HU225664B1

HU225664B1 - New fatty acid derivatives os drugs and agricultural chemicals

Info

Publication number: HU225664B1
Application number: HU0000937A
Authority: HU
Inventors: Bernt Borretzen; Are Dalen; Finn Myhren; Marit Liland Sandvold
Original assignee: Conpharma As
Priority date: 1997-01-24
Filing date: 1998-01-23
Publication date: 2007-05-29
Also published as: CZ247799A3; JP2009280583A; CA2276694A1; JP2001522351A; CZ299815B6; DE69824574D1; NO993563L; NZ336724A; PL334919A1; IL130853A0; NO993563D0; SK100399A3; KR100546457B1; RU2227794C2; PL196831B1; AU5782898A; US20010006962A1; EP0977725B1; JP5232083B2; SK284803B6

Description

A találmány lipofil származékokra vonatkozik, és kémiai derivatizálási eljárással van kapcsolatban, amellyel sok biológiailag aktív vegyület, például gyógyszerek és mezőgazdasági vegyszerek jellemzői kedvezően módosíthatók.

A gyógyászat területén nagy figyelmet szentelnek a gyógyszertranszport hatékonysága vizsgálatának és javításának, amellyel a gyógyszer a betegben a hatás helyére eljut. Ez a kutatómunka főleg a gyógyszer bélből véráramba történő reszorpciójára koncentrálódik, noha az egyéb biológiai barriereken keresztüli transzport is gyakran fontos szerepet játszik a szükséges gyógyászati hatás elérésében sok betegség, például rák, fertőzések, gyulladások stb. kezelése során. A sejtmembránon keresztüli transzport gyakran a fő gátja a gyógyhatású vegyület optimális hatása elérésének.

Az utóbbi évtizedekben a rosszindulatú és fertőző betegségek kezelésében a gyógyszer-rezisztencia egyre nagyobb jelentőségűvé vált, és manapság komoly klinikai problémát jelent. A gyógyszer-rezisztencia kifejlődése számos mechanizmusnak tulajdonítható, de nagyon gyakran azon normális mechanizmusok beindítását jelenti, amellyel a mikroorganizmusok és sejtek a toxikus vegyületeket szubtoxikus szintekre csökkentik a szervezetben. Ennek egyik példája a többszörös gyógyszer-rezisztencia (MDR) kifejlődése ráksejtekben. Ebben az esetben az MDR gyakran egy celluláris membránprotein-pumpával van összefüggésben, amellyel a sejtek a toxikus vegyületek nagyon hatékony kiáramlását érik el. Klinikai helyzetben, azaz egy tumor citotoxikus szerrel történő kezelése során a leghatékonyabb proteinpumpával rendelkező sejtek az elsődleges túlélők, és ezek a sejtek új tumorsejtté proliferálódhatnak, amely már rezisztens számos különféle szerrel végzett kezelésre. Valószínűleg hasonló hatásmechanizmusnak tulajdonítható a hatás elmaradása egyéb gyógyászati területeken is, például a maláriaellenes szerekkel történő kezelés esetében.

A klinikai gyakorlatban a rezisztenciamechanizmusok kiküszöbölésére számos módszert próbáltak már alkalmazni. Kipróbálták már például Ca²⁺-csatorna-blokkolók, így például verapamil együtt adagolását, vagy immunmoduláló szerek, például ciklosporin együtt adagolását. Azonban ez idáig nem tettek említést jelentős előrehaladásról.

Számos javaslat található a szakirodalomban a gyógyszerek terápiás indexének, biológiai hozzáférhetőségének, membránon való átjutásának, célszervbe irányításának stb. javítására a vegyületek zsírsavakkal történő kombinálásával, amellyel vagy kémiailag kapcsolt származékokat, vagy fizikai elegyeket állítanak elő.

Például az EP-A-393920 számú szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a hosszú szénláncú (legalább 16 szénatomos) acilcsoportokkal derivatizált antivirális nukleozidok és nukleozidanalógok előnyösek az alapvegyülettel összehasonlítva. Leírják, hogy az ilyen molekulák zsírsavrésze előnyösen többszörösen telítetlen zsírsavakból, például γ-linolénsavból vagy linolsavból származik.

Az US-A-3920630 számú szabadalmi leírásban ismertetik, hogy a 2,2'-anhidroaracitidin és annak 5'-O-acilátjai azonos általános biológiai és terápiás aktivitással rendelkeznek vírusellenes szerként, mint maga az aracitidin. Közelebbről említik a 2,2’-anhidro-5’-O-oleil-aracitidint.

Az EP-A-56265 számú szabadalmi leírásban az arabino-furanozil-timin (Ara T) 1-17 szénatomos telített savakkal képzett észtereit ismertetik.

A PCT/WO 90/00555 számú szabadalmi leírásban egy nukleozid pentózcsoportjához S’-helyzetben főleg foszfátkötésen keresztül kapcsoló lipidszármazékokat ismertetnek. A fenti derivatizálás célja az, hogy a neukleozidokat lipofilebbé tegyék, ezáltal liposzómákba lehessen zárni ezeket, amelyeket elsődlegesen a makrofágok és monociták vesznek fel, vagyis azok a sejtek, amelyek ismerten a HIV-vírust hordozzák. Leírják, hogy ezáltal elérhető a hatóanyag célzott helyre juttatása.

A nukleozidanalógok antivirális és rákellenes aktivitása közvetlen kapcsolatban van a bejuttatott gyógyszer intracelluláris foszforilezésével. Ezt a biokémiai transzformációt normális esetben a virális és/vagy celluláris enzimek végzik. A hatás fokozására a WO96/25421 számú szabadalmi leírásban a nukleozidok viszonylag rövid szénláncú (14 szénatomos vagy rövidebb) telített vagy telítetlen zsírsavakkal alkotott foszfolipidszármazékait javasolják.

Zsírsavakkal történő derivatizálással egyéb gyógyszerhatóanyagok tulajdonságait is megkísérelték javítani.

Például a WO96/22303 számú szabadalmi leírásban ismertetik, hogy különféle gyógyászati hatású vegyületek (kortikoszteronok, opioidok és opioidantagonisták, antivirális nukleozidok, ciklosporinok és hasonló ciklopeptidek, folátantagonisták, katecholaminprekurzorok és katecholaminok, és karboxilcsoportot tartalmazó alkilezőszerek) farmakokinetikai profilja és a hatás helyére való eljutásának módja megváltoztatható azáltal, hogy ezeket zsírsavból származó 1-3 acilmaradékhoz kötik egy linker/spacer csoporton keresztül, ami trometamin- vagy etanol-amin-származékot tartalmaz. Előnyös zsírsav a palmitinsav.

Több NSAID lipofil prodrogjai is ismertek [H. Bundgaard és munkatársai, International Journal of Pharmaceutics 43, 101-110 (1988); és V. R. Shanbhag és munkatársai, Journal of Pharmaceutical Sciences 149(81), 1992. február 2.]. A prodroghatás mellett a Gl irritáció csökkenését is leírták. Az EP-A-0195570 számú szabadalmi leírásban leírják, hogy gamma-linolénsav és dihomo-gamma-linolénsav adagolása NSAID-kel együttesen csökkenti a folyamatosan szedett NSAID-k ismert mellékhatásait.

A dermális vagy orális adagolás esetén úgynevezett penetrációfokozóként alkalmazott zsírsavakat/zsírsavszármazékokat tartalmazó fizikai elegyek a PCT/US94/02880 és PCT/SE96/00122 számú szabadalmi leírásból ismertek.

Mint említettük, a fenti szakirodalmak többsége antivirális nukleozidok és nukleozidanalógok zsírsavszármazékaira vonatkozik. Ez valójában nem meglepő, mi2

HU 225 664 Β1 vei régóta ismert, hogy bizonyos többszörösen telítetlen zsírsavak megtámadják a vírusokat. Az EP-A-0642525 számú saját szabadalmi leírásunkban ismertettük, hogy a nukleozidok és nukleozidanalógok antivirális hatása nagymértékben fokozható olajsavval (cisz-9-oktadecénsav), elaidinsawal (transz-9-oktadecénsav), cisz-11-ejkozénsawal vagy transz-11-ejkozénsawal történő reagáltatással, a megfelelő 5’-O-monoészter kialakításával. Kimutattuk azokat az előnyös hatásokat is, amelyek a fenti négy specifikusan említett egyszeresen telítetlen ω-9-(18 vagy 20 szénatomos )-zsírsavakkal elérhetők, a zsírsavszármazékokkal általában elérhető hatásokhoz képest.

A találmány értelmében meglepő módon most azt tapasztaltuk, hogy számos különféle biológiailag aktív vegyület előnyösen módosítható ω-9-(18 vagy 20 szénatomos)-, egyszeresen telítetlen zsírsavval történő derivatizálással. A találmány tehát széles körben alkalmazható, de egyszerű módszert szolgáltat számos gyógyszer és mezőgazdasági vegyszer hatásának fokozására.

A találmány első megközelítésben betametazon, kortizon, dexametazon, fluocinolon, fludrokortizon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, triamcinolon, parametazon, prednizon és beklometazon közül választott adrenokortikoszteroid lipofil származéka, amely moiekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol és amino közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti adrenokortikoszteroid funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

A találmány másik megközelítésben acemetacin, aklofenak, amfenak, aszpirin, bendazak, benorilát, benoxaprofen, bukloinsav, bufexamak, bumadizon, butibufen, karprofen, cinmetacin, klidanak, klometacin, kloripak, diklofenak, diflunízal, etodolak, etofenamát, fefbinak, fenbufen, fenklofenak, fenklorak, fendozal, fenoprofen, fentiazak, flufenaminsav, flurbiprofen, glafenin, ibufenak, ibuprofen, indometacin, izofezolak, izoxepak, ketoprofen, ketorolak, lonazolak, meklofenaminsav, mefanaminsav, metiazinsav, nabumeton, naproxen, nifluminsav, oxametacin, oxaprozin, pirazolak, piroxikam, protizinsav, szalicilsav, szulindak, surgam, tenidap, tenoxikam, tíaramid, tinoridin, tolfenaminsav, tolmetin és zomepirak közül választott nem szteroid gyulladásgátló szer (NSAID) lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti NSAID funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH_zR és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadeceníl-csoport közül választott lipofil maradék.

A találmány harmadik megközelítésben megesztrol, medroxiprogeszteron, hexesztrol, trilosztán, aminoglutetimid, epitiosztanol, kaluszteron, podofillinsav-2-etilhidrazid, pirarubicin, doxorubicin, daunorubicin, taxol, mopidamol, mitoxantron, lonidamin, etopozid, eflornitin, defoszamid, trimetrexát, metotrexát, deopterin, tioguanin, tiamiprén, merkaptopurin, dakarbazin, nimusztin, klorozotocin, melfalan, esztramusztin, ciklofoszfamid, klorambucil és trimetiolmelamin közül választott rákellenes szer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti rákellenes szer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

A találmány negyedik megközelítésben oxacillin, ampicillin, amoxicillin, cefalexin, cefalotin, cefalosporin, doxiciklin, kloramfenikol, p-amino-szalicilsav, etambutol, ciprofloxacin, enrofloxacin, difloxacin és danofloxacin közül választott mikrobaellenes szer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti mikrobaellenes szer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

A találmány ötödik megközelítésben amodiakvin, hidroxi-klorokvin, meflokvin, mepakrin, dekokvinát, zoalen, (124) képletű és (125) képletű vegyület közül választott parazitaellenes szer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti parazitaellenes szer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

A találmány hatodik megközelítésben kaptopril, enalapril, bunitrol, szelőkén, labetalol és warfarin közül választott kardiovaszkuláris szer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti kardiovaszkuláris szer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R,

HU 225 664 Β1

-CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

A gyógyászatilag hatásos vegyületek találmány szerinti lipofil származékai gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és segédanyagokkal szokásos módon formálhatók. A dózistartományok az alapvegyület dózisaival arányosak, azonban abban az esetben, ha a találmány szerinti lipofil származékok erősen fokozzák az alapvegyület hatását, a dózis a normális szint alá csökkenthető.

Noha a találmány előnyös hatásait jól ismert gyógyszereken mutatjuk be, úgy gondoljuk, hogy hasonló előnyök érhetők el egyéb gyógyszerekkel is, amelyek vizsgálata még folyamatban van. Úgy is mondhatjuk, hogy a találmány szerinti lipofil származékokkal kapott jobb tulajdonságokkal kapcsolatos magyarázatok általános érvényűek, és nem csak specifikus hatásmechanizmusok esetén alkalmazhatók.

A gyógyászati aktivitással rendelkező vegyületek találmány szerinti lipofil származékai közül néhánynak különösen értékes tulajdonsága az, hogy ezekre nem alakul ki gyógyszer-rezisztencia. Noha nem kívánunk elméletekhez kötődni, úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti lipofil származékok bizonyos módon olyan kölcsönhatásba lépnek a membránprotein-pumpákkal, hogy a sejteket meggátolják a hatásos (toxikus) vegyületek eliminálásában, ezáltal a hatóanyag-koncentrációk hosszabb időn keresztül maradnak gyógyászatilag hatásos szinten. A találmány minden esetben a gyógyszer-rezisztencia hatásainak leküzdéséhez is vezethet, ha az alapvegyületet és annak találmány szerinti lipofil származékát együtt adagoljuk. Célszerűen az alapvegyületet és annak lipofil származékát rendszerint ugyanabban a gyógyászati készítményben prezentáljuk az adagolás megkönnyítése érdekében, de bizonyos esetekben előnyös, ha az alapvegyületet és a lipofil származékot elkülönített egységdózis formákban adagoljuk. A lipofil származék alapvegyülethez viszonyított dózisát megfelelő tesztekkel határozhatjuk meg, általában ez a tömegarány 1:1 és 1000:1 között lehet.

A biológiailag hatékony vegyületek másik gazdaságilag fontos csoportját a mezőgazdaságban és kertészetben alkalmazott termékek jelentik, például peszticidek, fungicidek és herbicidek. A mezőgazdasági vegyszerek nagyon eltérőek lehetnek, mind szerkezetükben, mind hatásmódjukban. Például több, jól ismert módja is van a hatóanyag felvételének; a növények például a hatóanyagot vagy a gyökérrendszeren, vagy közvetlenül a növény levelein vagy szárán keresztül veszik fel, míg a peszticidek felszívódhatnak a kártevő által megtámadott növényen keresztül vagy közvetlen érintkezés útján. A mezőgazdasági vegyszerek találmány szerinti lipofil származékainak felvétele mind a növények, mind a rovarok vagy egyéb kártevők által fokozott. Ezenkívül a találmány szerinti származékok a peszticidrezisztencia leküzdését is segítik, ami a gyógyszer-rezisztenciához hasonlóan egyre nagyobb problémát jelent.

Ennek megfelelően a találmány hetedik megközelítésben egy aminotriazol, aszulam, benazolin, bromofenoxim, bromoxinil, 2,4-D, DICAMBA, diklobutrazol, dinoterb, fluazifop, mekoprop, pikloram, szulfometuron, metamidofosz, triklorofon, ancimidol, hormodin, cikloheximid, himexazol és etirimol közül választott mezőgazdasági vegyszer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti mezőgazdasági vegyszer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

A találmány szerinti lipofil származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy az alapgyógyszert vagy egyéb biológiailag hatékony vegyületet 18 vagy 20 szénatomos cisz- vagy transz-n-9 egyszeresen telítetlen zsírsavval, zsíralkohollal vagy zsíraminnal, vagy a fenti zsírsav, zsíralkohol vagy zsíramin reakcióképes származékával, például savkloriddal, reakcióképes észterrel, halogeniddel vagy hasonlóval reagáltatjuk. Az n-9 prefixum azt jelenti, hogy a telítetlenség a lipidmaradék C-terminálisától számított 9-es és 10-es helyzet között lokalizálódik. Tehát a találmány értelmében alkalmazható zsírsavak (és az abból származtatható alkoholok és aminok) a cisz-9-oktadecénsav (olajsav), transz-9-oktadecénsav (elaidinsav), cisz-11-ejkozénsav és a transz-11-ejkozénsav.

