriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat und dgl.
Das Lösungsmittel karu^ verdampft werden, d'-.-i-it sich die festen odor flüssigo:. ^ulic:---"":ido dox' vo?:-lif £;-::■?£:- I.i-i'i;".uu:-g ergebeii. Andorersei üs ka.::. auch eirc koi-ser tij-i'erte j-"Jr;uijg des Produkbes zu ei:..&:-■: hühorsiedende:!, polare:, Lof:Uiigs::.ii; fcei 5 wie einem Alkohol, das ii\::· -jie lotslicke Cv-^i^ierang günstiger ist, gegeben werde/:, ui,C der TeuracLlor-^cLle^rfcc f:* oder das andere ursprünglich-:,- .'' ^\.^£c..-ivvel wird du rc: Voi-di-.mpfen entfernt, so dass das »■-■uii'tnrtiiiid in dem pol:;x-e:- x-ösiuigs-'-iittel gelöst ζurückbleiLt„
BADORIGiNAL
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SV-1Q78Ä
Das erfindungsGernässe Verfahren, durch das diese neuen. Verbindungen hergestellt werden, umfasst die folgenden bchritte, in denen X Cliior oder Brom bedeutet:
2 "i
II
VlI
VIII + X
ix+
ti 1Λ/~>
'R 'U- G.
Viii
..C-OH1
SX
^G-GU1
+ 2HX
+ HX
HX + B: (Base)
B: II X
Die enti3prcchc:j.den Sulfuryl-halo^enide können ebenfalls für den anfängliche:). Halogen!erungsschritt verv/endet v/erden. Auch kam j anstelle der Hercapto-AusEangEverbiiidung die entsprechende DiKU-ifid-Verbinduiiij für die Halogenierung vei^endet v.-erden. Kine anzahl der einfacheren .'iercaptoester und. i^ster-
_ r) .. 10 9 8 4 B- /19 7 5
BAD ORIGINAL
disulfid-"Verbindungen, wie Hethyl-2-Liercaptobenzoat und das entsprechende Disulfid, sind in Handel erhältlich. Höhere Ester können durch Esteraustausch oder Alkoliolyse unter Ersatz der Methylgruppe durch andere Gruppen hergestellt werden. Da jedoch diese Gruppe bei der nachfolgenden Cyclisierung entfernt und im allgemeinen verworfen wird, wird die Hetliylgruppe wegen ihres niedrigeren Gewichtes und ihrer Verfügbarkeit bevorzugt.
Wie in der zum bekannten Stand der Technik gehörenden Literatur gezeigt wird, ist es möglich, Hercaptoester herzustellen, die verschiedene Y-Gruppen aufweisen, indem man von Anthranilsäure- Deri vat en ausgeht, welche die gewünschten Y-Gruppen gebunden enthalten, und dann die Ainingruppe mittels einer Diazoniumreaktion durch eine MercaptogrupjDe ersetzt. Die Estergruppe kann auch durch Verestern des Anthranilsäure-Derivates eingeführt werden. Uach dieser Methode können Ausgangsverbindungen hergestellt werden, welche ϊ-Gruppen, wie Cl, Br, NO2, Carbalkoxy (-COOE1), Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkoxy und dgl., enthalten, die an den aromatischen Kern der Formel geknüpft sind. Vorzugsweise sind je Verbindung nicht mehr als eine Nitrogruppe oder eine Carbalko:<ygrupp e vorhanden.
