DE740445C - Verfahren zur Herstellung von p,p-Diaminodiphenylsulfon - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von p, p -Diaminodiphenylsulfon Das p, p'-Diaminodiphenylsulfon hat in letzter Zeit auf Grund seiner außerordentlich hohen Wirksamkeit gegen. Kokkeninfektionen, wie sie durch Streptokokken, Pneumokokken usw. hervorgerufen werden, besondere Bedeutung in der Therapie erlangt. Diese Sulfonverbindung ist aber sehr schwer herstellbar. Die bekannten Verfahren, z. B. die Behandlung von Chlornitrobenzol mit Schwefel und Alkali mit nachfolgender Reduktion bzw. die Herstellung der p, p'-Diiphenyls.ulfondicarbonsäure mit nachfolgendem. Säureamidabb,au nach H o f f m a n n, liefern nur sehr geringe Ausbeuten, die im allgemeinen 5 % nicht übersteigen.
• Es wurde nun gefunden, daß man das p, p'-Diaminodiphenylsulfon in Ausbeuten von 30 % und darüber erhalten kann, wenn man Salze der p-Aminobenzolsulfinsäure, insbesondere ihre Alkali- bzw. Silbersalze, in denen die Aminogruppe zweckmäßig durch Acylierung, z. B. durch Acetylierung, geschützt ist, mit i-Halogen-4-nitrobenzol zur Umsetzung bringt und das erhaltene Diphenylsulfon zur entsprechenden Aminoverbindung reduziert. Als besonders brauchbare Reaktionskomponente hat sich das Bromnitrobenzol erwiesen, das im Gegensatz zur entsprechenden Chlorverbindung wesentlich bessere Ausbeuten und reinere Produkte ergibt. Zweckmäßig wird die Reaktion in der Weise durchgeführt, daß man die beiden Komponenten in alkoholischer Lösung unter Druck auf etwa i5o bis 170° erhitzt. Die _Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgt vorteilhaft in der Weise, daß man das nicht umgesetzte Halogennitrobenzol durch Wasserdampf abtreibt, worauf das bei der Reaktion gebildete Sulfon aus dem wäßrigen Rückstand ausfällt und so von dem nicht umgesetzten wasserlöslichen Alkalisalz der Sulfinsäure getrennt wird.
• Um die Nitrogruppe des gebildeten Sulfons in die Aminogruppe überzuführen, bedient man sich der üblichen Reduktionsmittel, soweit sie die Sulfongruppe nicht anzugreifen vermögen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Reduktion mit Hilfe von Hydro-: stilfiten erwiesen. Zweckmäßig geht man bei so vor, daß man das Produkt in Eisessig löst und dann in der Hitze mit einem Überschuß von 1=Iydrosulfitlösung versetzt. Man erhält hierbei die Acvlv erb-ind'ung des p, p'-Diaminodiphenylsulfons, die in üblicher Weise in die Diaminoverbindung übergeführt werden kann. Das Produkt zeichnet sich durch große Reinheit aus.
• In der Literatur (C. 1936, I, 3677) ist bereits die Herstellung von Nitrodipheinylsulfonen durch Einwirkung von benzolsulfinsaurem Natrium in Gegenwart organischer Lösungsmittel auf Chlornitrobenzole beschrieben, doch kann das neue Verfahren zur Herstellung von p, p'-Diaminodiphenylsulfon keineswegs als ein Analogieverfahren zu diesem vorbeschriebenen angesehen werden, da man nach letzterem durch die Kondensation mit darauffolgender Reduktion nur zu dem physiologisch unwirksamen p-Aminodiplienylsulfon gelangen könnte, während man nach dem neuen Verfahren durch die Kondensation mit darauffolgender Reduktion und anschließender Hydrolyse das physiologisch wirksame p, p'-Diamino,d:iphenylsulfon erhält. insbesondere konnte aber auch aus dem in obiger Literatur vorbeschriebenen Verfahren roch weniger wie aus dem in der Einleitung dieses Patents zur Herstellung von p, p'-Diaminodiphenylsulfon als vorbekannt erwähnten Verfahren irgendwie geschlossen «-erden, daß nach denn neuen Verfahren eine Ausbeutesteigerung um das Sechsfache und mehr erreicht werden würde. Beispiel a) Umsetzung von p-acetylaminohenzolsulfinsaurem Natrium mit p-Clilornitrobenzol 40 g p-acetylaininobenzolsulfinsaures Natrium werden finit 35g p-Clilornitrobenzol und 5o cm3 Methanol 8 bis 1o Stunden auf 150 bis 170° erhitzt. Nachdem das Umsetzungsprodukt abgekühlt ist, wird Wasserdampf eingeleitet, bis alles Chlo-rnitrobenzol abgetrieben ist,. wobei das gebildete p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfon aus der "väßrigen Lösung ausfällt und dann abgesaugt wird. Zur Reinigung wird es mit etwa 5o cm' Eisessig kurz aufgekocht. Dabei geht ein kleiner Teil des p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfons in Lösung, der aber beim Abkühlen fast völlig wieder ausfällt, während etwas braunes Zersetzungsprodukt in Lösung bleibt und so leicht entfernt wird. Das p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfon ist für die Weiterverarbeitung genügend rein, es schmilzt bei 22o bis 2-22°. Die Ausbeute betragt etwa 2o g.
