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Verfahren zur Herstellung von in der kerngebundenen Aminogruppe mit
Dicarbonsäuren monoacyliertem 1-Aminobenzol-4-sulfonsäureamid bzw. dessen Abkömmlingen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamidabkömmlingen,
die in der kerngebundenen Aminogruppe mit Dicarbonsäuren monoacyliert sind. Acylierte
i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamide sind bekannt, seit Gelmo im Jahre igo8 zum erstenmal
i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamid synthetisch herstellte. Bei seiner Synthese war
eines der Zwischenprodukte i-Acetylamino-benzol-4-sulfonsäureamid.
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Nachdem die bemerkenswerten therapeutischen Eigenschaften des i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamids
entdeckt worden waren, wurden die Anstrengungen fortgesetzt, um Derivate mit besseren
oder spezifischeren therapeutischen Eigenschaften zu entwickeln. Aus der Substitution
der Aminogruppe des Sulfonsäureamidrestes entstanden 2-(4 -Aminobenzolsulfonylamino)
-pyridin, 2- (4'- Aminobenzolsulfonylamino)-thiazol, 2-(4 -Aminobenzolsulfonylamino)
-pyrimidin, 2-(4 -Aminobenzolsulfonylamino) -4-methylpyrimidin und i -Aminobenzol-4-sulfonylguanidin,
um nur einige wenige aus Tausenden von Derivaten zu nennen, die weithin Verwendung
gefunden haben.
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Ebenso wurden zahlreiche Anstrengungen gemacht, die kernständige Aminogruppe
zu variieren oder zu substituieren. So wurde z. B. diese kernständige Aminogruppe
mittels einer großen Anzahl organischer Säuren acyliert. Sobald ein neues i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamidderivat
mit substituierter
Sulfonsäureamidgruppe erschien, folgten auch
schon dessen in der kerngebundenen Aminogruppe substituierten Derivate nach. Auf
diese Weise erschienen, wie in der Literatur beschrieben, die verschiedenen acylierten
2-(4 -Aminobenzolsuifonylamino)-pyridnne, -thiazole usw.
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Von den in der Aminogruppe kerngebundenen acylierten i-Aminobenzol-4-sulfonsäureabkömmlingen
begegneten jene Derivate einem besonderen Interesse, welche in der kerngebundenen
Aminogruppe durch eine Dicarbonsäure acyliert waren. Bei diesen Derivaten war eine
der Carboxylgruppen frei zur Bildung wasserlöslicher Natrium- oder Kaliumsalze.
Da die meisten i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamidderivate in Wasser schwer löslich
sind und ihre Natriumsalze stark alkalische Lösungen ergeben, hoffte man, daß die
Dicarbonsäurederivate neutrale wässerige Lösungen ergeben, wenn sie mit Alkalicarbonaten
oder Alkalihydroxyden neutralisiert werden, und ferner, daß derartige Produkte die
gleichen bemerkenswerten therapeutischen Eigenschaften haben würden wie das unsubstituierte
Sulfanilamid.
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Obwohl diese Hoffnung nicht erfüllt wurde, fand man doch, daß zum
mindesten einige der mittels Dicarbonsäuren acylierten i-Aminobenzo1-4-sulfOnsäureamidabkömmlinge
wertvolle therapeutische Eigenschaften in einigen speziellen Fällen der Therapie
besitzen. Unter diesen Produkten wurden 2- (4 - Phthalylaminobenzolsulfonylamino)
- thiazol und das 2-(4 -Succinylaminobenzolsulfonylamino)-thiazol besonders bekannt.
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Phthalyl- und Succinylderivate von i-Aminobetizol-4-sulfonsäureamid
werden seit 1939 hergestellt (Journal of the American Chemical Society, Band 61,
S. 1198). Derartige Derivate können hergestellt werden, indem man die Dicarbonsäure
mit dem i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamid zusammen erhitzt. Ein besseres Verfahren
besteht darin, daß man in der gleichen Weise das Dicarbonsäureanhydrid mit dem i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamid
zur Reaktion bringt. Diese Reaktion kann auch in Gegenwart eines Lösungsmittels
vor sich gehen. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, kann man auch andere Derivate
der Dicarbonsäure, z. B. Chloride, Ester usw., gebrauchen.