Zu typischen Mercaptoestern, die als Ausgangsverbindungen bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, gehören:
Methyl-2-inercapto-b ens oat Phenyl-2-mercapto-bengest Butyl-2-mereapto-benzoat Cyclohexyl-P-mercapto-benzoat Methy l-5-nitro-2-aiercap bob ens oat iithy 1-4-ni t ro- 2-m erc ap tob enz oat Propy1-5-chior-2-m erc aptoben ζ υ at
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Methyl-3,5-dich.lor-2-mercaptobenzoat Methyl-3,5-diätlioxy-2-mercaptobenzoat A'thy 1-4·, 6- dim ethyl- 2-m ere ap tob enz oat Methyl-4-butyl-2-mercaptobenzoat Methyl-4~b enzyl-2-m ere ap t ob enz ο at Methyl—^-cyclohexyl-S-mercaptobenzoat Metliy 1-5-plieny 1-2-m er c ap t ob enz ο a t Methyl-5-phenoxy-2-mercaptobenzoat Diplienyl-2-mercapto-terephtlialat
In den durch die obenstehenden Formeln dargestellten Verbindungen gehören zu typischen R'-Gruppen Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Octadecyl, Phenyl, ToIyI, XyIyI, Phenylethyl, Benzyl, Naphthyl, Diphenyl, Methy1-naphthyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclohexyl und Cyclohexylmethyl. Andere Gruppen, wie Alkenylgruppen und Derivate der oben stehenden Kohlenwasserstoffgruppen, sind ebenfalls für diesen Zweck geeignet. Da die Gruppe jedoch bei der Cyclisierungsreaktion eliminiert und schliesslich verworfen wird, ist es vorteilhaft, einfache Gruppen,-wie ■ Methyl, Äthyl usw., zu verwenden.
Zu typischen R-Gruppen gehören die oben für R' aufgeführten Kohlenwasserstoffreste sowie die nachstehenden: Hydroxyalkylreste, wie Methylol, iithylol, Propylol, Amylol, Phenylol, Hexylol, Octylol usw., Halogenaryl, wie Ghlorphenyl, Chlorbenzyl, Chlornaphthyl, Chlordiphenyl, Broinphenyl, Brombenzyl, Bromnaphthyl, Jodphenyl, I'luorphenyl, Chlorphenyläthyl usw., 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 4-Pyridyl, Allyl, Butenyl, Styryl, Vinylphenyl, Gyclohexenyl, Propargyl, Methoxyäthyl, Athoxyäthyl, Butoxyäthyl, Propoxypropyl, Äthoxyoctyl, Cyclohexoxyäthyl, Phenoxybutyl, Äthoxycyclohexyl, Butoxyphenyl usw.
Zu den Y-Resten gehören Chlor, Brom, Nitro, Carbalkoxy (-COOR1),
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Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Kohlenwasserstoff- und substituierte Kohlenwasserstoffreste mit nicht mehr als 20 und vorzugsweise nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise nicht aliphatisch ungesättigt sind, wobei die Sub s ti tu ent en-gruppen in den substituierten Kohlenwasserstoffresten Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aryloxy-, Chlor- oder Broiagruppen sind und jedes Halogenatom an einen aromatischen Kern in dem Kohlenwasserstoffrest geknüpft ist. Zwei Y-Heste können einen zweiwertigen Hest bedeuten, dessen beide Valenzen an den Benzolkern der Formel geknüpft sind, so dass eine zweite cyclische Struktur, wie in Naphthalin-Derivaten, gebildet wird. Vorzugsweise bedeutet nicht mehr als 1 Ϊ in einer Verbindung ITOp oder CGOH'.
Zu typischen Y-Resten gehören die oben für R'aufgeführten Kohlenwasserstoffreste, die oben für R aufgeführten aromatischen Brom- und Chlorkohlenwasserstoffgruppen sowie Chlor, Brom, Mtro, Alkoxy, Aryloxy, Cycloalkoxy, Alkoxyalkyl, AIkoxyaryl usw. , wie Methoxy, xlthoxy, Propoxy, Butoxy, Ilexoxy, Decoxy, Dodecoxy, Phenoxy, Hethylphenoxy, .kthy!phenoxy, Phenyläthoxy, Benzyloxy, liethoxyphenoxy, Methoxynaphthvloxy, Diphenyloxy, Chlorphenoxy, Bromphenoxy,Chlorbenzyloxy, Hethoxybenzyloxy, Cyclohexyloxy, Hethoxyäthoxy, iitho^äthoxy, riethoxyäthyl, üthoxyäthyl, I-ropoxyprop7/l, Butoxyäthyl, Me thy 1-cycloheptyloxy und dgl.