A biológiailag aktív alapvegyület és a zsírsav-, zsíralkohol- vagy zsíraminvegyület közötti kapcsolási reakciót számos ismert eljárással végrehajthatjuk. Ha az alapvegyületben két vagy több derivatizálható funkciós csoport van jelen, védőcsoportokat vagy módosított szintetikus eljárásokat alkalmazhatunk a kapcsolási lépés kívánt szelektivitásának biztosítására. Általában a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan (TLC) követhetjük, megfelelő oldószerrendszerek alkalmazásával. Ha a reakció a TLC szerint lejátszódott, a terméket általában szerves oldószerrel extraháljuk, és megfelelő oldószerrendszerrel kromatográfiásan és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. Ha a kiindulási vegyületben egynél több hidroxil-, amino-, tiol- vagy karbonsavcsoport van jelen, alkilezett vagy acilezett vegyületek elegye keletkezik. Az egyszeresen vagy többszörösen derivatizált vegyületeket ezután például kromatográfiásan választhatjuk szét.

A kapcsolási reakciót gyakran egyetlen lépésben lejátszathatjuk, a lipofil származékot általában jó stabilitási tulajdonságú, kristályos formában nyerjük ki, ami előnyt jelent a gyógyászati végtermék sikeres galenusi feldolgozásában.

A találmány értelmében alkalmazható preparatív eljárásokat az alábbi reakcióvázlatok segítségével, valamint a kiviteli példákkal mutatjuk be.

HU 225 664 Β1

A találmányt részletesen a különféle típusú gyógyszerekkel kapcsolatban Ismertetjük.

Gyulladásgátló szerek

Számos komoly betegség, például a reumás arthritis, csontarthritis, Bechterews-szindróma, szisztémás lupus erythematosus (SLE), asztma, köszvény stb. gyulladásos reakciót kiváltó abnormális immunválasznak tulajdonítható. A gyulladásos folyamat események sorozatából áll, amelyeket különféle ingerekkel, például antigén-antitest kölcsönhatásokkal, fertőző szerekkel, ischaemiával stb. lehet kiváltani. Makroszkópos szinten a reakció rendszerint a bőrpír, ödéma, gyengeség (hiperalgézia) és fájdalom klinikai tüneteivel jár. A gyulladásos betegségeket túlnyomóan háromféle típusú gyógyszerrel kezelik, mégpedig NSAID-kkel (amelyeket aszpirinszerű gyógyszereknek is neveznek), immunszuppresszív szerekkel (például metotrexáttal, ciklofoszfamiddal és újabban ciklosporinnal is), és adrenokortikoszteroidokkal (hidrokortizon, prednizolon stb.). A kezelés főleg a fájdalom és/vagy a betegség megnyilvánulása intenzitásának csökkentéséből áll. A folyamatban lévő kezelés dózisait gyakran korlátozzák a nagy dózisoknak és/vagy hosszan tartó kezelési periódusoknak tulajdonítható súlyos mellékhatások.

A reverzibilis légúti elzáródás - asztma - a leggyakoribb légzési rendellenesség. A hörgők túlérzékenységének mértékét rendszerint adrenokortikoszteroidok és/vagy hörgőtágítók szabályozott inhalálásával csökkentik vagy tartják kézben. A legtöbb kezelési dózis 2-3 órás gyógyászati hatást biztosít általában. A legtöbb légúti aeroszolkészítmény abszorpciója látszólag ekvivalens a parenterális vagy orális adagolás esetén kapott abszorpcióval. A kezelés tüneti a gyulladásos és immunszuppresszív hatások alapján. Hosszan tartó kezelésben a mellékhatások csökkentése érdekében a legkisebb dózis alkalmazandó.

A metilprednizolon-nátrium-szukcinátot intravénás adagolás után legfeljebb 10 napon keresztül orálisan adagolják súlyos asztmarohamok esetén. Az asztma akut súlyosbodása esetén gyakran alkalmaznak rövid időtartamú orális kortikoszteroidkezelést. A hörgőasztma kezelésére alkalmazott gyógyszerek közül az inhalált kortikoszteroidok alkalmazása az utóbbi években jelentősen megnövekedett. A beklometazon-dipropionát, triamcinolon-acetonid vagy flunizolid vagy csökkentheti az orális kortikoszteroidokkal végzett kezelés időtartamát, vagy teljesen helyettesítheti azokat. A mellékvese-funkció kisebb mértékű csökkenése tapasztalható a gyógyszerek javallott dózisokban történő alkalmazása esetén.

A krónikus asztma lokális kezelését szferoidok alkalmazásával inhalátorok segítségével lehet egyszerűen végrehajtani. Ezzel csökkenthető a szisztémás adagolást követő súlyos mellékhatások rizikója. A lokális adagolást követően a gyors és szelektív hatás kialakulásához esszenciális a bronchusokban lévő endoteliális sejtek receptoraihoz való kötődés vagy az azokkal történő kölcsönhatás. A találmány szerinti zsírsavszármazékok, amelyek képesek a hatóanyagokat a sejtekhez kötni, tovább javíthatják a lokális adagolásból származó előnyöket. A légutak gyulladása a fatális kimenetelű asztmarohamok fontos jellemzője, és hasonló változásokat találtak még az enyhébb asztmarohamok hörgőmetszeteiben is. A súlyos asztmaroham gyulladásos sejtek főleg alveoláris makrofágok légutakba történő nagymértékű beáramlásával kapcsolatos. Ez a helyzet nagyon hasonló a vírusok által indukált légúti túlérzékenység tünetéhez. A makrofágok reakcióképes oxigéneket szabadíthatnak fel, amelyek fokozzák a tüdőellenállást, és hisztaminfelszabadulást indukálnak. Általában a gyulladásos sejtek, és főleg a makrofágok szuppressziójának mérésére szolgáló modellek alkalmazhatók az asztmaellenes szerek lehetséges hatásának kiértékelésére. A reakcióképes oxigének felszabadulásának mértékeként kemolumineszcencia alkalmazható. Amint azt alább bemutatjuk, a gyulladásos sejtek, és főleg makrofágok beáramlását patkányperitoneumba a találmány szerinti adrenokortikoszteroidszármazékok csökkentik. A stimulálással kiváltott gyulladásos sejtek aktivitása is csökken, és a csökkenés a kezelés után hosszabb időn keresztül figyelhető meg a származék esetén, mint az alapvegyület esetén. A származékok legalább 48 órán keresztül hatékonyak a kezelést követően. Ez a hosszan tartó aktivitás nagy előnyt jelenthet az asztma kezelésében.

A természetes hormonok gyakran olyan gyorsan bomlanak le in vivő, hogy - ha nem injektálják azokat gyakran - csak kis terápiás hatás érhető el. Ha ezeket a vegyületeket vagy a természetes vegyületeket utánzó szintetikus analógokat a találmány szerinti zsírsavakkal kombináljuk, a farmakokinetikai viselkedés megváltoztatható, és ezáltal a gyógyászati hatás javítható. Ez érvényes mind szisztémás, mind lokális adagolás esetén.

A találmány értelmében derivatizálható adrenokortikoszteroidok vagy egyéb asztmaellenes szerek például az alábbiak (a vegyületnevek után zárójelben megadott számok a képletszámot jelentik): betametazon (1), kortizon (2), dexametazon (3), fluocinolon (4), fludrokortizon (5), hidrokortizon (6), metilprednizolon (7), parametazon (8), prednizolon (9), prednizon (10), triamcinolon (11) és beklometazon (12).

Gyulladásos betegségek kezelésére leggyakrabban alkalmazott szerek az NSAID-k. Ebbe a csoportba sok, gyakran alkalmazott termék tartozik, a leggyakrabban alkalmazottak a naproxén, diklofenak (voltaren), piroxikám (felden) és a szalicilsavszármazékok. Az NSAID-k gyulladáscsökkentő, analgetikus és lázcsillapító hatással rendelkeznek, de fő klinikai alkalmazásuk a gyulladásos rendellenességek kezelése. Az NSAID-k főleg tünetileg enyhítik a fenti betegségekkel kapcsolatos fájdalmat és gyulladást, de nem tudják megakadályozni a szövet kóros sérülésének kifejlődését a súlyos esetekben. Az NSAID-termékek egyikéről sem írták le, hogy szignifikáns mértékben csökkenti a granulomás szövet kialakulását. Noha megfigyelték a granulomás folyadékmennyiség csökkenését, ez a hatás nem tükröződik a granulomás szilárdanyag-tartalom egyidejű csökkenésében. A fenti szerek fő hatásmódja a prosz5

HU 225 664 Β1 taglandin bioszintézisének gátlása (ciklooxigenáz gátlása). Az egyes szerek eloszlása és farmakokinetikai tulajdonságai nagymértékben befolyásolják a szer aktivitását. Valószínűleg ez az oka az egyes betegek különböző NSAID-szerekre adott reakciója nagymértékű eltérésének, még akkor is, hogyha azok ugyanazon kémiai családba tartoznak. Például nagy eltéréseket ismertettek a különböző propionsavszármazékokkal szembeni toleranciában.

Az NSAID-k fő tulajdonsága, hogy ezek képesek a ciklooxigenáz gátlására, ezáltal a PGG₂ és PGH₂, és az ezekből származó összes ejkozanoid (PGI₂, TXB₂, PGE₂ stb.) bioszintézisének gátlására. Másrészről az NSAID-k ismert módon - noha nem azonos mértékben - gátolják a lipoxigenázt, ezért nem befolyásolják a leukotriének (LTB₄ és LTC₄) szintézisét. A PGI₂ és PGE₂prosztaglandinok fontos szerepet játszanak a gyulladásos folyamatban. Ezek ödémát okoznak, és valószínűleg fokozzák az érpermeabilitást. A PGI₂ a gyulladásos betegségekkel kapcsolatos fájdalom fő faktora. A leukotriének fontos mediátorok a gyulladásos roham második és harmadik fázisában, és mivel az NSAID-k nem gátolják gyógyászatilag hatásos mértékben a lipoxigenázt, nem befolyásolják a gyulladásos betegség degeneratív részét.

Az NSAID-k mellékhatásokkal rendelkeznek, amelyek esetenként súlyosak lehetnek. A leggyakoribb mellékhatás a gyomor- vagy bélfekélyesedés, ezáltal fájdalom, hányinger, gyomorégés és néha vérzés és vérszegénység kiváltására való hajlam. Ezek a hatások összefüggenek a prosztaglandinok bioszintézisének gátlásával. A PGI₂ és TXB₂ hiányának következtében a vérlemezkék elvesztik aggregálódóképességüket, ami viszont hosszabb vérzési időt eredményez. Sok esetben nyilvánvaló, hogy az NSAID-knek nincs gyógyhatása a reumás betegség kifejlődésére, és bizonyítékok vannak arra, hogy bizonyos esetekben még gyorsítják is a betegség folyamatát. Ez a porcok összeomlásának fokozódása következtében fellépő súlyos mátrixveszteségként manifesztálódik.

Egyéb mellékhatások, például só- és vízretenció, hiperkalcémia és a vese véráramlásának csökkenése szintén kapcsolatban vannak a prosztaglandinszintézis gátlásával, és lehetetlenné teszik a kezelést. Néhány beteg aszpirinre túlérzékeny is lehet, ami anafilaxiás sokkot eredményezhet, és kizárja az aszipirinszerű vegyületekkel történő kezelést.

Az alap-NSAID bármely olyan nem szteroid gyulladáscsökkentő szerként számon tartott vegyület lehet, amely egy vagy több derivatizálható csoportot tartalmaz, ezek a csoportok például alkohol-, éter-, fenol-, amino(primer, szekunder vagy tercier), amido-, tiol-, karbonsav- és karbonsav-észter-csoportok lehetnek. A fenti csoportba tartozó jelenleg ismert NSAID-k közé tartoznak az alábbi vegyületek: acemetacin (15), alklofenak (16), amfenak (17), aszpirin (18), bendazak (19), benorilát (20), benoxaprofen (21), bukloxinsav (22), bufexamak (23), bumadizon (24), butibufen (25), karprofen (26), cinmetacin (27), klindanak (28), klometacin (29), klopirak (30), diklofenak (31), diflunizal (32), etodolak (33), etofenamát (34), felbinak (35), fenbufen (36), fenclofenak (37), fenklorak (38), fendozal (39), fenoprofen (40), fentiazak (41), flufenaminsav (42), flurbiprofen (43), glafenin (44), ibufenak (45), ibuprofen (46), indometacin (47), izofezolak (48), izoxepak (49), ketoprofen (50), ketorolak (51), lonazolak (52), meklofenaminsav (53), mefenaminsav (54), metiazinsav (55), nabumeton (56), naproxen (57), nifluminsav (58), oxametacin (59), oxaprozin (60), pirazolak (61), piroxikam (62), protizininsav (63), szalicilsav (64), szulindak (65), szurgam (66), tenidap (67), tenoxikam (68), tiaramid (69), tinoridin (70), tolfenaminsav (71), tolmetin (72), zomepirak (73).

Amint azt fent szemléltettük, számos ismert NSAID egynél több derivatizálható csoportot tartalmaz. Ezekben az esetekben a fenti funkciós csoportok közül egyet vagy többet helyettesíthetünk a találmány szerinti lipofil csoporttal, és két vagy több lipofil csoport jelenléte esetén ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.

A gyulladásgátló szerek találmány szerinti lipofil származékait úgy állíthatjuk elő, hogy az alapgyógyszert 18 vagy 20 szénatomos cisz- vagy transz-n-9 egyszeresen telítetlen zsírsavval, zsíralkohollal vagy zsíraminnal, vagy a fenti zsírsav, zsíralkohol vagy zsíramin reakcióképes származékával, például savkloriddal, reakcióképes észterrel, halogeniddel vagy hasonlóval reagáltatjuk. Az n-9 prefixum azt jelenti, hogy a telítetlenség a lipidmaradék C-terminálisától számított 9-es és 10-es helyzet között lokalizálódik. Tehát a találmány értelmében alkalmazható zsírsavak (és az abból származtatható alkoholok és aminok) a cisz-9-oktadecénsav (olajsav), transz-9-oktadecénsav (elaidinsav), cisz-11-ejkozénsav és a transz-11-ejkozénsav.

Az alapgyógyszer és a zsírsav-, zsíralkohol- vagy zsíraminvegyület közötti kapcsolási reakciót számos ismert eljárással végrehajthatjuk. Ha az alapgyógyszerben két vagy több derivatizálható funkciós csoport van jelen, védőcsoportokat vagy módosított szintetikus eljárásokat alkalmazhatunk a kapcsolási lépés kívánt szelektivitásának biztosítására.

Általában a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan (TLC) követhetjük, megfelelő oldószerrendszerek alkalmazásával. Ha a reakció a TLC szerint lejátszódott, a terméket általában szerves oldószerrel extraháljuk, és megfelelő oldószerrendszerrel kromatográfiásan és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. Ha az NSAID kiindulási vegyületben egynél több hidroxil-, amino-, tiolvagy karbonsavcsoport van jelen, alkilezett vagy acilezett vegyületek elegye keletkezik. Az egyszeresen vagy többszörösen derivatizált vegyületeket ezután például kromatográfiásan választhatjuk szét.

Az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be a szalicilsav derivatizálását.

Nátrium-szalicilátot R’-OMs általános képletű zsíralkohol-meziláttal kezelve (I) általános képletű szalicilsav-észtert kapunk. A fenti reakció módosításával (II) általános képletű szalicilsav-észter-2-étert kapunk, ahol az éterben és észterben lévő szénhidrogén-mara6

HU 225 664 Β1 dék azonos. Ez a termék előnyösebben úgy állítható elő, hogy a (IV) képletű etil-szalicilátot alkilezzük, majd a kapott (V) általános képletű etil-szalicilát-2-észter etil-észter-csoportját hidrolizáljuk, így (III) általános képletű szalicilsav-2-étert kapunk.

A fenti módszerek kombinálása lehetővé teszi a (II) általános képletű kettős adduktumok előállítását, ahol az észter és az éter szubsztituensek eltérőek.

A 2. reakcióvázlattal szemléltetjük a naproxen derivatizálását.

A naproxen észterszármazékait (VII) vagy amidszármazékait (Vili) a (VI) képletű naproxenből és a megfelelő R’-OH vagy R'-NH₂ képletű alkoholból vagy aminból állítjuk elő kapcsolószerekkel, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy O-(1H-benzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát (TBTU) alkalmazásával.

A hosszú szénláncú éteranalógokat (XII) a (VI) képletű naproxenből úgy állítjuk elő, hogy először az aromás 6-metil-étert demetilezzük, majd a kapott (IX) képletű terméket a propionsav oldalláncával észterezzük (X). A fenolos rész alkilezésével (XI) és az etil-észter hidrolízisével kapjuk a (XII) általános képletű terméket. A fenti eljárások kombinálásával olyan kettős adduktumokat állíthatunk elő, amelyekben az éter és az észter vagy amid szénhidrogén-maradékai azonosak vagy eltérőek.

