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Verfahren zur Herstellung neuer 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäurederivate
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Amino-2, 4, 6-tri- jodbenzoesäurederivate der allgemeinen Formel
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maximal 8 Kohlenstoffatomen, der noch eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe enthalten kann, oder eine < x-Fu- ranomethylgruppe, X einen Methylenrest oder einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen und Y ein Wasserstoffatom, einen Methyl-oder* Äthylrest oder den Rest einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base bedeuten.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass die neuen Säurechloride der allgemeinen Formel
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in der R1 und Ac wie oben definiert sind, mit Aminosäuren der allgemeinen Formel
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in der R2 und X wie oben definiert sind, oder mit deren Estern bei erhöhter Temperatur umgesetzt und vorhandene Estergruppen anschliessend gewünschtenfalls verseift werden. Aus der Verseifungslösung können die Verbindungen der Formel I entweder direkt als Säuren oder aber als Salze gewonnen werden.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem indifferenten organischen Flüssigkeitsmedium durchgeführt, wobei beispielsweise Chloroform, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyläthylketon, Chlorbenzol oder Toluol genannt werden können. Es ist jedoch auch möglich, ohne Lösungsmittel zu arbeiten. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I gelingt durch Eindampfen der vorher durch verschiedene Waschprozesse gereinigten Lösung, worauf der als Eindampfrückstand anfallende Ester meist sofort verseift wird. Ist das für die Umsetzung verwendete organische Lösungsmittel jedoch mit Wasser mischbar, so muss es nach beendeter Reaktion abgedampft und durch ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel ersetzt werden, bevor die Waschprozesse vorgenommen werden können.
Als Verseifung wird bevorzugt eine alkalische Verseifung, beispielsweise mit wässerigen oder alkoholischen Alkalihydroxydlösungen gewählt, wobei in der Regel kurze Zeit erhitzt wird. Aus der alkalischen Verseifungslösung können entweder die Alkalisalze direkt, beispielsweise durch Fällung mit einem organi-
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sehen Lösungsmittel, gewonnen werden, oder aber die Lösung wird angesäuert und die Verbindungen der Formel I werden als freie Säuren isoliert. Sowohl Säuren als auch Salze lassen sich ineinander umwandeln.
Die als Ausgangsmaterial dienenden neuen Säurechloride der Formel II können entweder durch Alkylierung von 3-Acylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten, oder durch Umsetzung der N-Alkyl-N-acyl-2,4,6-trijodbenzoesäuren mit Thionylchlorid, vorzugsweise in indifferentem organischen Medium, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I existieren zum Teil in zwei geometrisch isomeren Formen, deren Auftrennung prinzipiell möglich ist.
Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen interessante medizinische Eigenschaften. Hervorzuheben ist vor allem ihre choleretische Wirksamkeit.
An Hand folgender Beispiele wird das erfindungsgemässe Verfahren im einzelnen beschrieben.
Beispiel 1: 18,45 g 3-(N-Allyl-acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in 30 ml Chloroform gelöst und mit 8 g ss-Aminopropionsäureäthylester versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Gemisch noch l h unter Rückfluss gekocht, dann wird abgekühlt und die Lösung mit Chloroform verdünnt. Nach Waschen derselben mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser, wird die Chloroformlösung getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Alkohol gelöst, und nach Zugabe von 50 ml n-Natronlauge 10 min zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene alkalische Lösung wird dann mit Wasser verdünnt, mit Kohle filtriert und mit Salzsäure auf PH l angesäuert, wobei die rohe Säure ausfällt, die aus Essigester umkristallisiert wird.
Man erhält so 13, 5 g N-[3-(N'-Acetylallylamino)-2,4,-6-trijodbenzoyl]-ss-aminopropionsäure vom Fp. 187-193 C, das entspricht einer Ausbeute von 67, 5% der Theorie.
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: 23, 56g 3- (N-Methyl-acetylamino)-2, 4, 6-trijodbenzoylchloridChloroform gelöst und mit 15, 3 g N-α'-Furanomethyl-ss-amino-propionsäuremethylester (dargestellt durch Umsatz von α-Furanomethylamin mit Acrylsäuremethylester) versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Gemisch noch 2 h am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird dann mit etwa 200 ml Chloroform verdünnt und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Nach Trocknung wird das Chloroform verdampft und der Eindampfrest durch Erhitzen mit überschüssiger methanolischer Natronlauge verseift. Nach Ansäuern fällt die Rohsäure aus, die aus Essigester umkristallisiert wird.
Man erhält so 24, 1 g N-[3-(N'-Acetyl-methylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-α'-furanomethyl-ss-amino- propionsäure vom Fp. 150-156 C, das entspricht einer Ausbeute von 86% der Theorie.
Das als Ausgangsmaterial dienende Säurechlorid wurde wie folgt hergestellt : 57, 5 g 3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in 500 ml Dioxan gelöst, 26 g Dimethylsulfat werden zugesetzt, worauf bei 5 C innerhalb von 30 min 100 ml4 n-Natronlauge zugetropft werden. Die entstehende Emulsion wird noch 30 min bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in 800 ml
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und mit Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen dieser oo getrockneten Lösung kristallisiertN-[3-(N'-Acetyl-methylamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-amino-α-methylpropionsäure, Fp. 189 bis 202 C;
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