Zu typischen erfindungsgemässen SuIfenamia-Verbindungen gehören:
N-Benzyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid N-Cyclohexyl-2-carboniethoxybenzolsulf enamid N-Propyl-2-carbomethoxybenzolsulf enaiaid IT-Bu tyl-2-carboäthoxybenzolsulf enamid Ii-Octyl-4-nitro-2-carbopropoxybenzolsulfenamid N-Allyl-2carbomethoxybenzolsulfenamid N-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlor-2-carbomethoxybenzolsulfenajnid
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li-Phenyl-5,5-diclilor-2-carboiaeth.o>^7benzolsulf eiiamid
N- ( 2-Pyrimidyl )-2- carbomethoxybenzolsulfenanid
N-Co-Ch-lorphenyl)—f{~brora-2-carbopb.enox5rbenzolsulfenamid
N-(m-Chlorphenyl)-4-ö.tliyl-2-carbodecoxybenzolsulfenaniid
N-(5,4-Diclilorphenyl)-4,6-dinieth.yl-2-cart)onaphthoxybenzolsulfenainid
K-(p-IIetlioxyplienyl)-5-butyl-2-carbonaphtlioxybenzolsulfenamid N-(p-iithoxyplienyl)-2-carbonietho:'^7bensolsulfeiiaiQid
N~(2' ,y-Dimethoxypheny^^-carbonethoxybenzolsulfenamid
N-Cp-Butoxypheny^^-cra^omethoxybenzolsulfenamid
N-(p-n-Dodecylplienyl)-2-carboiaethox3rbenzolsulfenamid
N- ( 2' , 6' -Di ä. thy !phenyl) - 2- carbom ethoxyb ouz ο 1 sulf enami d
H-üctadeoyl-2-carbometlioxybenzolsulf enamid
li-(p-Ghloi>benzyl)-2-carboinetlioxybenzolsul±'enämid
N-(2' ,6l-Dichlorbenzyl)-2-carboniethoxyber.zolsulfen.aEiid
N-(2' ,A-1 ,5'-l1richlorbexizyl)-2-carboniethoxybenzolsu.lfenaniid N-alpha-Pyridyl-2-carboiaethoxybenzolsulf enanid
N-(5l-Brompyrid-2l-yl)-2-carbometh.o^7bensolsulfenaiaid
N- ( 4' -Py rl dy 1) - 2- c arbom e thoxyb enz ο 1 s ul f -eiiaiui d
K-Pyriraid-2' -yl-2-carbometho:q-benzolsulfenaraid .
H-(4' ,6' -Dimethylpyrimid-2' -yl)-2-carbomothoxybcrxZolsulfenamid
N- ( alplia-Kaphthy 1) - 2- carboue thoxyb enz ο 1 su.1 ± enamid
Verschiedene Methoden für die praktische Durchführung der
Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Diese Beispiele sollen lediglich die Erfindung veranschaulichen, aber nicht in irgendeine.! Sinne die Art und Weise beschränken, in der die Erfindung praktisch durchgeführt werden kann. Die darin und überall in der Beschreibung angeführten -χ1 eiIe und Frozentzahlen sind, soweit nicht speziell anders angegeben, Gewichtsteile und Gewichtcprozeinzahlen. Temperaturen v;erden in 0C angegeben.
1 ü 9 8 A 6 / 1 9 7 5
Beispiel 1 Herstellung von K-Benzyl-2-carbomethoxybenzolsulf enaniid
Eine Lösung von 64 g (0,4 Hol) Brom in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird "tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 67,4 g (0,4 Mol) Hethyl-2-mercaptobenzoat in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff bei 25 bis JiO0 C gegeben. Die erhaltene rote Lösung des Sulfenylbroraids wird bei !Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann zu einer gerührten Lösung von 42,9 g (0,4 Mol) Benzylamin, 60,7 G (0,6 Hol) Triäthyl- " amin und 1 i Tetrachlorkohlenstoff getropft. Das ausgefüllte Triäthylamin-hydrobriiiid wird abfiltriert und das ITiItrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es ergibt sich ein öl, das in 100 ml Methanol gelöst und abgekühlt wird. Man erhält so in 80%iger, theoretischer Ausbeute ein fast reines Produkt (87,9 g> Pp 58 bis 61° C). Die analytische Probe (Fp 61 bis 62,5° C) wird durch Umkristallisieren aus Methanol hergestellt.