A 3. reakcióvázlattal szemléltetjük a piroxikám derivatizálását.

A (XIV) általános képletű piroxikam-észtert (XIII) képletű piroxikamból és a megfelelő R'COCI általános képletű zsírsav-kloridból állítjuk elő. A piroxikám amidcsoportjának nitrogénje is acileződhet, és kis mennyiségű N-acilezett, valamint diacilezett terméket izolálunk. A (XIV) általános képletű fő terméket ismert NMR-módszerekkel azonosíthatjuk.

A 4. reakcióvázlattal szemléltetjük a diklofenak derivatizálását.

A (XVI) általános képletű diklofenak-észtert vagy (XVII) általános képletű amidot (XV) képletű diklofenakból és a megfelelő R-OH vagy R-NH₂ általános képletű alkoholból vagy aminból állíthatjuk elő kapcsolószerek, például DCC vagy TBTU alkalmazásával. Az izomer (XVIII) általános képletű amidot a megfelelő R’-COOH általános képletű zsírsavból és (XV) képletű vegyületből állíthatjuk elő, kapcsolószerként TBTU alkalmazásával.

Az 5. reakcióvázlattal szemléltetjük a betametazon (XIX) és a prednizolon (XX) derivatizálását. Sok szteroidban mind primer, mind szekunder és tercier alkohol funkciók jelen vannak, amelyek észterré alakíthatók. A szelektivitás azonban nagyon jó, és a primer alkohol kapcsolószerként DCC alkalmazásával vagy zsírsav-klorid közvetlen alkalmazásával észterezhető.

A találmány szerinti tiolszármazékokat a fenti reakcióvázlatokkal kapcsolatban ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.

A gyulladáscsökkentő szerek specifikus lipofil származékainak találmány szerinti előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük, a 6. és 7. példában a köztitermékek előállítását mutatjuk be.

1. példa

2-Hidroxi-benzoesav-(cisz-9'-oktadecenil)-észter 0,21 g (5,25*10^-3 mól) nátrium-hidrid (60%) 40 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 0,726 g (5,25* 10^-3 mól) 2-hidroxi-benzoesavat (szalicilsavat) adunk, és az elegyet 80 °C-on nitrogén alatt 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 1,82 g (5,25* 10^-3 mól) cisz-9-oktadecenol-mezilátot, és a keverést 22 órán keresztül folytatjuk. A lehűtött reakcióelegyet koncentráljuk, és a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk. A szerves fázist vízzel, hígított nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. A szárított szerves fázist szárazra pároljuk, és a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5% éter/hexán eleggyel végezzük. A homogén frakciókat bepárolva 1,3 g (64%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 10,85 (1H, s, OH), 7,85 (1H, d, ArH), 7,45 (1H, t, Arh), 6,95 (1H, d, ArH), 6,85 (1H, t, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,32 (2H, t, CHj-OCO), 1,95 (4H, m, CHz-C=), l, 75 (2H, m, CH₂-C-O), 1,25 (22H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

2. példa

2-(cisz-9’-Oktadecenoxi)-etil-benzoát

0,206 g (5,15*10^-3 mól) nátrium-hidrid (60%) 40 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 0,86 g (5,15*10^-3 mól) 2-hidroxi-etilbenzoátot adunk, és az elegyet 80 °C-on nitrogén alatt 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 1,78 g (5,15*10^-3 mól) cisz-9-oktadecenol-mezilátot, és a keverést 40 órán keresztül folytatjuk. A lehűtött reakcióelegyet nagyvákuumban bepároljuk, és maradékot kloroformmal és vízzel kezeljük. A szárított, szerves fázist koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5% éter/hexán eleggyel végezzük. A homogén frakciókat összegyűjtve 1,11 g (52%) cím szerinti vegyületet kapunk. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,75 (1H, d,

ArH), 7,42 (1H, t, ArH), 6,95 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,35 (2H, q, CH2-OCO), 4,0 (2H, t, CH₂-OAr), 1,95 (4H, m, CHy-C»), 1,8 (2H, m, CHjr-C-OAr), 1,48 (2H, m, -CHz-), 1,35 (3H, t, CH₃-C-OCO), 1,25 (20H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃);

¹³C-NMR-spektrum (CDCI₃, 75 MHz) δ: 165,5 (COO), 158,43 (Ar C-2), 132,98 (Ar C-4), 131,38 (Ar C-6), 129,83 és 129,69 (C=C), 120,81 (Ar C—1), 119,83 (Ar C-5), 112,97 (Ar C-3), 68,75 (CHz-OAr), 60,58 (CH₂-OCO), 31,82, 29,68, 29,40, 29,23, 29,16, 27,12, 25,92, 22,59 (CH₂), 14,22 (CH₃-C-OCO), 14,00 (CH₃).

3. példa

2-(cisz-9'-Oktadecenoxi)-benzoasav

1,11 g (2,66*10^-3 mól) 2-(cisz-9’-oktadecenoxi)etil-benzoát 25 ml etanollal és 50 ml vízzel készült szuszpenziójához 2,0 g lítium-hidroxidot adunk, és a reakcióelegyet 90 °C-on 6 órán keresztül keverjük. Az

HU 225 664 Β1 etanolt ledesztilláljuk, és a maradékhoz 100 ml kloroformot adunk. A pH-t 5 n sósav óvatos hozzáadásával 7-re állítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk. Az oldószer eltávolítása után a terméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2% metanol/kloroform eleggyel végezzük. 1,0 g (96%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 8,15 (1H, d, ArH), 7,53 (1H, t, ArH), 7,10 (1H, t, ArH), 7,03 (1H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,25 (2H, t, CH₂-OAr), 1,95 (4H, m, CH^), 1,92 (2H, m, CH₂-C-OAr), 1,55-1,15 (22H, m, -CH₂-), 0,85 (3H, t, CH₃);

¹³C-NMR-spektrum (CDCI₃, 75 MHz) δ: 165,44 (COO), 157,48 (Ar C-2), 134,81 (Ar C-4), 133,42 (Ar C-6), 129,80 és 129,51 (C=C), 70,05 (CH₂-OAr), 31,73, 29,59, 29,52, 29,36, 29,15, 29,02, 28,98, 28,75, 27,04, 26,99, 25,58, 22,50 (CH_Z), 13,93 (CH₃).

4. példa

1-(p-Klór-benzoil)-5-matoxi-2-metil-indol-3ecetsav-(cisz-9’-oktadecenil)-amid

0,56 g (1,56*10“³ mól) 1-(p-klór-benzoíl)-5metoxi-2-metil-indol-3-ecetsav (indometacin) és 0,56 g (1,56*10“³ mól) TBTU 6 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készült oldatához 0,53 ml (3,12*10“³ mól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk, és a reakcióelegyet nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 0,42 g (1,56*10“³ mól) cisz-9-oktadecenil-amint 6 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban oldva, és a keverést 3 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert nagyvákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A szárított szerves fázist koncentráljuk, és a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2% metanol/kloroform eleggyel végezzük. A homogén frakciókat bepárolva 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely kevés DMF-et is tartalmaz. A terméket éterben oldjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 0,88 g (92%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,68 (2H, d, ArH), 7,48 (2H, d, ArH), 6,85 (2H, m, ArH), 6,70 (1H, dd, ArH), 5,60 (1H, széles t, NHCO), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,85 (3H, s, CH₃O-Ar), 3,65 (2H, s, Ar-CH₂-CO), 3,18 (2H, q, CHj-NH-), 2,40 (3H, s, CH₃-Ar), 1,95 (4H, m, CHj-C^, 1,1-1,4 (24H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

5. példa

S(+)-2-(6-Matoxi-2-nafíil)-propionsav-(cisz-9’-oktadecenil)-amid (naproxen-oleil-amid)

1,65 g (7,15*10“³ mól) naproxen és 2,30 g (7,15*10“³ mól) TBTU 20 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készült oldatához 2,45 ml (14,3*10“³ mól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk, és a reakcióelegyet nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Hozzáadunk 1,91 g (7,15*10“³ mól) 1-amino-cisz-9-oktadecént 25 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldva, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül tovább keverjük. Az oldószert nagyvákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A szárított szerves fázist koncentráljuk, és a terméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 3% metanol/kloroform eleggyel végezzük. A homogén frakciókat bepárolva 2,77 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,68 (3H, m, ArH), 7,35 (1H, d, ArH), 7,12 (2H, m, ArH), 5,35 (3H, m, CH=CH és NHCO), 3,92 (3H, s, CH₃-OAr),

3.65 (1H, q, CH), 3,15 (2H, dt, CH2-NHCO), 1,95 (4H, m, CH^C=), 1,6 (3H, d, CH₃), 1,25 (24H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃);

¹³C-NMR-spektrum (CDCI₃, 75 MHz) δ: 174,09 (CONH), 157,58 (Ar C-6), 136,59 (Ar C-10), 133,59 (Ar C-9), 129,82 és 129,67 (C=C), 129,02 (Ar C-8), 128,85 (Ar C-2), 127,35 (Ar C-1), 126,22 (Ar C-3), 125,96 (Ar C-4), 119,00 (Ar C-7), 105,4 (Ar C-5), 55,16 (CH₃-OAr), 46,92 (CH), 39,55 (CH₂-NH), 31,80, 29,66, 29,62, 29,40, 29,29, 29,22, 29,08, 27,10, 26,67, 22,58 (CH₂), 18,43 (CH₃-CH), 14,03 (CH₃-CH₂).

6. példa

S(+)-2-(6-Hidroxi-2-naftil)-proplonsav

12,9 g (0,336 mól) nátrium-hidrid (60%) 150 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, erősen kevert szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 24,3 ml (0,328 mól) etántiol 300 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. Lassan hozzáadunk 15 g (0,065 mól) naproxent 150 ml N.N-dimetil-formamidban oldva, és a reakcióelegyet 150 °C-on 3 órán keresztül melegítjük. A tiszta oldatot lehűtjük, és pH 2-3 értékre állítjuk 3,5 n sósavval. Az oldószereket nagyvákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 150 ml éter és 90 ml víz elegyével kezeljük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. A maradékot 90 ml kloroform és 90 ml víz elegyével kezeljük, és 24 órán keresztül hűtőszekrényben tartjuk. A fehér csapadékot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 10,1 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 12,25 (1H, s, COOH), 9,65 (1H, s, Ar-OH), 7,75 (1H, d, ArH),

7.65 (2H, m, ArH), 7,31 (1H, d, ArH), 7,05 (2H, m, ArH), 3,75 (1H, q, CH), 1,45 (3H, d, CH₃).

1. példa

S(+)-2-(6-Hidroxi-2-naftil)-propionsav-etil-észter 5,0 g (23*10“³ mól) S(+)-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsav 1200 ml vízmentes etanollal készült oldatához 0,2 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyet szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal keverjük. Az oldatot szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 2% metanol/kloroform eleggyel végezzük. A homogén frakciókból 4,8 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk.

HU 225 664 Β1 ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,65 (3H, m,

ArH), 7,35 (1H, dd, ArH), 7,05 (2H, m, ArH), 5,25 (1H, széles s, Ar-OH), 4,15 (2H, q, CH₂-OCO),

3,82 (1H, q, CH), 1,58 (3H, d, CH₃), 1,23 (3H, t,

CH₃-C-O).

8. példa

S(+)-2-[6-(cisz-9'-Oktadecenoxi)-2-naftil]-propionsav-etil-észter

0,47 g (11,8* 10^-3 mól) nátrium-hidrid (60%) 350 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához S(+)-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsav-etilésztert adunk, és a reakcióelegyet nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 3,91 g (10,7*10^-3 mól) cisz-9-oktadecenol-mezilátot 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva, és az elegyet 48 órán keresztül tovább keverjük. Az oldószert nagyvákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kloroformmal és vízzel kezeljük. A szárított szerves fázist koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük. A homogén frakciókból 2,93 g (56%) cím szerinti terméket kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,65 (3H, m,

ArH), 7,40 (1H, d, ArH), 7,10 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,12 (2H, q, CHy-OCO), 4,05 (2H, t, CH₂OAr), 3,82 (1H, q, CH), 1,95 (4H, m,

CH₂-C=), 1,85 (2H, m, CH2-C-OAr), 1,55 (3H, d,

CH₃-CH), 1,45-1,20 (22H, m, CH₂), 1,20 (3H, t,

CH₃-C-O), 0,85 (3H, t, CH₃-CH₂); ¹³C-NMR-spektrum (CDCI₃, 75 MHz) δ: 174,67 (COO), 157,08 (Ar C-6), 135,65 (Ar C-10), 133,67 (Ar C-9), 129,94 és 129,79 (C=C), 129,14 (Ar C-8),

128,80 (ArC-2), 127,01 (ArC-1), 126,11 (Ar C-3),

125,84 (Ar C-4), 119,23 (Ar C-7), 106,32 (Ar C-5),

67,98 (CH₂-OAr), 60,70 (CH₂-OCO), 45,45 (CH),

31,89, 29,74, 29,50, 29,46, 29,38, 29,31, 29,22,

27,18, 26,08, 22,67 (CH₂), 18,59 (CH₃-CH), 14,10 (CH₃-CH₂- és CH₃-C-O).

9. példa

S(+)-2-[6-(cisz-9’-Oktadacanoxi)-2-naftil]-propionsav (naproxen-oleil-éter)

3,79 g (7,67* 10^-3 mól) S(+)-2-[6-(cisz-9’-oktadecenoxi)-2-naftil]-propionsav-etil-észter 115 ml tetrahidrofuránnal és 25 ml 1 mol/l koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 10 napon keresztül keverjük. Hozzáadunk 17 ml 1 mol/l koncentrációjú hidrogén-kloridot, és az oldószereket elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban és vízben felvesszük, és a pH-t 1-re állítjuk 1 mol/l koncentrációjú sósavoldattal. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 3,25 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,61 (3H, m,

ArH), 7,35 (1H, d, ArH), 7,10 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,03 (2H, t, CH₂-OAr), 3,80 (1H, q, CH), 1,95 (4H, m, CH₂-O), 1,82 (2H, m, CH₂-C-OAr), 1,52 (3H, d, CH₃-CH), 1,55-1,20 (22H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃-CH₂);

¹³C-NMR-spektrum (CDCI₃, 75 MHz) δ: 180,96 (COOH), 157,07 (Ar C-6), 135,19 (Ar C-10), 133,72 (Ar C-9), 129,95 és 129,80 (C=C), 129,17 (ArC-8), 128,76 (ArC-2), 127,01 (ArC-1), 126,17 (ArC-3), 126,02 (ArC-4), 119,18 (ArC-7), 106,30 (Ar C-5), 67,98 (CH₂-OAr), 45,57 (CH), 31,90, 29,76, 29,49, 29,43, 29,32, 29,25, 27,20, 26,11, 22,68 (CH₂), 18,18 (CH₃-CH), 14,11 (CH₃-CH₂).

10. példa

4-O-(transz-9’-Oktadecenoil)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid 2,5 g (7,54* 10^-3 mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (piroxikam) 25 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 2,2 g (7,53* 10^-3 mól) transz-9-oktadecenoil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatából 2 ml-t adunk, és a reakcióelegyet nitrogén alatt, szobahőmérsékleten keverjük. A maradék savkloridoldatot 2 ml-es részletekben 2 órán intervallumokban adjuk hozzá, összesen 80 óra reakcióidő után az oldószereket nagyvákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml éterben oldjuk, és vízzel és kis mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal (vizes) mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 40/60 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. A homogén frakciókat összegyűjtve és bepárolva 3,56 g szilárd anyagot kapunk, amelyet pentán/éter elegyben visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd az elegyet lehűtjük, és 4 °C-on tartjuk egy éjszakán keresztül. A szilárd anyagot leszűrjük, pentánnal mossuk és szárítjuk. 3,5 g (78%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 10,9 (1H, s, NH), 8,38 (1H, d, ArH), 8,08 (1H, d, ArH), 7,7-8,0 (5H, m, ArH), 7,20 (1H, széles t, ArH), 5,35 (2H, m, CH-CH), 3,1 (3H, s, N-CH₃), 2,61 (2H, t, CHj-COO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,45 (2H, m, CHj-C-COO), 0,95-1,4 (20H, M, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃);

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 170,86 (COO), 158,44 (CONH), 150,93 (C-2, pír.), 148,10 (C-6, pír.), 138,33 (C-4 pir.), 135,30 (C-4), 132,84 (C-9), 131,67 (C-6), 130,84 (C-7), 130,03 és 130,01 (C=C), 128,72 (C-3), 128,49 (C-10), 124,45 (C-8), 122,21 (C-5), 120,51 (C-5 pír.), 114,35 (C-3 pír.), 34,65 (N-CH₃), 33,28, 31,97, 31,28, 29,02, 28,93, 28,84, 28,71, 28,51, 28,40, 28,25, 24,17, 22,10 (CH₂), 13,91 (CH₃).

