CZ247799A3 - Nové deriváty mastných kyselin - Google Patents

Nové deriváty mastných kyselin Download PDF

Info

Publication number
CZ247799A3
CZ247799A3 CZ19992477A CZ247799A CZ247799A3 CZ 247799 A3 CZ247799 A3 CZ 247799A3 CZ 19992477 A CZ19992477 A CZ 19992477A CZ 247799 A CZ247799 A CZ 247799A CZ 247799 A3 CZ247799 A3 CZ 247799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
acid
cis
lipophilic
lipophilic derivative
Prior art date
Application number
CZ19992477A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299815B6 (cs
Inventor
Finn Myhren
Bernt Borretzen
Are Dalen
Marit Liland Sandvold
Original Assignee
Norsk Hydro Asa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Norsk Hydro Asa filed Critical Norsk Hydro Asa
Publication of CZ247799A3 publication Critical patent/CZ247799A3/cs
Publication of CZ299815B6 publication Critical patent/CZ299815B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C07C69/72—Acetoacetic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Nové deriváty mastných kyselin
Vynález se týká biologicky účinných sloučenin a je zaměřen na způsob chemického odvozování, kterým může být příznivě pozměněno chování mnoha biologicky účinných sloučenin, například léčiv a chemikálií používaných v zemědělství.
Zvláštní zájem je v lékařském odvětví zaměřen na výzkum a vývoj účinného přenosu léčiva na místo působení v pacientovi. Práce je zejména zaměřena na resorpci léčiva ze střeva do krevního oběhu, avšak přenos přes jiné biologické bariéry hraje často důležitou roli pro získání nezbytného terapeutického účinku v léčbě mnoha nemocí, například rakoviny, infekcí, zánětů, poruch CNS atd. Přenos přes buněčnou membránu je často hlavní překážkou pro dosažení optimálního účinku terapeutické sloučeniny.
V uplynulých desetiletích se dostala odolnost proti léčivu v léčbě zhoubných a infekčních nemocí do popředí zájmu a je nyní považována za vážný klinický problém. Zvyšování odolnosti proti léčivu může být způsobeno množstvím mechanismů, ale velmi často souvisí se spouštěním normálního mechanismu, kterým mikroorganismy a buňky odbourávají toxické sloučeniny na netoxické formy. Příkladem může být vývoj odolnosti vůči více léčivům (multi- drug resistence MDR) u rakovinových buněk. V tomto případě souvisí často MDR s proteinovou pumpou buněčné membrány, pomocí které dosahují buňky velmi účinného odstranění toxických sloučenin. V klinické situaci, t. j. při léčení nádoru cytostatickými léčivyt přežívají především buňky s nej výkonnější proteinovou pumpou a tyto buňky se mohou rychle množit a vytvářet nový nádor, který může být odolný vůči léčbě různými • · • · • »1834cs.tc£ léčivy. Podobné mechanismy působení mohou být zodpovědné za nedostatečný účinek pozorovaný v jiných terapeutických oblastech, například u léčiv proti malárii.
V klinické praxi je známo několik metod, které se pokouší obejít mechanismy odolnosti. Například bylo vyzkoušeno současné podávání látky blokující Ca kanál, například verapamilu nebo imunomodulačního činidla, například cyklosporinu. Nebyl však pozorován žádný významný pokrok.
V literatuře se vyskytlo několik návrhů na zvýšení terapeutického indexu, biologické přijatelnosti, průchodnosti membrány, cílení na určitý orgán, atd. terapeutických sloučenin pomocí současného podávání sloučenin obsahujících mastné kyseliny, tak aby se vytvořily buď chemicky vázané deriváty,nebo fyzikální směsi.
Tak například EP- A- 393920 ukazuje, že virové nukleozidy a analogy nukleotidů, které jsou upraveny dlouhým řetězcem (více jak ) akrylových skupin, mají ve srovnání s původní sloučeninou jisté výhody. Uvádí se, že část těchto molekul obsahující mastnou kyselinu tvoří s výhodou polynenasycené mastné kyseliny, například γ- linoleová nebo linoleová kyselina.
US- A- 3920630 pojednává o tom, že 2,2'-anhydro-aracitidin a jeho 5 '-O-acyláty mají stejnou biologickou a terapeutickou aktivitu jako antivirové látky, například ara- cytidin samotný. Konkrétně je zmiňována sloučenina 2,2 -anhydro-5 -O-oleyl-ara-cytidin.
EP- A- 56265 pojednává o esterech arabino- furanosy- thyminu (Ara T) s nasycenými kyselinami o 1 až 17 atomech uhlíku.
Z PCT/W090/00555 jsou známy deriváty lipidů spojené, zejména prostřednictvím fosfátové skupiny, s 5'- pozicí pentózové skupiny nukleosidu. Cílem takového odvozování je vytvořit více lipofilní
nukleosidy, které by mohly být začleněny do liposomů přednostně pohlcovaných makrofágy a monocyty, buňkami, jež- jak se ukázaloskrývají virus HIV. Uvádí se, že konečného efektu bylo dosaženo.
Antivirová a protirakovinná aktivita analogů nukleosidu přímo souvisí s vnitrobuněčnou fosforylací podávaného léčiva. Tato biochemická transformace je obvykle uskutečňována virovými a/nebo buněčnými enzymy. Ke zvýšení účinku popisuje WO96/25421 fosfolipidové deriváty nukleosidů s relativně krátkým řetězcem (Ci4 nebo méně) nasycených nebo nenasycených mastných kyselin.
V odvětví se také usilovalo o zlepšení vlastností dalších skupin farmaceutických látek v průběhu odvozování pomocí mastných kyselin.
Například WO96/22303 uvádí, že farmokynetický profil a mod účinnosti několika různých kategorií terapeutických sloučenin (kortikosterony, opiáty a protilátky opiátů, antivirové nukleosidy, cyklosporiny a příbuzné cyklopeptidy, antagonistické foláty, prekurzory katecholaminu a katecholaminy a alkylační činidla obsahující skupinu karboxylové kyseliny) může být změněn jejich konjugací s jedním až třemi acylovými deriváty mastných kyselin za použití spojovací/distanční skupiny, která zahrnuje deriváty tromethaminu nebo ethanolaminu. S výhodou je mastná kyselina kyselina palmitová.
Lipofilní proléčiva několika NSAID jsou známa z H. Bundgaard a kol. (Intranational Journal of Pharmaceutics, 43 101- 110 1988) a V. R. Shanbhag a kol. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 149 Vol. 81, No. 2, February 1992). Kromě hlediska proléčiva je zde zmiňováno snížení GI zánětu. EP- A- 0195570 pojednává o tom, že podávání gama- linoleové a dihomo- gama- linoleové kyseliny ve spojení s NSAID snižuje vedlejší účinky sledované NSAID po připojení kontinuální báze.
USP 5, 284, 876 pojednává o použití amidů docosahexaenoové kyseliny dopaminu jako perorálního proléčiva při léčbě poruch CNS.
Fyzikální směsi obsahující mastné kyseliny/deriváty mastných kyselin používané jako takzvané penetrační umocňovače jak pro dermální tak pro perorální podávání jsou známy z PCT/US94/02880 a PCT/SE96/00122.
Jak bylo uvedeno, mnoho návrhů se v minulosti týkalo derivátů mastných kyselin antivirových nukleosidů a analogů nukleosidů.
Z EP-A-0642525 se můžeme dozvědět, že antivirový účinek nucleosidů a analogů nucleosidů může být vysoce umocněn pomocí reakce s kyselinou olejovou (cis-9-oktadecenoová kyselina), kyselinou elaidovou (trans-9-oktadecenoová kyselina), kyselinou cis-11eikosenoovou nebo kyselinou trans-11-eikosenoovou, čímž vzniká odpovídající 5'-0-monoester. Můžeme ukázat, že výhodné účinky, které mohou být získány pomocí těchto čtyř specifických mononenasycených, ω-9 08 nebo C20 mastných kyselin jsou kvalitnější než ty, obvykle získávané derivatizací mastnými kyselinami.
Ve shodě s vynálezem nyní překvapivě zjišťujeme, že vlastnosti mnoha různých biologicky aktivních sloučenin mohou být s výhodou upravovány derivatizací ω-9, 08 nebo C20 mononenasycenými mastnými kyselinami. Vynález tak poskytuje široce použitelnou, ale jednoduchou technologii pro zvýšení hodnoty například mnoha léčiv a zemědělských chemikálií.
Obecně vzato, vynález poskytuje z jednoho hlediska lipofilní derivát biologicky aktivní sloučeniny obsahující v molekulární struktuře jednu nebo více funkčních skupin vybraných ze skupin alkohol, ether, fenyl, amino, amido, thiol, karboxylová kyselina a ester karboxylové kyseliny jiných než nukleosid nebo analog nukleosidů, takzvaný lipofilní
• · • · * · · •
• • •
• • • · · · •
• • · • · · · · · • •
• • • cl&S^&s.doc •
• · • · · •
derivát, který je charakterizován molekulární strukturou ve které je nahrazena nejméně jedna výše jmenovaná funkční skupina řečené biologicky aktivní sloučeniny lipofilní skupinou vybranou z těch vzorce: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, CONHCH2R a -SCH2R, kde R je lipofilní skupina vybraná z: trans-8heptadecenyl, cis-10-nonadecenyl a trans- 10-nonadecenyl.
V jednom výhodném použití vynálezu je biologický účinek terapeutické sloučeniny zvýšen pomocí odvozování sloučeniny n-9, Cl8 nebo C20 mononenasycenou mastnou kyselinou. Níže autoři uvádějí detailní popis použití vynálezu na léčiva vybraná z následujících skupin:
1. léčiva na rakovinu;
2. protizánětlivá léčiva NSAIDs adrenokortikosteroidy;
3. antibiotika a jiná antibakteriální činidla;
4. léčiva proti cizopasníkům;
5. léčiva pro léčbu CNS;
6. léčiva na kardiovaskulární poruchy a
7. antikoagulanty.
Vynález má však široké použití na mnoho sloučenin, které jsou farmakologicky účinné a které mají v molekule jednu nebo více funkčních skupin schopných konjugace s n-9, Cl8 nebo C20 mononenasycenou mastnou kyselinou. Tak například může být vynález použit také ke zlepšení biologických účinků sloučenin používaných v lékařství následujících typů: například analgetika, fungicidy, antihyperlipidemika, antiemetika, diagnostika.
Lipofilní deriváty terapeuticky aktivních sloučenin podle vynálezu mohou být formulovány s farmaceuticky přijatelnými nosiči a přídavnými látkami obvyklými postupy známými odborníkům vdané oblasti. Míra dávkování bude odpovídat míře dávkování původního léčiva, i když v případech, kde lipofilní deriváty vynálezu silně posílí účinek původního léčiva, je možné snížit dávkování oproti normálnímu množství.
Ačkoli výhodné účinky vynálezu byly ukázány na dobře zavedených léčivech, předpokládá se, že podobná zlepšení by se pravděpodobně projevila u jiných léčiv, která jsou dosud ve vývoji. Je třeba říci, že podané vy světlení zlepšení vlastností, které je možno pozorovat u lipofilních derivátů vynálezu, má obecné uplatnění a není omezeno na žádný konkrétní mechanismus terapeutického účinku.
Obzvláště výhodnou vlastností, kterou vykazují některé lipofilní deriváty terapeuticky účinných sloučenin podle vynálezu je to, že překonávají odolnost proti léčivům. Ačkoli si autoři nepřejí být omezeni teorií???, předpokládají, že lipofilní deriváty vynálezu působí nějakým způsobem na proteinovou membránovou pumpu, takže inhibují buněčnou obranu proti účinným (toxickým) sloučeninám, čímž umožňují udržovat koncentraci účinné sloučeniny na terapeuticky výhodné úrovni po delší dobu. V každém případě vede vynález také k možnosti boje proti účinkům odolnosti proti léčivům v případě současného podávání původního léčiva a lipofilního derivátu léčiva podle vynálezu. Podle potřeby mohou být původní léčivo a jeho lipofilní derivát obsaženy v jednom farmaceutickém přípravku pro jednodušší podávání, avšak stejně tak může být výhodná přítomnost původního léčiva a lipofilního derivátu v oddělených dávkových formách. Dávkování lipofilního derivátu v poměru k původnímu léčivu může záviset na příslušných testech, ale obecně bude v rozmezí od 1 : 1 do 1000 : 1 váhových dílů.
• ·
- 7 Jak bylo dříve ukázáno, vynález je obecně použitelný pro další sloučeniny mající biologickou účinnost a nejsou dosud léčivy.
Další ekonomicky důležitou třídou biologicky účinných sloučenin jsou výrobky užívané v zemědělství a zahradnictví, například pesticidy, fungicidy a herbicidy. Agrochemikálie se velmi liší jak ve struktuře tak v modech účinnosti. Například existuje několik dobře známých cest přijímání látek; například rostliny mohou přijímat aktivní sloučeninu buď kořenovým systémem nebo přímo listy nebo stonkem, zatímco pesticidy mohou být přijímány buď rostlinou, kterou škůdci napadají nebo přímým kontaktem. Lipofilní deriváty agrochemikálií podle vynálezu zvyšují schopnost přijímání jak rostlinou tak hmyzem nebo jinými škůdci. Navíc pomáhají deriváty vynálezu bojovat proti odolnosti organismů proti pesticidům, která se stává narůstajícím problémem stejně jako odolnost proti léčivům.
Další třídy biologicky účinných sloučenin, které mohou být s výhodou odvozeny podle vynálezu zahrnují přídavky potravin a krmiv, například konzervační činidla, vůně a koření.
Lipofilní deriváty podle vynálezu mohou být připraveny reakcí původního léčiva nebo molekuly jiné biologicky aktivní sloučeniny s cisnebo trans-n-9 mononenasycenou mastnou kyselinou, alkoholem mastné kyseliny nebo mastným aminem o délce řetězce 18 nebo 20 atomů uhlíku nebo s reaktivním derivátem takové mastné kyseliny, mastného alkoholu nebo mastného aminu, například kyselé chloridy, reaktivní estery, halogenidy a další. Symbol n-9 označuje, že dvojná vazba je mezi devátou a desátou pozicí, počítáno od konečného uhlíku lipidové skupiny. Tedy mastné kyseliny (a jejich odvozené alkoholy a aminy), které mohou být použity jsou cis-9-oktadecenoová kyselina (olejová kyselina), trans-9- 8 oktadecenoová kyselina (elaidová kyselina), cis-ll-eikosenoová kyselina a trans-11-eikosenoová kyselina.
