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Verfahren zur Herstellung von p, p -Diaminodiphenylsulfon Das p, p'-Diaminodiphenylsulfon
hat in letzter Zeit auf Grund seiner außerordentlich hohen Wirksamkeit gegen. Kokkeninfektionen,
wie sie durch Streptokokken, Pneumokokken usw. hervorgerufen werden, besondere Bedeutung
in der Therapie erlangt. Diese Sulfonverbindung ist aber sehr schwer herstellbar.
Die bekannten Verfahren, z. B. die Behandlung von Chlornitrobenzol mit Schwefel
und Alkali mit nachfolgender Reduktion bzw. die Herstellung der p, p'-Diiphenyls.ulfondicarbonsäure
mit nachfolgendem. Säureamidabb,au nach H o f f m a n n, liefern nur sehr geringe
Ausbeuten, die im allgemeinen 5 % nicht übersteigen.
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Es wurde nun gefunden, daß man das p, p'-Diaminodiphenylsulfon in
Ausbeuten von 30 % und darüber erhalten kann, wenn man Salze der p-Aminobenzolsulfinsäure,
insbesondere ihre Alkali- bzw. Silbersalze, in denen die Aminogruppe zweckmäßig
durch Acylierung, z. B. durch Acetylierung, geschützt ist, mit i-Halogen-4-nitrobenzol
zur Umsetzung bringt und das erhaltene Diphenylsulfon zur entsprechenden Aminoverbindung
reduziert. Als besonders brauchbare Reaktionskomponente hat sich das Bromnitrobenzol
erwiesen, das im Gegensatz zur entsprechenden Chlorverbindung wesentlich bessere
Ausbeuten und reinere Produkte ergibt. Zweckmäßig wird die Reaktion in der Weise
durchgeführt, daß man die beiden Komponenten in alkoholischer Lösung unter Druck
auf etwa i5o bis 170° erhitzt. Die _Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt vorteilhaft
in der Weise, daß man das nicht umgesetzte Halogennitrobenzol durch Wasserdampf
abtreibt, worauf das bei der Reaktion gebildete Sulfon
aus dem wäßrigen
Rückstand ausfällt und so von dem nicht umgesetzten wasserlöslichen Alkalisalz der
Sulfinsäure getrennt wird.
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Um die Nitrogruppe des gebildeten Sulfons in die Aminogruppe überzuführen,
bedient man sich der üblichen Reduktionsmittel, soweit sie die Sulfongruppe nicht
anzugreifen vermögen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Reduktion mit Hilfe
von Hydro-: stilfiten erwiesen. Zweckmäßig geht man bei so vor, daß man das Produkt
in Eisessig löst und dann in der Hitze mit einem Überschuß von 1=Iydrosulfitlösung
versetzt. Man erhält hierbei die Acvlv erb-ind'ung des p, p'-Diaminodiphenylsulfons,
die in üblicher Weise in die Diaminoverbindung übergeführt werden kann. Das Produkt
zeichnet sich durch große Reinheit aus.
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In der Literatur (C. 1936, I, 3677) ist bereits die Herstellung
von Nitrodipheinylsulfonen durch Einwirkung von benzolsulfinsaurem Natrium in Gegenwart
organischer Lösungsmittel auf Chlornitrobenzole beschrieben, doch kann das neue
Verfahren zur Herstellung von p, p'-Diaminodiphenylsulfon keineswegs als ein Analogieverfahren
zu diesem vorbeschriebenen angesehen werden, da man nach letzterem durch die Kondensation
mit darauffolgender Reduktion nur zu dem physiologisch unwirksamen p-Aminodiplienylsulfon
gelangen könnte, während man nach dem neuen Verfahren durch die Kondensation mit
darauffolgender Reduktion und anschließender Hydrolyse das physiologisch wirksame
p, p'-Diamino,d:iphenylsulfon erhält. insbesondere konnte aber auch aus dem in obiger
Literatur vorbeschriebenen Verfahren roch weniger wie aus dem in der Einleitung
dieses Patents zur Herstellung von p, p'-Diaminodiphenylsulfon als vorbekannt erwähnten
Verfahren irgendwie geschlossen «-erden, daß nach denn neuen Verfahren eine Ausbeutesteigerung
um das Sechsfache und mehr erreicht werden würde. Beispiel a) Umsetzung von p-acetylaminohenzolsulfinsaurem
Natrium mit p-Clilornitrobenzol 40 g p-acetylaininobenzolsulfinsaures Natrium werden
finit 35g p-Clilornitrobenzol und 5o cm3 Methanol 8 bis 1o Stunden auf 150 bis 170°
erhitzt. Nachdem das Umsetzungsprodukt abgekühlt ist, wird Wasserdampf eingeleitet,
bis alles Chlo-rnitrobenzol abgetrieben ist,. wobei das gebildete p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfon
aus der "väßrigen Lösung ausfällt und dann abgesaugt wird. Zur Reinigung wird es
mit etwa 5o cm' Eisessig kurz aufgekocht. Dabei geht ein kleiner Teil des p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfons
in Lösung, der aber beim Abkühlen fast völlig wieder ausfällt, während etwas braunes
Zersetzungsprodukt in Lösung bleibt und so leicht entfernt wird. Das p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfon
ist für die Weiterverarbeitung genügend rein, es schmilzt bei 22o bis 2-22°. Die
Ausbeute betragt etwa 2o g.