Analyses berechnet für C,, j-H. rNGpS:
C 65,91; H 5,53; N 5,12; S 11,73 gefunden: C 66,15; H 5,70; IT 5,10; S 11,49
Beispiel 2
Herstellung von IT-Cyclohex:/l-2-carboL-iethoxybenzolsulfenaruid
Eine Lösung von 3,2 g (0,02 Mol) Brom in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise unter Kühren im Verlauf von 15 Minuten zu einer Suspension von 6,7 g (0,02 Hol) Dimethyl-2,2'-dithiodibenzoat in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Die erhaltene rote Lösung wird 30 Minuten lang gerührt und unter Rühren und Kühlen (25 bis 30° C) zu einer Lösung von 4 g (0,04 Mol) Cyclohexylamin und 5,1 g (o,O5 Hol) Triethylamin in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Nachdem die
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SW-1078Ä
Zugabe "beendet ist, wird das Geraisch "bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und von Triäthy larain- hy drob romid ab filtriert, und das Filtrat wird mit Wasser (2 χ 50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSCL) und zur Trockne eingedampft. Es ergibt sich in theoretischer Ausbeute ein rohes Produkt als Öl. Dieses Cl kann bei 200° G (0,1 mm) nicht destilliert werden, da es sich zersetzt. Durch Heinigen mittels Säulenchromatographie an Silicagel erhält man eine analytische Probe, die ein homogenes Öl darstellt ((tlc); njp 1,5833). Ultrarot- und Kernmagnetresonanzwerte bestätigen die Struktur. +) Dünnschichtchromatographie.
Analyse: berechnet für 0..11.
C 63,36; H 7,32; Ή 5,28 gefunden: G 63,61; H 7,35; K 5,13
B e i s ρ i e 1 ^
Herstellung von N~Propyl-2-carbomethoxybenzolsulfenainid
Eine gerührte Suspension von 33,^ S (0,1 Hol) Dimethyl-2,2'-dithiodibenzoat in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise bei 15 bis 20° G mit einer Lösung von 16 g (0,1 Hol) Brom ir. 50 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Die erhaltene rote Lösung wird bei Bäumteaiperatur 1 Stunde lang gerührt und bei 15 bis 20° C zu einer Lösung von 32,6 g (0,44 Hol) Propylamin in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff getropft. ITach Beeiidigung der Zugabe wird das Ge:aisch beiR aum.temperatur 1 Stunde lang gerührt, das ausgefällte Propylaain-hydrobrcmid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es ergibt sich ein Cl. Dieses öl wird in kther gelöst, mit Holzkohle entfärbt und zur Trockne gebracht. Man erhält ein hochreines Produkt (n-^ 1,5764). Ultrarot- und Lemmagnetresonanzwerte sowie die Elementaranalyse dieses Produktes bestätigen die ihm zugeschriebene Struktur.
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SW-107SA
Analyse: berechnet für CL.H ^NO^S:
C 58,64; H 6,71; H 6,22; S 14,23 gefunden: C 58,47; H 6,77; N 6,04; S 14,25
Bei spiel 4
Herstellung von IT-Phenyl^-carbonethoxiybenzolnulfenaraid
Eine Lösung von 6,4 g (0,C4 Hol) Brom in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff wird tropfenweise zu einer Lösung von 6,7 g (0,04 Hol) Methyl-2-mercaptoberj.zoat in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Während der Zugabe entwickelt sich Bromwasserstoff und das als Zwischenprodukt auftretende Dinetl^l-2,2'-dithiodibenzoat fällt aus. Die schliesslich erhaltene 2-Carbomethoxybenzolsulfenyl-bromid-Lösung wird bei Itaumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und zu einer Lösung von 9i3 S (0,1 Mol) Anilin in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff getropft. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur zusätzliche 3 Stunden lang gerührt. Der ausgefällte i'eststoff wird abfiltriert und in 200 ml Wasser gerührt, um Anilin-hydrobromid zu entfernen. Es ergibt sich ein rohes Produkt (6,8 g; Pp 145 bis 146° C). Eine Probe (2 g) wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, um die analytische Sorte des Produktes zu erhalten (1 ,7 g; l'p 154 bis 155,5° C).