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Es scheint so, als ob von a11 den obenerwähnten Verfahren die Verwendung
des Dicarbonsäureanhydrids die beste Ausbeute und die am glattesten verlaufende
Reaktion ergibt (I)
Es hat sich nun aber gezeigt, daß die Bedingungen, unter welchen das Dicarbonsäureanhydrid
mit dem i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamid zur Reaktion kommt, einen sehr großen Einfluß
auf die erhaltenen Ausbeuten ausüben. So z. B. erhält man dann, wenn man das Dicarbonsäureanhydrid
mit dem i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamidabkömmling ohne irgendwelches Lösungsmittel
zusammenschmilzt, fast ausschließlich ein Anil (11)
oder ein Diamid (III)
mit vielen der Dicarbonsäureanhydride.
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Hierbei ist R der Rest einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Dicarbonsäure, die ihrer Carboxylgruppen entblößt ist, und R1 Wasserstoff oder ein
heterocyclischer Rest. Wird Pyridin als Lösungsmittel verwendet, dann wird wiederum
zumeist das Anil gebildet, während das gewünschte, mittels der Dicarbonsäure monoacylierte
i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamidderivat nur dadurch hergestellt werden kann, daß
man dieses
Anil einer weiteren Hydrolyse unterwirft. Absoluter Alkohol
hat für dieses Verfahren weite Anwendung gefunden und ergab einen hohen Anteil an
den gewünschten Verbindungen. Indessen wird auch bei der Verwendung von Alkohol
noch eine gewisse Menge Anil gebildet. Ebenso ist Aceton als Mittel für diese Reaktion
empfohlen worden, von dem Gedanken ausgehend, daß sein niedriger Siedepunkt die
Bildung von Anilen nicht zuläßt, da dieses Nebenprodukt sich in der Hauptsache bei
hohen Temperaturen zu bilden scheint.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung ist nun gefunden worden, daß in der
kerngebundenen Aminogruppe mit Dicarbonsäuren monoacylierte Derivate des i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamidshergestellt
werden können, indem man Sulfonamidalkalisalze der i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamidderivate
in wässeriger Lösung mit dem entsprechenden Dicarbonsäureanhydrid ohne Wärmezufuhr
zur Reaktion bringt.
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Die Reaktionsfähigkeit des Säureanhydrids in alkalisch-wässerigem
lfedium war gänzlich unerwartet angesichts der Tatsache, daß Säureanhydride dafür
bekannt sind, daß sie in Gegenwart von Wasser zersetzt werden. Die Alkalisalze des
i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamids ergeben eine Lösung mit einem pH-Wert zwischen
io und i i, und man sollte nun normalerweise erwarten, daß die Säureanhydride bei
diesem pli-Wert aufgespalten würden, ohne daß eine weitere Reaktion stattfände.
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Es scheint nun aber, daß, wenn dieses Aufspalten tatsächlich stattfindet,
die im statu nascendi vorliegende Dicarbonsäure mit der kerngebundenen Aminogruppe
in Reaktion tritt und sich hieraus das gewünschte monoacylierte i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamid
ergibt.
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Die bevorzugten i-Aminobenzol-q-sulfonsäureamid-Alkalisalze sind die
Natrium- oder Kaliumsalze von 2-(4-Aminobenzolsulfonylamino)-thiazol oder i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamid.
Die bevorzugten Carbonsäureanhydride, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet
werden, sind Anhydride aliphatischer Dicarbonsäuren, z. B. der Bernsteinsäure, Glutarsäure,
Adipinsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure u. dgl., oder Anhydride
aromatischer Dicarbonsäuren, z. B. der Phthalsäure, der Naphthalsäure u. dgl.
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Bei Durchführung der Reaktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
können die Anteile an Dicarbonsäureanhydrid und i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamidsalz
die stöchiometrisch für die Reaktion erforderlichen sein (äquimolekulare Anteile),
obwohl es sich empfiehlt, mit einem kleinen Überschuß des Dicarbonsäureanhydrids
zu arbeiten, um die Reaktion vollends durchzuführen, wobei der Überschuß aus dem
Endprodukt leicht entfernt werden kann.