Vazebná reakce mezi původní biologicky účinnou sloučeninou a mastnou kyselinou, mastným alkoholem nebo masným aminem může být provedena různými postupy známými odborníkům v dané oblasti. Jestliže jsou v původní molekule přítomny dvě nebo více odvozovatelných funkčních skupin, pak mohou být použity ochranné skupiny nebo upravené umělé metody k dosažení nezbytné selektivity ve vazebných krocích. Obecně může po vývoji reakcí následovat chromatografie na tenké vrstvě (TLC) a vhodné systémy rozpouštědel. Poté, co TLC ukáže, že je reakce úplně zkončena výrobek se obvykle extrahuje organickákým rozpouštědlem a přečistí chromatografií a/nebo rekrystalizací z vhodného systému rozpouštědel. Jestliže je v počátečním materiálu přítomna více než jedna hydroxylová, amino, thiol nebo karboxylová skupina, může být vyrobena směs alkylovnaných nebo acylovaných sloučenin. Jednotlivé mono- nebo poly-odvozené sloučeniny pak mohou být odděleny například chromatografií.
Vazebná reakce může být často provedena v jednom kroku a obvykle mohou být lipofilní deriváty získány jako krystaly s dobrým profilem stability, což napomáhá výhodnému galenickému zpracování konečného farmaceutického výrobku.
Způsoby přípravy, které mohou být použity podle vynálezu jsou objasněny reakčním schématem uvedeným níže stejně jako pracovní příklady uváděné dále v dodatcích.
Vynález bude nyní dále detailně popisován v souvislosti s několika různými kategoriemi léčiv.
• · · * «
• · * ·
* · · · · «
• · * f!83Ícs.doí
Protizánětlivá léčiva
Mnoho vážných onemocnění, například revmatická arthritida, osteoarthritida, Bechterewův syndrom, systemic lupus erymatosus (SLE), astma, dna, atd. jsou výsledkem abnormální imunitní odpovědi vyvolávající zánětlivou reakci. Průběh zánětu zahrnuje řadu událostí, které mohou být vyvolány množstvím stimulů, například interakcí antigen- protilátka, infekčními činidly, ischemií, atd. Na makroskopické úrovni je odpověď obvykle provázena klinickými příznaky erytému, edému, přecitlivělosti (hyperalgesie) a bolesti. Zánětlivá onemocnění se obvykle léčí třemi typy léčiv, a to NSAIDs (také někdy označované aspirinová léčiva), imunosupresivní léčiva (např. methotrxat, cyklo-fofamid a později také cyklosporin) a adrenokortikosteroidy (hydrokortison, prodnisolon, atd.) Léčba převážně potlačuje bolest a/nebo intenzitu náporu nemoci. Současné léčebné režimy jsou často omezeny těžkými vedlejšími účinky kvůli vysokým dávkám a/nebo dlouhým obdobím podávání.
Reversibilní ucpání dýchacích cest - astma- je nej častější z nemocí dýchací soustavy. Stupeň přemrštěné bronchiální odpovědi je obvykle kontrolován nebo snižován pravidelnými inhalacemi adrenokortikálních steroidů a/nebo látek způsobujících dilataci bronchů. Většina léčebných režimů poskytuje průměrně 2- 3 hodinový terapeutický účinek. Absorpce většiny aerosolů na vdechování je vlastně stejná jako absorpce parenterální nebo orální cestou. Léčba mírní chorobu díky protizánětlivým a imunosupresivním účinkům. Při dlouhodobé léčbě bývá užívána menší dávka, což snižuje vedlejší účinky.
Methylprednisolon sodium sukcinilát se podává intravenózně po orálním podávání alespoň 10 dní při vážných záchvatech astmatu. Akutní propuknutí astmatu se často léčí krátkou kůrou orálního podávání • ·
c!S34cs.doc · kortikosteroidů. V poslední době se významně zvýšilo začlenění inhalovaných kortikosteroidů do léčebného režimu astmatu. Beclomethason dipropionát, tramcinolon acetonid nebo flunipevná mohou buď snižovat trvání kůry orálně podávaných kortikosteroidů nebo ji úplně nahradit. Při použití doporučeného dávkování léčiv může být pozorováno malé snížení funkce nadledvin.
Použití steroidů při lokální léčbě chronického astmatu může být s výhodou provedeno cestou inhalace. To omezuje riziko několika vedlejších účinků, které provázejí systémové podávání. Podstatné je zajistit rychlý a selektivní účinek po lokálním podání a dále interakci s receptory buněk endotelu průdušky. Deriváty mastných kyselin vynálezu s jejich schopností vázat aktivní léčiva k buňkám mohou dále zvýšit prospěch z lokálního podávání. Zánět cest dýchacích je hlavním rysem fatálního astmatického záchvatu a byly nalezeny jednoduché změny v biopsiích průdušek dokonce i po mírných astmatických záchvatech. Vážné astmatické záchvaty jsou spojeny s vysokým přílivem zánětlivých buněk v dýchacích cestách, zejména alveolámích makrofágů.
Tato situace je velmi podobná projevům přehnané odpovědi organismu v dýchacích cestách při virové infekci. Makrofágy mohou uvolňovat reaktivní formy kyslíku, které zvyšují odolnost plic a indukují uvolňování histaminů. Modely, které měří snížení zánětlivých buněk obecně a především makrofágů mohou být použity k hodnocení účinku možných léčiv na astma. Chemoluminescence může být použita k měření uvolňování reaktivních forem kyslíku. Jak je uvedeno dále, příliv zánětlivých buněk do pobřišnice krys, zejména makrofágů se snižuje deriváty adrenokortikosteroidů vynálezu. Aktivita zánětlivých buněk po stimulaci se také snižuje a snižování je sledováno v delším časovém úseku po léčbě pro srovnání derivátů s jejich mateřskými drogami.
Deriváty jsou aktivní alespoň 48 hodin po léčbě. Tato prodloužená aktivita může znamenat výhodou při léčení astmatu.
Přirozené hormony jsou často tak rychle rozloženy in vivo, že pokud nejsou často injikovány, může být dosaženo malého terapeutického 5 účinku slučováním jejich molekul nebo syntetických analogů, které napodobují přirozené sloučeniny, s mastnými kyselinami popsanými ve vynálezu, farmakokinetické chování může být změněno, aby se zvýšil terapeutický účinek. To platí jak pro systémové, tak pro místní podávání.
• · · a · « a cl834ts.doc
Příklady adrenokortikosteroidů a dalších léčiv proti astmatu, ze kterých mohou být vytvořeny deriváty podle vynálezu zahrnují:
CORTIZON
DEXAMETHAZON
FLUOCINOLON
FLUDROCORTIZON
HYDROCORTIZON
METHYLPREDNIZOLON
PARAMETHAZON
PREDNIZOLON
PREDNIZON
TRIAMCINOLON
BECLOMETHAZON
EPROZINOL
ORCIPRENALIN
Nejčastěji používaná léčiva v léčbě zánětlivých onemocnění jsou NSAIDs. Existuje mnoho různých výrobků této třídy, které jsou často používány, nej častější jsou naproxen, diclofenac (voltaren), piroxicam (felden) a deriváty kyseliny salicylové. NSAIDs jsou protizánětlivá léčiva, analgetika a antipyretika, ale jejich hlavní terapeutické použití spočívá v léčbě zánětlivých onemocnění. NSAIDs poskytují zejména symptomatickou úlevu od bolesti a infekce, které souvisí s těmito nemocemi, ale nezastavují vývoj patologického poškozování tkáně v těžkých případech. Žádný z dnes známých NSAID výrobků významně nesnižuje tvorbu granulomatózní tkáně. Ačkoli bylo pozorováno snížení « · · • · · · c^J%lcs.doc* obsahu granulomatózní tekutiny tento účinek se neodráží v současném snížení obsahu granulomatózní pevné hmoty. Hlavní způsob působení těchto léčiv je inhibice biosyntézy prostaglainů (inhibice cyklooxygenázy). Distribuce a farmakokinetické vlastnosti každého činidla mají důležitý vliv na aktivitu léčiva. Předpokládá se, že toto je také důvodem velké variability v odpovědích jednotlivých pacientů na různá NSAID léčiva, dokonce ze stejné chemické skupiny. Například, je uváděna velká variabilita v toleranci na různé deriváty kyselina propionové.
Nejdůležitější vlastností NSAIDs je jejich schopnost inhibovat cykloxygenázu a tudíž biosyntézu PGG2 a PGH2 a všech eikosanoidů od nich odvozených ( PGI2, TXB2, PGE2 atd.). Na druhou stranu není známo, že by NSAIDs inhibovaly lipoxygenázu (alespoň ne na stejném stupni) a nemají tedy vliv na syntézu leukotrienů (LTB4 a LTC4). Prostaglainy PGI2 a PGE2 hrají důležitou roli v průběhu zánětu. Způsobují edém a pravděpodobně zvyšují vaskulární permeabilitu. PGI2 je hlavním faktorem bolesti související se zánětlivým onemocněním. Leukotrieny jsou důležité mediátory v druhé a třetí fázi rozvoje infekce a jestliže NSAIDs neinhibují lipoxygenázu v terapeuticky využitelné míře, nemají vliv na degenerativní úsek zánětlivého onemocnění.
NSAIDs jsou spojeny s vedlejšími účinky, které mohou být někdy vážné. Nejběžnějším vedlejším účinkem se ukazuje sklon k tvorbě žaludečních nebo střevních vředů, které způsobují bolesti, nucení na zvracení, pálení žáhy a někdy i krvácení a anemii. Tyto účinky odpovídají inhibici biosyntézy prostaglainů. V důsledku nepřítomnosti PGI2 a TXB2 ztrácí krevní destičky schopnost shlukování, což způsobuje delší krvácení. V mnoha případech je jasné, že NSAIDs nemají žádný příznivý účinek na vývoj revmatického onemocnění a existují důkazy nasvědčující • ·
- 15 tomu, že za některých okolností mohou dokonce urychlit průběh nemoci. To se projeví jako vážná ztráta trámčiny, která způsobuje zvýšenou lámavost chrupavek. Další vedlejší účinky, například zadržování soli a vody, hyperkalcinémie a snížený průtok krve ledvinami také souvisí s inhibici syntézy prostaglainů a mohou znemožnit léčbu. Také u některých pacientů trpících přecitlivělostí na aspirin, která může vést k anafylaktickému šokuje vyloučena léčba pomocí léčiv na bázi aspirinu.
Výchozí NSAID může být každá sloučenina, která může být kategorizována jako nesteroidní protizánětlivé léčivo a která má jednu nebo více odvoditelných skupin vybraných z alkohol, ether, fenol, amino, (primární, sekundární nebo terciální), amido, thiol, karboxylová kyselina a ester karboxylové kyseliny. Běžně známé NSAIDs této třídy zahrnují následující sloučeniny:
ch2=chch2o ci ch2cooh
Aldofenac
CH,COOH i 2
Amfenac O
COOH i
X. OOCCH3
Aspirin • · · c18Mck«oc • ·
Bendazac
Benorylat
Benoxaprofen coch2ch2co
CH3(CH2)3O/ \
ch2conhoh
Bufexamac
Cl
Bucloxic Acid
O
HOOC C6H5 Bumadizon
Carprofen
Cinmetacin
Clidanac
• · ·
Ciometaán
CH2COOH
Clopirac
Felbinac
Fenbufen
Fenclofenac
Cl
Fenclorac
• · · « cl834tf.doc
COOH
Flufenamic acid
(CH^CHCH.
/ \
CHjCOOH
Ibufenac
Indomethacin
Isofezolac
Isoxepac Ketoprofen • · · · · · clS3-fts.doc · • · · ·
Cl
Meclofenamic Acid
COOH
Mefenamic Acid
Naproxen
COOH
Niflumic Acid • · • * • · • · • * • ·
» 4 »t ·<
• • V · · ·
> · • * « · · ·
• • • ·
• · ·
Oxametacin
C6H5 Ο,-ΟΗ^Η^ΟΟΗ CeHs
Oxaprozin
O O
Piroxicam ch3o
COOH
OH
Salicylic Acid
Protizinic Acid
COOH
Surgam
Tenidap
Tenoxicam
CH.
ch2cooh
Cl
ch2cooh ch3
Tolmetin
ch2cooh
Jak bylo uvedeno výše, mnoho známých NSAIDs obsahuje více než jednu odvoditelnou skupinu výše definovaných druhů. V těchto to toto toto ** vto· · · · · · • · 9 * · · • » · · to to to · to to to · to » • · · · · · to clřjj^řs.doc · » případech může být jedna nebo více těchto funkčních skupin nahrazena lipofilní skupinou podle vynálezu a tam, kde jsou dvě nebo více lipofilních skupin mohou být tyto stejné nebo různé.
Deriváty lipofilního protizánětlivého léčiva podle vynálezu mohou být připraveny reakcí původního léčiva s cis nebo trans n-9 mononenasycenou mastnou kyselinou, mastným alkoholem nebo mastným aminem, které mají délku řetězce 18 nebo 20 atomů uhlíku nebo s reaktivním derivátem takové mastné kyseliny, mastného alkoholu nebo mastného aminu, například kyselé chloridy, reaktivní estery, halogenidy a mesyláty. Značka n-9 znamená, že dvojná vazba je mezi 9 a 10 pozicí počítáno od C konce lipidové části. Mastné kyseliny (a alkoholy a jejich odvozené aminy), které mohou být použity jsou tedy kyselina cis-9oktadecenoová (kyselina olejová), kyselina trans-9-oktadecenoová (kyselina elaidová), kyselina cis-ll-eicosonoová a kyselina trans-11eicosonoová.
Vazebná reakce mezi původním léčivem a mastnou kyselinou, mastným alkoholem nebo mastným aminem může být uskutečněna mnoha metodami, které jsou známy odborníkům vdané oblasti. Obsahuj e-li původní sloučenina dvě nebo více odvoditelných funkčních skupin, pak mohou být k dosažení nezbytné selektivity ve vazebných krocích použity ochranné skupiny nebo upravené metody syntézy.