Analyse: berechnet für C. J:I.-JK)pS:
C 64,84; H 5,05; K 5,40; S 12,37 gefunden: C 64,63; H 5,03; K 5,27; S 12,55
- 14 -
109 8 46/1975
1S
Beispiel 5 Herstellung von 1Τ-(2-Ρ?,;·Γχ:ΰΐα.:/ΐ)-2
Eine gerührte Suspension von 33,4- B (0,1 Mol) Dimethyl-2,2'-dithiodibenzoat in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit einer Lösung von 16 g (0,1 Mol) Brom in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise bei 20 bis 25° C versetzt. Die erhaltene rote Lösung wird bei Kaumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und zu einer Lösung von 20 g (0,21 Mol) 2-Aminopyrimidin, 21,2 g (0,21 Hol) Triäthylamin und 400 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. !lach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit 300 ^l Wasser behandelt, um Triäthylamin-hydrobromid zu entfernen, und aus Methanol auskristallisiert. Das rohe Produkt (28,7 g; Fp 147 bis I5O0 C) wird in 55^iBei*5 theoretischer Ausbeute isoliert. Ein Anteil dieses Produktes (1O g) wird dreimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 6,9 g einer analytischen Probe (Fp 157 bis I580 C). Ultrarot- und Kernniagnetresonanzspektren bestätigen die Struktur der Verbindung.
Analyse: berechnet für: C,pH,,,,EuO0S:
C 55,16; H 4,24; K 16,08; S 12,27 gefunden: C 54,99; H 4,31; N 16,01; S 12,22
Beispiel 6
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird mehrmals wiederholt, wobei einzeln ansteile des iiethyl-2-niercaptobenzoats jeweils äquivalente Mengen der nachstehenden Ester verwendet werden:
(a) Phenyl-2-nercaptobenzoat
(b) Butyl-4-nitro-2-mercaptobenzoat
(c) Cyclohe;;yl-4-butyl-2-merc8.ptobenzoat
- 15 -1 098A67 1 97 5
(d) Methyl^-nitro^-mercaptobenzoat
(e) Propyl-5-ciilor-2-inercapto"benzoat
(f) Diniethyl-2-niercaptoterephthalat
Man erhält entsprechend die nachstehenden SuIfenaniide:
(a) N-Benzyl-2-carbophenoxybenzolsulfenaiiiid
(b) N~Benzyl-5-nitro-2-carbobuto^benzolsulfenamid
(c) N-Benzyl-5-"butyl-2-carbocyclohexoxybenzolsulfenamid
(d) N-Benzyl—4~nitro-2-carbometho3iybenzolsulfenamid
(e) K-Benzyl—il~chlor-2-carbopropoxybenzolsulfenainid
(f) li-Benzyl-2,4-bis-(carbometIioxy)-benzolsulfenamid
Beispiel 7
.Die Arbeitsweise des Beispiels LV wird mehrmals wiederholt, wobei einzeln anstelle des Hethyl-2-mercaptobenzoats jeweils eine äquivalente ilenge von jedem der nachstehenden Ester verwendet wird:
(a) Methyl-3,5-<iichlor-2-mercaptobenzoat
(b) Methyl-3i5-diäthox5'-2-mercaptobenzoat
(c) Äthyl-4,6-dimethyl-2-mercaptobenzoat
(d) Methyl-4-butyl-2-Eiercaptoberizoat
(e) Kethyl-4-benzyl-2-mercaptobenzoat
(f) Methyl-4-cyclohexyl-2-mercaptobenzoat
(g) Methyl-5-pheny1-2-m erc ap tobenz ο at (h) Me thy l-5-phenoxy-2-niercap tobenz oat.
Man erhält entsprechend die nachstehenden Sulfenamide:
(a) li~Phenyl—'4-,6-dichlor-2-carboii!.ethoxybenzolsulfenaiiiid
(b) n-Phenyl-4,6-diätho^-2-carbo2iethoxybenßsolsulfenaniid
(c) N-Plienyl-3,5-dimethyl~2-carbo'uethoxybenzolsulfcnamid
(d) lί-Phenyl-5-butyl-2-carbonlethoxybenzolπulfenaπlid
(e) Ii-Phenyl-5-bensyl-2-carboiaetho3:ybensolsulfenaaid
- 16 -10984 67 197 5
(f) N-Phenyl^-cyclohexyl^-carbomethcxybenzolsulfenaraid
(g) N-Phenyl-^phenyl-^-carbomethoxybenzolsulfenamid (h) N-Phenyl-4-phenoxy-2-carbometlioxybenzolsulfenamid
Beispiel 8
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird mehrmals wiederholt, wobei einzeln anstelle des Broms jeweils äquivalente Hengen der nachstehenden Stoffe verwendet werden:
(a) Chlor (als Gas, das in die Lösung eingeleitet wird;
das Gewicht wird als Gewichtsverlust eines kleinen, druckdichten Behälters gemessen);
(b) Sulfurylchlorid, das tropfenweise zugefügt wird;
(c) Sulfurylbromid, das tropfenweise zugefügt wird.
■In jedem Falle erhält man das entsprechende, halogenierte Thio-Derivat, das bei der Umsetzung mit Benzylamin das gleiche Produkt ergibt, das in Beispiel 1 erhalten wurde.
Beispiel 9
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird mehrmals mit ähnlichen Ergebnissen wiederholt, wobei anstelle des Tetrachlorkohlenstoffs als Lösungsmittel für das Hercaptobenzoat jeweils gleiche Gewichtsmengen an Chloroform, Äthylen-dichiοrid, Tetrachloräthan, Benzol, Octan, Dipropyläther und Butylacetat verwendet werden.
Bei s ρ i e 1 10
Eine Lösung von 2,7 B (G»01 Mol) K-Benzyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid und 0,45 ml von 20%igeni, methanol!sehen Tetramethyl ammonium-hydroxid in 8 ml Isopropanol werden 10 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und gekühlt. Der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält in theoretischer Auebeute 2~Benzyl-1,2-benzisothia-
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zolin-3-on als fast reines Produkt (1,6 g; Fp 86 bis 88° C). Dieses Produkt entspricht der l'ormel
N-CH2C6H5
Beispiel 11
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Henge von p-Chlorbenzylamin anstelle des Benzylamins verwendet wird. Das erhaltene IT-p-Chlorbenzyl-2-carbomethoxybenzolsulfenamid wird geinäss der Arbeitsweise des Beispiels 10 behandelt, um 2-p-Chlorbenzyl-1,2-benzisothiazolin-J-on herzustellen.
Beispiel 12
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei eine äquivalente Henge Ammoniak anstelle des Benzylamins verwendet wird. Das SuIfenylbrornid aus der ersten Reaktiorisstufe wird zu dem Liter !tetrachlorkohlenstoff gegeben, das das Triäthylamin enthält, und dann wird aus einem abgewogenen, druckdichten Behälter sehr langsam gasförniger Ammoniak in die Heakticnclösung eingeleitet, bis ein geringfügiger überschuss über die gewünschte Kenge Ammoniak hinaus zugefügt worden ist. Das Kühren wird wenige Minuten lang fortgesetzt, und dann wird das ausgefällte Triüthylamiii-hydrcbromid abfiltriert und das Produkt wie in Beispiel 1 gewonnen. Das 2-Carbo:riethoxyber:zolsulfenamid wird gemäss der Arbeitsweise dec Beispiels 10 cyclisiert. Kan erhält 1^-Benzisothiazolin-J-on.