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b) Umsetzung des p-acetylaminobenzolsulfinsauren Natriums mit p-Bromnitrobenzol
40 g p-acetylaminobenzolsulfinsaures Natrium werden mit .a.o g p-Bromnitrobenzol
und 5o cm3 Methanol in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, umgesetzt. Das
nicht verbrauchte Bromnitrobenzol wird mit-Wasserdampf abdestilliert. Man erhält
nach Reinigung mit Eisessig etwa 40 g p Acetylaminop'-nitrodipheiiylsulfon. Das
nicht umgesetzte Bromnitrobenzol kann sofort wieder für einen neuen Ansatz verwendet
«-erden. Reduktion des p-Acetylaminop"-nitrodiphenylsulfons a) 5o g p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfon
werden in 5oo cm' Eisessig gelöst und die heiße Lösung unter Rühren mit einer Lösung
von iöo g Natriumhydrosulfit in Wasser allmählich versetzt. Nach dem Zufügen des
Hydrosulfits wird die Reaktionsmischung noch 1 Stunde auf dem Wasserbade erwärmt.
Dann wird die erhaltene Lösung ungeachtet eines allenfalls entstandenen Niederschlages
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 5oo cm3 Wasser versetzt, dem
allmählich so viel -Natronlauge zugefügt wird, bis die Lösung alkalische Reaktion
aufweist. Das gebildete llonoacetyldiaminodiphenylsulfon bleibt ungelöst und wird
abgesaugt. Zur Reinigung wird es in 15 ojoiger Salzsäure gelöst und die Lösung mit
dem dreifachen Volumen Wasser versetzt. Dabei fällt eine kl°ine #.-lenge brauner
Nebenprodukte in öliger Form aus, von denen die überstehende Lösung durch Filtration
oder Dekantieren getrennt wird. Die Lösung wird nun mit Natronlauge alkalisch gemacht,
wobei das p Acetylamino-p'-aniinodiphenylsulfon ausfällt. Es wird abgesaugt und
aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute etwa 25 g vom F. = a28 bis 230°. Durch Hvdrolt-se
erhält man aus diesem bisher unbekannten Produkt das p, p'Diaminodiphenylsulfon.
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b) Das rohe p-Acetylainino-p'-nitrodiphenylsulfon, so wie es bei der
Umsetzung zwischen. p-Bromnitrobenzol und p-acetylaininobenzolsulfinsaurem Natrium
anfällt, wird im Extraktionsapparat mit Äther erschöpfend ausgezogen, um es von
noch nicht
umgesetztem Bromnitrobenzol zu befreien. i 5o g des so
gewonnenen Rohmaterials, welches etwa 30'/, Verunreinigungen enthält, werden
durch Erhitzen mit 8oo cmg konz. Salzsäure und 8oo cm3 Wasser in Lösung gebracht.
Nach etwa 30 Minuten ist die Abspaltung der Acetylgruppe vollendet. Man läßt
nun die Lösung auf etwa 6o° abkühlen und trägt unter Rühren allmählich i 5o g Eisenpulver
ein. Ist das Eisen in Lösung gegangen, so wird abgekühlt und; unter Rühren allmählich
Natronlauge zugegeben, bis die Abscheidung von Eisenhydroxyd beginnt. Durch Hinzufügen
von etwa 3o cm3 Eisessig wird das Eisenhydroxyd wieder gelöst,- während das gleichzeitig
zur Abscheidang gelangte Sulfon ungelöst bleibt. Es wird abgesaugt und aus Eisessig
umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt etwa 30 g. Durch Aufarbeitung der
Mutterlauge kann noch eine weitere Menge von etwa 5 bis io g p, p'-Diaminodiphenylsulfo#n
gewonnen werden.
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Die Ausbeute kann nach obigen Reduktionsverfahren bis auf etwa ¢5
°/o gesteigert werden, wenn man reines p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfon, als
Ausgangsmaterial verwendet.
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Es ist auch möglich, die Reduktionsverfahren hei Abwesenheit von Lösungsmitteln
durchzuführen; aber dieser Verzicht auf Lösungsmittel ist mit einer umständlicheren
Reinigung der erhaltenen Reaktionsprodukte und Verringerung der Ausbeute verbunden,
die dann ig bis 22°/0, also das etwa Vierfache der nach den vorbekannten Verfahren
erzielten, beträgt.
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Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt es, leicht und
in guter Ausbeute die bisher ungekannten monosubstituierten Derivate des p, p'-Diaminodiphenylsulfons
herzustellen, was nach den bekannten Verfahren nicht ohne -weiteres möglich ist.