• b) Umsetzung des p-acetylaminobenzolsulfinsauren Natriums mit p-Bromnitrobenzol 40 g p-acetylaminobenzolsulfinsaures Natrium werden mit .a.o g p-Bromnitrobenzol und 5o cm3 Methanol in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, umgesetzt. Das nicht verbrauchte Bromnitrobenzol wird mit-Wasserdampf abdestilliert. Man erhält nach Reinigung mit Eisessig etwa 40 g p Acetylaminop'-nitrodipheiiylsulfon. Das nicht umgesetzte Bromnitrobenzol kann sofort wieder für einen neuen Ansatz verwendet «-erden. Reduktion des p-Acetylaminop"-nitrodiphenylsulfons a) 5o g p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfon werden in 5oo cm' Eisessig gelöst und die heiße Lösung unter Rühren mit einer Lösung von iöo g Natriumhydrosulfit in Wasser allmählich versetzt. Nach dem Zufügen des Hydrosulfits wird die Reaktionsmischung noch 1 Stunde auf dem Wasserbade erwärmt. Dann wird die erhaltene Lösung ungeachtet eines allenfalls entstandenen Niederschlages im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 5oo cm3 Wasser versetzt, dem allmählich so viel -Natronlauge zugefügt wird, bis die Lösung alkalische Reaktion aufweist. Das gebildete llonoacetyldiaminodiphenylsulfon bleibt ungelöst und wird abgesaugt. Zur Reinigung wird es in 15 ojoiger Salzsäure gelöst und die Lösung mit dem dreifachen Volumen Wasser versetzt. Dabei fällt eine kl°ine #.-lenge brauner Nebenprodukte in öliger Form aus, von denen die überstehende Lösung durch Filtration oder Dekantieren getrennt wird. Die Lösung wird nun mit Natronlauge alkalisch gemacht, wobei das p Acetylamino-p'-aniinodiphenylsulfon ausfällt. Es wird abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute etwa 25 g vom F. = a28 bis 230°. Durch Hvdrolt-se erhält man aus diesem bisher unbekannten Produkt das p, p'Diaminodiphenylsulfon.
• b) Das rohe p-Acetylainino-p'-nitrodiphenylsulfon, so wie es bei der Umsetzung zwischen. p-Bromnitrobenzol und p-acetylaininobenzolsulfinsaurem Natrium anfällt, wird im Extraktionsapparat mit Äther erschöpfend ausgezogen, um es von noch nicht umgesetztem Bromnitrobenzol zu befreien. i 5o g des so gewonnenen Rohmaterials, welches etwa 30'/, Verunreinigungen enthält, werden durch Erhitzen mit 8oo cmg konz. Salzsäure und 8oo cm3 Wasser in Lösung gebracht. Nach etwa 30 Minuten ist die Abspaltung der Acetylgruppe vollendet. Man läßt nun die Lösung auf etwa 6o° abkühlen und trägt unter Rühren allmählich i 5o g Eisenpulver ein. Ist das Eisen in Lösung gegangen, so wird abgekühlt und; unter Rühren allmählich Natronlauge zugegeben, bis die Abscheidung von Eisenhydroxyd beginnt. Durch Hinzufügen von etwa 3o cm3 Eisessig wird das Eisenhydroxyd wieder gelöst,- während das gleichzeitig zur Abscheidang gelangte Sulfon ungelöst bleibt. Es wird abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt etwa 30 g. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge kann noch eine weitere Menge von etwa 5 bis io g p, p'-Diaminodiphenylsulfo#n gewonnen werden.
• Die Ausbeute kann nach obigen Reduktionsverfahren bis auf etwa ¢5 °/o gesteigert werden, wenn man reines p-Acetylamino-p'-nitrodiphenylsulfon, als Ausgangsmaterial verwendet.
• Es ist auch möglich, die Reduktionsverfahren hei Abwesenheit von Lösungsmitteln durchzuführen; aber dieser Verzicht auf Lösungsmittel ist mit einer umständlicheren Reinigung der erhaltenen Reaktionsprodukte und Verringerung der Ausbeute verbunden, die dann ig bis 22°/0, also das etwa Vierfache der nach den vorbekannten Verfahren erzielten, beträgt.
• Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt es, leicht und in guter Ausbeute die bisher ungekannten monosubstituierten Derivate des p, p'-Diaminodiphenylsulfons herzustellen, was nach den bekannten Verfahren nicht ohne -weiteres möglich ist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von p, p'-Diaminodiphenylsulfon bzw. seiner Monoacylderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man Salze der p-Aminobenzolsulfinsäure bzw. ihre N-Acylderivate mit einem i-Halogen-4-nitrobenzol, besonders i-Brom-q.-nitrobenzol, zw--ckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels und unter Druck bei erhöhter Temperatur umsetzt, die Nitrogruppe des entstandenen Diphenylsulfons nach an sich bekannten Methoden reduziert und gegebenenfalls die N-Acylgruppe nach dieser Reduktion abspaltet.