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Die zur Lösung des i-Aminobenzol-4-sulfOnsäureamidalkalisalzes verwendete
Wassermenge spielt keine wesentliche Rolle und hängt von der Apparatur a1>, die
zur Mischung der in Reaktion zu bringenden Stoffe verwendet wird. Besitzt die Mischerapparatur
einen hohen Wirkungsgrad, dann kann die Wassermenge vermindert werden, obwohl eine
Vermehrung der Wassermenge gänzlich belanglos ist.
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Anschauliche Beispiele für bevorzugte Methoden zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens sind die folgenden: Beispiel i 2-(4 -Phthalylamino-benzolsulfonylamino)-thiazol
55,5g Natriumsalz des 2-(4-Aminobenzolsulfonylamino)-thiazols werden in
250 cm3 Wasser unter starkem Rühren gelöst. Hierauf werden 32,59
Phthalsäureanhydrid
hinzugefügt. Das Rühren wird 3 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird gegenüber
Kongopapier sauer gemacht und abfiltriert. Der Niederschlag von 2-(4 -Phthalylaminobenzolsulfonylamino)-thiazolkann
nach den üblichen Verfahren gereinigt werden.
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Ersetzt man die 55,5 g Natriumsalz des 2-(4-Aminobenzolsulfonylamino)-thiazols
durch 58,8 g des entsprechenden Kaliumsalzes oder 52,4 g des entsprechenden Lithiumsalzes,
dann erhält man das gleiche Produkt. Beispiel 2 2-(4 -Succinylamino-benzolsulfonylamino)-thiazol
55,5g Natriumsalz des 2-(4-Aminobenzolsulfonylamino)-thiazols werden unter
starkem Rühren in 250 cm3 Wasser gelöst. 22 g Bernsteinsäureanhydrid werden
hinzugefügt. Das Rühren wird 3 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird gegenüber
Kongopapier sauer gemacht und abfiltriert. Der Niederschlag von 2-(4 -Succinylamino-benzolsulfonylamino)-thiazol
kann nach den üblichen Verfahren gereinigt werden.
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Ersetzt man die 55,5 g Natriumsalz des 2-(4 -Aminobenzolsulfonylamino)-thiazols
durch 58,8 g des entsprechenden Kaliumsalzes oder 52, g des entsprechenden Lithiumsalzes,
dann erhält man das gleiche Produkt. Beispiel 3 i-Phthalylamino-benzol-4-sulfonsäureamid
39,09 N atriumsalz des i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamids werden unter starkem
Rühren in 200 cm3 Wasser gelöst. 32,5 g Phthalsäureanhydrid werden hinzugefügt.
Das Rühren wird weitere 3 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird gegenüber Kongopapier
sauer gemacht und abfiltriert. Der Niederschlag von i-Phthalylamino-benzol-4-sulfonsäureamid
kann nach den üblichen Verfahren gereinigt werden.
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Ersetzt man die 39,0 g Natriumsalz des i- Aminobenzol-4-sulfonsäureamids
durch 42,0 g des entsprechenden Kaliumsalzes oder 35,6 g des entsprechenden Lithiumsalzes,
dann erhält man das gleiche Produkt. Beispiel 4 i-Succinylarnino-benzol-4-sulfonsäureamid
39,0 g Natriumsalz des , i-Aminobenzol-4-sulfonsäureamids werden unter starkem Rühren
in
Zoo cms Wasser gelöst. 22 g Bernsteinsäureanhydrid werden hinzugefügt.
Das Rühren wird weitere 3 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird gegenüber Kongopapier
sauer gemacht und abfiltriert. Der Niederschlag von i-Succinylamino-benzol-4-sulfonsäureamid
kann nach den üblichen Verfahren gereinigt werden.
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Ersetzt man die 39,0 g Natriumsalz des i-Aminolietizo1-4-sulfOnsäureamids
durch 42,0 g des entsprechenden Kaliumsalzm oder 35,6 g des entsprechenden Lithiumsalzes,
dann erhält man das gleiche Produkt.
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1)ie Vorzüge der vorliegenden Erfindung bestehen darin, daß die Reaktion
in Gegenwart von Nasser ohne die Bildung von anil- oder diamidartigen Nebenprodukten
durchgeführt werden kann. Es hat sich ferner gezeigt, daB die vorliegende Erfindung
höhere Ausbeuten des gewünschten Produktes ergibt und daß sie auch zu einem Produkt
von höherer Reinheit führt. Weiterhin kann das erfindungsgemäße Verfahren ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden.