DE1082369B - Roentgenkontrastmittel - Google Patents
RoentgenkontrastmittelInfo
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- DE1082369B DE1082369B DEL34768A DEL0034768A DE1082369B DE 1082369 B DE1082369 B DE 1082369B DE L34768 A DEL34768 A DE L34768A DE L0034768 A DEL0034768 A DE L0034768A DE 1082369 B DE1082369 B DE 1082369B
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Description
DEUTSCHES
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, die Derivate der bisher unbekannten polyjodierten
Benzoesäuren der Formel
Röntgenkontrastmittel
COOH
in der Z ein Wasserstoffatom, ein Jodatom, eine Aminogruppe oder eine niedere Acylaminogruppe bedeutet,
enthalten und die sich durch einen besonders hohen Jodgehalt auszeichnen.
Die neuen Röntgenkontrastmittel sind dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen
Formel I
CO-N-X
in der Z ein Wasserstoffatom, ein Jodatom, eine Aminogruppe oder eine niedere Acylaminogruppe, X ein Wasserstoffatom
oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest
mit maximal 20 C-Atomen, der gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Carboxylgruppe oder den Rest
,CO-N-
substituiert ist, und Y einen zweiwertigen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffrest, der durch Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe NH unterbrochen sein kann, bedeutet,
wobei X und Y gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen
Rest bilden können, oder die nichttoxischen Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen
enthalten.
Anmelder:
LENTIA
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Ein- und Verkauf,
München 15, Mittererstr. 3
München 15, Mittererstr. 3
Bean.sprudh.te Priorität:
Österreich vom 7. April, 23. April und 6. Oktober 1959
Österreich vom 7. April, 23. April und 6. Oktober 1959
Dr. Werner Obendorf und Dr. Peter Meindl,
Linz (Österreich),
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
Es ist bekannt, daß Jod Röntgenstrahlen im medizinischen Wellenbereich sehr stark absorbiert und daß
Organe, in denen Jod angereichert ist, im Röntgenbild sichtbar werden. Diese Anreicherung kann durch beispielsweise perorale oder parenterale Applikation von
ungiftigen organischen Verbindungen erzielt werden, die Jod sehr fest gebunden enthalten und die die Eigenschaft
besitzen, im Körper in großem Ausmaß über ein bestimmtes Organ, wie beispielsweise Gallenblase oder
Niere, ausgeschieden zu werden. Da für eine bestimmte Schattenwirkung die Jodkonzentration im Organ maßgebend
ist, wird die zu verabreichende Menge von Röntgenkontrastmitteln bei gleicher Organgängigkeit vor
allem durch den Jodgehalt des Präparates bestimmt. Röntgenkontrastmittel, die sich von aromatischen Verbindungen
mit 4 oder gar 5 Jodatomen im Kern ableiten bringen daher gegenüber den meisten handelsüblichen
Präparaten, die nur 2 oder 3 Jodatome im Kern enthalten, den Vorteil eines höheren Jodgehaltes und einer damit
verbundenen niedrigeren Dosierung mit sich.
Es konnte nun gefunden werden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit 4 bzw. 5 Jodatomen
pro Molekül gute Röntgenkontrastmittel sind, die über die Galle ausgeschieden werden. Die neuen polyjodierten
Benzoylverbindungen sind sowohl bei parenteraler als auch bei peroraler Applikation wirksam, wobei
auf Grund des besonders hohen Jodgehaltes schon eine
O09 527/291
3 4
relativ niedrige Dosis genügt, um eine ausreichende Dar- Bd Umset von Diamino-alkancarbonsäuren, Vorstellung
der Gallenblase,zu erzielen zugsweise solchen der Formel
Die polyjodierten Benzoylamide der allgemeinen
Formel I können durch Umsetzung der neuen Säure- H — N — {CH2)n —-NH
chloride der Formel 5 I |
J f* ^1
J, 1 XOCl HOOC COOH
ίο in der R1 einen aliphatischen, araliphatischen, cycloaliphatischen
oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit
r / γ - τ maximal 10 C-Atomen vorstellt und η eine ganze Zahl von
1 bis 10 bedeutet, und deren Estern mit 2 Mol der jodier-
^ ten Benzoesäurechloride der Formel II reagieren beide
15 Aminogruppen, und man erhält Verbindungen mit 2Tetra-
in der Z wie oben definiert ist, mit Aminosäuren oder jodbenzoyl-, Tetrajodaminobenzoyl-, Tetrajodacylaminoderen
Estern der Formel benzoyl- oder Pentajodbenzoylresten, also 8 bzw. 10 Jod
atomen im Molekül.
HN·—-X' Die S-Acylamino^^.Sjö-tetrajodbenzoylverbindungen
j 2o der Formel I können natürlich nicht nur durch Um-
Y III setzung der Aminosäuren der Formel III mit dem 3-Acyl-
ainino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid, sondern auchdurch
COOR' Acylierung der entsprechenden 3-Amino-2,4,5,6-tetrajod-
benzoylamide der Formel I in an sich bekannter Weise 25 mit Acyüerungsmitteln wie Essigsäureanhydrid, Acetyl-,
in der R' ein Wasserstoff oder einen Alkylrest, X' ein Propionyl- oder Butyrylchlorid erhalten werden.
Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloalipha- Bei Verwendung von Estern der Aminosäuren der
Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloalipha- Bei Verwendung von Estern der Aminosäuren der
tischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlen- Formel III als Ausgangsmaterial muß die Carboxylgruppe
wasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, der gegebenen- in dem nach Umsetzung mit dem jodierten Benzoesäurefalls
durch eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Carboxylgruppe 30 chlorid erhaltenen jodierten Benzoesäureamid anschlie-
oder den Rest ßend verseift werden. Für diese Verseifungsreaktion ist
vor allem die Verwendung alkoholischer Alkalihydroxyde
• —NH zu empfehlen. Aus der alkalischen Verseifungslösung
I können entweder die Alkalisalze der erfindungsgemäßen
γ 35 polyjodierten Benzoesäureamide oder nach Ansäuern die
freien Säuren gewonnen werden. Selbstverständlich
COOR' können auch die freien Säuren der erfindungsgemäßen
jodierten Benzoylamide durch Behandlung mit Alkalien, beispielsweise alkoholische Alkalilaugen, Natrium- oder
substituiert ist, und Y und R' wie oben definiert sind, und 40 Kaliumhydroxyd in die Alkalisalze übergeführt werden,
anschließende Verseifung der in den Verfahrensprodukten Die neuen polyjodierten Benzoesäurechloride der
vorhandenen Estergruppen hergestellt werden. DieReak- Formel II können auf einfache Weise durch Umsetzung
tion wird zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, der ebenfalls neuen entsprechenden Säuren, nämlich der
beispielsweise bei Temperaturen zwischen 70 und 200°C 2,4,5,6-Tetrajodbenzoesäure, der 3-Amino-2,4,5,6-tetradurchgeführt.
In vielen Fällen geht diese unter so starker 45 jodbenzoesäure, der S-Acylamino^^Sjö-tetrajodbenzoe-Wärmeentwicklung
vor sich, daß durch Kühlung oder säuren und der 2,3,4,5,6-Pentajodbenzoesäure, mit Thio-Zugabe
eines Lösungsmittels für eine Dämpfung gesorgt nylchlorid erhalten werden. Bei der Herstellung des
werden muß. Manchmal kann die Reaktion auch durch 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorids entsteht dabei
Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie tertiäre Amine, als Zwischenprodukt das 3-THonylamino-2,4,5,6-tetrabeispielsweise
Trialkylamine, gefördert werden. 50 jodbenzoylchlorid, das entweder als solches isoliert oder
Die Umsetzung kann sowohl ohne Lösungsmittelzusatz ohne Isolierung gleich im Reaktionsgemisch durch Alkalials
auch in einem inerten organischen Lösungsmittel oder Säurebehandlung in das 3-Amino-2,4,5,6-tetrajoddurchgeführt
werden. Als solche inerte organische benzoylchlorid übergeführt werden kann.
Lösungsmittel können beispielsweise aliphatische Ketone, Die 2,4,5,6-Tetrajodbenzoesäure erhält man aus der
Lösungsmittel können beispielsweise aliphatische Ketone, Die 2,4,5,6-Tetrajodbenzoesäure erhält man aus der
Äther, Chloroform, Benzol oder Dioxan genannt werden. 55 5-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure durch Diazotieren der
Bei der Reaktion der neuen Säurechloride der Formel II Aminogruppe und Umsetzung mit Kaliumjodid. Die
mit den Aminosäuren oder deren Estern der Formel III 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoesäure kann durch Jodiewerden
sowohl bei Verwendung von N-mono- als auch rung von 3-Jod-S-aminobenzoesäure mit NaCl-Cl J-N-disubstituierten
Aminosäuren ausgezeichnete Ergeb- Lösung gewonnen werden, diese wiederum läßt sich durch
nisse erhalten. Die Substituenten am Stickstoff können 60 Acylierung in die S-Acylamino^^.S.o-tetrajodbenzoedabei
sowohl aliphatischer, cycloaliphatischer, aralipha- säuren, durch Diazotieren und Behandlung mit Kaliumtischer
als auch aromatischer Natur sein. Auch in Carbon- jodid in die Pentajodbenzoesäure überführen,
säuren, die sich von S- oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel können
säuren, die sich von S- oder 6gliedrigen stickstoffhaltigen Die erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel können
gesättigten Heterocyclen ableiten wie beispielsweise peroral entweder als freie Säuren oder in Form der nicht-Piperidin-
oder Pyrrolidinmonocarbonsäuren oder Piper- 65 toxischen Salze verabreicht werden. Als nichttoxische
idin- oder Pyrrolidindicarbonsäuren gelingt die Einfüh- Salze sind vor allem solche mit anorganischen Basen, wie
rung des Tetrajodbenzoyl-, Tetrajodaminobenzoyl-, Tetra- das Natriumsalz oder das Litbiumsalz, oder solche mit
jodacylaminobenzoyl- bzw. Pentajodbenzoylrestes am organischen Basen, wie das Diäthanolaminsalz oder das
Stickstoff, wenn man diese mit den neuen Säurechloriden Methylglukosaminsalz, zu nennen. Sowohl die freien
der Formel II behandelt. 70 Säuren als auch die nichttoxischen Salze können mit
5 6
Bindemitteln wie Stärke, Talkum, Polyäthylenglykol, Die in den Röntgenkontrastmitteln gemäß der Erfin-
Magnesiumstearat oder Stärke und Milchzucker gemein- dung enthaltenen Wirkstoffe und die zu deren Herstellung
sam zu Tabletten verarbeitet werden. Die gleichen nötigen Säurechloride können beispielsweise wie folgt dar-
Mischungen können auch für die Herstellung von Kernen gestellt werden. Diese Herstellungsverfahren sind jedoch
zur Dragee-Erzeugung dienen. DiepolyjodiertenBenzoe- 5 nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes,
säureamide gemäß vorliegender Erfindung können aber .,
auch in Gelatinekapseln, auch in solchen, die verschweißt 2,4,S,6-Tetra]odbenzoylchlond
sind, abgefüllt und so eingenommen werden. Man ver- 60 g 2,4,5,6-Tetrajodbenzoesäure werden unter Rühren
wendet zu diesem Zweck entweder die reine Substanz oder bei 60° C in 200 ml S O Cl2 gelöst. Nach rund 20 Minuten
ein Gemisch der Substanz mit einem die Gelatine nicht io ist alles in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird noch
angreifenden Öl und eventuell anderen Zusätzen, bei- einige Minuten nachgerührt und dann das überschüssige
spielsweise Lecithin. Thionylchlorid bei 50 bis 60° C unter gelindem Vakuum
Die polyjodierten Benzoesäureamide der Formel I sind abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert sofort beim
aber auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, Erkalten. Durch Lösen des Kristallisats in Äther und
die für Injektionszwecke geeignet sind. 15 Behandlung der ätherischen Lösung mit Eiswasser, kalter
Als Amide der Tetrajodbenzoesäure die gemäß vor- verdünnter Lauge und nochmals mit Wasser wird das
liegender Erfindung als Röntgenkontrastmittel geeignet Produkt gereinigt. Nach Trocknen der ätherischen
sind, können beispielsweise folgende Verbindungen ge- Lösung kristallisieren beim Eindampfen 59,15 g reines
nannt werden: N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-a-aminoiso- 2,4,5,6-Tetrajodbenzoylchlorid mit dem Schmelzpunkt
buttersäure, N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-a-aminobutter- 20 109°C. Ausbeute 95,75 %.
säure, N - (2,4,5,6 - Tetrajodbenzoyl) - sarkosin, N - ß- In analoger Weise können aus 3-Amino-2,4,5,6-tetra-
(2-Hydroxyäthyl)-N-(2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-J5-amino- jodbenzoesäure, 3-Acetylaminotetrajodbenzoesäure und
propionsäure, N-jS-(2-Methoxyäthyl)-N-(2,4,5,6-tetrajod- Pentajodbenzoesäure die entsprechenden Säurechloride
benzoyl)-jö-aminopropionsäure, N-(2,4,5,6-Tetrajodben- hergestellt werden.
zoyl) - N - isopropyl - β - aminopropionsäure N - (2,4,5,6- 25 N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-d,l-aminophenylessigsäure
Tetrajodbenzoyl)-N-butylaminoessigsäure, /3-N-(2,4,5,6- ^ J *' r y s
Tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminopropionsäure, N-(2,4,5, 21,5 g 2,4,5,6-Tetrajodbenzoylchlorid werden unter
6-Tetrajodbenzoyl)-d,l-aminophenylessigsäure, N-(2,4,5, Kühlung mit 12 g d,l-Phenylglycinäthylester gemischt,
6-Tetrajodbenzoyl)-N-phenylglycin, N-(2,4,5,6-Tetrajod- und anschließend wird die Kühlung unterbrochen. Die
benzoyl) -anthranilsäure, N- (2,4,5,6 - Tetrajodbenzoyl)- 30 Temperatur im Reaktionsgemisch steigt zuerst allmählich,
ρ - aminobenzoesäure, N - (2,4,5,6 - Tetrajodbenzoyl)- anschließend aber rasch weiter an und wird durch vor-
m - aminobenzoesäure, N - (2,4,5,6 - Tetrajodbenzoyl)- sichtiges Kühlen etwa 5 Minuten auf 135°C gehalten,
hexahydronikotinsäure und die nichttoxischen Salze, ins- Nach Abklingen der Reaktion wird noch 15 Minuten auf
besondere die Natriumsalze dieser Säuren. 100° C erwärmt und der feste Reaktionskuchen dann mit
An Aminotetrajodbenzoylverbindungen können bei- 35 200 ml kochendem Wasser unter intensivem Rühren bespielsweise
genannt werden: N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajod- handelt. Nach Absaugen des Kristallisats und Waschen
benzoyl)-N-^-oxyäthyl-^'-aminopropionsäure, N-(3-Ami- mit In-HCl und Wasser erhält man 26,1g N-(2,4,5,6-no
- 2,4,5,6 - tetrajodbenzoyl) - N - butylaminoessigsäure, Tetrajodbenzoyl)-d,l-aminophenylessigsäureäthylestermit
/J-N- (3-Amino-2,4,5,6-tetraj odbenzoyl) -N- (η-butyl) -ami- einem Schmelzpunkt von 216 bis 224° C. Ausbeute 99,6 °/0.
nopropionsäure, /J-N-(3-Amino-2,4,5,6-tetraJOdbenzoyl)- 40 24,46 g dieses Äthylesters werden mit 12 ml 2,68 η
N-phenylaminopropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetra- methanolischer NaOH und einem Gemisch von 50 ml
j odbenzoyl)-α-amino-n-buttersäure, N-(3-Amino-2,4,5,6- Methanol und 50 ml Äthanol 20 Minuten unter Rückfluß
tetrajodbenzoyl)-a-aminophenylessigsäure, N-(3-Amino- zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschließend in
2,4,5,6 - tetrajodbenzoyl) - N - phenylaminoessigsäure, etwa 800 ml Wasser eingegossen und die Säure durch
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-aminoessigsäure, 45 Behandlung mit HCl in Freiheit gesetzt. Nach kurzem
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-o-aminobenzoe- Aufkochen wird der Niederschlag durch Absaugen absäure,
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-l-amino- getrennt. Man erhält 21,3 g N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-2-phenylpropionsäure,
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodben- d,l-aminophenylessigsäure, das sind 90,3 % der Theorie,
zoyl) - ρ - aminobenzoesäure, N-/?-(2-Methoxyäthyl)-N- Die Säure schmilzt unter Zersetzung bei 267 bis 280° C.
(3-amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-/?-aminopropionsäure, 50 . , , , . ,, .. ,T o
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-isopropyl-i3- N-(3-AnBno-24S,6-tetra.]odbenzoyl)-N-/?-t«yaminopropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl- atW -aminopropionsäure
N-äthylaminoessigsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajod- 22g 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid werden benzoyl)-a-amino-isovaleriansäure, N-(3-Amino-2,4,5,6- mit 11 g N-/9-Oxyäthyl-/?'-aminopropionsäuremethylester tetrajodbenzoyl)-a-amino-jS-methyl-n-valeriansäure, N- 55 und 20 ml Aceton gemischt und. so lange aufgewärmt, (3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino-y-methyl- bis die Reaktion unter Temperaturanstieg einsetzt, n-valeriansäure, N -(3 -Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)- Dabei destilliert das Aceton ab. Nach beendeter Reaktion /?-alanin, j5-N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-äthylamino- wird das Reaktionsgemisch in wenig Dimethylformamid propionsäure, N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-methyl- gelöst und die Lösung, noch warm, in überschüssige veraminoessigsäure, N-(3'-Aminotetrajodbenzoyl)-3-amino- 60 dünnte Salzsäure unter starkem Rühren eingegossen, benzoesäure und deren nichttoxische Salze. Schließlich Hierbei fällt der Ester fest an und kann durch Absollen auch noch N- (Pentajodbenzoyl) -et- amino-η - nutschen isoliert werden. Man erhält nach Trocknen buttersäure, N-(Pentajodbenzoyl)-N-äthylaminopropion- 23,0gN-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-/ji-oxyäthylsäure, N-(3-Acetylamino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl) -p- /S'-aminopropionsäuremethylester, das sind 88,5°/0 der aminobenzoesäure und N-(3-Acetylamino-2,4,5,6-tetra- 65 Theorie. Schmelzpunkt 113° C.
jodbenzoyl)-m-aminobenzoesäure genannt werden. Der Ester kann nach Auflösen in Dioxan und Zusatz
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-isopropyl-i3- N-(3-AnBno-24S,6-tetra.]odbenzoyl)-N-/?-t«yaminopropionsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl- atW -aminopropionsäure
N-äthylaminoessigsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajod- 22g 3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoylchlorid werden benzoyl)-a-amino-isovaleriansäure, N-(3-Amino-2,4,5,6- mit 11 g N-/9-Oxyäthyl-/?'-aminopropionsäuremethylester tetrajodbenzoyl)-a-amino-jS-methyl-n-valeriansäure, N- 55 und 20 ml Aceton gemischt und. so lange aufgewärmt, (3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino-y-methyl- bis die Reaktion unter Temperaturanstieg einsetzt, n-valeriansäure, N -(3 -Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)- Dabei destilliert das Aceton ab. Nach beendeter Reaktion /?-alanin, j5-N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-äthylamino- wird das Reaktionsgemisch in wenig Dimethylformamid propionsäure, N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-methyl- gelöst und die Lösung, noch warm, in überschüssige veraminoessigsäure, N-(3'-Aminotetrajodbenzoyl)-3-amino- 60 dünnte Salzsäure unter starkem Rühren eingegossen, benzoesäure und deren nichttoxische Salze. Schließlich Hierbei fällt der Ester fest an und kann durch Absollen auch noch N- (Pentajodbenzoyl) -et- amino-η - nutschen isoliert werden. Man erhält nach Trocknen buttersäure, N-(Pentajodbenzoyl)-N-äthylaminopropion- 23,0gN-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-/ji-oxyäthylsäure, N-(3-Acetylamino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl) -p- /S'-aminopropionsäuremethylester, das sind 88,5°/0 der aminobenzoesäure und N-(3-Acetylamino-2,4,5,6-tetra- 65 Theorie. Schmelzpunkt 113° C.
jodbenzoyl)-m-aminobenzoesäure genannt werden. Der Ester kann nach Auflösen in Dioxan und Zusatz
Sie zeigten bei pharmakologischen Untersuchungen an von methanolischer NaOH in der Wärme verseift werden.
Ratten sehr hohe Ausscheidungswerte und lieferten bei Beim Eingießen des Reaktionsgemisches in überschüssigen
Aufnahmen an der Katze auch schon bei Dosen von Äther fällt das Natriumsalz in fester Form aus und kann
50 mg/kg ausgezeichnete Bilder der Gallenblase. 70 durch Absaugen isoliert werden. Man erhält dabei aus
7 8
23 g Methylester 22,1 g N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajod- nachgewaschen. Der so erhaltene Methylester der
benzoyl)-N-/?-oxyäthyl-/T-ammopropionsäure-Natrium- N-ß-Acetylamino^AS.o-tetrajodbenzoyty-m-aminoben-
salz. Aus dem Natriumsalz erhält man die freie Säure zoesäure schmilzt bei 307 bis 309° C unter Zersetzung,
durch Lösen in Wasser und Zugabe der berechneten Der Ester wird in Dioxan gelöst und mit methanolischer
Menge Salzsäure. Die Säure schmilzt unscharf bei 129° C, 5 NaOH im Überschuß behandelt. Durch Versetzen der
Ausbeute 82°/0. alkalischen Verseifungslösung mit In-HCl wird die freie
Säure gefällt. Man erhält nach Absaugen und Trocknen
/?-N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)- O^gN-ß-Acetylammo^AS.ö-tetrajodbenzoylJ-m-aniino-
N-äthylaminopropionsäure benzoesäure, das sind 53,25 % der Theorie. Schmelzpunkt
ίο der Säure 300° C unter Zersetzung.
.τ 2K ? S-Amino^.^S.e-tetrajodbenzoylchlorid und 9,5 g Hexamethylendiamin-N,N'-bis-(3-amino-
N-Athyl^-ammopropionsäuremethylester werden ge- 2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N,N'-bis-/S-propionsäure
mischt und auf etwa 70 C erwärmt, wobei die Reaktion
mischt und auf etwa 70 C erwärmt, wobei die Reaktion
unter Temperaturanstieg einsetzt. Nach Beendigung der Zu einer am Wasserbad angewärmten Lösung von
Reaktion und dem Erkalten des Gemisches wird dieses in 15 33 g 3-Ammo-2,4,5,6-tetrajodberizoylchlo:rid und 7 g Tri-Chloroform
aufgenommen, nacheinander mit 1I2 η-Salz- äthylamin in 80 ml Aceton und 25 ml Dioxan werden
säure, NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und innerhalb von 80 Minuten 7,2 g Hexamethylendiaminanschließend
über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen N,N'-bis-/3-propionsäuremethylester in etwa 20 ml Acedes
Chloroforms im Vakuum bleibt der ölige Methylester ton zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2,5 Stunder
jS-N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-äthylaminopropion- 20 den am Wasserbad erwärmt — wobei die Hauptmenge,
säure zurück. Er wird in Dioxan gelöst, mit der berech- Aceton abdampft — und der dabei entstandene Sirup
neten Menge methanolischer NaOH versetzt und das dann langsam unter gutem Rühren in 3000 ml verdünnte
Gemisch 3 Stunden bei 25° C stehengelassen. Nach dieser Salzsäure eingegossen. Der in der sauren Lösung entstan-Zeit
ist die Verseifung vollständig. Durch Behandeln mit dene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser ge-4n-HCl
kann die freie Säure ausgefällt werden, die ab- 25 waschen und in Chloroform gelöst. Nach Waschen der
gesaugt und getrocknet wird. Man erhält 17,1g β-Ν- Chloroformlösung mit Na-Bicarbonat-Lösung und Wasser
(3-Aminotetrajodbenzoyl)-N-äthylaminopropionsäurevom wird diese mit Natriumsulfat getrocknet und der EinSchmelzpunkt
110° C, das entspricht einer Ausbeute von dampf rückstand dargestellt. Man erhält so 22,45 g des
66,2% der Theorie. DimethylestersderHexamethylendiamin-N,N'-bis-(3-ami-5,3
g dieser Säure werden in etwas Methanol gelöst, 30 no-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N,N'-bis-je-propionsäure, das
mit der berechneten Menge methanolischer Natronlauge entspricht einer Ausbeute von 58,37 °/0.
versetzt und aus dem Gemisch durch Zugabe von viel 22 g des Diesters werden in Dioxan heiß gelöst, mit Äther das Natriumsalz gewonnen. Nach Absaugen und 14 ml 2,57 η methanolischer NaOH versetzt und durch Trocknen erhält man 4,4 gj5-N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)- langsames Erhitzen am Wasserbad verseift. Die Re-N-äthyl-aminopropionsäure-Natriumsalz, das sind 80,5 °/0 35 aktionslösung wird nach Zugabe von etwas Aceton in der Theorie. viel Äther gegossen, das ausgefallene Natriumsalz
versetzt und aus dem Gemisch durch Zugabe von viel 22 g des Diesters werden in Dioxan heiß gelöst, mit Äther das Natriumsalz gewonnen. Nach Absaugen und 14 ml 2,57 η methanolischer NaOH versetzt und durch Trocknen erhält man 4,4 gj5-N-(3-Aminotetrajodbenzoyl)- langsames Erhitzen am Wasserbad verseift. Die Re-N-äthyl-aminopropionsäure-Natriumsalz, das sind 80,5 °/0 35 aktionslösung wird nach Zugabe von etwas Aceton in der Theorie. viel Äther gegossen, das ausgefallene Natriumsalz
nach Abgießen des Äthers in etwa 500 ml Wasser gelöst
N-(Pentajodbenzoyl)-a-amino-n-buttersäure und mit überschüssiger Mineralsäure in der Wärme die
freie Säure gefällt. Man erhält 12 g Hexamethylendiamin-
20 g Pentajodbenzoylchlorid werden mit 6,8 g d,l- 40 N,N'-bis-(3-arninotetrajodbenzoyl)-N,N'-bis-/3-propion-
a-Amino-n-buttersäureäthylester vermischt und so lange säure, das sind 32,3% der Theorie. Schmelzpunkt 155
angewärmt, bis die Reaktion unter plötzlichem Tem- bis 157° C.
peraturanstieg einsetzt. Nach beendeter Reaktion wird Für die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen
das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst und diese Röntgenkontrastmittel sollen folgende Beispiele anLösung
mit verdünnter Salzsäure, Natriumbicarbonat- 45 gegeben werden:
lösung und Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrock- " Beispiel 1
net. Nach Abdestillieren des Chloroforms wird der Rück-
lösung und Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrock- " Beispiel 1
net. Nach Abdestillieren des Chloroforms wird der Rück-
stand mit Methanol zur Kristallisation gebracht. Man 500 mg N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-sarkosin,
erhält 10,1 g N-(Pentajodbenzoyl)-a-amino-n-butter- 160 mg amylum tritici,
säureäthylester, das sind 45,4% der Theorie. Schmelz- 50 30 mg talcum venetum,
punkt 245 bis 250° C. 10 mg Mg-Stearat
Der Äthylester kann durch Lösen in Dioxan und Ver- ergeben insgesamt 700 mg Masse, die zur Herstellung von
setzen mit der berechneten Menge methanolischer NaOH Tabletten verwendet werden.