Po vývoji reakce se obvykle používá chromatografie na tenké vrstvě (TLC) a vhodný systém rozpouštědel. Jakmile je reakce ukončena, což ukáže TLC je výrobek obvykle extrahován organickákým rozpouštědlem a přečištěn chromatografií a/nebo rekrystalizací ze systému vhodných rozpouštědel. Pokud je v NSAID počátečním materiálu obsažena více než jedna hydroxyl, amino, thiol nebo karboxylová skupina může být vyrobena směs alkylovaných nebo
4»4cs.do· · acylovaných sloučenin. Jednotlivé mono- nebo póly- odvozené sloučeniny mohou pak být odděleny například chromatografií.
Způsoby přípravy, které mohou být použity podle vynálezu popisují jak schémata reakcí uvedená níže, tak příklady uvedené později v dodatcích.
První schéma reakce ilustruje odvozování kyseliny salicylové.
Schéma í
Reakcí salicylátu sodného s mastným alkololem mesylátem (Río OMS) vzniká ester kyseliny salicylové (I). Úpravou této reakce vzniká ester-2-ether kyseliny salicylové (II), kde uhlovodíkový zbytek esteru a • ·· ·· 9 • ·· * · * » i08|4cs.dock · ether jsou stejné. Tento výrobek můžeme výhodněji získat alkylací ethylsalicylátu (IV), čímž vzniká ethyl salicylát-2-ether (V) a následnou hydrolýzou ethyl esteru, čímž vzniká salicylová kyselina-2-ether (III).
Kombinací těchto metod mohou vzniknout di-adiční sloučeniny 5 vzorce II, v nichž budou ale substituenty ester a ether rozdílné.
Druhé schéma reakce ilustruje odvozování naproxenu.
Schéma 2 XII
Ester naproxenu (VII) nebo deriváty amidu (VIII) se připravují ío z naproxenu (VI) a odpovídajícího alkoholu nebo aminu (R'-OH nebo RNH2) s využitím slučovacích činidel, například N,N'dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) nebo O-(1H-benzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrainethyluroniumtetrafluorboratu (TBTU).
Analogy eru s dlouhým řetězcem (XII) se vyrábí z naproxenu (VI) s využitím počáteční demethylace aromatického 6-methyleru, čímž vzniká výrobek (IX) s následnou esterifíkací vedlejšího řetězce kyseliny propionové (X). Alkylací fenolové části (XI) a hydrolýzou ethyl-esteru vzniká výrobek (XII). Kombinací těchto metod mohou vzniknout di• · adiční sloučeniny v nichž uhlovodíkový zbytek v eru a ester nebo amid jsou rozdílné nebo stejné.
Třetí schéma reakce ilustruje odvozování piroxicamu.
Schéma 3
XIV
Ester piroxicamu (XIV) se připravuje z piroxicamu (XIII) a odpovídajícího chloridu mastné kyseliny (R'COC1). Acylace na dusíku amidu v piroxicamu je možná a je izolováno malé množství Nacylovaného stejně jako di-acylovaného výrobku. Povaha hlavního výrobku (XIV) je potvrzena zdokonalenými NMR postupy.
• ·
Čtvrté schéma reakce ilustruje odvozování diclofenaku.
XVI XVII XVIII
O Schéma 4
Ester diclofenaku (XVI) nebo amidu (VXII) se připravují z diclofenaku (XV) a odpovídajícího alkoholu nebo aminu (R-OH nebo • · • · • · ·«
clS34cs.doc
R-NH2) s využitím slučovacích Činidel, například DCC nebo TBTU.
Izomerický amid (XVIII) může být vyroben z odpovídající mastné kyseliny R'-COOH a XV s použitím TBTU jako slučovacího činidla.
Páté schéma reakce ilustruje odvozování betamethansonu (XIX) a prednisolonu (XX). Mnohé steroidy mají jak primární a sekundární tak i terciální alkoholové funkční skupiny, které mohou být všechny přeměněny na estery. Nicméně selektivita je poměrně dobrá a primární alkohol může být esterifikován pomocí DCC jako slučovacího činidla nebo nebo přímo použitím chloridu mastné kyseliny.
Thio- deriváty vynálezu mohou být připraveny podobnými postupy jako jsou ty uvedené v předchozích schématech reakcí.
Příprava derivátů specifických lipofilních protizánětlivých léčiv podle vynálezu je popsána pomocí následujících příkladů a příklady 6 a7 popisují přípravu meziprodduktů.
• ·
PŘÍKLAD 1
Ester 2-hydroxy-benzoová kyselina-(cis-9'-oktadecenylu)
K suspenzi hydridu sodného (60%) (0,21 g,5,25 x 10'1 mol) v 40 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu byla přidána 2-hydroxybenzoová kyselina (kyselina salicylová)(0,726 g, 5,25 x 10 mol) a směs byla míchána při 80°C pod N2 po dobu 1 hodiny. Byl přidán cis-9oktadecenol-mesylát (1,82 g, 5,25 x 10'3 mol) a míchání pokračovalo po dobu 22 hodin. Ochlazená reakční směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn 100 ml chloroformu. Organickáká fáze byla promyta vodou, zředěna hydrogenuhličitanem sodným a solankou. Suchá fáze byla vysušena a surový produkt byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent 5% ether v hexanu. Homogenní frakce byly vysušeny, čímž vzniklo 1,3 g (64 %) tiulní sloučeniny.
Ή NMR(CDC13, 300MHz) δ: 10,85 (1¾ s, OH), 7,85 (3H, d, ArH), 7,45 (1¾ t, ArH), 6,95 (4H, d, ArH), 6,85 (1¾ t, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH),
4,32 (2H, t, CH2-OCO), 1,95(4H, m, CH2-C=), 1,75 (2H, m, CH2-C-O),
1,25 (22H, m, CH2 ), 0,85 (3H, t, CH3).
• ·
PŘÍKLAD 2
2-(cis-9'-oktadecenoxy)-ethyl-benzoát
K suspenzi hydridu sodného (60 %) (0,206 g, 5,15 x 10'3 mol) v 40 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán 2-hydroxy-ethyl-benzoát (0,86 g, 5,15 x 103 mol) a směs byla míchána při 80°C pod N2 po dobu 1 hodiny. Byl přidán cis-9-oktadecenol-mesylát (1,78 g, 5,15 x 10'3 mol a míchání pokračovalo po dobu 40 hodin. Ochlazená reakční směs byla vysušena ve vysokém vakuu a zbytek byl ošetřen chloroformem a vodou. Vysušená organickáká fáze byla zakoncentrována a surový výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent 5 % ether v hexanu. Homogenní frakce byly sloučeny, čímž vzniklo 1,11 g (52 %) titulní sloučeniny.
lH NMR (CDCls, 300 ΜΗζ)δ: 7,75 (1¾ d, ArH), 7,42 ('H, t, ArH), 6,95 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,35 (2H, q, CH2-OCO), 4,0 (2H, t, CH2-OAr), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,8 (2H, m, CH2-C-OAr), 1,48 (2H, m, -CH2-), 1,35 (3H, t, CH,-C-OCO), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3). 13C NMR (CDCI3, 75MHz) δ: 165,5 (COO), 158,43 (Ar C-2), 132,98 (Ar C-4), 131,38 (Ar C-6), 129,83 a 129,69 (C=C), 120,81 (Ar C-l), 119,83 (Ar C-5), 112,97 (Ar C-3), 68,75 (CH2-OAr), 60,58 (CH2-OCO), 31,82; 29,68; 29,40; 29,23; 29,16; 27,12; 25,92; 22,59 (CH2), 14,22 (CH3-COCO), 14,00 (CH3).
PŘÍKLAD 3
2-(cis-9'-oktadecenoxy)-benzoová kyselina o
K suspenzi 2-(cis-9'-oktadecenoxy)-ethyl-benzoátu (1,11 g, 2,66 x 10' mol) v 25 ml ethanolu a 50 ml vody byl přidán hydroxid lithný (2,0 g) a reakční směs byla míchána při 90°C po dobu 6 hodin. Ethanol byl vydestilován a bylo přidáno 100 ml chloroformu. pH bylo upraveno na hodnotu 7 opatrným přidáváním 5N HC1 a organickáká fáze byla promyta vodou. Po odstranění rozpouštědla byl výrobek přečištěn na sloupci silikagelu, eluent 2 % methanol v chloroformu. Bylo získáno 1,0 g (96 %) titulní sloučeniny.
*H NMR (CDCls, 300 MHz) δ: 8,15 (lH, d, ArH), 7,53 ('Η, t, ArH), 7,10 ('H, t, ArH), 7,03 ('H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,25 (2H, t, CH2OAr), 1,95(4H, m, CH2-C=), 1,92 (2H, m, CH2-C-OAr), 1,55-1,15 (22H, m, -CH2-), 0,85 (3H, t, CH3). 13C NMR (CDC13, 75 MHz δ: 165,44 (COO), 157,48 (Ar C-2), 134,81 (Ar C-4), 133,42 (Ar C-6), 129,80 a 129,51 (C=C), 121,79 (Ar C-5), 117,50 (Ar C-l), 112,47 (Ar G-3),
70,05 (CH2-OAr), 31,73; 29,59; 29,52; 29,36; 29,15; 29,02; 28,98; 28,75; 27,04; 26,99; 25,58; 22,50 (CH2), 13,93 (CH3).
cl834cs.dor
PŘÍKLAD 4 amid 1 -(p-chlorbenzoyl)-5 -methoxy-2-methylindol-3 -kyselina octová-(cis-9 '-oktadecenylu)
K roztoku 1 -(p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3 -octové kyseliny (Indomethacin (0,56 g, 1,56 χ 10'3 mol) a TBTU (0,51 g, 1,56 x 10'3 mol) v 6 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu byl přidán N,Ndiisopropyl-ethylamin (0,53 ml, 3,12 χ 10’3 mol) a reakční směs byla míchána pod N2 při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Byl přidán roztok cis-9-oktadecenyl-aminu (0,42 g, 1,56 χ 10’1 mol) v 6 ml bezvodého N,Ndimethylformamidu a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vysokém vakuu a zbytek byl rozdělen do chloroformu a vody. Vysušená organickáká fáze byla zakoncentrována a výrobek přečištěn na sloupci silikagelu, eluent 2 % methanol v chloroformu. Homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 1,05 g titulní sloučeniny obsahující nějaký DMF. Výrobek byl rozpuštěn v eru, promyt vodou a organickáká fáze byla vysušena a odpařena, čímž vzniklo 0,88 g (92 %) titulní sloučeniny.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 7,68 (2H, d, ArH), 7,48 (2H, d, ArH), 6,85 (2H, m, ArH), 6,70 (1¾ dd, ArH), 5,60 (lH, br. t, NHCO), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,85 (3H, s, CH3O-Ar), 3,65 (2H, s, Ar-CH2-CO), 3,18 (2H, q, CH2-NH-), 2,40 (3H, s, CH3-Ar), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,1-1,4 (24H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
• · · • · * • · · ·
• • · • · • · · 4
• • · • · · · • · · · · ·
• • · • · · · · cl834ei.doc » • · · · · · · • · • · · ·
PŘÍKLAD 5 amid S(+)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)propionová kyselina-(cis-9'oktadecenylu) (amid naproxen oleylu)
K roztoku naproxenu (1,65 g, 7,15 x 10‘3 mol) a TBTU (2,30 g, 7,15 x 10' 3 mol) v 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán N,Ndiisopropylethylamin (2,45 ml, 14,3 x 10'3 mol) a reakční směs byla míchána pod N2 při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Byl přidán roztok io l-amino-cis-9-oktadecenu (1,91 g, 7,15 x 10’1 mol) v 25 ml bezvodého
Ν,Ν-dimethylformamidu a míchání pokračovalo po dobu 3 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vysokém vakuu a zbytek byl rozdělen do chloroformu a vody. Vysušená organickáká fáze byla zakoncentrována a výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent 3 % methanol v chloroformu. Homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 2,77 g (81
%) titulní sloučeniny.
lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,68 (3H, m, ArH), 7,35 (1¾ d, ArH),
7,12 (2H, m, ArH), 5,35 (3H, m, CH=CH a NHCO), 3,92 (3H, s, CH320 OAr), 3,65 (3H, g, CH), 3,15 (2H, dt, CH2-HCO), 1,95 (4H, m, CH2-C=),
1,6 (3H, d, CH3), 1,25 (24H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3). 13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ: 174,09 (CONH), 157,58 (Ar C-6), 136,59 (Ar C-10),
133,59(Ar C-9), 129,82 a 129,67 (C=C), 129,02 (Ar C-8), 128,85 (Ar C2), 127,35 (Ar C-l), 126,22 (Ar C-3), 125,96 (Ar C-4), 119,00 (Ar C-7), 25 105,47 (Ar C-5), 55,16 (CH3-OAr), 46,92 (CH), 39,55 (CH2-NH), 31,80;
29,66; 29,62; 29,40; 29,29; 29,22; 29,08; 27,10; 26,67; 22,58 (CH2),
18,43 (CH3-CH), 14,03 (CH3-CH2).
PŘÍKLAD 6
S(+)-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)propionová kyselina
K dobře promíchané suspenzi hydridu sodného (60%) (12,9 g, 0,336 mol) v 150 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu byl po kapkách přidáván roztok ethanethiolu (24,3 ml, 0,328 mol) v 300 ml N,Ndimethylformamidu. Pak byl pomalu přidáván roztok naproxenu (15 g, 0,065 mol) v 150 ml N,N-dimethylformamidu a reakční směs byla zahřáta na 150°C po dobu 3 hodin. Čistý roztok byl ochlazen a pH upraveno na (2-3) pomocí 3,5N HCl. Rozpouštědla byla odpařena ve vysokém vakuu a zbytek reagoval se směsí 150 ml eru a 90 ml vody. Pevná usazenina byla odfiltrována a filtrát zakoncentrován. Zbytek reagoval se směsí 90 ml chloroformu a 90 ml vody a byl uložen v chladiči po dobu 24 hodn. Bílá usazenina byla odfiltrována, promyta a vysušena, čímž vzniklo 10, lg (72 %) titulní sloučeniny.
!H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 12,25 (ΧΗ, s, COOH), 9,65 (1¾ s, ArOH), 7,75 (1¾ d, ArH), 7,65 (2H, m, ArH), 7,31 (1¾ d, ArH), 7,05(2H, m, ArH), 3,75(1¾ q, CH), 1,45 (3H, d, CH3).
• ·
- 34 PŘÍKLAD 7 ethyl ester S(+)-2-(6-hydroxy-2-nafthyl)propionové kyseliny
K roztoku S(+)-2-(6-hydroxy-2-naphthyl)propionové kyseliny (5,0 g, 23 x 10'3 mol) v 1200 ml bezvodého ethanolu byla přidána p-toluensulfonová kyselina (0,2 g) a reakční směs byla zahřáta k refluxi na 24 hodin. Ochlazená směs byla míchána s částí pevného NaHCOj. Roztok byl filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v ío chloroformu a promyt vodou. Organickáká fáze byla zakoncentrována a surový výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent 2 % methanol v chloroformu. Homogenní frakce dala 4,8 g (80 %) titulní sloučeniny.
'H NMR (CDCfi, 300 MHz) δ: 7,65 (3H, m, ArH), 7,35 (1H, dd, ArH),
7,05 (2H, m, ArH), 5,25(1¾ br. s, Ar-OH), 4,15 (2H, q, CH2-OCO),
3,82(1¾ q, CH), 1,58 (3H, d, CH3), 1,23 (3H, t, CH3-C-O).
cl834fts.doc
PŘÍKLAD 8 ethyl-ester S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy]-2-nafthyl)-propionové kyseliny
K suspenzi hydridu sodného (60 %) (0,47 g, 11,8 x 10'3 mol) v 350 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán ethyl-ester S(+)-2-(6hydroxy-2-nafthyl)-propionové kyseliny a reakční směs byla míchána pod
N2 při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Byl přidán roztok cis-9<2 io oktadecenol-mesylátu (3,91 g, 10,7 x 10‘ mol) v 5 ml Ν,Νdimethylformamidu a míchání pokračovalo dalších 48 hodin. Rozpouštědlou bylo odpařeno ve vysokém vakuu a zbytek reagoval s chloroformem a vodou. Vysušená organickáká fáze byla zakoncentrována a surový výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent chloroform. Homogenní frakce dala 2,93 g (56 %) titulní sloučeniny.
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,65 (3H, m, ArH), 7,40 (!H, d, ArH),
7,10 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,12 (2H, q, CH2-OCO), 4,05 (2H, t, CH2OAr), 3,82 (Ή, q, CH), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,85 (2H, m,
CH2-C-OAr), 1,55 (3H, d, CH3-CH), 1,45-1,20 (22H, m, CH2), 1,20 (3H, t, CH3-C-O), 0,85(3H, t, CH3-CH2).
113C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 174,67 (COO), 157,08 (Ar C-6), 135,65 (Ar C-10), 133,67 (Ar C-9), 129,94 a 129,79 (C=C), 129,14 (Ar C-8), 128,80 (Ar C-2), 127,01 (Ar C-l), 126,1 l(Ar C-3), 125,84 (Ar C-4),
119,23 (Ar C-7), 106,32 (Ar C-5), 67,98 (CH2-OAr), 60,70 (CH2-OCO),
45,45 (CH), 31,89; 29,74; 29,50; 29,46; 29,38; 29,31; 29,22; 27,18;
26,08; 22,67 (CH2), 18,59 (CH3-CH), 14,10 (CH3-CH2- a CH3-C-O).
• · • » cl834cs.doc
PŘÍKLAD 9
S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy]-2-nafthyl)-propionová kyselina (naproxen oleyl ether)
Roztok ethyl-esteru S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy)-2-nafthyl)propionové kyseliny (3,79 g, 7,67 x 103 mol) v 115 ml tetrahydrofuranu a 25 ml IM NaOH byl míchán při pokojové teplotě po dobu 10 dní. Byla přidána 17 ml IM HC1 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek reagoval s ío chloroformem a vodou a pH bylo upraveno na 1 pomocí IM HC1.
Organickáká fáze byla promyta vodou, vysušena (Mg504) a zakoncentrována, čímž vzniklo 3,25 g (94 %) titulní sloučeniny.
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,61 (3H, m, ArH), 7,35 (1¾ d, ArH),
7,10 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,03 (2H, t, CH2-OAr), 3,80 (’H, q, CH), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,82(2H, m, CH2-C-OAr), 1,52 (3H, d, CH3-CH), 1,55-1,20 (22H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3-CH2). 13C NMR (CDCI3, 75 MHz) δ: 180,96 (COOH), 157,07 (Ar C-6), 135,19 (Ar C-10), 133,72 (Ar C-9), 129,95 a 129,80 (C=C), 129,17 (Ar C-8), 128,76 (Ar C2), 127,01 (Ar C-l), 126,17(Ar C-3), 126,02 (Ar C-4), 119,18 (Ar C-7),
106,30 (Ar C-5), 67,98 (CH2-OAr), 45,57 (CH), 31,90; 29,76; 29,49;
29,43; 29,32; 29,25; 27,20; 26,11; 22,68 (CH2), 18,18(CH3-CH), 14,11 (CH3-CH2).
PŘÍKLAD 10
4-O-(trans-9 '-oktadecenoyl)-2-methyl-N(2-pyridy1)-2H-l ,2benzothiazin-3 -karboxamid-1,1 -dioxid
K roztoku 4-hydroxy-2-methyl-N[2-pyridyl)-2H, 1,2-benzothiazin-3karboxamid-1,1-dioxidu (piroxicam) (2,5 g, 7,54 x 10'J mol) v 25 ml • · · bezvodého Ν,Ν-dimethyl-formamidu byly přidány 2 ml roztoku trans-9oktadecenoylchloridu (2,2 g, 7,53 x 10' mol) v 20 ml dichlormethanu a reakční směs byla míchána pod N2 při pokojové teplotě. Zbylý roztok chloridu kyseliy byl přidáván po 2 ml v 2hodnových intervalech. Po uplynutí celkové doby 80 hodin byla rozpouštědla odpařena ve vysokém vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 200 ml eru a promyt vodou a malým množstvím NaHCO3(vodný). Vysušená (MgSO4) organickáká fáze byla zakoncentrována, a surový výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent směs ethylacetát/hexan (40 : 60). Homogenní frakce byly sloučeny ío a odpařeny, čímž vzniklo 3,56 g pevné látky,která byla vystavena refluxi ve směsi pentan/ether a ochlazená směs byl udržována při 4°C přes noc. Pevná látka byla odfiltrována, promyta pentanem a vysušena, čímž vzniklo 3,5 g (78 %) titulní sloučeniny.
lH NMR (DMSO-de), 300 MHz) δ: 10,9 (lH, s, NH) 8,38(lH, d, ArH), 8,08 (1¾ d, ArH), 7,7-8,0 (5H, m, ArH), 7,20 (lH, br. t, ArH), 5,35 (2H, m, CH-CH), 3,1 (3H, s, N-CH3), 2,61 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO), 0,95-1,4 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
13C NMR (DMSO-de, 75 MHz) δ: 170, 86 (COO), 158,44 (CONH),
150,93 (C-2 pyr.), 148,10 (C-6, pyr.), 138,33 (C-4 pyr.), 135,30 (C-4), 132,84 (C-9), 131,67 (C-6), 130,84 (C-7), 130,03 a 130,01 (C=C), 128,72 (C-3), 128,49 (C-10), 124,45 (C-8), 122,21 (C-5), 120,51 (C-5 pyr.), 114,35 (C-3 pyr.), 34,65 (N-CH3), 33,28; 31,97; 31,28; 29,02;
28,93; 28,84; 28,71; 28,51; 28,40; 28,25; 24,17; 22,10 (CH2), 13, 91 (
CH3).
• · » ·
PŘÍKLAD 11 esrer [2-(2,6-dichlorfenyl)amino]benzen-octová kyselina)-(cis-9'oktadecenylu)
K roztoku sodné soli (2-[2,6-dichlorfenyl)-amino]benzen-octové kyseliny) (diclofenac) (0,48 g, 1,6 χ 10'5 mol) v 15 ml dichlormethanu a 3 ml N,Ndimethylformamidu byla přidána kyselina octová (0,09 ml, 1,6 χ 10'3 mol), cis-9-oktadecen-l-01 (0,42 g, 1,6 x 10'J mol), 4-dimethylaminopyridin (DMAP) (50 mg) a DCC (0,34 g, 1,7 χ 10'3 mol) a reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 6 hodin a při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Bílá usazenina byla odfiltrována a promyta dichlormethanem. Organickáká fáze byla promyta vodou, vysušena (MgSOzi), zakoncentrována a přečištěna na sloupci silikagelu, eluent směs ethylacetát/hexan (40:60). Homogenní frakce dala 0,45 g (53 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvé tekutiny.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,35 (2H, m, ArH), 7,25 (]H, ArH), 7,15 (‘H, m, ArH), 6,95 (2H, m, ArH), 6,58 (1¾ m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,15 (2H, t, CH2-O), 3,82 (Ή, s, Ar-CH2-COO), 2,0 (4H, m, CH2-O), 1,65 (2H, m, CH2-C-O), 1,25 (22H, m, CH2), 0,95 (3H, t, CH3).
• ft • · ft I ·· · ·
- 39 ft · « · · cl834fts.doc · • ««·····
PŘÍKLAD 12
4-0-(cis-l 1 '-eikosenoyl)-2-methyl-N(2-pyridyl)-2H-l,2benzothiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid
K roztoku 4-hydroxy-2-methyl-N[2-pyridyl]-2H-l,2-benzothiazin-3karboxamid-l,l-dioxidu (piroxicam) (0,3 g, 0,990 x 10'3 mol) v 3 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 1,5 ml roztoku cís-11eikosenoylchloridu (0,29 g, 0,90 x 10'3 mol) v 2,5 ml dichlormethanu a reakční směs byla míchána pod N2 při pokojové teplotě. Zbývající roztok chloridu kyseliny byl přidán po 2 hodinách. Po uplynutí celkové doby 80 hodin byla rozpouštědla odpařena ve vysokém vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 40 ml eru a promyt vodou a malým množstvím NaHCCb (ag.). Vysušená (MgSO4) organickáká fáze byla zakoncentrována a surový výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent směs ethylacetát/hexan (40:60). Homogenní frakce byly sloučeny a odpařeny, čímž vzniklo 0,42 g (75 %) titulní sloučeniny.
!H NMR (DMSO-de, 300 MHz) δ: 10,9 (1¾ s, NH), 8,38 (1¾ d, ArH), 8,08 (]H, d, ArH), 7,7-8,0 (5H, m, ArH), 7,20(]H, br. t, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,1 (3H, s, N-CH3), 2,61 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m,
CH2-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO), 0,95-1,4 (24H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
13C NMR (DMSO-dó, 75 MHz) δ: 170,84 (COO), 158,43 (CONH), 150,92 (C-2 pyr.), 48,19 (C-6 pyr.), 138,31 (C-4 pyr.), 135,30 (C-4), 131,65 (C-6), 130,82 (C-7), 129,58 (C=C), 128,69 (C-3), 128,46 (C-10),
1214,43 (C-8), 122,19 (C-5), 120,47 (C-5 pyr.), 114,33 (C-3 pyr.), 34,65 (N-CH3), 33,29; 31,28; 29,11; 28,84; 28,70; 28,60; 28,27; 26,58; 24,17;
22,10 (CH2), 13,91 (CH3).
β * * • Λ · ««*·<·» *» * cl834cs.doc
PŘÍKLAD 13 ester S(+)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)propionová kyselina-cis-9'oktadecenylu
K roztoku S(+)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionové kyseliny (naproxen) (0,15 g, 0,65 mmol) v 10 ml dichlormethanu byl přidán cis-9-oktadecenol (0,18 g, 0,67 mmol), DCC (0,13 g, 0,67 mmol), 4-dimethylaminpyridin (DMAP) (20 mg) a reakční směs byla míchána pod N2 při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Bílá usazenina byla odfiltrována a promyta dichlormethanem. Rozpouštědlo bylo odpařeno a výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent dichlormethan. Homogenní frakce daly 0,25g (80t) titulní sloučeniny.
'H NMR (CDCls, 300 MHz) δ: 7,7 (3H, m, ArH), 7,42 (1¾ d, ArH), 7,08 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,07 (2H, t, CH2-OCO), 3,9 (3H, s, CHs-OAr), 3,87 ('Η, q, CH), 1,95 (2H, m, CH2-C=), 1,25 (22H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
PŘÍKLAD 14 lípl 7α,21 -trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -elaidát K roztoku 11 p 17a,21 -trihydroxypregna-1,4-dien- 3,20-dionu (prednisolon) (6,0 g, 15,9 mmol) v 200 ml bezvodého dioxanu a 6,5 ml pyridinu byl přidán chlorid kyseliny elaidové (8,0 g, 26,6 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě 10°C po dobu 3 hodin. Bylo přidáno malé množství methanolu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vysokém vakuu. Zbytek byl rozdělen do eru a vody. Organickáká fáze byla promyta kyselinou tartarovou (vodná), NaHCO3 (vodná) a vodou. Vysušená organickáká fáze byla zakoncentrována a výrobek přečištěn na sloupci silikagelu, eluent směs heptan/ethylacetát/methanol (64:32:4).
• ·
Homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 9,18 g (90 %) titulní sloučeniny.
NMR (CDCL3, 300-MHz) δ; 7,25 (!H, br, d, CH=), 6,25 (1¾ dd, CH=), 6,0 (1¾ br, s, CH=), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,92 (2H, q, CH2, 2,41 (2H, t, CH2-CO), 1,95 (4H, m, CH2-CH=), 0,87 (3H, t, CH3), 2,8 0,95 (42H, m).
PŘÍKLAD 15
9-fluor-l 1 p,l 7,21 -trihydroxy-16p-methylpregna-l ,4-dien- 3,20dion-21-elaidát
K suspenzi 9-fluor-11 β, 17,21 -trihydroxy-16p-methylpregna-1,4-dien3,20-dionu (betamethason) (0,9 g, 2,3 mmol) v 40 ml bezvodého dioxanu a 1 ml pyridinu byl přidán chlorid kyseliny elaidové (1,13 g, 3,03 mmol) a reakční směs byla míchána při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Bylo přidáno malé množství methanólu a rozpouštědla byla odpařena ve vysokém vakuu. Zbytek byl rozdělen do eru a vody. Organickáká fáze byla promyta kyselinou tetratovou (vodná), NaHCO3 (vodný) a vodou. Vysušená organickáká fáze byla zakoncentrována a výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent směs heptan/ethylacetát/methanol (64 : 32 : 4). Znečištěné frakce byly přečištěny a homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 1,02 g (65 %) titulní sloučeniny.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,22 (1¾ d, CH=), 6,31 ('H, dd, CH=),
6,10 (lH, br, s, CH=), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,92 (2H, q, CH2), 2,41 (2H, t, CH2-CO), 1,95 (4H, m, CH2-CH=), 1,18 (3H, d, CH3), 0,87 (3H, t, CH3), 2,8 - 0,95 (40H, m).
• · ·
- 42 cl834cs.doc
Lipofilní deriváty vynálezu mohou být podávány systémově při léčbě stavů, na které bývají obvykle předepisovány NSAIDs a jiná protizánětlivá léčiva, a to jak vnitřně tak parenterálně.
Při vnitřním podávání, což je výhodnější způsob, mohou být sloučeniny vynálezu formulovány například jako měkké nebo tvrdé želatinové kapsle, tablety, granule, zrnka nebo prášek, dražé, syrupy, suspenze nebo roztoky.
Při parenterálním podávání je vhodná příprava sloučenin vynálezu ve fonně injekcí nebo infuzí, roztoků, suspenzí nebé emulzí.
Farmaceutická kompozice vynálezu může být připravena obvyklými postupy. Příprava tedy může obsahovat inertní nebo farmakodynamicky účinné přísady. Tablety nebo granule mohou například obsahovat obvyklé přísady jako jsou vazebná činidla, výplňové materiály, nosiče nebo rozpouštědla. Vodné přípravky mohou být například ve formě sterilního roztoku.
Kapsle mohou obsahovat výplňové materiály nebo zahušťující činidla kromě účinné složky. Navíc mohou být přítomny přísady zlepšující chuť stejně jako látky obvykle používané jako konzervující, stabilizující, zadržující vlhkost a emulgační činidla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry a další přísady.
Je-li to zapotřebí mohou farmaceutické přípravky sloučenin vynálezu obsahovat antioxidant, například tocoferol, N-methyltocoferamin, butylovaný hydroxyanisol, kyselinu askorbovou nebo butylovaný hydroxytoluen.
Dávkování sloučeniny vynálezu se velmi mění podle povahy léčené nemoci a jejím stádiu, způsobu a cesty použití a podle potřeb pacienta. Obecně je denní dávka pro systémovou terapii pro průměrného
• · · • · · · · • ·
• « · • · · * • ·
• · · · • · « · · · • · ·
• * · • · ciS34cs.(^c •
• · · · · • «
dospělého pacienta asi 0,1 až 100 mg /kg tělesné hmotnosti/den, s výhodou 0,5 až 30 mg /kg tělesné hmotnosti/den.
Vynález se dále týká způsobu léčby infekce, bolesti a/nebo horečky s ní související, který zahrnuje podávání alespoň jedné sloučeniny vynálezu lidskému pacientu, který potřebuje takovou léčbu.
V současné době jsou lipofilní deriváty protizánětlivých léčiv vynálezu s výhodou ty, jejichž původním léčivem je naproxen. Především se ukázalo, že naproxen oleyl ether, ester naproxen oleylu a naproxen oleyl amid vykazují zvýšený protizánětlivý účinek ve srovnání se samotným naproxenem. Na zvířecích modelech in vivo tyto deriváty prokázaly zvýšený účinek na první fázi zánětu s ohledem na snížení obsahu granulomatózní tekutiny. Ještě překvapivější byl účinek na snížení granulomatózní tkáně suché váhy, zejména u naproxen oleyl amidu. Znamená to snížení poškození tkáně, jaké nebylo dosaženo pomocí terapie žádné známé NSAIDs. Účinek odpovídal účinku, který mohl být pouze očekáván podle terapeutické dávky steroidů. Také se snížilo porušování chrupavek a další vedlejší účinky NSAIDs. Spojením těchto objevů, t. j. přímého zvýšení účinku na snížení granulomatózní suché váhy a snížení porušování chrupavek, významně zvyšuje terapeutický index derivátů naproxenu. Zvířata léčená těmito deriváty byla také podstatně méně agresivní než zvířata léčená původními sloučeninami. To jasně ukazuje, že deriváty mají menší gastrointestinální vedlejší účinky.
Aniž by chtěli být omezeni na teorii, uvažují vynálezci o tom, že zvýšené protizánětlivé účinky derivátů mohou být způsobeny jejich lipofilní povahou, která umožňuje zvýšené vychytávání buňkami nebo nějakými účinky, které jsou zcela odděleny od účinků naproxenu. Řetězce masné kyseliny přidané k naproxenu mohou účinkovat jako čističe
• · · • · · · · • ·
• · • · · • a
• · • · • · · · · • · ·
• · • cl834cs.d< «
• · • · · • ·
reaktivních forem kyslíku (reactive oxigen species ROS), které mohou působit protizánětlivé mnoha způsoby.
Například poškozování tkáně lze zastavit pomocí ochrany inhibitorů senzitivní proteázy ROS. Zabrání-li se tvorbě endogenních antigenů, které vznikají při oxidativním odbourávání proteinů a ochrání-li se kyselina hyaluronová před depolymerizací, zabrání se tak tvorbě angiogenických faktorů.
Na implantované chrupavce způsobuje naproxen stejně jako další NSAIDs zvyšování úbytku proteoglykanu a kolagenu. Naproti tomu deriváty naproxenu podle vynálezu nezpůsobují zvyšování úbytku proteoglykanu ani kolagenu v chrupavce. Ačkoli inhibice cyklooxygenázy je pravděpodobně zodpovědná za škodlivé účinky NSAIDs na chrupavku a ačkoli deriváty naproxenu sdílí s naproxenem schopnost inhibovat tento enzym, má se za to, že jejich větší velikost a lipofílní charakter způsobí jejich vyjmutí ze struktury chrupavky.
Dále budou detailně popsány pokusy, které ilustrují zvýšené protizánětlivé účinky těchto derivátů naproxenu.
Biologické účinky
Použitý in vivo model granulomu, který způsobuje degradaci chrupavky zahrnuje implantaci chrupavky ze stehenní kosti krysy zabalené ve sterilní vatě subkutaneálně na záda myši. Vata vyvolává granulomatózní odezvu s prokazatelným zapojením T-buněk, které vede ke ztrátě strukturních sloučenin z implentované chrupavky. Jako prostředek testování potenciálních antiarterických činidel má tento model několik nesporných výhod. To zahrnuje chronickou erozivní poruchu s kvantitativními biochemickými koncovými body pro určení úbytku strukturní hmoty chrupavky. Protizánětlivý účinek může být posouzen • · cl854cs.doc podle mokré a suché hmoty vaty granulomu, chondroprotektivní účinnost může být určena podle obsahu glykosaminoglykanu a hydroxiprolinu (udávající proteoglykan a kolagen v tomto pořadí) v implantované chrupavce. Granulom je oddělený a může být odstraněn pro zhodnocení různých mediátorů nebo enzymů podle potřeby.
Skupinám myších samic (n=10) (20±4g) byla subkutaneálně implantována chrupavka ze stehenní kosti krysy zabalená ve vatě. Po dvou týdnech byly implantáty odstraněny. Vata způsobila granulomatózní odezvu tím, že z implantované chrupavky uvolnila proteoglykan. Byly vyhodnoceny účinky denního orálního podávání ekvimolámích množství naproxenu (30 mg/kg) a derivátů naproxenu (60 mg/kg) na vývoj granulomu a obsah proteoglykanu v chrupavce. Jako kontrola byly použity sloučeniny formulované jako liposomy bez liposomální účinnosti.
mg/ml liposomální formulace se připraví smísením 1:1 (w/w) určitých derivátů lipidů (v DMSO) a lecitinu (v etanolu) vpufru glycerol/sterilní voda s následnou dialýzou pro odstranění rozpouštědel.
7,5 mg/ml liposomální formulace neodvozených NSAID sloučenin se připraví přidáním určité sloučeniny k prázdným liposomům ve směsi glycerol/sterilní voda. Výsledky byly analyzovány s INSTAT s použitím Mann-Whitney asp hodnotami opravenými pro vazby. Hodnoty p < 0,05 byly považovány za významné.
Testované sloučeniny
Naproxen (VI), naproxen oleyl ether (XII), ester naproxen oleylu (VII) a naproxen oleyl amid (VIII), R' = cisCH2(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3 ve sloučeninách XII, VII a VIII.
cl834cs.doc
Popis obrázků
Obrázek 1 ukazuje kapalnou hmotu granulomů. Střední kapalný obsah granulomů z liposomy léčených kontrolních zvířat byl 62,69 mg. Ve všech léčených skupinách byl pozorován úbytek (naproxen 12%, naproxen oleyl ether 9%, ester naproxen oleylu 14% a naproxen oleyl amid 12%). Nej významnější byly výsledky u naproxen oleyl amidu. Obázek 2 ukazuje suchou váhu granulomatózní tkáně. Suchá váha tkáně granulomů z liposomy léčených kontrolních zvířat byla 14,36 mg. Zjistilo se, že naproxen neměl žádný účinek na suchou hmotu tkáně, u ostatních léčených skupin bylo pozorováno snížení (naproxen oleyl ether 16%, ester naproxen oleylu 12%, naproxen oleyl amid 38%). Největší úbytek byl opět pozorován u naproxen oleyl amidu.
Obrázek 3 ukazuje obsah glykosaminoglykanu v chrupavce zabalené ve vatě, která byla subkutateálně implantována do myší po dobu dvou týdnů. Neimplantované kontrolní chrupavky měly střední obsah glykosaminoglykanu 1168 mg. Výsledkem implantace do liposomy léčených kontrolních zvířat po dobu dvou týdnů byl 60% úbytek glykosaminoglykanu. S výjimkou implantátů zvířat léčených naproxen oleyl etherem měly implantáty zbývajících léčených skupin méně glokosaminoglykanu než kontrolní skupina léčená liposomy (naproxen 16%, ester naproxen oleylu 12% a naproxen oleyl amid 11%).
Obrázek 4 ukazuje obsah hydroxyprolinu v chrupavce zabalené ve vatě, která byla subkutaneálně implantována myším po dobu dvou týdnů. Neimplantované kontrolní chrupavky měly střední obsah hydroxiprolinu 329 mg. Výsledkem implantace do liposomy léčených kontrolních zvířat po dobu dvou týdnů bylo 19% snížení hydroxyprolinu. S výjimkou implamntátů naproxen oleyl etherem léčených zvířat měly implantáty zbývajících kontrolních skupin méně hydroxyprolinu než liposomy léčená
- 47 cl834cs.doc kontrolní skupina (naproxen 12%, ester naproxen oleyl 8% a naproxen oleyl amin 3%).
Výsledky získané s naproxenem v tomto modelu odpovídají výsledkům, které jsou známy s podobných studií s naproxenem a jinými NSAIDs publikovanými v literatuře.
Ve srovnání s kontrolou byl tekutý obsah granulomatózní hmoty nižší po podání léčiva a významný v případě naproxen oleyl amidu. Suchá hmota tkáně nebyla ovlivněna naproxenem zatímco lipofilní deriváty způsobily snížení, které bylo opět významné v případě naproxen oleyl amid. Tato mimořádná zjištění jasně ukazují, že deriváty naproxenu snižují poškozování chrupavky oproti samotnému naproxenu. Toto bylo skutečně potvrzeno protože naproxen ve srovnání s kontrolou liposomy a lipidickými deriváty způsobuje zvýšení úbytku proteoglykanu z implantované chrupavky. Stejné výsledky byly zjištěny pro poškození kolagenu, určené jako obsah hydroxyprolinu, i když implantáty naproxenem léčených zvířat měly méně kolagenu ale nebyly zde statisticky významné rozdíly mezi léčenými skupinami.
Navíc naproxenem léčená zvířata projevovala agresivní chování, které mělo za výsledek ztrátu 4 z 10 implantátů. Žádné implantáty nebyly ztraceny díky podobnému chování zvířat z liposomy nebo deriváty naproxenu léčených skupin. Z toho plyne, že deriváty naproxenu byly lépe tolerovány než původní NSAID.
Výše zmíněné pokusy ukazují značný pokrok pokud se týče biologických vlastností naproxenu upraveného podle vynálezu.
Účinky prednisolonu a betamethasonu a jejich derivátů na peritoneální monocyty/makrofágy krys
Samci krys byli intraperitoneálně injikováni v čase 0 4 ml testované sloučeniny v 10 mg/ml nebo pouze nosičem. Po 6, 12, 25, 48 a 72 hodinách po aplikaci byla peritoneální dutina propláchnuta 40 ml solného roztoku, izolované buňky byly promyty, spočteny a rozděleny.
Poté byly buňky stimulovány opsonizovaným zymosanem, N-formyl-Lleucyl-L-fenylalanin (fMLP) nebo forbolem 12-myristat 13-acetát (PMA) a účinnost buněk byla měřena tvorbou chemoluminiscence po dobu jedné hodiny.
Účinek derivátů byl jasný a překvapující. Jak je vidět z obrázku 5, ío účinek prednisolonu na účinnost zymosanem stimulovaných buněk je jasná pouze jako mírné snížení chemoluminiscence po dobu 6 hodin. Pro prednisolon-elaidát je aktivita zánětlivých buněk snížená ve srovnání s kontrolou více než 48 hodin po léčbě. Účinek je jasně zvýšený a prodloužený ve srovnání s účinkem samotného prednisolonu.
Další skupina pokusů byla provedena pro další výzkum účinku určitých derivátů prednisolonu. V tomto pokusu byly srovnávány protizánětlivé účinky 7 různých esterů mastných kyselin prednisolonu.
Krysí samci byli intraperitoeálně injikováni v čase 0 testovanou sloučeninou v dávce 10 mg/ml nebo pouze nosičem. 48 hodin po podání sloučeniny byla peritoneální dutina propláchnuta, izolované buňky byly promyty, spočteny a rozděleny. Izolované buňky byly promyty, spočteny a rozděleny.
Účinek derivátů byl jasný a překvapující. Jak je vidět z obrázku 6, účinek prednisolon elaidátu, jako příkladu jedné ze zvlášť výhodných mastných kyselin, je nej lepší s chemoluminiscencí pouze mírně ovlivněnou pro jiné deriváty mastných kyselin. Pro prednisolon-elaidát je aktivita zánětlivých buněk snížená ve srovnání s kontrolou a ostatními deriváty mastných kyselin více než 48 hodin po léčbě.
cl834cs.doc
Jak ukazuje obr. 7 množství buněk v peritoneálním výplachu bylo významně sníženo 48 hodin po léčbě.