11. példa

2-[(2,6-Diklór-fenil)-amino]-benzol-ecetsav(cisz-9’-oktadecanil)-észter

0,48 g (1,6*10^-3 mól) 2-[(2,6-diklór-fenil)-aminojbenzol-ecetsav-nátriumsó (diklofenak) 15 ml diklór-metánnal és 3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 0,09 ml (1,6*10^_3mol) ecetsavat, 0,42 g (1,6* 10^-3mól) cisz-9-oktadecen-1-olt, 50 mg 4-(dimetil-amino)-piridint (DMAP) és 0,34 g (1,7*1Q-³ mól) DCC-t

HU 225 664 Β1 adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-on 6 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, és diklór-metánnal mossuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 40/60 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. A homogén frakciókból 0,45 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék formájában. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,35 (2H, m,

ArH), 7,25 (1H, ArH), 7,15 (1H, m, ArH), 6,95 (2H, m, ArH), 6,58 (1H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,15 (2H, t, CHj-O), 3,82 (1H, s, Ar-CH₂-COO), 2,0 (4H, m, CH₂-C=), 1,65 (2H, m, CH₂-C-O), 1,25 (22H, m, CH₂), 0,95 (3H, t, CH₃).

12. példa

4-O-(cisz-11 ’-Ejkozenoil)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid 0,3 g (0,990* 10~³ mól) 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzo-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (piroxikam) 3 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 0,29 g (0,90* 10^-3 mól) cisz-11-ejkozenoil-klorid 2,5 ml diklór-metánnal készült oldatából 1,5 ml-t adunk, és a reakcióelegyet nitrogén alatt, szobahőmérsékleten keverjük. A maradék savkloridoldatot 2 óra elteltével adjuk hozzá, összesen 80 óra reakcióidő után az oldószereket nagyvákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 40 ml éterben oldjuk, vízzel és kis mennyiségű vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 40/60 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. A homogén frakciókat összegyűjtve és bepárolva 0,42 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,9 (1H, s, NH), 8,38 (1H, d, ArH), 8,08 (1H, d, ArH), 7,7-8,0 (5H, m, ArH), 7,20 (1H, széles t, ArH), 5,35 (2H, m,

CH=CH), 3,1 (3H, s, N-CH₃), 2,61 (2H, t,

CH₂-COO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,45 (2H, m,

CH₂-C-COO), 0,95-1,4 (24H, m, CH₂), 0,85 (3H, t,

CH₃);

¹³C-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 75 MHz) δ: 170,84 (COO), 158,43 (CONH), 150,92 (C-3 pír.), 148,19 (C-6 pír.), 138,31 (C-4, pír.), 135,30 (04), 131,65 (C-6), 130,82 (C-7), 129,58 (C=C), 128,69 (C-3),

128,46 (C-10), 124,43 (C-8), 122,19 (C-5), 120,47 (C-5 pír.), 114,33 (C-3 pír.), 34,65 (N-CH₃), 33,29,

31,28, 29,11, 28,84, 28,70, 28,60, 28,27, 26,58,

24,17, 22,09 (CH₂), 13,89 (CH₃).

13. példa

S(+)-2-(6-Metoxi-2-naftil)-propionsav-(cisz-9’-oktadecenil)-észter

0,15 g (0,65 mmol) S(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav (naproxen) 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,18 g (0,67 mmol) cisz-9-oktadecenolt, 0,13 g (0,67 mmol) DCC-t és 20 mg 4-dimetil-amino-piridint (DMAP) adunk, és a reakcióelegyet nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A fehér csapadékot leszűrjük, és diklór-metánnal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. A homogén frakciókból 0,25 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,7 (3H, m, ArH), 7,42 (1H, d, ArH), 7,08 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,07 (2H, t, CHj-OCO), 3,9 (3H, s, CH₃-OAr), 3,87 (1H, q, CH), 1,95 (2H, m, CH2-C=), 1,25 (22H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

14. példa

11β, 17a,21-Trihidroxi-pregna-1,4-dlén-3,20-dion21-elaidát

6,0 g (15,9 mmol) 11p,17a,21-trihidroxi-pregna1,4-dién-3,20-dion (prednizolon) 200 ml vízmentes dioxánnal és 6,5 ml piridinnel készült oldatához 8,0 g (26,6 mmol) elaidinsav-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 10 °C-on 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez kevés metanolt adunk, és az oldószereket nagyvákuumban elpárologtatjuk. A maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vizes borkősavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk. A szárított szerves fázist koncentráljuk, és a terméket szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 64/32/4 arányú heptán/etil-acetát/metanol eleggyel végezzük. A homogén frakciókat bepárolva 9,18 g (90%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,25 (1H, széles d, CH=), 6,25 (1H, dd, CH=), 6,0 (1H, széles s, CH=), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,92 (2H, q, CH₂), 2,41 (2H, t, CHz-CO), 1,95 (4H, m, CHjr-CH^, 0,87 (3H, t, CH₃), 2,8-0,95 (42H, m).

15. példa

9-Fluor-11β, 17,21 -trihidroxi-16fi-metil-pregna1,4-dién-3,20-dion-21-elaidát

0,9 g (2,3 mmol) 9-fluor-11 β, 17,21-trihidroxi16p-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion (betametazon) 40 ml vízmentes dioxánnal és 1 ml piridinnel készült szuszpenziójához 1,13 g (3,03 mmol) elaidinsav-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. Az elegyhez kis mennyiségű metanolt adunk, és az oldószereket nagyvákuumban elpárologtatjuk. A maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vizes borkősavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk. A szárított szerves fázist koncentráljuk, és a terméket szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 64/32/4 arányú heptán/etil-acetát/metanol eleggyel végezzük. A szennyezett frakciókat újra tisztítjuk, és a homogén frakciókat bepároljuk. 1,02 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,22 (1H, d, CH=), 6,31 (1H, dd, CH=), 6,10 (1H, széles s, CH=), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,92 (2H, q, CH₂), 2,41 (2H, t, CHj-CO), 1,95 (4H, m, CH₂-CH=), 1,18 (3H, d, CH₃), 0,87 (3H, t, CH₃), 2,8-0,95 (40H, m).

A találmány szerinti lipofil származékokat szisztémásán adagolhatjuk akár enterálisan, akár parenteráli10

HU 225 664 Β1 san, olyan állapotok kezelésére, amelyek szokásosan

NSAID-kkel vagy egyéb gyulladáscsökkentő szerekkel kezelhetők.

Enterális adagolás esetén - ami az előnyös forma a találmány szerinti vegyületeket például lágy- vagy keményzselatin-kapszulákká, tablettákká, granulákká, szemcsékké vagy porokká, drazsévá, szirupokká, szuszpenziókká vagy oldatokká formálhatjuk.

Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti készítmények injekciós vagy infúziós oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában alkalmazhatók.

A találmány szerinti készítményeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Tehát a készítmények tartalmazhatnak inért vagy farmakodinamikailag aktív adalék anyagokat. A tabletták vagy granulátumok például szokásos módon kötőanyagokat, töltőanyagokat, hordozóanyagokat vagy hígftóanyagokat tartalmazhatnak. A cseppfolyós készítmények például steril oldat formájában lehetnek.

A kapszulák a hatóanyag mellett sűrítőanyagot vagy töltőanyagot tartalmazhatnak. Ezenkívül ízjavító adalék anyagokat, valamint konzerválószerként, stabilizálószerként, nedvesség-visszatartóként vagy emulgeáiószerként, ozmotikus nyomás változtatására alkalmas sóként, pufferként vagy egyéb adalék anyagként szokásosan alkalmazott anyagok is jelen lehetnek.

Kívánt esetben a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények antioxidánst, például tokoferolt, N-metil-tokoferamint, butilezett hidroxi-anizolt, aszkorbinsavat vagy butilezett hidroxi-toluolt is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti vegyületek dózisai a kezelendő betegség természetétől és annak előrehaladottságától, az alkalmazás módjától és az alkalmazás útjától, valamint a beteg követelményeitől függően változhat. Általában a napi dózis szisztémás terápia céljára átlagos felnőtt beteg esetén körülbelül 0,1-100 mg/testtömeg-kg/nap, előnyösen 0,5-30 mg/kg/nap.

Á találmány szerinti vegyületek gyulladásos, fájdalmas és/vagy lázas állapotok kezelésére alkalmazhatók humán betegekben, akik ilyen kezelést igényelnek.

Jelenleg előnyösek a gyulladásgátló szerek azon találmány szerinti lipofil származékai, amelyekben az alapvegyület a naproxen. Közelebbről, azt találtuk, hogy a naproxen-oleil-éter, naproxen-oleil-észter és a naproxen-oleil-amid jobb gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik, mint maga a naproxen. In vivő állatmodellekben ezek a származékok jobb hatást mutattak a gyulladás első fázisában, a granulóma folyadéktartalmának csökkentése vonatkozásában. Még inkább meglepő hatás volt a granulomaszövet száraz tömegének csökkentése, főleg naproxen-oleil-amid alkalmazása esetén. Ez a szövetkárosodás csökkentését jelenti, amit nem lehet elérni ismert NSAID-kkel végzett gyógykezeléssel. A hatás olyan nagyságrendű volt, amelyet csak szteroidok terápiás dózisától lehetett volna várni. Az NSAID-k súlyos mellékhatása, a porcleépülés is csökkent.

A fenti hatások kombinációja, például a granulóma száraz tömegének csökkenéseként és a porcleépülés csökkenéseként közvetlenül megnyilvánuló jobb hatás szignifikánsan javítja a naproxenszármazékok terápiás indexét. A fenti származékokkal kezelt állatok is lényegesen kevésbé agresszívak, mint az alapvegyülettel kezeltek. Ez erősen utal arra, hogy ezek a származékok kevésbé erősen indukálnak gasztrointesztinális mellékhatásokat.

Noha nem kívánunk elméletekhez kötődni, arra gondoltunk, hogy a fokozott gyulladáscsökkentő hatás a vegyületek lipofil természetének tulajdonítható, amely fokozott sejtek általi felvételt okoz, vagy olyan aktivitásoknak, amelyek a naproxenétől teljesen függetlenek. A naproxenhez kapcsolt zsírsawégződés a reakcióképes oxigének (ROS) befogójaként működik, ami gyulladáscsökkentő lehet számos mechanizmuson keresztül. Például a szövetkárosodás gátlődhat az ROS-érzékeny proteázinhibitorok védelmén keresztül, a proteinek oxidatív károsodása által kiváltott endogén antigének keletkezése gátlódik, és a hialuronsav depolimerizációjának megakadályozása meggátolja az angiogén faktorok képződését.

Implantált porcon a naproxen az egyéb NSAIDkhez hasonlóan hajlamos fokozni a proteoglikán- és kollagénvesztést. Ezzel szemben a találmány szerinti naproxenszármazékok nem fokozzák a porcból a proteoglikán- vagy kollagénvesztést. Mivel az NSAID-k porcra kifejtett káros hatásaiért ismereteink szerint a ciklooxigenáz gátlása felelős, és mivel a naproxenszármazékok, ugyanúgy, mint a naproxen, képesek ezt az enzimet gátolni, feltételezzük, hogy a származékok megnövekedett mérete és lipofil természete porcmátrixból való kizáródásukat eredményezi.

A találmány szerinti naproxenszármazékok fokozott gyulladásgátló hatását az alábbi vizsgálatokkal illusztráljuk.

Biológiai hatások

A granulóma által indukált porcleépülés általunk alkalmazott in vivő modelljében egy steril gyapottal bevont patkánycombfejporcot implantálunk szubkután módon egerek hátába. A vatta granulomás reakciót vált ki, kimutathatóan T-sejtek közreműködésével, ami az implantált porcból mátríxvegyületek vesztéséhez vezet. A potenciális arthritis elleni szerek vizsgálatának eszközeként ennek a modellnek több előnye is van. Krónikus erozív betegséggel jár, ami a porcmátrixveszteség meghatározására kvantitatív biokémiai végpontokkal rendelkezik. A gyulladásgátló aktivitást meg lehet határozni a vatta granulóma nedves és száraz tömegéből, a kondroprotektív aktivitás meghatározható az implantált porc glikózaminoglikán- és hidroxi-prolin-tartalmából (amiből a proteoglikánra, illetve kollagénre lehet következtetni). A granulóma fizikailag elkülönül, és eltávolítható a különféle mediátorok vagy enzimek meghatározására, a szükségleteknek megfelelően.

±4 g-os nőstény TO egereknek (csoportonként 10 állat) szubkután módon implantáltuk a gyapotba burkolt patkánycombfejporcot. Két hét elteltével az implantátumokat eltávolítottuk. A gyapot granulomás reakciót váltott ki, ezzel egyidejűleg az implantált porcból proteoglikán szabadult fel. Megvizsgáltuk ekvimolá11

HU 225 664 Β1 ris mennyiségű naproxen (30 mg/kg) és naproxenszármazék (60 mg/kg) naponta történő orális adagolásának hatását a granuloma kifejlődésére és a porc proteoglikántartalmára. A vegyületeket liposzómakészítménnyé formáltuk, hordozóanyag-kontrollként az üres liposzómák szolgáltak.

mg/ml liposzómakészítményt állítottunk elő oly módon, hogy a specifikus lipidszármazékot (DMSOban) és lecitint (etanolban) 1:1 tömegarányban összekevertük a glicerin/steril víz pufferben, majd az oldószereket dialízissel eltávolítottuk. A derivatizálatlan NSAID-vegyületek 7,5 mg/ml liposzómakészítményeit úgy állítottuk elő, hogy a specifikus vegyületet hozzáadtuk az üres liposzómákhoz glicerin/steril vízben. Az eredményeket INSTAT-tal, Mann-Whitney alkalmazásával és határértékre korrigált p értékekkel analizáltuk. A p<0,05 értékeket tekintettük szignifikánsnak.

Vizsgált vegyületek

Naproxen (VI), naproxen-oleil-éter (XII), naproxenoleil-észter (VII) és naproxen-oleil-amid (Vili), a (XII), (VII) és (Vili) általános képletben R’=ciszCH₂(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇-CH₃.

Az ábrákat röviden az alábbiakban ismertetjük.

Az 1. ábra mutatja a granulomák folyadéktömegét. A granulomák átlagos folyadéktartalma a liposzómával kezelt kontrollállatokban 62,69 mg. Az összes kezelt csoportban csökkenés látható (naproxen 12%, naproxen-oleil-éter 9%, naproxen-oleil-észter 14% és naproxen-oleil-amid 22%). Különösen szignifikáns a naproxenoleil-amiddal kapott eredmény.

A 2. ábra mutatja a granulomaszövet száraz tömegét. A liposzómával kezelt kontrollállatokban a granulomák szövetének száraz tömege 14,36 mg. Úgy tűnik, hogy a naproxen nincs hatással a szövet száraz tömegére. A többi kezelt csoport esetén csökkenést tapasztaltunk (naproxen-oleil-éter 16%, naproxen-oleil-észter 12% és naproxen-oleil-amid 38%). Ismét a naproxen-oleil-amid esetén megfigyelt csökkenés volt a legnagyobb.

A 3. ábra mutatja az egerekbe két hétre szubkután beültetett, gyapotba burkolt porcok glikózaminoglikán-tartalmát. A nem implantált kontrollporcokban az átlagos glikózaminoglikán-tartalom 1168 mg. A liposzómával kezelt kontrollállatokba két hétre implantált porcban a glikózaminoglikánveszteség 60%. A naproxen-oleil-éterrel kezelt állatokból kapott implantátumok kivételével a többi kezelt csoportból származó implantátumok tendenciózusan kevesebb glikózaminoglikánt tartalmaznak, mint a liposzómával kezelt kontrollcsoportból származók (naproxen 16%, naproxen-oleil-észter 12% és naproxen-oleil-amid 11%).

A 4. ábrán látható az egerekbe két hétre szubkután módon implantált, gyapotba burkolt porcok hidroxi-prolin-tartalma. A nem implantált kontrollporcokban az átlagos hidroxi-prolin-tartalom 329 mg. A liposzómával kezelt kontrollállatokba két hétre implantált porcokban a hidroxi-prolinveszteség 19%. A naproxen-oleil-éterrel kezelt állatokból származó implantátumok kivételével a fennmaradó kezelt csoportokból származó implantátumokban kisebb a hidroxi-prolin-tartalom, mint a liposzómával kezelt kontrollcsoportban (naproxen 12%, naproxen-oleil-észter 8% és naproxen-oleil-amid 3%).

A naproxennel kapott eredmények ebben a modellben összhangban vannak a naproxennel vagy egyéb NSAID-vel végzett hasonló vizsgálatokból származó ismert eredményekkel.

A granulomák folyadéktartalma csökkent a gyógyszerrel kezelt csoportokban a kontrolokkal összehasonlítva, és szignifikánsnak találtuk a naproxenoleil-amid esetében. A szövetszárazanyagot a naproxen láthatólag nem befolyásolta, míg a lipofil származékok csökkentették azt, ami ismét szignifikáns volt a naproxen-oleil-amid esetében. Ezek a figyelemre méltó eredmények erősen arra utalnak, hogy a naproxenszármazékok csökkentik a porcleépülést, magával a naproxennel összehasonlítva. Ezt ténylegesen is megerősítettük, mivel a naproxen, a liposzómakontrollal és a lipidszármazékokkal összehasonlítva láthatólag fokozta a proteoglikánvesztést az implantált porcból. Ugyanezek az eredmények tükröződtek a kollagénleépülésre is, amelyet a hidroxi-prolin-tartalomból becsültünk. Noha a naproxennel kezelt állatokból származó implantátumok láthatólag kevesebb kollagént tartalmaztak, nem volt statisztikusan szignifikáns különbség a kezelt csoportok között.

Ezenkívül a naproxennel kezelt állatok agresszív viselkedést mutattak, aminek következtében a 10 implantátumból 4 elveszett. Hasonló viselkedés miatt nem volt implantátumvesztés a liposzómával kezelt csoportban vagy a naproxenszármazékokkal kezelt csoportban. Ebből arra következtetünk, hogy a naproxenszármazékokat az állatok jobban teolerálták, mint a NSAID-alapvegyületet.

A fenti eredmények bizonyítják, hogy a találmány szerinti derivatizálással a naproxen biológiai tulajdonságai lényegesen javulnak.

Prednizolon és betametazon, valamint származékaik hatása patkány peritoneális monocitákra/makrofágokra

Hím patkányoknak a 0 időpontban 10 mg/ml koncentrációban tesztvegyületet tartalmazó oldatot vagy csak hordozóanyagot injektáltunk intraperitoneálisan, 4 ml térfogatban. A kezelés után 6, 12, 25, 48 és 72 órával a hashártyaűrt 40 ml sóoldattal kiöblítettük, az izolált sejteket mostuk, számoltuk és differenciáltuk. A sejteket ezután opszonizált zimozánnal, N-for12

HU 225 664 Β1 mil-L-leucil-L-fenil-alaninnal (fMLP) vagy forbol-12-mirisztát-13-acetáttal (PMA) stimuláltuk, és a sejtaktivitást a kemolumineszcencia meghatározásával mértük órán keresztül.

A találmány szerinti származékok hatása világos és meglepő volt. Az 5. ábrán látható, hogy a prednizolon hatása a zimozánnal stimulált sejtek aktivitására csak a kemolumineszcencia enyhe csökkenéseként nyilvánul meg a 6 órás időpontban. A prednizolon-elaidát esetén a gyulladásos sejtek aktivitása csökken a kontrolihoz viszonyítva a kezelés után egészen 48 óráig. A hatás világosan nagyobb és hosszabban tartó, mint maga a prednizolon hatása.

A választott prednizolonszármazékok hatásának további vizsgálatára másik kísérletsorozatot végeztünk. Ebben a kísérletben a prednizolon 7 különböző zsírsav-észterének gyulladáscsökkentő hatását hasonlítottuk össze.

Hím patkányoknak a 0 időpontban 10 mg/ml koncentrációban tesztvegyületet tartalmazó oldatot vagy csak hordozóanyagot injektáltunk intraperitoneálisan. A kezelés után 48 órával a hashártyaürt 40 ml sóoldattal kiöblítettük, az izolált sejteket mostuk, számoltuk és differenciáltuk. A sejteket ezután opszonizált zimozánnal, N-formil-L-leucil-L-fenil-alaninnal (fMLP) vagy forbol-1 2-mirisztát-13-acetáttal (PMA) stimuláltuk, és a sejtaktivitást a kemolumineszcencia meghatározásával mértük 1 órán keresztül.

A találmány szerinti származékok hatása világos és meglepő. A 6. ábrából látható, hogy a prednizolon-elaidát, az egyik különösen előnyös zsírsav-észter hatása a legjobb, a kemilumineszcenciát az egyéb zsírsavszármazékok csak enyhén befolyásolják. A prednizolon-elaldát esetén a gyulladásos sejtek aktivitása csökken a kontrolihoz és a többi zsírsavszármazékhoz képest, a kezelés után még 48 órával is.

A 7. ábrán látható, hogy a sejtszám a peritoneális mosófolyadékban lényegesen kisebb, láthatólag a kezelés után még 48 órával is.

A sejtek differenciálásával kimutattuk, hogy a legnagyobb változás a makrofágok számában volt a peritoneális mosófolyadékban, amint az a 8. ábrán látható. A prednizolon esetén a hatás sokkal kevésbé kifejezett, és csak 6 és 12 órával a kezelés után látható. Hasonló hatások, noha nem ennyire világosan, a betametazon és a betametazon-elaidát közötti összehasonlítás esetén is megmutatkoztak, amelyet a makrofágok számával mértünk a peritoneális öblítőfolyadékban, lásd 9. ábrát.

A prednizolon-elaidinsav-észter asztmaellenes közvetlen hatását a tesztvegyület légúti túlérzékenységi modelljével értékeltük ki.

Prednizolon-eladinsav-észter hatása endotoxinnal indukált légúti változásokra patkányban

Az akut gyulladásos légúti változások modelljében patkányban az állatokat aeroszol formában lévő endotoxin (LPS) hatásának tesszük ki. 90 percen belül ez a hörgők és apró hörgők diffúz neutrofil gyulladását eredményezi, a neutrofilek számának jelentős növekedésével a bronchoalveolaris folyadékban, és a légúti érzékenység növekedésével, ami az asztma fő jellemzője. 10 hím F344 patkányt tettünk ki 100 pg/ml LPS hatásának 30 percen keresztül egy kamrában. Az aeroszollal való kezelést megelőző 12. és 4. órában az állatokat vagy prednizolonnal, vagy a találmány szerinti prednizolonszármazékkal kezeltük 3 mg/kg dózisban történő becseppentéssel. Az aeroszollal történő érintkeztetés után 90 perccel az állatokat előkészítettük az 5-hidroxi-triptaminnal szembeni légúti érzékenység meghatározására és a légúti gyulladás kiértékelésére. 5-HT-t adtunk intravénásán minden 5 percben, amíg a tüdőellenállás minimálisan 50%-os növekedését figyeltük meg, és kiszámítottuk a tüdőellenállás 50%-os növekedéséhez szükséges 5-HT mennyiségét (PC₅₀Rl)· Sem a prednizolon, sem annak származéka nem befolyásolta a bronchoalveolaris folyadékban lévő gyulladásos sejtek számát. A légúti érzékenységet meglepően nagy mértékben befolyásolta a prednizolon-elaidinsav-észter, amint a 10. ábrából látható. Ez nagyjelentőségű lehet az asztma kezelése esetén.

Rákellenes szerek

A rák sikeres kemoterápiás kezelésének több jelentős akadálya is van, amelyek némelyike teljesen vagy részlegesen kiküszöbölhető. Egy gyógyszer minden változtatása, amely specifikusabb hatást biztosít, közvetlen előnyt jelent a betegnek. Elsődleges követelmény az, hogy a kérdéses tumor érzékeny legyen az alkalmazott kezelésre. Ez nagymértékben függ az alkalmazott terapeutikum fajtájától és a hatásmechanizmusától, és in vitro kísérletekkel értékelhető ki metszeteken vagy izolált tumorsejteken az aktuális kezelés megkezdése előtt. Ismert eljárások is vannak arra, hogyan lehet egy tumort érzékennyé tenni különféle szerekkel szemben.

A kemoterápiás szerek természetükből adódóan toxikusak a sejtekre. Amennyiben a rosszindulatú sejtek érzékenyebbek a szerre, előnyös helyzet áll fenn. Ha a szer tumorszövetben/sejtben történő felhalmozódásának van valami esélye, a gyógyászati hatás tovább javul. A terápiás index további javítására létfontosságú faktor lehet a szervhez célzottan való eljuttatás. Egy elsődleges tumor, különösen korai fázisban, vagy egy másik tumortípusból áttételként igen gyakran meghatározott szöveteket, például a májat, lépet, tüdőt, agyat stb. betegíti meg. Ha a gyógyszer természete, annak formálása vagy az adagolás módja lehetővé teszi a szer választott szövethez való eljuttatását, ez a tumor nagyon szelektív pusztítását eredményezheti.

A találmány szerinti előnyös rákellenes származékok javított terápiás indexszel rendelkeznek, amelyet az alábbi tesztekkel bizonyítunk.

A rákellenes alapvegyület bármely olyan vegyület lehet, amely rosszindulatú tumorok kezelésére alkalmazható, és egy vagy több, alkohol-, éter-, fenol-, amino-, amido-, tiol-, karbonsav- és karbonsav-észter-csoport közül választott derivatizálható csoportot tartalmaz. A jelenleg hozzáférhető rákellenes szerekre, amelyek a találmány értelmében derivatizálhatók, pél13

HU 225 664 Β1 daként az alábbiakat említjük: megesztrol (74), medroxiprogeszteron (75), hexesztrol (76), trilosztán (77), aminoglutetimid (78), epitiosztanol (79), kaluszteron (80), podofillinsav-2-etilhidrazid (81), pirarubicin (82), doxorubicin (83), daunorubicin (84), taxol (85), mopidamol (86), mitoxantron (87), lonidamin (88), etopozid (89), eflornitin (90), defoszfamid (91), trimetrexát (92), metotrexát (93), denopterin (94), tioguanin (95), tiamiprin (96), merkaptopurin (97), dakarbazin (98), nimusztin (99), klorozotocin (100), melfalán (101), esztramusztin (102), ciklofoszfamid (103), klorambucil (104) és trimetilolmelamin (105).

Amint azt fent szemléltettük, számos ismert rákellenes szer egynél több derivatizálható csoportot tartalmaz. Ezekben az esetekben a fenti funkciós csoportok közül egyet vagy többet helyettesíthetünk a találmány szerinti lipofil csoporttal, és két vagy több lipofil csoport jelenléte esetén ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.

A találmány szerinti lipofil rákellenes származékok általános preparatív eljárásokkal előállíthatok, amelyeket már ismertettünk.

Például a 6. reakcióvázlat mutatja be a doxorubicin (XXI) és daunorubicin (XXII) amidjainak és karbamátjainak kialakítását. Az alapvegyületek aminocsoportja szelektíven derivatizálható amiddá vagy karbamáttá acil-tiazolidin-2-tionnal vagy alkil-oxi-karbonil-tiazolidin-2-tion-reagensekkel, amelyeket a zsírsavból (RCOOH) vagy a zsíralkoholból (R’OH) állítunk elő.

A 7. reakcióvázlaton mutatjuk be két rákellenes alkilezőszer, a klorambucil (XXIII) és a melfalan (XXIV) derivatizálását. A monofunkciós klorambucilt számos eljárással észterezhetjük, vagy alakíthatjuk amiddá. A bifunkciós melfalan esetén azonban számos mellékreakció, például önkondenzáció és gyűrűzárási reakciók is végbemehetnek. A védetten melfalan esetén kapcsolószerek, például DCC vagy TBTU alkalmazásának korlátozott az értéke, de az aminfunkció célszerűen átalakítható megfelelő amiddá egy acil-tiazolidin-2-tion-reagens segítségével.

A találmány szerinti specifikus rákellenes származékok előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük. A 18. és 21. példa a köztitermékek előállítására vonatkozik.

16. példa

Klorambucil-oleil-észter

0,966 g (3,18 mmol) 4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]fenilj-vajsav (klorambucil) és 0,1893 g (3,33 mmol) oleil-alkohol 70 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,72 g (3,5 mmol) DCC-t és 25 mg N,N-dimetilamino-piridint (DMAP) adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A szilárd csapadékot leszűrjük, és a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázishoz 25 ml étert adunk, és a szilárd csapadékot leszűrjük. A szürletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metánnal végezzük. A homogén frakciókat bepárolva 1,0 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,10 (2H, d,

ArH), 6,65 (2H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,05 (2H, t, -CH₂-OCO), 3,75-3,55 (8H, m,

CI-CH₂CH2-N), 2,55 (2H, t, Ar-CH^), 2,32 (2H, t,

CH₂-COO), 1,95 (4H, m, CH^), 1,90 (2H, t,

Ar-C-CH₂-), 1,60 (2H, m, CH₂-C-COO), 1,25 (22H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

17. példa

Elaidinsav-melfalan-amid

0,603 g (1,98 mmol) L-3-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-alanin (melfalán) 24 ml DMF-fel, 4 ml vízzel és 4 ml trietil-aminnal készült oldatához 0,617 g (1,61 mmol) 3-tiazolidin-2-tion-elaidil-amidot adunk 12 ml dimetil-formamidban oldva, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, sötétben 1,5 órán keresztül keverjük. Az oldószereket nagyvákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, és vízzel mossuk pH 5,5 értéken. A szerves fázisokat vizes ezüst-nitráttal, vízzel (pH 5,5) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist bepárolva 0,84 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,08 (2H, d,

ArH), 6,60 (2H, d, ArH), 6,05 (NH), 5,35 (2H, m,

CH=CH), 4,75 (N-CH-COO), 3,75-3,55 (8H, m,

CI-CH₂CH2-N), 3,2-2,95 (2H, m, Ar-CH₂), 2,15 (2H, t, CH₂-CON), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-CON), 1,25 (20H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

18. példa

3-Elaidoil-1,3-tiazolidin-2-tion

2,0 g (7,1 mmol) elaidinsav, 86 mg (0,7 mmol) DMAP, 1,0 g (8,4 mmol) 1,3-tiazolidin-2-tion és 1,7 g (8,2 mmol) DCC elegyét 20 ml diklór-metánban nitrogén alatt, 0 °C-on 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten további 5 órán keresztül keverjük. Újabb 41 mg (0,2 mmol) DCC-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy feldolgozása után szilikagélen gyorskromatográfiás tisztítást végzünk, az eluálást 1/0, 1/1, 0/1 arányú szén-tetraklorid/kloroform eleggyel végezzük. 2,56 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, viaszos, szilárd anyag formájában.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 5,36 (2H, m,

CH=CH), 4,56 (2H, d, CHz-NCO-), 3,26 (2H, t,

CH₂-S), 3,24 (2H, t, CH₂-CON), 1,94 (4H, m,

CH2-C=), 1,65 (2H, m, CHjr-C-CON), 1,24 (20H, m, CH₂), 0,86 (3H, t, CH₃).

19. példa

Elaidinsav-daunorubicin-amid

250 mg (0,44 mmol) daunorubicin-hidrokloridot és 400 mg (1,04 mmol) 18. példa szerinti 3-elaidoil-1,3-tiazolidin-2-tiont 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml 4 mol/l koncentrációjú, 0,12 mol/l nátrium-hidrogén-karbonáttal és 0,8 mol/l nátrium-karbonáttal pufferolt nátrium-klorid-oldat között megosztunk. Az elegyet sötétben, nitrogén alatt, szobahőmérsékleten 4 órán keresztül erősen keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vi14

HU 225 664 Β1 zes fázist háromszor 10 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 10 ml 2 mol/l koncentrációjú vizes nátrium-nitrát-oldattal mossuk. Az 1,3-tiazolidin-2-tion eltávolítására hozzáadunk 1,0 ml piridint, és az éteres fázist kétszer 3 ml 2 mol/l koncentrációjú, 0,2 mol/l ezüst-nitrátot tartalmazó, vizes nátrium-nitrát-oldattal erősen kirázzuk. Minden egyes kezelés után az elegyet celiten átszűrjük, mosófolyadékként 20 ml étert alkalmazunk. Az éteres fázist 5 ml 2 mol/l koncentrációjú vizes nátrium-nitrát-oldattal és 5 ml sóoldattal mossuk, végül vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A nyersterméket szilikagéloszlopon tisztítjuk, amelyet 0,2 tömeg% piridinnel állítunk elő, és az eluálást 0,2% piridint és 0,6% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. 332 mg (95%) cím szerinti vegyületet kapunk sötétvörös por formájában. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 13,87 (1H, s),

13,09 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,69 (1H, t), 7,29 (1H, d),

6,05 (1H, d), 5,41 (1H, s), 5,31 (2H, m), 5,10 (1H, s), 4,16 (3H, m), 3,97 (3H, s), 3,94 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,09 (1H, d), 2,71 (1H, d), 2,36 (3H, s), 2,24 (1H, d), 2,06 (2H, m), 1,86 (4H, m), 1,77 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,25 (3H, d), 1,21 (20H, m), 0,83 (3H, t).

