AT224264B - Röntgenkontrastmittel - Google Patents
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Description
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Röntgenkontrastmittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Röntgenkontrastmittel, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie trijodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der Ac einen Acylrest einer einbasischen, aliphatischen Säure von maximal 5 C-Atomen, R einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Natur mit maximal 7 C-Atomen, der noch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe enthalten kann, X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 4 C-Atomen und Y ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest oder den Rest einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base bedeuten, enthalten.
Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen X eine Methylen- oder Äthylengruppe undR einen Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen oder einen Phenylrest darstellt.
Es wurde gefunden, dass sich die neuen Verbindungen gemäss Formell infolge ihrer sehr niedrigen Toxizität und guten Verträglichkeit ausgezeichnet für die Verwendung in der Röntgendiagnostik eignen, wobei sie in Form ihrer nichttoxischen Salze ebensogut aber auch als freie Säuren oder als Ester der Säuren mit einfachen aliphatischen Alkoholen verwendet werden können. Die neuen Verbindungen weisen eine breite Einsatzfähigkeit auf und können in Form von Lösungen, Emulsionen oder feinsten Suspensionen, beispielsweise in Wasser oder auch in Ölen, zur Anwendung gelangen. Als bevorzugte Anwendungsgebiete für wässerige Lösungen sei beispielsweise die intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie genannt.
Mit den neuen Verbindungen gelingt die Darstellung von Körperhöhlen und Fisteln durch Befüllung von aussen. Auch der Magen-Darmtrakt kann durch Verabreichung der neuen Verbindungen, die in Form der Salze praktisch nicht aus dem Darm resorbiert werden, dargestellt werden. Hochkonzentrierte wässerige Lösungen werden vorteilhaft zur Angiographie verwendet. In Form von Lösungen und feinsten Suspensionen eignen sich die neuen Verbindungen für die Bronehographie und zum Teil auch für die Myelographie.
Die Wirkstoffe der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel können auf einfache Weise durch Acylierung der in der österr. Patentschrift Nr. 210063 beschriebenen entsprechenden 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoe- säureamide an der Aminogruppe in 3-Stellung erhalten werden. Als Acylierungsmittel können dabei die Säurechloride wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid oder die Saureanhydride wie beispiels- weise Acetanhydrid oder Buttersäureanhydrid, dienen. An Stelle der freien Säuren der 3-Amino-2, 4, 6-tri- jodbenzoesäureamide können auch die Alkylester acyliert werden, worauf diese dann durch Verseifen in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
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Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Herstellung der Verbindungen der Formel I, wenn man 3-Acylamino-2,4, 6-trijodbenzoylchloride mit Aminosäuren oder Aminosäureestern der Formel
EMI2.1
in der Rund X wie oben definiert sind und Y'ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls mit alkalischen Mitteln verseift. Esist dabei ausgesprochen überraschend, dass diese Verseifung gelingt, ohne dabei die Acyl aminogruppe oder die Benzoesäureamidgruppierung zu spalten. Die so erhaltenen freien Säuren gemäss Formel I können anschliessend auf übliche Weise in Salze übergeführt werden.
Die Alkalisalze können aber auch direkt aus der alkalischen Verseifungslösnng durch Fällen mit organischen Lösungsmitteln, wie z. B.
Äther, gewonnen werden.
An Hand folgender Beispiele wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel im einzelnen beschrieben.
EMI2.2
1 : 28, 7g 3-Acetamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid wirdinSOmlAcetongelöst und lang-erfolgt die Bildung des Acetamino2,4,6-trijodbenzoyl-N-allyl-ss-aminopropionsäuremethylesters, der aus dem Acetoneindampfrest durch Aufnehmen in Chloroform, Behandeln der Chloroformlösung mit verdünnter Säure, Wasser, KHCOg-Losungund Wasser, Trocknung und Eindampfen roh gewonnen werden kann (32, 3 g Rohester). Durch Umkristallisieren aus 30 ml Methanol werden 24, 6 g reiner Methylester vom Schmelzpunkt 160 - 164 C erhalten. Ausbeute 70, 70/0 der Theorie.
23,6 g dieses Esters werden zur Verseifung in 30 ml Methanol aufgeschlämmt, mit IS ml 3,3n-methanolischer NaOH versetzt und 1/2 Stunde am Wasserbad erhitzt. Durch Eingiessen der methanolischen Lösung in etwa 21 Wasser und Zugabe von HCI bei Zimmertemperatur wird die freie Säure gefällt, die beim Anwärmen der Lösung unter Zusammenballung leicht filtrierbar anfällt. Nach dem Trocknen über P2O5 werden 18, 5 g N- (3-Acetamino-2, 4, 6, -trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 106 bis 135 C erhalten. Ausbeute der Verseifung 80, 0% der Theorie. Gesamtausbeute 5610 der Theorie.
Das Na-Salz kann aus der Säure durch Lösen derselben in Methanol und Zugabe von berechneten Mengen Na-Methylat sowie Zugabe von Äther dargestellt werden.
In analoger Weise werden dargestellt :
N- (3-Acetamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure,
Schmelzpunkt 283 C
EMI2.3
Durch Verwendung von 3-Propionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid an Stelle der Acetylverbindung und sonst analogen Verhältnissen können die entsprechenden Propionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylamide hergestellt werden.
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Beispiel 2 : 29, 4g 3-Propionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid (dargestellt durch Umsatz von 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid mit Propionylchlorid in Chloroform) werden mit 14,5 g 8- Isopro - pylaminopropionsäuremethylester analog Beispiel 1 in acetonischer Lösung zur Reaktion gebracht. DerEin- dampf est wird in Chloroform gelöst mit verdünnter HCl, KHCO.-Lösung und Wasser gewaschen, die I Chloroformlösung eingedampft und der Rückstand nach Zusatz von wenig Dioxan mit methanolischer NaOH (5% Überschuss) unter Erwärmen auf etwa 500C verseift. Die entstandene Lösung wird in viel Wasser einge- gossen und die Säure durch Zugabe überschüssiger verdünnter HCl ausgefällt.
Die rohe N- (3-Propionyl-
EMI3.1
mit Chloroform aufgenommen und mit verdünnter HCl, KHCO,-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform verdampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und nach Zugabe von überschüssiger methanolischer NaOH am Wasserbad verseift. Anschliessend wird die Reaktionslösung in 500 ml Wasser eingegossen, filtriert und mit überschüssiger verdünnter HCl die Saure gefällt. Nach Trocknung über P. O, werden 20,0 g N-(3n-Butyrylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-n-butylaminoessigsäure vom Schmelzpunkt 115-130 C erhalten ; das entspricht einer Ausbeute von 75, 05% der Theorie.
In analoger Weise werden dargestellt : N- (3-Propionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure
N- (3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminopropionsäure
N- (3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-hydroxyäthyl-ss-aminopropionsäure
N- (3-Butyryl (n)-amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-8-aminopropionsäure
EMI3.2
(3-Isobutyrylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-8-aminopropionsäureN- (3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-isopropyl-ss-aminopropionsäure
N- (3-Isobutyrylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-8-aminopropionsäure.
Beispiel 4 : 6, 5 g Isobutyrylchlorid werden in 50 ml Chloroform gelöst und zum Sieden erhitzt.
Zu dieser Lösung werden in kleinen Portionen 19 gN- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-amino- propionsäure zugegeben. Nach 5stündigem Kochen unter Rückfluss und Stehen über Nacht wird die Reaktionslösung filtriert und eingeengt. Mit Äther versetzt kristallisiert die N- (3-Isobutyrylamino-2, 4,6-tri- jodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure aus, die nach Auskochen mit Aceton einen Schmelzpunkt von 268 - 2750C zeigt. Ausbeute 18,0 g, d. s. 85, 6go der Theorie.
EMI3.3
Essigsäureanhydrid aufgeschlämmt und nach Zugabe von einem Tropfen Schwefelsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die nunmehr klare Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser ausgekocht.
Nach dem Trocknen des Rückstandes wird dieser aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 8,9 g N-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-phenyl-ss-aminopropionsäure vom Schmelzpunkt 283 C, das entspricht einer Ausbeute von 83, 81a der Theorie.
Beispiel 6 : 10 g N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-isopropyl-0-aminopropionsäuremethylester werden mit Essigsäureanhydrid im Überschuss nach Zugabe von einem Tropfen Schwefelsäure zum Sieden erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wird zur Trockene verdampft, der Rückstand mit viel heissem Wasser gewaschen in Methanol nach Zusatz von wenig Dioxan und überschüssiger methanolischer NaOH (2,5 n) gelöst und am Wasserbad bei etwa 500C verseift. Die Reaktionslösung wird in viel Wasser eingegossen, filtriert und mit HCl angesäuert. Hiebei erhält man 8,2 g N- (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-iso- propyl-8-aminopropionsäure, die nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 271 bis 2760C aufweist.
EMI3.4
Im nachfolgenden werden Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel gegeben : Beispiel 7 : 66, 804gN- (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-aminopropionsaure werden in 200 ml einer 0,5 normalen NaOH gelöst und auf ein Gesamtvolumen von 345 ml verdünnt. Man erhält so eine Lösung von 20 g Natriumsalz in 100 ml Lösung.
In analoger Weise kann die N- (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-8-aminopropionsäure durch Auflösen in der berechneten Menge wässeriger Lösungen von Diäthanolamin oder Methylglucamin in eine Lösung des Diäthanolaminsalzes bzw. des Mei : hylglucaminsalzes übergeführt werden.
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EMI4.1
triumsalz werden in etwa 300 ml destilliertem Wasser unter gelindem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird dann auf 200 C abgekühlt und auf 500 ml verdünnt. Man erhält so eine tige Lösung des Natriumsalzes.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Röntgenkontrastmittel auf der Basis kernjodierter Benzoesäurederivate, dadurch gekennzeichnet, dass es trijodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
EMI4.2
in der Ac einen Acylrest einer einbasischen, aliphatischen Säure von maximal 5 C-Atomen, Reinen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest aliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Natur mit maximal 7 C-Atomen, der noch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Acyloxygruppe enthalten kann, X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 4 C-Atomen und Y ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest oder den Rest einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base bedeuten, enthält.
Claims (1)
- 2. Röntgenkontrastmittel gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es trijodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel EMI4.3 in der R* einen Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeutet und Ac wie oben definiert ist bzw. nichttoxische Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen enthält.3. Röntgenkontrastmittel gemäss Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass es trijodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel EMI4.4 in der R'und Ac wie oben definiert sind bzw. die nichttoxischen Salze dieser Verbindungen enthält.
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