Diferenciace buněk ukázala, že hlavní účinek byl na množství makrofágů v peritoneálním proplachu jak je vidět z obrázku 8. Pro prednisolon byl účinek méně prokazatelný a pozorovaný pouze 6 a 12 hodin. Jednoduché účinky, ačkoli nebyly tak jednoznačné, byly pozorovány při srovnávání betamethasonu s betamethasonelaidátem měřeném jako množství makrofágů v peritoneálním výplachu, obrázek 9.
Pro zjištění přímého protiastmatického účinku esteru prednisolonelaidové kyseliny byla testovaná sloučenina vyhodnocena v modelu nadměrné reakce dýchacích cest.
Účinek esteru prednisolon elaidové kyseliny na endotoxiny indukované změny dýchacích cest u krys
V modelu akutních zánětlivých změn dýchacích cest u krys byla zvířata vystavena aerosolu endotoxinu (LPS). V průběhu 90 minut měla látka účinek na pronikání neurofilní infekce bronchů a bronchiol s velkým zvýšením množství neurofil v bronchoalveolámí tekutině a ve zvýšené reakci dýchacích cest, což je klíčovým znakem astmatu. 10 samců F344 krys bylo vystaveno působení 100pg/ml LPS po dobu 30 minut v komoře. 12 a 4 hodiny před expozicí aerosolem byla zvířata léčena buď prednisolonem nebo derivátem prednisolonu v kapkách 3 mg/kg. 90 minut po skončení expozice aerosolem byla zvířata připravena pro vyhodnocování reakce dýchacích cest na stanovení citlivosti dýchacích cest na 5-hydroxytryptamin a vyhodnocení infekce dýchacích cest. Byl podáván 5 HT intravenózně každých 5 minut dokud nebyl v plicích pozorován minimálně 50% vzrůst odolnosti a bylo vypočteno PCsoRl cl834cs.doc množství 5 HT nezbytného ke zvýšení odolnosti plic. Ani prednisolon ani jeho deriváty neměly vliv na množství zánětlivých buněk v bronchoalveolámí tekutině. Překvapivě vysoká citlivost dýchacích cest byla způsobena esterem predisolon-elaidové kyseliny jak je vidět z obrázku 10. Tento poznatek může mít velkou důležitost pro léčbu astmatu.
Léčiva proti rakovině ío Účinná chemoterapeutická léčba rakoviny je omezena několika hlavními překážkami z nichž některé mohou úplně nebo částečně převážit. Každá změna léčiva, která zaručuje specifičtější účinek, bude mít přímý prospěch pro pacienta. Základním požadavkem je, aby nádor, kterým se zabýváme, byl citlivý k nabízené léčbě. Toto může být silně závislé na třídě léčiv a mechanismu jejich účinku, a může být vyhodnoceno pomocí pokusů in vitro na biopsie/izolováných nádorových buňkách před začátkem vlastní léčby. Jsou také známy metody, pomocí nichž může být vytvořena citlivost nádoru k několika léčivům. Chemoterapeutická léčiva jsou svým základem toxická pro buňky. Pokud jsou malignantní buňky dosti citlivé k léčivům, je to příznivá situace. Pokud je zde nějaká převaha hromadění léčiva v nádorové tkáni/buňkách, terapeutický potenciál se dále zvyšuje. K dalšímu zvýšení terapeutického indexu může být zásadním činitelem cílení na orgán. Velmi často je původní nádor, zejména včasném stádiu nebo vmetastázách z jiného typu nádoru, omezen na určité tkáně jako například játra, slezina, plíce, mozek, atd. Jestliže podstata léčiva, jeho formulace nebo způsob podávání směřuje léčivo k vybraným tkáním, může to vést k velmi cílené
• · • » · · • ·
• • •
• • • · t> · •
• • • · • · · · · • · •
• • * ci834eřdoc •
• · • · · • ·
likvidaci nádoru. Protirakovinné deriváty vynálezu mají s výhodou zvýšený terapeutický index jak bude ukázáno v níže popsaných testech.
Původní protirako vinná sloučenina může být jakákoli sloučenina, o které můžeme říct, že má užitečné vlastnosti pro léčbu malignantních 5 nádorů a která má jednu nebo více odvozovatelných skupin vybraných z alkohol, ether, fenyl, amino, amodo, thiol, karboxylová kyselina, ester karboxylové kyseliny. Některé příklady v současnosti dostupných protirakovinných léčiv, které mohou být upraveny podle vynálezu, zahrnují:
MEGESTROL MEDROXYPROGESTERON • · • ·
TRILOSTAN
AMINOGLUTETHIMID
HEXESTROL
EPITIOSTANOL
CALUSTERON
PIRARUEICIN
PODOFYLLINOVÁ KYSELINA 2 -ETHYLHYDRAZID
HO
DOXORUBICIN
DAUNORUBICIN
TAXOL
ETOPOSID iiS34cs.doc (HOCHjdyjI
NCCHjfCHjOHJz MOPIDAMOL
COOH
LONIDAMIN
OF,
COOH
EFLORNITIN
• · * * · > • · · ·
* · • • · « fe · •
• · • · • * * · · · · ·
• · • · • • · « • · « · · · » · · clS34cs.d<< 1 · · « 9
-ocnp-ya
DEFOSFAMID
s
THIOGUANIN
MERCAPTOPURIN
N=NN(CHJ,
DACARBAZIN • *
- 55 clS34cs.dot
Η^Ν O
NIMQSTIN
.0 MCH^CIfe ^pz _NH
CYKLOFOSFAMID (QCHjC^;
f/ \\
CHjCHjC^OOOH
CHLORAMBOCIL
HOCI^HN •NHCHjOH
N^N
NHCHjGH
TRIMETHYLOLMELAMIN
Jak bylo uvedeno výše, mnoho známých protirakovinných léčiv obsahuje více než jednu odvozovatelnou skupinu výše definovaného typu. V těchto případech jedna nebo více těchto skupin může být zaměněna za lipofilni skupinu podle vynálezu a tam, kde jsou dvě, nebo více těchto skupin, mohou být tyto stejné, nebo různé.
Lipofilni protirakovinné deriváty podle vynálezu mohou být připraveny již popsanými obecnými postupy.
Například níže popsané reakční schéma popisuje výrobu amidů a ío karbamátů z doxorubicinu (XXI) a daunorubicinu (XXII). Aminoskupina • · • · ·
- 56 * » cl834<^.ipc původního léčiva (léčiv) může být selektivně zaměněna amidem nebo karbamátem pomocí reakce s acyl-thiazolidin-2-thionem nebo alkyloxykarbonyl-thiazolidin-2-thionem vyrobenými z mastné kyseliny (RCOOH) nebo mastného alkoholu (ROH).
XXI , Doxorubicin, Y ” CHjOH XXII D»unorobicin, Y-CH3
Z « COR, amid Z ” COOR', caifaamat
Schéma 6
Níže uvedené schéma 7 popisuje úpravu dvou protirakovinných alkylačních činidel chlorambucilu (XXIII) a melfalanu (XXIV). ío Monofunkční chlorambucil může být esterifikován nebo přeměněn na amid pomocí mnoha různých metod. Avšak bifunkční melfalan může podstoupit množství vedlejších reakcí jako například samokondenzaci nebo kruh tvořící reakci. U nechráněného melfalanu je použití vazebných činidel například DCC nebo TBTU omezeno, ale funkční aminu může být s výhodou transformována na odpovídající amid pomocí acyl-thiazolidin2-thionu.
• ·
» · · · cl834cs. doc
XXIII (ClCHjCH^N-
(CHjJjCONKR (aCHjCH^jN o
HN-COR' (ClCHjCH,)^
XXIV
SCHÉMA 7
Příprava určitých protirakovinných derivátů podle vynálezu je popsána následujícími příklady. Příklady 18 a 21 se týkají přípravy meziproduktů.
PŘÍKLAD 16 ester chlorambucil-oleylu io
K roztoku 4-[p- [bis-(2-chlorethyl)-amino]-fenyl]-máselné kyseliny (chlorambucil) (0,966 g, 3,18 mmol) a oleyl-alkoholu (01893 g, 3,33 mmol) v 70 ml dichlormethanu byl přidán DCC (0,72 g, 3,5 mmol) a Ν,Ν-dimethyl-amino-pyridin (DMAP) (25 mg) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 12 hodin. Pevná usazenina byla odfiltrována a zbytek byl rozpuštěn v 50 ml CH2CI2 a promyt vodou.
Bylo přidáno 25 ml etheru do organickáké fáze a pevná usazenina byla • · · · · ·
- 58 odfiltrována. Filtrát byl odpařen a zbytek byl přečištěna na sloupci silikagelu, eluent CH2CI2. Homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 1,0 g (55 %) titulní sloučeniny.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 7,10 (2H, d, ArH), 6,65(2H, d, ArH),
5,35 (2H, m, H=CH), 4,05 (2H, t, -CH2-OCO), 3,75- 3,55 (SH, m, ClCH2CH2-N), 2,55 (2H, t, Ar-CH2-), 2,32 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,90 (2H, t, Ar-C-CH2-), l,60(2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (22H, m, CH2), 0,85(3H, t, CH3).
PŘÍKLAD 17 melphalan-amid kyseliny elaidové
K roztoku L-3-[p-[bis(2-chlorethyl)amino]-fenyl]alanin (melphalan) (0,603 g, 1,98 mmol) v 24 ml DMF, 4 ml vody a 4 ml triethylaminu byl přidán roztok 3-thiazolidin-2-thion-elaidylamidu (0,617 g, 1,61 mmol) v 12 ml DMF a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě v temnu po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědla byla odpařena ve vysokém vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 100 ml chloroformu a promyt vodou, pH 5,5.
Organickáká fáze byla promyta AgNO3 (vodný), vodou (pH 5,5) a nasyceným NaCl (vodný). Organická fáze byla odpařena, čímž vzniklo 0,84 g (75 %) titulní sloučeniny.
'H NMR (CDCb, 300 MHz) δ : 7,08 (2H, d, ArH), 6,60 (2H, d, ArH),
6,05 (NH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,75 (N-CH-C00), 3,75-3,55 (8H, m,
C1-CH2CH2-N), 3,2-2,95 (2H, m, Ar-H2),
2,15 (2H, t, CH2-CON), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH2-CCON), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
• · • · » · · · • · · · · · ¢1834cs.dijp
PŘÍKLAD 18
-elaidoyl-1,3 -thiazolidin-2 -thion
Směs kyseliny elaidové (2,0 g, 7,1 mmol), DMAP (86 mg, 0,7 mmol), 1,3-thiazolidin-2-thion (1,0 g, 8,4 mmol) a DCC (1,7 g, 8,2 mmol) v dichloromethanu (20 ml) byla míchána pod N2 při teplotě O°C po dobu 1 hodiny a pak při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Byl přidán DCC (41 mg, 0,2 mmol) a reakční směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 2 hodin. Po proběhnutí zábleskové chromatografíe (SiO2; uhlík tetrachlorid-chloroform 1 : 0, 1 : 1,0: 1) vzniklo 2,56 g (94 %) titulní sloučeniny ve formě žluté voskové pevné látky.
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ : 5,36(2H, m, CH=CH), 4,56 (2H, d, CH2NCO-), 3,26 (2H, t, CH2-S), 3,24 (2H, t, CH2-CON), 1,94 (4H, m, CH2C=), 1,65 (2H, m, CH2-C-CON), 1,24 (20H, m, CH2), 0,86 (3H, t, CH3).
PŘÍKLAD 19 daunorubicin-amid kyseliny elaidové Daunorubicin hydrochlorid (250 mg, 0,44 mmol) a 3-elaidoyl-l,3thiazolidin-2-thion (Příklad 18, 400 mg, 1,04 mmol) byly rozděleny do THF (20 ml) a solanky (20 ml 4M NaCl), byl použit pufr uhličitan sodný (0,12M NaHCO3, 0,8M Na2CO3). Směs byla silně míchána v temnu pod N2 po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována z etheru (3 x 10 ml). Sloučená organická fáze byla promyta vodným dusičnanem sodným (3 x 10 ml 2M). Pro odstranění přítomného l,3-thiazolidin-2-thionu, byl přidán pyridin (1,0 ml) a etherová fáze byla silně míchána ve vodném roztoku (2x3 ml) dusičnanu • · • · · · · · •1 S34cs.dc· • · · · sodného (2M) obsahujícího dusičnan stříbrný (0,2M). Po každé dílčí reakci byla směs filtrována přes celit a k promytí byl použit ether (20 ml). Etherová fáze byla promyta vodným dusičnanem sodným (5 ml 2M) a solankou (5 ml ) a nakonec vysušena (MgSO^. Surový výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu který byl připraven z pyridinu (0,2% w/w) a 0,2 % pyridinu, eluent 0,6 % methanol v chloroformu, čímž vzniklo 332 mg (95 %) titulní sloučeniny ve formě tmavočerveného prášku.
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 13,87 (1H, s), 13,09 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,69 (1H, t), 7,29 (1H, d), 6,05 (1H, d), 5,41 (1H, s), 5,31 (2H, m), 5,10 (1H, s), 4,16 (3H, m), 3,97 (3H, s), 3,94 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,09 (1H,
d), 2,71(lh, d), 2,36 (3H, s), 2,24 (1H, d), 2,06 (2H, m), 1,86 (4H, m), 1,77 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,25 (3H, d), 1,21 (20H, m), 0,83 (3H, t).
• · • to • · · ciaj4vs.doc
PŘÍKLAD 20 doxorubicin amid kyseliny elaidové
Doxorubicin hydrochlorid (400 mg, 0,69 mmol) reagoval s 3-elaidoyll,3-thiazolidin-2-thionem (příklad 18, 400 mg, 1,04 mmol) v THF (35 ml), jako pufr byla použita solanka (35 ml) a reakce probíhala po dobu 10 hodin při teplotě okolí. Pro ukončení reakce byl nezbytný přídavek amidujícího???činidla (příklad 18: 100 mg, 0,26 mmol). Po 6 hodinách byly fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována z THF (2x15 ml). Sloučená organická fáze byla promyta solankou a vysušena (MgSO4). Přečištěním zábleskovou chromatografií, která byla popsána v příkladu 19, vzniklo 440 mg (79 %) titulní sloučeniny ve formě tmavě červených krystalů, (teplota tání 115-116°C).