- 18 - BAD ORlGSMAL
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SV-.078A
Beispiel 15
1 Teil 2-p-Chlorbenzyl-1 ,2~TDenzisothiazolin-2-on., 66,5 Teile Erdnussöl, 11 Teile wasserfreies Lanolin, 17 Teile Veichparaffin und 5>5 Teile Hartparaffin werden gründlich vermischt. 35s ergibt sich eine Mischung, die sich für lokale Anwendung für therapeutische Zwecke eignet.
Beispiel 14
1 Teil 2-p-Chlorbenzyl-1,2-benzisothiazolin-5-on und 99 Teile Isopropanol werden gründlich vermischt. Es ergibt sich eine Mischung, die sich für lokale Anwendung für therapeutische Zwecke eignet.
Beispiel 15
Eine Mischung aus 0,5 Teilen 2-p-Chlorbenzyl-1, 2-benzisothiasolin-3-on, 10 Teilen wasserfreier Zitronensäure, 4,23 Teilen Lactose und 0,02 Teilen Natriumdiisopropylnaphthalin-sulfonat wird mit einer genügenden Henge Äthanol granuliert. Die Körner werden durch ein 16-Maschensieb geschüttet und bei einer Temperatur, die 60 C nicht übersteigt, getrocknet. Eine Mischung aus 2,85 Teilen wasserfreiem !natriumcarbonat, 2 Teilen wasserfreiem Natriumsulfat und 0,4- Teilen Magnesiuiastearat werden durch ein 20-IIascliensieb klassiert und mit den Körnern vermischt. Die Mischung wird zwischen Stempeln mit Kapselprofil gepresst, und man erhält so für therapeutische Zwecke geeignete Pessare.
Die durch Cyclisierung der erfindungsgemässen Verbindungen letztlich hergestellten, l,2-Benzisothiazolin-j5-on-Derivate besitzen nützliche antibakterielle Wirksamkeit und Antipilzwirksamkeit. Beispielsweise wurde gefunden, dass die 1,2-Benzisothiazolin-3-one, insbesondere diejenigen, bei denen R mindestens 4 Kohlenstoffatome besitzt, hohe antibakterielle Wirksamkeit
^9 BAD ORIGINAL
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SW-1078A
gegen gram-positive Bakterien, ζ. Β. Streptococcus pyogenes K, und gram-negative Bakterien, ζ. B. Salmonella dublin, und hohe Antipilzwirksamkeit gegen Pilzarten aufweisen, die beim Menschen und bei Haustieren von wirtschaftlicher Bedeutung sind, z. B. Candida alvecans und Trichophytoii mentagro- , phytes. überdies.sind sie über einen weiten pH-Bereich hin wirksam, und ihre Wirksamkeit wird durch die Anwesenheit von beispielsweise Galle, Serum und dgl., wenig beeinflusst. Diese 1,2-Benzisothiazolin-5-one sind für die Kontrolle von Pilzerkrankungen von Pflanzen nützlich. Beispielsweise werden die durch Erysiphe greminis var. avenae verursachte Erkrankung von Hafersämlingen, die von Peronospora tabacina verursachte Erkrankung von Tabaksämlingen und die von Puccinia triticina verursachte Erkrankung von ¥eizensämlingen jeweils durch Behandlung mit solchen 1,2-Benzisothiazolin-J-onen wirksam kontrolliert.
Diese 1, 2-Benzisothiazolin-3>-one können direkt oder indirekt für die lokale Behandlung von Dermatophytosen, z. B. von Dermatophytose der l'^üsse und Herpes tonsurans der Kopfhaut, sowie auch als allgemeine oder Harnantiseptika angewandt werden.
Obwohl gewisse Merkmale der vorliegenden Erfindung im einzelnen mit Bezug auf verschiedene Ausführungsformen der Erfindung beschrieben worden sind, ist es natürlich offenkundig, dass innerhalb des Geistes und Bereiches der vorliegenden Erfindung andere Abänderungen getroffen werden können, und dass es nicht beabsichtigt ist, die Erfindung auf die genauen Einzelheiten zu beschränken, die oben gezeigt wurden, ausgenommen insofern, als diese Einzelheiten in den nachstehenden Ansprüchen definiert sind.