20. példa

Etaidinsav-doxorubicin-amid

400 mg (0,69 mmol) doxorubicin-hidrokloridot a fent ismertetett módon kezelünk 400 mg (1,04 mmol) 18. példa szerinti 3-elaidoil-1,3-tiazolidin-2-tionnal 35 ml tetrahidrofuránban és 35 ml pufferolt sóoldatban, szobahőmérsékleten, 10 órán keresztül. További 100 mg (0,26 mmol) 18. példa szerinti amidálóreagens szükséges a reakció teljes lejátszatásához. 6 óra elteltével a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 15 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A 19. példa szerint végrehajtott gyorskromatográfiás tisztítással 440 mg (79%) cím szerinti vegyületet kapunk sötétvörös, kristályos formában.

Olvadáspont: 115-116 ’C;

¹H-NMR-spektrum (CDCI_3> 300 MHz) δ: 14,13 (1H, s),

13,31 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,35 (1H, d), 5,87 (1H, d), 5,46 (1H, d), 5,33 (2H, m), 5,20 (1H, s), 4,73 (2H, s), 4,52 (1H, s), 4,13 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,61 (1H, m), 3,20 (1H, d), 3,02 (1H, széles s), 2,89 (1H, d), 2,4-2,0 (5H, m), 2,0-1,6 (6H, m), 1,53 (2H, m), 1,26 (3H, d), 1,23 (20H, m), 0,85 (3H, t).

21. példa

3-(cisz-9-Oktadecen-1 -oxi-karbonil)-1,3-tiazolidin-2-tion

A cím szerinti vegyületet lényegében az etilanalógra Chen és Yang által ismertetett eljárással állítjuk elő.

2,8 g (10,4 mmol) oleil-alkoholt (cisz-9-oktadecén-1-olt) adunk 10 perc alatt 1,6 g (8,6 mmol) 2-tioxo-3-tiazolidin-karbonil-klorid és 1,3 ml (9,3 mmol) TEA 15 ml vízmentes, etanolmentes kloroformmal készült, 0 ’C-on nitrogén alatt kevert oldatához. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 80 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 5 ml jeges vizet. A vizes fázist pH 6-ra állítjuk 0,5 ml 1 mol/l koncentrációjú sósavoldat cseppenkénti hozzáadásával. Szokásos feldolgozás után szilikagélen gyorskromatográfiás tisztítást végzünk, az eluálást 1/1, 1/2, 1/3, 0/1 arányú hexán/kloroform elegyekkel végezzük. 1,78 g (50%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajként. ¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 5,32 (2H, m,

CH=CH), 4,50 (2H, d, CH^NCO-), 4,25 (2H, t, CH^-OCO-), 3,28 (2H, t, CHj-S), 1,99 (4H, m, CH2-C=), 1,69 (2H, qunt., CH₂-C-OCON), 1,26 (22H, m, CH₂), 0,86 (3H, t, CH₃).

22. példa

Daunorubicin-oleil-karbamát [N-(cisz-9-oktadecen-1 -oxi-karbonil)-daunorubicin]

250 mg (0,44 mmol) daunorubicin-hidrokloridot

550 mg (1,33 mmol) 21. példa szerinti 3-(cisz-9-oktadecen-1-oxi-karbonil)-1,3-tiazolidin-2-tionnal kezelünk 27 órán keresztül a 19. példában az amidanalógra leírt módon. A kapott nyersterméket a 20. példában ismertetett módon tetrahidrofuránnal végzett extraktív feldolgozás után 40 ml éterben oldjuk. A jelen lévő 1,3-tiazolidin-2-tiont a 19. példában leírtak szerint távolítjuk el. A nyersterméket 0,2 tömeg% piridinnel előállított szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 0,2% piridint és 0-10% metanolt tartalmazó benzollal végezzük. 321 mg (87%) cím szerinti vegyületet kapunk sötétvörös por formájában.

¹H-NMR-spektrum (1% piridin-d₆/CDCI₃-ban, 300 MHz) δ: 13,95 (1H, s), 13,24 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,36 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,32 (2H, m), 5,25 (1H, s), 3,94 (2H, t), 3,85 (1H, m), 3,66 (1H, s), 3,20 (1H, d), 2,90 (1H, d), 2,39 (3H, s), 2,31 (1H, d), 2,08 (1H, dd), 1,97 (4H, m), 1,9-1,6 (3H, m), 1,51 (2H, m), 1,28 (3H, d), 1,23 (22H, m), 0,84 (3H, t).

23. példa

Doxorubicin-oleil-karbamát [N-(cisz-9-oktadecen-1 -oxi-karbonil)-doxorubicin]

250 mg (0,43 mmol) doxorubicin-hidrokloridot

700 mg (1,69 mmol) 21. példa szerinti 3-(cisz-9-oktadecen-1-oxi-karbonil)-1,3-tiazolidin-2-tionnal kezelünk 69 órán keresztül a 19. példában az amidanalógra ismertetett módon. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a kapott szuszpenziót 20 ml víz és 25 ml 1:4 arányú piridin/kloroform elegy között megosztjuk. A még oldatlan anyagot összesen 15 ml piridinnel kezeljük, amelyet a szerves frakcióhoz adunk. Az illékony anyagokat vákuumban elpárologtatjuk. A kapott 1,1 g maradékot 0,6 ml 1 mol/l koncentrációjú vizes ezüst-nitrát-oldatot tartalmazó etil-acetáttal 20 percen keresztül 20-30 ’C-on ultrahanggal kezeljük. A kapott szuszpenziót celiten átszűrjük, összesen 20 ml etil-acetátot alkalmazunk mosásra. Az ultrahangos kezelést megismételjük 0,4 ml 1 mol/l koncentrációjú további ezüst-nitráttal. Az egyesített szerves fázist 5 ml

HU 225 664 Β1 sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetát rotációs bepárlóban történő elpárologtatósával kapott 0,61 g nyersterméket a 22. példában ismertetett módon gyorskromatográfiásan tisztítjuk. 208 mg (58%) cím szerinti vegyületet kapunk sötétvörös, üvegszerű anyag formájában. ¹H-NMR-spektrum (1% piridin-d₆/CDCI₃, 300 MHz) δ:

14,03 (1H, s), 13,29 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,36 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,30 (3H, m), 5,25 (1H,

s) , 5,05 (1H, d), 4,74 (2H, s), 4,2-4,0 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,95 (2H, t), 3,82 (1H, m), 3,65 (1H, s), 3,21 (1H, d), 2,92 (1H, d), 2,31 (1H, d), 2,14 (1H, dd),

1,97 (4H, m), 1,9-1,7 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,28 (3H, d), 1,24 (22H, m), 0,85 (3H, t).

24. példa

Taxol-2’-elaidát mg (0,029 mmol) taxolt először szárítunk oly módon, hogy 1 ml piridinben oldjuk, majd vákuumban bepároljuk, és ezt a műveletet még kétszer megismételjük. A taxolt ezután 1 ml piridinben oldjuk, a kapott tiszta, színtelen oldathoz hozzáadjuk 9 mg (0,05 mmol) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid, 2 mg (0,02 mmol) DMAP, 10 mg (0,035 mmol) elaidinsav és 3 mg vízmentes magnézium-szulfát elegyét. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten, nitrogén alatt 48 órán keresztül keverjük. A piridint vákuumbepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 25 ml DCM-ben oldjuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot szilícium-dioxidon gyorskromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 1/1—>1/0 arányú dietil-éter/hexán gradienssel végezzük. 25 mg (77%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.

¹H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 0,87 (3H, t),

1,33 (3H, s), 1,2-1,8 (23H, m), 1,57 (3H, t), 1,68 (3H, s), 1,76 (1H, s), 1,8-2,1 (8H, m), 2,17 (1H, m),

2,23 (3H, s), 2,40 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,52 (1H, d), 2,56 (1H, m), 3,81 (1H, d), 4,20 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,45 (1H, m), 4,97 (1H, d), 5,38 (2H, dt), 5,50 (1H, d), 5,68 (1H, d), 5,94 (1H, dd), 6,27 (1H,

t) , 6,29 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,35-7,44 (7H, m),

7,51-7,54 (3H, m), 7,60-7,68 (1H, m), 7,23 (2H, d) és 8,13 (2H, d).

Melfalán-elaidin-amid és klorambucil-oleil-észter in vivő tumorellenes hatásának vizsgálata egér szubkután ADJ/PC6 plazmacitoma és annak ciszplatinrezisztens alvonala alkalmazásával A klorambucil és különböző telítetlenségi fokú klorambucil-zsírsav konjugátumok citotoxicitását humán limfómák és normális humán perifériásvér-limfociták ellen A. Anel és munkatársai ismertették [Biochemical Pharmacology 40(6), 1193-1200 (1990)]. A klorambucil-arachidonsav és klorambucil-dokozahexaénsav toxicitása limfómasejtek ellen azonos vagy nagyobb volt, mint akár a klorambucil, akár a szabad zsírsavak toxicitása külön-külön. Ezzel szemben a találmány szerinti zsírsavszármazékok, amelyeket az oleinsawal és az elaidinsawal mutatunk be példaszerűen, kevésbé toxikus, mint az alapvegyület maga, amint azt az alábbi kísérlet mutatja.

Egérből származó szilárd ADJ/PC6 plazmacitomát és annak ciszplatinnal és egyéb alkilezőszerekkel szembeni rezisztenciára szelektált alvonalát szubkután módon 1 mm³-es tumorfragmensként 20-25 g-os BALB/C nőstény egerekbe implantáltuk. A melfalánt vagy a melfalan-elaidin-amidot, vagy klorambucilt vagy klorambucil-oleil-észtert intraperitoneálisan adagoltuk egyetlen dózisban 20 napon keresztül a tumor szubkután implantációja után. A tumorokat a 30. napon kivágtuk, és a kontroll- és kezelt csoportokban mért tömegeket összehasonlítottuk. Az aktivitás meghatározására mértük a gyógyszer toxicitását [LD₅₀-érték (mg/kg)], és ezt a tumorellenes hatáshoz viszonyítottuk [ED₉₀-érték (mg/kg), amely a tumor tömegének a kontrollcsoporthoz képest 90%-os csökkentéséhez szükséges].

Az 1. táblázat adataiból látható, hogy sokkal nagyobb dózis volt szükséges az LD_S0-érték eléréséhez (mg/kg) mind a melfalan-elaidin-amidból a melfalánhoz viszonyítva, mind klorambucil-oleil-észterből a klorambucilhoz viszonyítva. Ez azt jelenti, hogy a toxicitás csökkent.

1. táblázat

	Alapvegyület ld₅₀	Származék ld₅₀
Melfalan	23 mg/kg	180 mg/kg
Klorambucil	57 mg/kg	>1600 mg/kg

Az EDgo-et melfalan-elaidinsav-amid esetén mind a szenzitív, mind a ciszplatinra rezisztens tumorok esetén elértük, míg melfalán esetén nem találtunk aktivitást a ciszplatinra rezisztens tumor esetében, a melfalán-elaidinsav-amid EDgg-értéke 60 mg/kg volt.

Doxorubicin és doxorubicinszármazékok celluláris felhalmozódása a sejtekben, többszörös gyógyszer-rezisztencia kialakulásával vagy anélkül A tumorsejtek hosszan tartó kemoterápiás kezelés után rezisztenssé válhatnak a tumorellenes szerekre. A szerrezisztencia egyik formája a többszörös szerrezisztencia (MDR), ahol a sejtek keresztrezisztenciát mutatnak különféle szerekre, például vinka-alkaloidokra, antraciklinekre, aktinomicin D-re és kolkicinre. Az MDR-fenotípus összefüggésben van a transzmembránglikoproteinek egy speciális csoportja, a P-glikoproteinek túlzott expressziójával. A P-gp láthatólag energiafüggő gyógyszer-efflux pumpaként működik. A P-glikoproteinek a tumorellenes szer intracelluláris koncentrációját a hatásos koncentráció alá képesek csökkenteni azáltal, hogy a sejtekből aktívan kipumpálják a szert. A verapamil, amely egy kalciumcsatorna-blokkoló, a tumorellenes szer intracelluláris koncentrációjának fokozásával képes reverzálni az MDR-t. A dihidropiridin- és piridinanalógok, a kalmodulininhibitorok, a szintetikus izoprenoidok, a lizoszomotrop szerek, a biszbenzil-izokinolin-alkaloidok, a kinidin, a kinakrin, li16

HU 225 664 Β1 dókáin, fenoxazin, amiodaron és a ciklosporin A további példák azokra a szerekre, amelyek megváltoztatják az MDR-t, ha a sejtekbe in vivő együtt adagoljuk ezeket. Noha még csak kísérleti szinten, a rezisztenciamodulátorok alkalmazása a rákterápiában egyre népszerűbbé válik. A fenti nagy biológiai aktivitású vegyületek együtt adagolása nem problémamentes önmagában. Enyhétől súlyos, életveszélyes mellékhatásokat mutathatnak, amelyek meggátolják a nagyon ígéretes in vitro eredmények klinikai gyakorlatba történő átvitelét.

A fenti szerek többsége kationos és lipofil. A lipofilicitás kívánatos tulajdonság egy rezisztenciamodulátor számára. Liposzómába kapszulázott doxorubicint szintén vizsgáltak többszörös szerrezisztencia elleni hatékonyság szempontjából. A szer intracelluláris koncentrációja megkettőződött a doxorubicinliposzómák alkalmazásával [Cancer Chemoterapy and Pharmacology 28, 259-265 (1991)]. A liposzómák önmagukban is befolyásolhatják az MDR-t [Increased accumulation of drugs in multi-drug resistant cells induced by liposomes, Cancer Research 52, 3241-3245 (1992)] (kardiolipin, foszfatidilinozit, dioleoil-foszfatidinsav liposzómái).

A sejtek 2*10⁵/ml sűrűségű szuszpenzióját kezeltük a szerekkel 20 pmol/l koncentrációban. Különböző időközökben aliquotokat vettünk, és jéghideg PBS-sel mostuk, majd átvezettük az átfolyásos cltométeren. A doxorubicin és doxorubinszármazékok felhalmozódását az idő függvényében a 11. ábrán mutatjuk be. A COR-L23/P sejtvonalban (humán nagy tüdősejt) és az annak megfelelő COR-L23/R rezisztens sejtvonalban a doxorubicinszármazékok (doxorubicin-elaidin-amid és doxorubicin-oleil-karbamát) koncentrációja közelítőleg azonos, míg a doxorubicin koncentrációja sokkal alacsonyabb a rezisztens sejtvonalban.

Daunorubicin és daunorubicinszármazékok celluláris felhalmozódása többszörös gyógyszer-rezisztenciával rendelkező vagy anélküli sejtekben

A sejteket daunorubicinnel, daunorubicin-elaidin-amiddal és daunorubicin-olein-karbamáttal kezeltük a fentiek szerint. A gyógyszer-koncentrációt 10 pmol/l-re csökkentettük. A rezisztens és nem rezisztens sejtek általi felvételnek tulajdonítható fluoreszcencia többé-kevésbé azonos a két sejttípusban a származékok esetén, amint az a 12. ábrán látható, az ugyanazon sejtek általi daunorubicinfelvételnek tulajdonítható fluoreszcenciához viszonyítva (13. ábra).

Sejtek doxorubicinre való érzékenyítése doxorubicin-elaidin-amid együttes adagolással A vegyületek toxicitásának meghatározására MTT vizsgálatot alkalmaztunk. A sejteket a vizsgálatot megelőzően 6 napon keresztül érintkeztettük a vegyületekkel. Az alkalmazott sejtvonal a PgP-t túlexpresszáló H69/LX4 humán kis tüdősejtvonal. A sejtvonal erősen rezisztens magára a doxorubicin-elaidin-amidra, a doxorubicin-elaidin-amid IC₅₀-értéke >50 pmol/l. Meglepő módon, ha a doxorubicin-elaidin-amidot 5 pmol/l koncentrációban adagoltuk a doxorubicinnel együtt, a sejtvonal érzékenysége doxorubicinre ICso=O,4 pmol/l értékről IC₅₀=0,08 μιτιοΙ/Ι értékre növekedett. 20 μιτ»οΙ/Ι doxorubicin-elaidin-amid adagolása a doxorubicin szenzitivitását IC₅o=O,O4 pmol/l-re fokozta. A 2. táblázatban közölt eredmények mutatják, hogy a származék képes kölcsönhatásba lépni a sejtek rezisztenciamechanizmusával, és potencírozza a doxorubicin hatásának visszaállítását az érzékeny sejtvonallal szemben mutatott szintre.

2. táblázat

Doxorubicin-elaidin-amid	Doxorubicin IC₅₀ (pmol/l)
0 pmol/l	0,4
5 pmol/l	0,08
20 pmol/l	0,04

Amint az a 11-13. ábrákon látható, az antraciklin típusú doxorubicin és daunorubicin zsírsavszármazékai módosítóhatást fejtenek ki a doxiciklinrezisztens sejtvonal MDR-mechanizmusára. Ezeket az alapvegyülettel együtt adagolva a rezisztens sejtvonalhoz, az alapvegyülettel szembeni érzékenység ismét ugyanolyan nagyságrendű lesz, mint az érzékeny sejtvonalban. Az MDR-modulátorok fenti megközelítése előnyös, mivel az együtt adagolt szer éppen a hatóanyag származéka, amelyből in vivő végbemenő hidrolízis során a hatóanyag és egy nem toxikus zsírsavmaradék szabadul fel.

Antimikrobás szerek

A fenti gyógyászati területre tartozó szerek választéka rendkívül széles.

Az antimikrobás szerek legfontosabb csoportját valószínűleg a penicillinek alkotják, de a gyógyszer-rezisztencia egyre komolyabbá válása miatt a figyelem a bakteriális fertőzések kezelésének alternatív terápiája felé fordult. Noha eltérő hatásmechanizmusú, eltérő szerekkel végzik a kezelést, a bakteriális fertőzések leküzdésében fontos faktorok némelyike a mikobaktériumok és protozoonok által okozott fertőzések kezelésében is meghatározó lehet, például az olyan faktorok, mint a celluláris felvétel, a szöveti eloszlás, a rezisztenciamechanizmus elkerülése.

A fenti gyógyászati területen alkalmazott összes szer nagyon jó-közepes hatást fejt ki a célzott fertőző fajok ellen. A szokásos új gyógyszerek fejlesztése mellett ezen a területen nagy figyelmet szentelnek a jobb orális biológiai hozzáférhetőségű, azaz tiszta prodrogok kialakításának, és a munkának csak nagyon kis része irányul a gyógyszer-rezisztencia problémáira.

Egy antibiotikum klinikai hatékonyságát nemcsak annak antibakteriális aktivitása, hanem farmakológiai és farmakokinetikai tulajdonságai is meghatározzák. Prodrogokat alkalmaznak az antibiotikumok stabilitásának és oldhatóságának fokozására és az orális felszívódás, szöveti penetráció és az alapvegyületek hatásának időtartama további javítására. Az orális alkalmazás utáni fokozott szérumszintek az antibiotikum jobb szöveti koncentrációihoz vezetnek.

HU 225 664 Β1

A penicillinek és egyéb β-laktámantibiotikumok területén gyakran állítják, hogy az egyszerű alkil-észterek túl stabilak ahhoz, hogy prodrogként alkalmazhatók legyenek. Az előnyös prodrogok vagy kettős észterek 1-3 metilénlinkerrel, vagy metoxi-karbonil-alkil-észterek. Ezek az oldallánc-módosítások elősegítik a jobb orális felszívódást, és a származékokat biológiailag megfelelően labilissá teszik ahhoz, hogy a hatóanyag a véráramban lévő endogén vagy mikroorganizmusok által indukált enzimek által katalizált hidrolízissel felszabaduljon. Ezek a penicillinprodrogok csak kissé befolyásolják a gyógyszerrezisztencia-helyzetet. A penicillinekkel és a rokon szerkezetű analógokkal szemben működő, legfontosabb és jól jellemzett rezisztenciamechanizmus a baktériumok β-laktamáz hidrolizáló enzimet termelő szerzett képessége. Az enzim megtalálható mind intra-, mind extracellulárisan, és ez azt jelenti, hogy a hatóanyag a véráramban már azelőtt lebomolhat, mielőtt elérné az aktuális baktériumot. A gyógyszer-rezisztencia más típusai tiszta kizárásos mechanizmuson alapulhatnak, amikor a gyógyszer nem tud bejutni a baktériumba vagy egyéb mikroorganizmusba. A találmány szerinti lipidszármazékok nem hidrolizálódnak a véráramban olyan könnyen, ezáltal a véráramban a gyógyszerszármazék jobb keringését lehet elérni. Úgy véljük, hogy a találmány szerinti új lipidszármazékok különösen nagy celluláris transzportja és fokozott hatékonysága a kizárásos mechanizmus nem jön szóba, és a hatóanyag a sejtek/baktériumok egyéb kompartmentjeiben válik szabaddá, ahol kifejtheti hatását a hidrolitikus enzimektől függetlenül. A találmány értelmében derivatizálható antibiotikumokra és egyéb antibakteriális szerekre példaként az alábbi vegyületeket említjük: oxacillin (106), ampicillin (107), amoxicillin (108), cefalexin (109), cefalotin (110), cefalosporin (111), doxiciklin (112), kloramfenikol (113), p-amino-szalicilsav (114), etambutol (115), ciprofloxacin (116), enrofloxacin (117), difloxacin (118) és danofloxacin (119).

Amint azt fent szemléltettük, számos ismert antibakteriális szer egynél több derivatizálható csoportot tartalmaz. Ezekben az esetekben a fenti funkciós csoportok közül egyet vagy többet helyettesíthetünk a találmány szerinti lipofil csoporttal, és két vagy több lipofil csoport jelenléte esetén ezek azonosak vagy eltérőek lehetnek.

A találmány szerinti lipofil antibakteriális vegyületek ugyanolyan általános eljárásokkal állíthatók elő, mint a fentiekben ismertetettek. Azonban megjegyezzük, hogy néhány penicillinszármazék szelektív és hatékony derivatizálását nehezíthetik különféle faktorok, például több reakcióképes csoport (-OH₂-NH- és -NH₂) jelenléte az alapvegyületben, a β-laktámok gyűrűfelnyílása, vagy a vegyületek egyéb átrendeződése vagy lebomlása miatt. Védőcsoportok és különféle reagensrendszerek alkalmazása ezért megkönnyítheti a szelektív derivatizálást, amelyet az ampicillinre (XXV)

8. reakcióvázlaton szemléltetünk.

A primer aminocsoportot szelektíven zsírsav-ampicillin-amiddá (XXVI) alakíthatjuk acil-tiazolidin-2-tion alkalmazásával. Ugyanezt az amino funkciós csoportot Schiff-bázisként (XXVII) védhetjük benzaldehiddel. A karbonsavat céziumsóvá alakíthatjuk, és tovább reagáltathatjuk a zsírsav-bromiddal (RBr). Enyhe savas hidrolízissel újra visszanyerjük az amino funkciós csoportot, ily módon anpicillin-zsírsav-észtert (XXVIII) nyerünk.

A három funkciós csoportot tartalmazó antituberkulotikum, a para-amino-szalicilsav (PÁS) (XXIX) szelektív derivatizálása a 9. reakcióvázlaton látható. Maga a PÁS instabil számos reakciókörülmény között, és végbemehet mind önkondenzáció, mind diadduktumok képződése. A karbonsavat céziumsóvá alakíthatjuk, és tovább alakíthatjuk megfelelő észterré egy meziláttal történő reagáltatással. A zsírsav-klorid elsődlegesen az amino funkciós csoporttal reagál, amelynek eredményeként megfelelő amid keletkezik. A fenolos csoporton végbemenő reakcióból származó termékek enyhén bázikus hidrolizissel eltávolíthatók.

Néhány specifikus találmány szerinti antibakteriális vegyület előállítását az alábbi példákban szemléltetjük.

25. példa para-Amino-szalicilsav-elaidil-észter

0,47 g (3,1 mmol) para-amino-szalicilsav (PÁS) és 0,98 g (3,0 mmol) cézium-karbonát 50 ml vízmentes DMF-fel készült szuszpenziójához 1,0 g (2,9 mmol) elaidil-mezilátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán keresztül, majd 35 °C-on 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet éterrel és vízzel extraháljuk, és a szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást heptán/diklór-metán/ecetsav/metanol (85/15/2/2) eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat 70/30/2/2 arányú oldószerrendszerrel ismételten tisztítjuk, és a homogén frakciókat bepároljuk. 0,6 g (51%) cím szerinti vegyületet kapunk. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,85 (1H, s, -OH), 7,45 (1H, d, ArH), 6,15 (1H, d, ArH), 5,95 (1H, s, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,20 (2H, t,

CHj-O), 3,5 (2H, széles s, NH₂), 1,95 (4H, m,

CH2-C=), 1,65 (2H, m, CH₂), 1,25 (22H, m, CH₂),

0,85 (3H, t, CH₃).

26. példa

4-(Elaidamido)-szalicilsav

2,6 g (17 mmol) PÁS 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 4 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on, cseppenként hozzáadjuk 5,11 g (17 mmol) elaidinsav-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. További 1,0 g elaidinsav-kloridot adunk hozzá, és 4 óra elteltével kis mennyiségű metanolt adunk a reakcióelegyhez. Az oldószereket nagyvákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vizes borkősavoldattal és vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml metanolban oldjuk, amelyhez 5 ml vizet adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, és eta18

HU 225 664 Β1 nőiből átkristályosítjuk. 3,9 g nyersterméket kapunk. A fenti anyagból 1,5 g-ot 100 ml etanolban oldunk, amelyhez 11 ml 1 mol/l koncentrációjú vizes nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten órán keresztül keverjük, és 30 ml 0,5 mol/l koncentrációjú vizes borkősavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot vízzel mossuk, éterben oldjuk, és a szerves fázist vizes borkősavoldattal mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vízmentes kloroformból kétszer bepároljuk. 1,3 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 11,5 (1H, széles s, COOH), 10,15 (1H, s, Ar-OH), 7,70 (1H, d, ArH), 7,35 (1H, s, ArH), 7,05 (1H, dd, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 2,31 (2H, t, CH₂-CON), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,55 (2H, m, CH₂-C-CON), 1,25 (20H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

27. példa

Elaidinsav-kloramfenikol-észter

0,20 g (0,62 mmol) D-treo-2,2-diklór-N-[p-hidroxi-a-(hidroxi-metil)]-p-nitro-fenetil-acetamid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal és 2 ml piridinnel készült oldatához 0,19 g (0,62 mmol) elaidinsav-kloridot adunk ml dimetil-formamidban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. Az oldószereket nagyvákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 1/1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végezzük. A homogén frakciókat bepárolva 0,14 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 8,52 (1H, m, NH), 8,17 (2H, d, ArH), 7,12 (2H, d, ArH), 6,42 (1H, s, CHCI), 4,25 és 4,15 (3H, m, CH-N és CH-OCO), 2,25 (2H, t, CH₂COO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,25 (20H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

28. példa

Oxacillin-oleil-észter

1,0 g (2,4 mmol) (5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-penicillin (oxacillin)-nátriumsó 76 ml vízzel készült oldatához 13,1 ml 0,2 mol/l koncentrációjú vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban és 5 ml vízben oldjuk. Az oldatot pH 7 értékre állítjuk 20%-os vizes cézium-karbonát-oldat hozzáadásával. Az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dimetil-formamidban oldjuk, és hozzáadunk 0,78 g (2,4 mmol) oleil-bromidot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük. Az oldószert nagyvákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot vízzel és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist koncentráljuk, és a nyersterméket szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 40/60 arányú etil-acetát/hexán oldószerrendszerrel végezzük. A homogén frakciókat bepárolva 0,69 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk. ¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 9,3 (1H, d,

CO-NH), 7,7 és 7,5 (5H, m, ArH), 5,6 (2H, m,

N-CHCH-S), 5,3 (2H, m, CH=CH), 4,4 (1H, s,

CHCOO), 4,15 (2H, t, COOCH₂), 2,55 (3H, s, CH₃),

1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH₂-C-OOC),

1,52 és 1,42 (6H, s, CH₃), 1,25 (22H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

29. példa

Elaidinsav-ampicillin-amid

0,10 g (0,29 mmol) D-(-)-(a-amino-benzil)-penicillin (ampicillin) 10 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 3-tiazolidin-2-tion-elaidil-amid és DBU (0,043 ml, 0,29 mmol) oldatát adjuk, és a kétfázisú reakcióelegyet szobahőmérsékleten 72 órán keresztül erősen keverjük. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetát és telített, vizes nátrium-klorid-oldat között megosztjuk. A nyersterméket elválasztjuk, és metanolban újra oldjuk. Az elegyet szárazra párolva 0,1 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 8,95 (1H, d, NH), 8,5 (1H, d, NH), 7,5-7,2 (5H, m, ArH), 5,75 és 5,40 (2H, m, N-CHCH-S), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,85 (1H, s, CHCOO), 2,25 (2H, t, CH₂CON), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH₂-C-OOC), 1,52 és 1,42 (6H, s, CH₃), 1,25 (20H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

30. példa

Ampicillin-oleil-észter

1,21 g (3,5 mmol) ampicillin és 0,35 g (3,5 mmol) kálium-hidrogén-karbonát 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 0,92 g (8,7 mmol) benzaldehidet adunk, és a reakcióelegyet 0 °C-on 4 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 0,35 g (3,5 mmol) kálium-hidrogén-karbonátot és 1,21 g (3,7 mmol) oleil-bromidot, és a keverést 0 °C-on 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 12 órán keresztül folytatjuk. Az oldószert nagyvákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetáttal és hideg (0 °C-os) vízzel extraháljuk. A szerves fázist bepárolva 2,46 g sárga szirupot kapunk.

A nyersterméket acetonitrilben oldjuk, és 1 mol/l vizes sósavval pH 2 értékre állítjuk. 30 ml víz hozzáadása után az acetonitrilt elpárologtatjuk. A terméket etil-acetáttal és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázisokat bepároljuk, és a nyersterméket szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 1 % trietil-amint tartalmazó etil-acetát-oldószerrendszerrel végezzük. A homogén frakciókat bepárolva 0,8 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹H-NMR-spektrum (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 7,5-7,2 (5H, m, ArH), 5,60 és 5,50 (2H, m, N-CHCH-S),

5,35 (2H, m, CH=CH), 4,5 (1H, m, CH-N), 4,35 (1H, s, CH-COO), 4,05 (2H, t, CH₂-OCO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,55 (2H, m, CH₂-C-OOC),

1,52 és 1,42 (6H, s, CH₃), 1,25 (22H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

Parazitaellenes szerek

A parazitafertőzések jelentős problémát okoznak a humán- és állatgyógyászatban. A paraziták rendszerint élelmiszer/víz útján vagy rovarcsípés által jutnak be a gazdaszervezetbe. A paraziták mind a béltraktusban

HU 225 664 Β1 (hámsejtréteg), mind a véráramban megtalálhatók, ahol akár a vörösvérsejtek, akár egyéb célszervek, például tüdő vagy agy fertőződhetnek. A paraziták mind inter-, mind intracellulárisan megtalálhatók a gazdaszervezetben. Protozoonok esetén a paraziták gyakran 5 életciklusuk különböző stádiumaiban vannak, de nem minden stádiumban érzékenyek kezelésre.

Emberben a legfontosabb parazitafertőzés a malária, míg állatokban, különösen madarakban (baromfi) a coccidioses bélfertőzés okozza a fő problémát. Keze- 10 letlen helyzetben az ürülék spórákat tartalmaz, amely az állatok újrafertőződéséhez vagy új egyedek megfertőződéséhez vezet (egyéb fajokra is átvivődik).