]HNMR (CDC13, 300 MHz) δ: 14,13 (IH, s), 13,31 (IH, s), 7,98(1H, d), 7,74(lH,-t), 7,35 (IH, d), 5,87 (IH, d), 5,46 (IH, d), 5,33 (2H, m), 5,20 (IH, s), 4,73 (2H, s), 4,52 (IH, s), 4,13 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,61 (IH, m), 3,2O(1H, d), 3,02 (IH, br. s), 2,89 (IH, d), 2,4-2,0 (5H, m), 2,0-1,6 (6H, m), 1,53 (2H, m), 1,26 (3H, d), 1,23 (20H, m), 0,85 (3H, t).
PŘÍKLAD 21
3-(cis-9-oktadecen-l -oxykarbonyl)-l ,3-thiazolidin-2-thion
Sloučenina byla připravena v podstatě tak, jak bylo popsáno Chenem a Yangem pro analogy ethylu. Oleyl alkohol (cis-9-oktadecen-l-ol; 2,8g, 10,4 mmol) byl během 10 minut přidáván k míchanému roztoku 2-thioxo3-thiazolidinkarbonyl-chloridu2 (1,6 g, 8,6 mmol) a TEA (1,3 ml, 9,3 io mmol) v chloroformu (suchý, bez ethanolu; 15 ml) při 0°C pod N2. Směs byla míchána při stejné teplotě po dobu 80 minut a pak byla přidána ledová voda (5 ml). pH vodné fáze bylo upraveno na 6 po kapkách přidávanou kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml 1M). Následovala standardní úprava zábleskovou chromatografii (SiO2: hexan15 chloroform 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 0 : 1), čímž vzniklo 1,78 g (50 %) žlutého oleje.
’H NMR (CDCfi, 300 MHz) δ: 5,32 (2H, m, CH=CH), 4,50 (2H, d, CH2NCO-), 4,25 (2H, t, CH2-OCO-), 3,28 (2H, t, CH2-S), 1,99 (4H, m, CH2C=), 1,69 (2H, qunt., CH2-C-OCON), 1,26 (22H, m, CH2), 0,86 (3H, t,
CH3).
PŘÍKLAD 22 daunorubicin-oleylkarbamát, [N-(cis-9-oktadecen-1 25 oxykarbonyl)daunorubicin]
Daunorubicin hydrochlorid (250 mg, 0,44 mmol) reagoval s 3-(cis-9oktadecen-l-oxykarbonyl)-l,3-thiazolidin-2-thionem (příklad 21, 550 mg,
1,33 mmol) po dobu 27 hodin jak bylo popsáno pro analogy amidu v příkladu 19. Surový výrobek získaný po extrakci z THF, jak bylo popsáno v příkladu 20, byl rozpuštěn v etheru (40 ml). Odstranění přítomného 1,3thiazolidin-2-thionu bylo provedeno podle nároku 19. Surový výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent byl připraven z pyridinu (0,2 s w/w) a 0,2 % pyridinu a 0 - 10 % methanolu v benzenu, čímž vzniklo 321 mg (87 %) titulní sloučeniny ve formě tmavě červeného prášku.
!H NMR (1 % pyridin-de v CDC13, 300 MHz) δ : 13,95(1H, s), 13,24 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,36 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,32 (2H, m),
5,25 (1H, s), 5,09 (1H, d), 4,51 (1H, br. s), 4,18 (1H, m) 4,05 (3H, s),
3,94 (2H, t), 3,85 (1H, m), 3,66 (1H, s), 3,20 (1H, d), 2,90 (1H, d), 2,39 (3H, s), 2,31(1H, d), 2,08 (1H, dd), 1,97 (4H, m), 1,9-1,6 (3H, m), 1,51 (2H, m), 1,28 (3H, d), 1,23 (22H, m), 0,84 (3H, t).
PŘÍKLAD 23
Doxorubicin oleylkarbamát, [N-(cis-9-oktadecen-loxykarbonyl)doxorubicin]
Doxorubicin-hydrochlorid (250 mg, 0,43 mmol) reagoval s 3-(cis-9oktadecen-l-oxykarbonyl)-l,3-thiazolidine-2-thionem (příklad 21: 700 mg, 1,69 mmol) po dobu 69 hodin, jak bylo popsáno pro analogy amidu v příkladu 19. THF byl odstraněn pod sníženým tlakem a výsledná suspenze byla rozdělena do vody (20 ml) a pyridin-chlorofonnu 1 : 4 (25 ml). Dosud nerozpuštěná látka reagovala s pyridinem (15 ml sloučený) přidaným do organická frakce. Těkavé látky byly odstraněny odpařováním pod sníženým tlakem. Výsledný zbytek (1,1 g) byl sonifikovaný ethyl acetátem obsahujícím vodný roztok dusičnanu stříbrného (0,6 ml IM) po dobu 20 minut při 20-30°C. Výsledná suspenze byla filtrována přes celit s použitím ethylacetátu (20 ml sloučený) k proplachování. Sonifikační cyklus byl opakován s dalším dusičnanem stříbrným (0,4 ml IM). Sloučená organická fáze byla promyta solankou (5 ml) a vysušena (MgSO4). Surový výrobek (0,61 g) získaný odpařováním ethylacetátu na rotačním odpařovači byl přečištěn zábleskovou chromatografii, jak bylo popsáno v příkladu 22, Čímž vzniklo 208 mg (58 %) titulní sloučeniny ve rormě tmavě červené sklovité látky.
ío NMR (1 % pyridin-de v CDCfi, 300 NHz) δ: 14,03 (ÍH, s), 13,29 (ÍH, s), 7,99 (1H, d), 7,75 (ÍH, t), 7,36 (ÍH, d), 5,48 (ÍH, d), 5,30 (3H, m),
5,25 (ÍH, s), 5,05 (ÍH, d), 4,74 (2H, s), 4,2-4,0 (2H, m), 4,05 (3H, s),
3,95 (2H, t), 3,82 (ÍH, m), 3,65 (ÍH, s), 3,21 (ÍH, d), 2,92 (ÍH, d), 2,31 (ÍH, d), 2,14 (ÍH, dd), 1,97 (4H, m), 1,9-1,7 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,28 (3H, d), 1,24 (22H, m), 0,85 (3H, t).
PŘÍKLAD 24
Taxol-2'-elaidát
Taxol (25 mg, 0,029 mmol) byl nejdříve vysušen opakovaným rozpouštěním v pyridinu (3x1 ml) a odpařováním pod sníženým tlakem. Poté byl rozpuštěn v pyridinu (1 ml), čímž vznikl čirý bezbarvý roztok ke kterému byl přidán N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid 25 hydrochlorid (9 mg, 0,05 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol), kyselina elaidová (lOmg, 0,035 mmol) a bezvodá MgSO4 (3 mg) ve směsi.
Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při pokojové teplotě pod
N2. Pyridin byl odstraněn odpařováním pod sníženým tlakem a zbytek byl
- 65 cyi34cs.doc* rozpuštěn v DCM (25 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4), filtrována a odpařena pod sníženým tlakem, čímž vznikla bílá pevná látka, která byla přečištěna zábleskovou chromatografii (SiO2; diethyletherhexan 1 : 1 až 1 : 0 gradientová eluce), čímž vznikla titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (25 mg, 77 %).
JH NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 0,87 (3H, t), 1,33 (3H, s), 1,2-1,8 (23H, m), 1,57 (3H, t), 1,68 (3H, s), 1,76 (IH, s), 1,8- 2,1 (8H, m), 2,17 (IH, m), 2,23 (3H, s), 2,40 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,52 (IH, d), 2,56 (IH, m), 3. 81 (IH, d), 4,20 (IH, d), 4,32 (IH, d), 4,45 (IH, m), 4,97 (IH, d), 5,38 ίο (2H, dt), 5,50 (IH, d), 5,68 (IH, d), 5,94 (IH, dd), 6,27 (IH, t), 6,29 (IH, s), 6,88 (IH, d), 7,35- 7,44 (7H, m), 7,51- 7,54 (3H, m), 7,60- 7,68 (IH, m), 7,23 (2H, d) a 8,13 (2H, d).
• · • · • ·
cl834es.doc
Účinek melfalan-elaidového amidu a chlorambucil-oleylelesteru na nádory in vivo s využitím myšího podkožního ADJ/PC6 plasmacytomu a jeho rezistence na sublimátu cisplatinu
Cytotoxicita chlorambucilu a konjugátů chlor-amb uci lové mastné kyseliny ůzného stupně nasycenosti proti lidským lymfomům a nonnálním lidským periferním krevním lymfocytům byla popsána A. Anel a kol., Biochemical Pharmacology, vol. 40, Č. 6, str. 1193-1200, 1990. Toxicita chlorambucil-arachidonové kyseliny a chlorambucildocosahexaenové kyseliny proti buňkám lymfomů byla srovnatelná nebo vyšší než toxicita samotného chlorambucilu nebo volné mastné kyseliny. Naproti tomu deriváty mastné kyseliny podle vynálezu, například olejové a elaidové kyseliny, jsou mnohem méně toxické než původní léčivo samo, jak ukazují následující pokusy.
Pevný myší plasmacytom ADJ/PC6 a a jeho sublimát vybraný pro rezistenci na cisplatinu a další alkylační činidla byla implantována podkožně jako 1 mm nádorových fragmentů do BALB/C myší samice o hmotnosti 20-25 gramů. Mefalan nebo mefalan-elaidový amid, nebo chlorambucil nebo chlorambucil-oleylester, byly podávány intraperitoneálně, jedna dávka 20 dní po podkožní implantaci nádoru. Nádory byly rozřezány 30 dne, a váhy kontrolní a léčené skupiny byly porovnány. Účinnost byla hodnocena měřením toxicity léčiva LD50 v mg/kg ve srovnání s protinádorovým účinkem měřeným jako ED90, dávka v mg/kg potřebná k redukci nádorové hmoty na 90% v porovnání se srovnávací skupinou.
Jak je vidět v tabulce 1, mnohem větší dávka byla nezbytná k dosažení LD50 v mg/kg jak pro melfalan-elaidový amid ve srovnání
- 67 • ♦ · · · cl^4cs,doc s melfalanem tak pro chlorambucil-oleylester ve srovnání s chlorambucilem. To znamená, že toxicita byla snížena.
Tabulka 1
Původní sloučenina LD50 Derivát LD50
Melfalan 23 mg/kg 180 mg/kg
Chlorambucil 57 mg/kg >1600 mg/kg
ED90 bylo dosaženo pro amid melfalan-elaidové kyseliny jak pro citlivý tak pro k cisplatině rezistentní nádor, zatímco nebyla prokázána účinnost melfalanu na k cisplatině rezistentní nádor s ED90 pro melfalanelaidový amid 60 mg/kg.
Hromadění doxorubicinu a derivátů doxorubicinu v buňkách s nebo bez rezistencí proti více léčivům
Nádorové buňky se mohou stát rezistentní k protirakovinným léčivům po dlouhé chemoterapii. Jeden druh rezistence léčiva je rezistence proti více léčivům (multi-drug-resistance (MDR)) kde buňky jsou křížově rezistentní proti různým druhům léčiv jako například vínkové alkaloidy, anthracykliny, aktinomycin D a colchicin. MDR fenotyp odpovídal expresi určité třídy transmembránových glykoproteinů nazývaných P-glycoproteiny. P-gp mají zřejmě funkci jako energeticky závislá pumpa toku léčiva. P-glycoproteiny mohou snížit vnitrobuněčnou koncentraci protirako vinného léčiva pod jeho účinnou koncentraci aktivním pumpováním léčiva ven z buňky. Verapamil, vápníkový kanálový blokátor může obrátit MDR zvýšením vnitrobuněčné koncentrace protirakovinného léčiva. Dihydropyridin a analogy pyridinu, inhibitory calmodulinu, syntetické izoprenoidy, lysozomotropní činidla, • · • ·
- 68 > ·« cl834cs.doc bisbenzylisoquinolinolové alkaloidy, quinidin, guinacirin, lidocain, fenoxazin, amiodaron a cyklosporin A jsou další příklady léčiv, která mění MDR, jsou-li podávány buňkám nebo in vivo. Ačkoli zatím na experimentální úrovni, stává se použití modulátorů rezistence v rakovinné terapii oblíbeným. Podávání těchto vysoce biologicky účinných sloučenin není bez problémů. Byly pozorovány mírné až vážné, život ohrožující vedlejší účinky, které brání převedení velmi slibných laboratorních výsledků do klinické praxe.
Většina těchto činidel je kationická a lipofilní. Lipofilita je žádoucí charakteristika pro modulátor resistence. Liposome-encapsulated doxorubicin byl také testován na účinnost v rezistenci na více léčiv. Vnitrobuněčná koncentrace léčiva byla zdvojena použitím lipozomů doxorubicinu (Cancer chemorapy a Pharmacology, 1991, 28: 259-265). Samotné lipozomy mohou také mít vliv na MDR. (Increased accumulation of drugs v multi-drug resistant cells induced by liposomes, cancer research, 52, 20 3241-3245, 1992), (liposomy cardiolipinu, fosfatidylinositol, dioleyoylfosfatidová kyselina).
Buňky byly vystaveny suspenzi 2 χ 103 /ml léčiv na 20 μΜ. Alikvotní díly byly vzaty v různých časových okamžicích a proprány v ledovém PBS před průchodem přes průtokový cytometr. Hromadění doxorubicinu a derivátů doxorubicinu jako funkce času je zaznamenána v obrázku 11. V buněčné linii COR-L23/P (human large lung cell) a její rezistentní buněčné linii COR-L23/R je koncentrace derivátů doxorubicinu (doxorubicin-elaidový-amid a doxorubicin-oleyl-carbamát) přibližně stejná zatímco koncentrace doxorubicinu je mnohem nižší v rezistentní buněčné linii.
» * ··· ··*» ► »c cl834cs.doc
Hromadění daunorubicinu a derivátů daunorubicinu v buňkách s nebo bez rezistencí proti více léčivům
Buňky byly vystaveny daunorubicinu, daunorubicin-elaidového amidu a daunorubicin-olejovému karbamátu, jak bylo popsáno výše. Koncentrace léčiva byla snížena na ΙΟμΜ. Fluorescence způsobená odolností a neodolností buňek je více méně stejná ve dvou typech buněk pro deriváty, jak je vidět na obrázku 12, v porovnání s fluorescencí způsobenou v týchž buňkách samotným daunorubicinem (obr. 13).