- 20 -10 9 8 4 6/197 5

Claims (1)

  1. . ,. . 211971 T
    SV-1078A 22. April 1971
    Patentansprü ehe Aromatische Sulfenamide der Formel
    in der "bedeuten:' R Wasserstoff, einen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, einen halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest, in welchem das Halogen an einen aromatischen Kern geknüpft ist, oder einen Pyrimidyl- oder Pyridylrest, der an das Stickstoffatom der Formel über eine Valenz an einem Kohlenstoffatom seines Kernringes geknüpft ist; R1 einen Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, dessen aliphatischen Anteile gesättigt sind;
    Y Chlor, Brom, Nitro, Alkoxy, -COOR1, Cyclolakoxy, Aryloxy, einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoff rest mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, wobei die Substituentengruppen des genannten substituierten Kohlenwasserstoffrestes Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aryloxy-, Chlor- oder Bromreste sind und die genannten Halogensubstituentengruppen an aromatische Kerne in den genannten Kohlenwasserstoffresten geknüpft sind und wobei zwei X-Reste einen zweiwertigen Rest bedeuten können, dessen beide. Valenzen derart an dem Benzolkern der genannten Formel geknüpft sind, dass ein Naphthalinkern gebildet wird; und
    η eine ganze Zahl mit einem Vert von 0 bis 2.
    - 21 -
    . 1 0 9 ςΗ G / 1 9 7 5
    2. Sulfenaniide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η den Vert O hat.
    3· Sulfenamide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass H1 einen Alkylrest mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen "bedeutet.
    4. Sulfenamide nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass E Benzyl bedeutet.
    5· Sulfenamide nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, dass Ε Phenyl bedeutet.
    6. Sulfenamide nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass E p-Chlorbenzyl bedeutet.
    7· Sulfenamide nach Anspruch 3j dadurch gekennzeichnet, dass E Cyclohexyl bedeutet.
    8. Sulfenamide nach Anspruch 3? dadurch gekennzeichnet, dass E Propyl bedeutet.
    9· Sulfeamide nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass E Methy]|bedeutet.
    10. Sulfenamide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass E1 Äthyl bedeutet.
    11. Verfahren zum Herstellen von aromatischen Sulfenamiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man folgende Stufen durchführt: eine 2hio-Verbindung dor S'ormel
    - 2'2-1098467 1 97 5
    oder das entsprechende Disulfid, wobei E1 , Y und η dieselben Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, werden mit Chlor, Brom, Sulfurylchlorid oder ßulfurylbromid in etwa stöchiometrischer Hence ungesetzt, und danach wird das dabei erhaltene Kalogenmercaptoprodukt mit einem primären Amin der Formel HIiHp, in der E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und das Aiainhydrohalogenid-Nebenprodukt von dem SuIfenamid-Produkt getrennt.
    12. Verfahren .nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Halogenierung bei einer Temperatur im Bereich' von 0 bis 50° C durchgeführt wird._
    15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Amidierungsreaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50° C durchgeführt wird.
    14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Reaktionen in einer Flüssigkeit ausführt, die einen halogenierten Kohlenwasserstoff, einen Kohlenwasserstoff, einen Lther oder einen Ester, von denen, jeder weniger als 8 Kohlenstoffatome aufweist, enthält.
    15· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Reaktionen in Tetrachlorkohlenstoff ausführt.
    - 23 109846/1975
    SW-.107BA.
    16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Anidierung mit geringfügig mehr als zwei Kol-ilquivalenten Amin je Hol Mercaptohalogenid ausfühi-1.
    17· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannte Reaktion r.iit einem primären Amin in Gegenwart eines tertiären Amins ausführt.
    18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass nan die genannte Reaktion in Gegenwart eines "basischen · Salzes einer schwachen Säure und einer starken Basea ausführt.
    - 24 109846/1975
    BAD ORIGINAL
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