verseift werden. Aus der alkalischen Verseifungslösung - Ein Kern dieser Masse mit einem Gewicht von 350 mg
erhält man durch Fällen mit 4n-HCl und Isolieren die 55 kann auf Dragees verarbeitet werden, indem er mit einer
freie N-(Pentajodbenzoyl)-a-amino-n-buttersäure vom Masse, bestehend aus
Schmelzpunkt 250° C in 86,l%iger Ausbeute. 240 mg saccharum album,
6 mg Gelatine,
N-(3-Acetylamino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)- 3,6 mg Polyäthylenglykol,
m-aminobenzoesäure 6o 0,3 mg Farbstoff,
dragiert wird.
1,15 g 3-Acetylamino-2,4,5,6-tetraiodbenzoylchlorid Auf analoge Weise können N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-
werden mit 2,0 g m-Aminobenzoesäuremethylester und a-aminoisobuttersäure, N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-a-ami-
etwas Dioxan vermischt, wobei die Reaktion unter nobuttersäure, N-jS-(3-Hydroxyäthyl)-N-(2,4,5,6-tetrajod-
kräftigem Temperaturanstieg einsetzt. Nach lstündiger 6g benzoyl)-^-aminopropionsäure, N-^-(2-Methoxyäthyl)-N-
Reaktionszeit bei etwa 120° C wird das Gemisch in (2,4)5,6-tetrajodbenzoyl)-Ji3-aminopropionsäure, N-(2,4,5,
In-HCl eingetragen und ausgekocht. Bei dieser Be- 6-Tetrajodbenzoyl)-N-isopropyl-j8-aminopropionsäure, N-
handlung bleibt der Methylester der N-(3-Acetylamino- (2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-N-butylaminoessigsäure und ß-
2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-m-aminobenzoesäure ungelöst. N- (2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminopropionsäure
Er wird durch Absaugen isoliert und mit viel Wasser 7° zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden.
Beispiel 2 500 mg N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino-
phenylessigsäure-Natriumsalz, 163 mg amylum maidis,
30 mg talcum venetum,
30 mg talcum venetum,
5 mg Mg-Stearat,
2 mg Laurylalkoholsulfonat
ergeben insgesamt 700 mg Masse, die direkt zu Tabletten verarbeitet werden.
Tablettenkerne mit einem Gewicht von 350 mg können mit folgender Dragiermasse pro 1 Dragee zu solchen
verarbeitet werden:
170 mg saccharum album,
70 mg talcum venetum,
70 mg talcum venetum,
6 mg Gelatine,
4 mg Polyäthylenglykol;
auf analoge Weise können die Salze der N-(3-Amino-2,4, 5,6-tetrajodbenzoyl)-N-/^oxyäthyl-/?'-aminopropionsäure,
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-butylaminoessigsäure, ^N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-(n-butyl)- ao
aminopropionsäure, β - N - (3 - Amino - 2,4,5,6 - tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminopropionsäure,
N-(3-Amino-2,4,5, 6-tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminoessigsäure, N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-aminoessigsäure,
N-(3-Amino-2, 4,5,6-tetrajodbenzoyl)-o-aminobenzoesäure, N-(3-Amino- a5
2,4,5,6-tetrajodbenzoyl) -1 -amino-2-phenylpropionsäüre,
N- (3-Amino-2,4,5,6-tetraj odbenzöyl) -p-aminobenzoesäure,
N-/?- (2-Methoxyäthyl) -N- (3-amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-/?-aminopropionsäure,
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-isopropyl-|S-aminopropionsäure,
N-(3-Amino-2,4,5,6 - tetrajodbenzöyl) - N - äthylaminoessigsäure, N-(3
-Amino -2,4,5,6-tetrajodbenzoyl) -α- aminoisovaleriansäure, N- (3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino-/3-methyl-n-valeriansäure,
N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-a-amino-y-methyl-n-valeriansäure
und N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-/?-alanin zu Tabletten
bzw. Dragees verarbeitet werden.
250 mg N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-äthyl-
aminoessigsäure,
135 mg amylum solani,
30 mg saccharum lakticum,
30 mg talcum venetum,
135 mg amylum solani,
30 mg saccharum lakticum,
30 mg talcum venetum,
5 mg Mg-Stearat
ergeben 350 mg einer Masse, die, zu einem Tablettenkern verarbeitet, mit folgender Masse dragiert werden kann:
117 mg saccharum album,
33 mg talcum venetum, 100 mg Polyäthylenglykol.
33 mg talcum venetum, 100 mg Polyäthylenglykol.
500 mg N-(2,4,5,6-Tetrajodbenzoyl)-sarkosin-
Natriumsalz
werden mit
werden mit
325 mg Erdnußöl,
25 mg Lecithin
25 mg Lecithin
zu einer fließfähigen Paste angerührt und in Gelatinekapseln
abgefüllt.
500 mg /3-N-(3-Amino-2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)-N-phenylaminopropionsäure
werden mit
300 mg Erdnußöl,
50 mg Lecithin
50 mg Lecithin
zu einer fließfähigen Paste angerührt und in Gelatinekapseln abgefüllt.
20 g Hexamethylendiairm-N.N'-bis-(2,4,5,6-tetrajodbenzoyl)
-N.N'-bis-jS-propionsäure-dinatriumsalz werden
mit destilliertem Wasser auf ein Volumen von 100 ml aufgefüllt. Diese Lösung kann sterilisiert werden und ist
zur Verwendung als Injektionslösung für intravenöse Cholangiographie und Cholecystographie geeignet.
Claims (5)
1. Röntgenkontrastmittel, insbesondere für die perorale Verwendung in der Cholecystographie,
gekennzeichnetduf ch einen Gehalt an Verbindungen
der allgemeinen Formel
CO —N-X
COOH
in der Z ein Wasserstoff atom, ein Jodatom, eine
Aminogruppe oder eine niedere Acylaminogruppe, X ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen,
cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit maximal 20 C-Atomen, der
gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Carboxylgruppe oder den Rest
CO-N —
Y COOH
substituiert ist, und Y einen zweiwertigen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen
Kohlenwasserstoffrest, der durch Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe —NH— unterbrochen sein kann,
bedeutet, wobei X und Y gemeinsam mit dem Stickstoffatom auch einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten
heterocyclischen Rest bilden können, bzw. an deren nichttoxischen Salzen, in Kombination mit festen oder
flüssigen inerten Streckmitteln und/oder Bindemitteln.
2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es polyjodierte Benzoesäurederivate der allgemeinen Formel
in der R1 als ein aliphatischer, cycloaliphatischer,
araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasser-
OOT 52TV291
Stoffrest mit maximal 10 C-Atomen, R2 als ein
aliphatischer, cycloaliphatische^ araliphatischer oder
aromatischer Kohlenwasserstofrrest mit maximal
10 C-Atomen, W als ein Wasserstoffatom, ein niederer
Alkylrest, eine Hydroxyl-, Alkoxy- oder Carboxylgruppe und Z wie oben definiert ist, oder deren nicht*
toxische Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.
3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es polyjodierte Benzoesäurederivate
der allgemeiner! Formel
CO-NH
COOH
in der R1 und Z wie oben definiert sind oder deren
nichttoxische Salze mit anorganischen oder organischen Basen enthält.
4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es polyjodierte Benzoesäurederivate
der allgemeinen Formel
CO-N-(CH2)^-N- CO
COOH
in der η eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet und R1
und Z wie obea definiert sind, bzw. deren nichttoxische Salze mit anorganischen oder organischen
Basen enthält.
5. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es polyjodierte Benzoesäurederivate
der allgemeinen Formel
COOH
in der W und Z wie oben definiert sind, oder deren nichttoxischeSalze mit anorganischen oder organischen
Basen enthält.
© WB 52W29-1 5.60
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT261559A AT210564B (de) | 1959-04-07 | 1959-04-07 | Röntgenkontrastmittell |
AT305259A AT211953B (de) | 1959-04-23 | 1959-04-23 | Röntgenkontrastmittel |
AT722559A AT213556B (de) | 1959-10-06 | 1959-10-06 | Röntgenkontrastmittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1082369B true DE1082369B (de) | 1960-05-25 |
Family
ID=31498821
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEL34768A Pending DE1082369B (de) | 1959-04-07 | 1959-11-23 | Roentgenkontrastmittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1082369B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1214358B (de) * | 1961-02-11 | 1966-04-14 | Lentia Gmbh | Roentgenkontrastmittel |
-
1959
- 1959-11-23 DE DEL34768A patent/DE1082369B/de active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE1214358B (de) * | 1961-02-11 | 1966-04-14 | Lentia Gmbh | Roentgenkontrastmittel |
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