Fontos, hogy a hatóanyag hatékonyan bejusson magába a parazitába, vagy például malária és cocci- 15 dioses esetén a parazitával fertőzött sejtekbe.

A találmány szerinti lipofil parazitaellenes származékok szokásos preparatív eljárásokkal állíthatók elő a fentiek szerint. Például a 10. reakcióvázlaton szemléltetjük a hidroxi-klorokvin (XXX) maláriaellenes szer aci- 20 lezését. A reakció teljesen szelektív a primer OH csoporton.

Biológiai hatások

A választott hidroxi-klorokvin-származék fokozott maláriaellenes hatását az alábbi kísérletben szemléltetjük.

Hldroxi-klorokvin-elaidinsav-észter hatása maláriára egérben

NK65 gyógyszerszenzitív P. berghei törzzsel 4 napos kísérletet végeztünk Swiss albínó nőstény egérben, a hidroxi-klorokvin-elaidát 0,063, 0,25, 1,0 és 4 mg/kg, és a hidroxi-klorokvin 0,094, 0,395,1,5 és 6 mg/kg dózisaival, amelyeket intraperitoneálisan 4 napon keresztül adtunk csoportonként 3 egérnek. A 10⁷ fertőzött sejtet tartalmazó parazitainokulumot intravénásán adtuk a 0. napon, majd beadtuk az erre a napra esedékes gyógyszerdózist. Az állatokat három soron következő napon keresztül kezeltük, és az ötödik napon a farokból vett vérből filmet készítettünk a parazitameghatározáshoz. Moláris alapon az elaidinsavszármazék 2,5-3-szor hatékonyabb, mint maga a hidroxi-klorokvin a 4 napos tesztben. Ezek az eredmények nagy jelentőségűek lehetnek az ember maláriaellenes kezelésében.

3. táblázat

Vegyület	ED₅₀-érték (SE) (mg/kg)	EDg₀-érték (mg/kg)	ED₉g értéke (mg/kg)
Hidroxi-klorokvin-szulfát	1,74 (1,34-2,14)	2,75	4,52
Hidroxi-klorokvin-elaidát (érték*433/600)	0,71 (0,58-0,83)	0,93	1,24

A 3. táblázatban láthatók az egerek vérében a P. berghei maláriaparaziták 50%-os, 90%-os és 99%-os csökkentését kiváltó hatékony dózisok hidroxi-klorokvin-szulfát, illetve hidroxi-klorokvin-elaidát esetén.

A találmány szerint derivatizálható parazitaellenes szerekre példaként az alábbiakat említjük: amodiakvin (120), hidroxi-klorokvin (121), meflokvin (122), mepakrin (123), parvakvon (124), buparvakvon (125), dekokvinát (126) és zoalén (127).

A malária a legszélesebb körben elterjedt parazitás betegség, a malária előfordulása becslések szerint évente 200-500 millió klinikai eset. A maláriaellenes szerekkel szembeni szerzett rezisztencia egyre nagyobb problémát jelent.

Az ember természetes úton sporozoitokkal fertőződik, amelyek fertőzött nőstény szúnyogok csípésével jutnak be a szervezetbe. A paraziták gyorsan elérik a vérkeringést, és a máj parenkimális sejtjeiben lokalizálódnak, ahol szaporodnak, és szöveti schizontákká fejlődnek. A szerek eseti profilaxisra alkalmazhatók, hogyha a plazmodiumok májban lévő szöveti formáira hatnak. A találmány szerinti lipidszármazékok májszövettel szembeni preferenciája a találmány szerinti vegyületeket még hatékonyabbá teszi a maláriabetegség szöveti formái ellen, és még a P. vivax és P. ovale májban élő formáit is elpusztíthatják, amelyek esetén - ha néhány szöveti parazitája életben marad, és csak később szaporodik - az elsődleges fertőződés után hónapokkal-évekkel is kiújulhat az erithrocitás fertőzés.

A humán maláriaesetekben az esetek több mint 80%-át P. falciparum okozza. A P. falciparum rezisztens törzseiben nem halmozódik fel elég nagy koncentrációban a szer. A Ca²⁺-csatorna-blokkolók részlegesen visszaállíthatják a gyógyszerrel, például klorokvin40 nel szembeni szenzitivitást. A számos, kémiailag eltérő szerkezetű szerrel szembeni keresztrezisztencia hasonló a többszörös gyógyszer-rezisztenciához, amelyet rákos megbetegedések esetén tapasztalunk.

A zsírsavak maláriaellenes hatást saját maguk is ki45 fejthetnek [Krugliak és munkatársai, Experimental Parasitology 81, 97-105 (1995)]. A zsírsavak, például olajsav, elaidinsav, linolénsav és linolsav gátolják a paraziták kifejlődését a Plasmodium vinckei petterivel vagy Plasmodium yoelli nigeriensisszel fertőzött ege50 rekben.

Azonban emberben a hasonló hatás eléréséhez szükséges intracelluláris koncentráció a zsírsavak irreálisan nagy felvételét teszik szükségessé.

Ismét azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti 55 maláriaellenes szer származékok meglepő módon nagy koncentrációban, hatékonyan jutnak be az intracelluláris parazitákba, és még a gyógyszer-rezisztencia kialakulását is meggátolhatják.

A találmány szerinti maláriaellenes származékok 60 előállítását az alábbi példával szemléltetjük.

HU 225 664 Β1

31. példa

7-Klór-4-{4-[etil-(2-elaidoil-oxi-etil)-amino]-1-metil-butil-amino}-kinolin

3,17 g (9,4 mmol) 7-klór-4-{4-[etil-(2-hidroxietil)-amino]-1-metil-butil-amino}-kinolin (hidroxi-klorokvin) 30 ml diklór-metánnal készült oldatához 2,82 g (9,4 mmol) elaidinsav-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük. Az elegyhez kevés metanolt adunk, és az oldószereket nagyvákuumban elpárologtatjuk. A maradékot ismételten tisztítjuk szilikagéloszlopon, az első eluálást 9/1 arányú kloroform/metanol, a második eluálást 95/5 arányú kloroform/metanol eleggyel végezzük. A homogén frakciókat bepárolva 1,18 g (21%) cím szerinti vegyületet kapunk.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 8,52 (1H, d,

ArH), 7,95 (1H, d, ArH), 7,75 (1H, d, ArH), 7,35 (1H, dd, ArH), 6,42 (1H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,15 (2H, t, CH₂), 2,7 (2H, t, CH₂), 2,55 (2H, q, CH₂), 2,52 (2H, t, CH₂), 2,25 (2H, t, CH₂-COO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,6 (4H, m, CH₂), 1,25 (23H, m, CH₂), 1,0 (3H, t, CH₃), 0,85 (3H, t, CH₃).

Kardiovaszkuláris szerek

Kaptopril (137), enalapril (138), bunitrol (139), szelőkén (140), labetalol (141), warfarin (142).

Az alábbi reakcióvázlatokkal szemléltetjük a warfarin és a szelőkén találmány szerinti származékainak előállítását.

A 11. reakcióvázlat mutatja az antikoaguláns warfarin (XXXI) acilezését.

A szelőkén (XXXII) hidroxilcsoportjának szelektív acilezése nehézkes a jelen lévő aminfunkció miatt. Az aminfunkciót célszerűen BOC-származékként védjük, és a hidroxilcsoportot zsírsav-klorid alkalmazásával észterré alakítjuk. Ezeket a reakciókat a 12. reakcióvázlaton szemléltetjük.

A 11. reakcióvázlat szerinti eljárásra az alábbiakban ismertetünk egy specifikus példát.

32. példa

3-(a-Acetonil-benzil)-4-elaidoil-oxi-kumarin

3,70 g (12 mmol) 3-(a-acetonil-benzil)-4-hidroxikumarin (warfarin) 120 ml vízmentes dioxánnal és 25 ml piridinnel készült oldatához 3,60 g (12 mmol) elaidinsav-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az oldószereket nagyvákuumban eltávolítjuk. A maradékot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázist vizes borkősavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szárított szerves fázist koncentráljuk, és a terméket szilikagéloszlopon tisztítjuk, az eluálást 6/1 arányú heptán/etil-acetát rendszerrel végezzük. A szennyezett frakciókat újra tisztítjuk, és a homogén frakciókat bepároljuk. 5,1 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában.

¹ H-NMR-spektrum (CDCI₃, 300 MHz) δ: 7,55-7,15 (9H, m, ArH), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,78 (1H, t,

CH), 3,45 (2H, m, CH₂-COCH), 2,75 (2H, t,

CH₂-COO), 2,18 (3H, s, CH₃), 1,95 (4H, m,

CH₂-CH=), 1,85 (2H, m, CH₂-C-COO), 1,5-1,2 (20H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

Mint azt fentiekben említettük, az egy vagy több alkohol-, éter-, fenol-, amino-, amido-, tiol-, karbonsavés karbonsav-észter-csoportot tartalmazó mezőgazdasági vegyszerek is derivatizálhatók a találmány értelmében. A fenti mezőgazdasági és kertészeti vegyszerekre példaként említjük az alábbiakat: aminotriazol (143), aszulam (144), benazolin (145), bromofenoxim (146), bromoxinil (147), 2,4-D (148), dikamba (149), diklobutrazol (150), dinoterb (151), fluazifop (152), mekoprop (153), pikloram (154), szulfometuron (155), metamidofosz (156), triklorofon (157), ancimidol (158), hormodin (159), cikloheximid (160), himexazol (161) és etirimol (162).

Claims

1. Betametazon, kortizon, dexametazon, fluocinolon, fludrokortizon, hidrokortizon, metilprednizolon, prednizolon, triamcinolon, parametazon, prednizon és beklometazon közül választott adrenokortikoszteroid lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol és amino közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti adrenokortikoszteroid funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂ORCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

2. Az 1. igénypont szerinti lipofil származék, ahol az adrenokortikoszteroid prednizolon vagy betametazon.

3. Az 1. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 116,17a,21-trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion21-elaidát.

4. Az 1. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 9-fluor-113,17,21-trihidroxi-166-metil-pregna1,4-dién-3,20-dion-21 -elaidát.

5. Acemetacin, aklofenak, amfenak, aszpirin, bendazak, benorilát, benoxaprofen, bukloinsav, bufexamak, bumadizon, butibufen, karprofen, cinmetacin, klidanak, klometacin, kloripak, diklofenak, diflunizal, etodolak, etofenamát, felbinak, fenbufen, fenklofenak, fenklorak, fendozal, fenoprofen, fentiazak, flufenaminsav, flurbiprofen, glafenin, ibufenak, ibuprofen, indometacin, izofezolak, izoxepak, ketoprofen, ketorolak, lonazolak, meklofenaminsav, mefanaminsav, metiazinsav, nabumeton, naproxén, nifluminsav, oxametacin, oxaprozin, pirazolak, piroxikám, protizinsav, szalicilsav, szulindak, surgam, tenidap, tenoxikám, tiaramid, tinoridin, tolfenaminsav, tolmetin és zomepirak közül választott nem szteroid gyulladásgátló szer (NSAID) lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti NSAID funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-,

HU 225 664 Β1

RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

6. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, ahol az NSAID diklofenak, indometacin, naproxen vagy piroxikam.

7. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 2-[(2,6-diklór-fenil)-amino]-benzol-ecetsav-(cisz9’-oktadecenil)-észter.

8. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely az 1 -(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-ecetsav-(cisz-9-oktadecenil)-amid.

9. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely az S(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-(cisz-9’-oktadecenil)-amid.

10. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely az S(+)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-(cisz-9’-oktadecenil)-észter.

11. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 4-O-(transz-9'-oktadecenoil)-2-metil-N-(2-piridil)2H-1,2-benzo-tiazon-3-karboxamid-1,1-dioxid.

12. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 4-O-(cisz-11 ’-ejkozenoil)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2benzo-tiazon-3-karboximid-1,1-dioxid.

13. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 2-hidroxi-benzoesav-(cisz-9’-oktadecenil)-észter.

14. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 2-(cisz-9’-oktadecenoxi )-etil-benzoát.

15. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 2-(cisz-9’-oktadecenoxi )-benzoesav.

16. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely az S(+)-2-[6-(cisz-9’-oktadecenoxi)-2-naftil]-propionsav-etil-észter.

17. Az 5. igénypont szerinti lipofil származék, amely az S(+)-2-[6-(cisz-9’-oktadecenoxi)-2-naftil]-propionsav.

18. Megesztrol, medroxiprogeszteron, hexesztrol, trilosztán, aminoglutetimid, epitiosztanol, kaluszteron, podofillinsav-2-etilhidrazid, pirarubicin, doxorubicin, daunorubicin, taxol, mopidamol, mitoxantron, lonidamin, etopozid, eflornitin, defoszamid, trimetrexát, metotrexát, deopterin, tioguanin, tiamiprén, merkaptopurin, dakarbazin, nimusztin, klorozotocin, melfalan, esztramusztin, ciklofoszfamid, klorambucil és trimetiolmelamin közül választott rákellenes szer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti rákellenes szer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

19. A 18. igénypont szerinti lipofil származék, ahol a rákellenes szer klorambucil, melfalan vagy taxol.

20. A 18. igénypont szerinti lipofil származék, amely a klorambucil-oleil-észter.

21. A 18. igénypont szerinti lipofil származék, amely az elaidinsav-melfalan-amid.

22. A 18. igénypont szerinti lipofil származék, amely a taxol-2'-elaidát.

23. A18. igénypont szerinti lipofil származék, amely az elaidinsav-daunorubicin-amid.

24. A18. igénypont szerinti lipofil származék, amely az elaidinsav-doxorubicin-amid.

25. A 18. igénypont szerinti lipofil származék, amely a daunorubicin-oleil-karbamát.

26. A 18. igénypont szerinti lipofil származék, amely a doxorubicin-oleil-karbamát.

27. Oxacillin, ampicillin, amoxicillin, cefalexin, cefalotin, cefalosporin, doxiciklin, kloramfenikol, p-amino-szalicilsav, etambutol, ciprofloxacin, enrofloxacin, difloxacin és danofloxacin közül választott mikrobaellenes szer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti mikrobaellenes szer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

28. A 27. igénypont szerinti lipofil származék, ahol a mikrobaellenes szer p-amino-szalicilsav, kloramfenikol, oxacillin vagy ampicillin.

29. A 27. igénypont szerinti lipofil származék, amely a p-amino-szalicilsav-elaidil-észter.

30. A 27. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 4-(elaidamido)-szalicilsav.

31. A 27. igénypont szerinti lipofil származék, amely az elaidinsav-kloramfenikol-észter.

32. A 27. igénypont szerinti lipofil származék, amely az oxacillin-oleil-észter.

33. A 27. igénypont szerinti lipofil származék, amely az elaidinsav-ampicillin-amid.

34. Amodiakvin, hidroxi-klorokvin, meflokvin, mepakrin, dekokvinát, zoalen, (124) képletű és (125) képletű vegyület közül választott parazitaellenes szer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti parazitaellenes szer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenilés transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

35. A 34. igénypont szerinti lipofil származék, amely a 7-klór-4-{4-[etil-(2-elaidoil-oxi-etil)-amino]-1-metil-butil-amino}-kinolin.

HU 225 664 Β1

36. Kaptopril, enalapril, bunitrol, szelőkén, labetalol és warfarin közül választott kardiovaszkuláris szer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós 5 csoportot tartalmaz, ahol a fenti kardiovaszkuláris szer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH- -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van 10 helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.

37. A 36. igénypont szerinti lipofil származék, amely 15 a 3-(a-acetonil-benzil)-4-elaidoil-oxi-kumarin.

38. Aminotriazol, aszulam, benazolín, bromofenoxim, bromoxinil, 2,4-D, DICAMBA, diklobutrazol, dinoterb, fluazifop, mekoprop, pikloram, szulfometuron, metamidofosz, triklorofon, ancimidol, hormodin, cikloheximid, himexazol és etirimol közül választott mezőgazdasági vegyszer lipofil származéka, amely molekulaszerkezetében alkohol, éter, fenol, amino, amido, tiol, karbonsav és karbonsav-észter közül választott egy vagy több funkciós csoportot tartalmaz, ahol a fenti mezőgazdasági vegyszer funkciós csoportja vagy funkciós csoportjainak legalább egyike RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O-, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R és -SCH₂R csoport közül választott lipofil csoporttal van helyettesítve, ahol R jelentése cisz-8-heptadecenil-, transz-8-heptadecenil-, cisz-10-nonadecenil- és transz-10-nonadecenil-csoport közül választott lipofil maradék.