Zcitlivění buněk k doxorubicinu podáváním doxorubicin-elaidovéhoamidu
MTT test byl použit k určení toxicity sloučenin. Buňky byly před testováním vystaveny sloučeninám po dobu 6 dní. Použitá buněčná linie byla H69/LX4 (human smáli lung cell line), exprese PgP. Buněčná linie je vysoce rezistentní k doxorubicin-elaidověrnu amidu samotnému, s hodnotou IC50 doxorubicin-elaidového amidu >50 μΜ. Avšak překvapivě, jestliže je podáván doxorubicin-elaido vý amid 5 μΜ navíc k doxorubicinu, citlivost buněčné linie k doxorubicinu se zvýší z IC50=0,4 μΜ na IC5o=O,O8 μΜ. Přídavek 20 μΜ doxorubicin-elaidového amidu zvýší citlivost k doxorubicinu na IC5o = 0,04 μΜ. Výsledky uvedené v tabulce 2 ukazují, že derivát má schopnost spolupracovat s obranným mechanizmem buněk a umožnit a obnovuje účinek samotného doxorubicinu až na úroveň citlivé buněčné linie.
• · · ····· ·· · 1 cl834cs.doc
Tabulka 2
Doxorubicin-elaidový amid IC50 μΜ, doxorubicin
0 μΜ 0,4 μΜ
5 μΜ 0,08 μΜ
20 μΜ 0,04 μΜ
Jak je vidět zvýše uvedených obrázků 11-13, deriváty mastných kyselin anthracyklinu doxorubicinu a daunorubicin mají modulační účinek na
MDR mechanismus buněčné linie rezistentní vůči doxorubicinu. Jestliže jsou podávány spolu s původním léčivem rezistentní buněčné linii dostane se citlivost k původnímu léčivu opět na stejnou úroveň jako u citlivé linie. Tento přístup kMDR modulátorům je slibný, protože podávané léčivo je pouze derivát účinné sloučeniny, která když/jestliže je ío hydrolyzována in vivo uvolňuje účinné léčivo a netoxický zbytek mastné kyseliny.
Antimikrobiální činidla
Existuje velké množství léčiv spadajících do této terapeutické oblasti.
Nejdůležitější třída antimikrobiálních činidel jsou pravděpodobně peniciliny, avšak jak se stává rezistence proti léčivům stále závažnějším problémem, zaměřuje se výzkum na alternativní terapie pro léčbu bakteriálních infekcí. Vezmeme-li léčení jinými léčivy s jinými mechanizmy působení, některé z týchž důležitých faktorů při boji s bakteriálními infekcemi mohou být platné pro léčbu nemocí způsobených mykobakteriemi a prvoky, například faktory : buněčná absorpce, tkáňová distribuce, obejití rezistenčních mechanizmů.
Všechna léčiva užívaná v této oblasti mají velmi dobrý mírný účinek na cílový druh infekce. Mimo normální vývoj nových léčiv se • · · pro orální podávání, tj. čistá proléčiva a velmi malá část této práce se týká na problémy rezistence proti léčivům.
Klinická účinnost antibiotik není určena pouze jejich antibakteriální účinností ale také jejich farmaceutickými a farmakokinetickými vlastnostmi. Proléčiva použitá ke zvýšení stability a rozpustnosti antibiotik a další zlepšení orální absorpce, tkáňového vstřebávání a trvání původní sloučeniny. Zvýšená úroveň v krevním séru po orálním podání vede k zvýšení koncentrace antibiotika ve tkáni.
Pokud se týče penicilinu a dalších s ním souvisejících antibiotik jako ke například β-laktam se často uvádí, že jednoduché alkyl-estery jsou příliš stabilní než aby mohly být použity jako proléčiva. Proléčiva mohou být s výhodou dvoj estery s jedním až třemi methylenovými spojovacími vazbami nebo estery metoxykarbonyl alkylů. Tyto modifikace na vedlejších řetězcích zlepšují vlastnosti pro orální podávání a deriváty jsou dostatečně biologicky nestálé pro uvolnění účinného léčiva pomocí hydrolýzy katalyzované endogenními nebo mikroorganizmy indukovanými enzymy v krevním řečišti. Tato penicilinová proléčiva mají malý vliv na odolnost proti léčivu. Nejvíce převládající a dobře charakterizované rezistenční mechanizmy účinné proti penicilínům a úzce související analogy je schopnost bakterií získat schopnost vytvářet hydrolyzující enzym β-laktamázu. Enzym může být nalezen jak uvnitř tak vně buněk, což znamená, že léčiva mohou být porušena již v krevním řečišti dokonce předtím než dosáhnou cílovou bakterii. Jiné typy rezistence proti léčivům mohou být způsobeny čistým vylučovacím mechanizmem, při kterém je léčivu zabráněno vstoupit do bakterie nebo jiného mikroorganizmu. Deriváty lipidů podle vynálezu nemohou být jednoduše hydrolyzovány v krevním řečišti čímž se dosáhne lepší cirkulace derivátů léčiva v krevním řečišti. Pravděpodobně zejména cl834cs.doc vysoký buněčný transport a zvýšená účinnost nových derivátů lipidů překonává vylučovací mechanizmy a účinné léčivo se uvolňuje v jiných částech buňky/bakterie, kde se může uplatnit bez ohledu na hydrolytické enzymy.
Některé příklady antibiotik a dalších antibakteriálních činidel, která mohou být odvozena ve shodě s vynálezem zahrnují následující sloučeniny.
°\ ^Ζ·ΟΗ
NH,
CH,OH p-AMINO-SALICYLIC ACID
ETHAMBUTOL
CIPROFLOXACIN
ENROFLOXACIN
DIFLOXACIN
DANOFLOXACIN • » «
OXACILLIN cl834es.doc
AMOXICILLIN
CEPHALOSPORIN
DOXYCYCLIN
CHLORAMPHENICOL
Jak je uvedeno výše, antibakteriální léčiva mohou obsahovat více než jednu odvoditelnou skupinu a v těchto případech může být nahrazena jedna nebo více těchto funkčních skupin lipofilní skupinou v souladu • · · · cl831cs.doc · s vynálezem a tam, kde jsou dvě nebo více lipofilní ch skupin mohou být tyto stejné nebo různé.
Lipofilní antibakteriální sloučeniny vynálezu mohou být připraveny stejnými obecnými postupy jako jsou postupy zde uvedené.
Avšak je třeba poznamenat, že selektivní a účinná příprava některých derivátů penicilinu může být komplikována různými faktory jako je například přítomnost vícenásobných reaktivních skupin (-OH2-NH- a NH2) v původním léčivu, přerušení kruhu β-laktamázy, jinému přeuspořádání nebo rozpadu sloučeniny. Použití ochranných skupin a různých systémů reagentů se může ulehčit selektivní odvození jak je uvedeno pro ampicilin ve schématu 8.
Primární aminoskupina může být selektivně transformována na ampicilin-amid mastné kyseliny (XXVI) pomocí acyl-thiazolidin-2thionu. Tatáž aminoskupina může být chráněna jako Schiffova báze (XXVII) benzaldehydem. Karboxylová kyselina je transformována na Cesiovou sůl a dále reaguje s mastným bromidem (RBr). Mírně kyselý hydrolyzující účinek aminoskupiny dává ester ampicilin mastné kyseliny (XXVIII).
* *
ΟΗ,ΟΗ p-AMINO-SALICYLIC ACID
ETHAMBUTOL
DANOFLOXACIN
Schéma 8
Schéma 9 ukazuje selektivní odvození třífunkčního antituberkulozního 5 činidla para-amino-salicylicylové kyseliny, PAS (XXIX). PAS samotný je nestabilní za různých reakčních podmínek a je možná jak kondenzace tak tvorba diadičních sloučenin. Karboxylová kyselina může být přeměněna na svoji cesiovou sůl a dále transformována na odpovídající ester pomocí reakce s mesylátem. Chloridy mastné kyseliny reagují ío primárně s aminofůnkční skupinou, Čímž vzniká odpovídající amid.
Produkty které jsou výsledkem reakce na fenolové skupině mohou být odstraněny pomocí jednoduché hydrolýzy.
« · « ^OR
• · · · cl834cs.doc
OH
OH
Schéma 9.
Příprava určitých antibakteriálních sloučenin podle vynálezu je popsána v 5 následujících příkladech.
Příklad 25 elaidylester para-amino-salicylové kyseliny
K suspenzi para-amino-salicylové kyseliny (PAS) (0,47 g, 3,1 mmol) a ío uhličitanu česného (0,98 g, 3,0 mmol) v 50 ml bezvodého DMF byl přidán elaidylmesylát (1,0 g, 2,9 mmol) a reakční směs byla míchána teplotě okolí po dobu 60 hodin a při 35°C po dobu 48 hodin. Reakční směs byla extrahována z etheru a vody a organická fáze byla promyta
NaHCXHvodný) a vodou. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl 15 přečištěn na sloupci silikagelu, eluent směs heptanO FC1?/AcOH/MeOH (85 :15:2:2). Výrobek obsahující frakce byl přečištěn (70 : 30 : 2 : 2) a homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 0,6 g (51 %) titulní sloučeniny.
‘H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ: 10,85 (IH, s, -OH), 7,45 (IH, d, ArH), 6,15 (IH, d, ArH), 5,95 (IH, s, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,20 (2H, t, CH2-O), 3,5 (2H, br. s, NH2), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,65 (2H, m, CH2),
1,25 (22H, m, CH2), 0. 85 (3H, t, CH3).
PŘÍKLAD 26
4-(elaidamid)-salicylová kyselina
K roztoku PAS (2,6 g, 17 mmol) v 100 ml bezvodého THF a 4 ml pyridinu byl po kapkách přidáván roztok chloridu kyseliny elaidové (5,11 ío g, 17 mmol) v 20 ml THF při 0°C. Reakční směs byla míchána teplotě okolí po dobu 24 hodin. Bylo přidáno více chloridu kyseliny elaidové (1,0 g) a po 4 hodinách bylo přidáno malé množství methanolu. Rozpouštědla byla odpařena ve vysokém vakuu a zbytek byl rozdělen do etheru a vody. Organická fáze byla promyta kyselinou vinnou (vodná) a vodou. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v 100 ml methanolu do kterého bylo přidáno 5 ml vody. Pevná usazenina byla odfiltrována a rekrystalizací z ethanolu vzniklo 3,9 g surového materiálu.
1,5 g tohoto materiálu bylo rozpuštěno v 100 ml ethanolu do kterého bylo přidáno 11 ml 1M NaOH (vodný). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodin a okyselena 30 ml 0,5M kyseliny vinné (vodná). Pevná usazenina byla promyta vodou, rozpuštěna v etheru a organická fáze byla promyta kyselinou vinnou (vodná). Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl odpařen z bezvodého chloroformu x 2, čímž vzniklo 1,3 g (87 %) titulní sloučeniny.
'H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ: 11,5 (IH, br. s, COOH), 10,15 (IH, s, Ar-OH), 7,70 (IH, d, ArH), 7,35 (IH, s, ArH), 7. 05 (IH, dd, ArH),
5,35 (2H, m, CH=CH), 2,31 (2H, t, CH2-CON), 1,95 (4H, m, CH2-C=),
1,55 (2H, m, CH2-C-CON), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
• «
- 79 PŘÍKLAD 27 chloramfenikol-ester kyseliny elaidové
K roztoku D-/ůreo-2,2-dichlor-N-[P-hydroxy-a-(hydroxymethyl)]p-nitrofenethylacetamidu (0,20 g, 0,62 mmol) v 10 ml bezvodého DMF a 2 ml pyridinu byl přidán roztok chloridu kyseliny elaidové (0,19 g, 0,62 mmol) v 3 ml DMF. Reakční směs byla míchána teplotě okolí po dobu ío 12 hodin. Rozpouštědla byla odpařena ve vysokém vakuu a zbytek byl rozdělen do ethylacetátu a vody. Organická fáze byla zakoncentrována a surový výrobek byl přečištěna na sloupci silikagelu, eluent směs ethylacetát/hexan (1 : 1). Homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo
0,14 g (39 %) titulní sloučeniny.
’H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ: 8,52 (*H, m, NH), 8,17 (2H, d, ArH), 7,12 (2H, d, ArH), 6,42 (1H, s, CHCI), 6,22 (1H, d, OH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 5,001H, m, CH-O), 4,25 a 4,15/3H, m, CH-N a CH-OCO),
2,25 (2H, t, CH2COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
cl834^s^oc
PŘÍKLAD 28 ester oxacillin-oleylu
K roztoku sodné soli (5-methyl-3-fenyl-4-izoxazolyl)penicillinu (oxacillin) (1,0 g, 2,4 mmol) v 76 ml vody bylo přidáno 13,1 ml 0,2M HCL(vodná) a směs byla odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v ml methanolu a 5 ml vody. 20 % roztok CS2CO3 (vodná) byl přidáván dokud nebylo dosaženo pH 7. Směs byla odpařována do vysušení. K roztoku zbyteku v 50 ml DMF byl přidán oleyl bromid (0,78 g, 2,4 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vysokém vakuu a zbytek byl extrahován z vody a chloroformu. Organická fáze byla zakoncentrována a surový výrobek byl přečištěna na sloupci silikagelu, eluent směs ethylacetát/hexan (40 : 60). Homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 0,69 g (45 %) titulní sloučeniny.
'H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ: 9,3 (1H, d, CO-NH), 7,7 a 7,5 (5H, m, ArH), 5,6 (2H, m, N-CHCH-S), 5,3 (2H, m, CH-CH), 4,4 (1H, s,
CHCOO), 4,15 (2H, t, COOCH2), 2,55 (3H, s, CH3), 1,95 (4H, m, CH2C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-OOC), 1,52 a 1,42 (6H, s, CH3), 1,25 (22H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
PŘÍKLAD 29 ampicilin-amid kyseliny elaidové
K suspenzi D-(-)-(a-aminobenzyl)penicillinu (ampicillin) (0,10 g, 0,29 mmol) v 10 ml acetonitrilu byl přidán roztok 3-thiazolidin-2-thionelaidylamidu a DBU (0,043 ml, 0,29 mmol) a dvoufázová reakční směs byla silně míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin. Rozpouštědla byla ío odpařena a zbytek byl rozdělen do ethylacetátu a nasyceného chloridu sodného (vodný). Surový výrobek byl oddělen a byl znovu rozpuštěn v methanolu. Směs byla odpařována do vysušení, čímž vzniklo 0,lg (55 %) titulní sloučeniny.
'H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ: 8,95 (IH, d, NH), 8,5 (IH, d, NH),
7,5-7,2 (5H, m, ArH), 5,75 a 5,40 (2H, m, N-CHCH-S), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,85 (IH, s, CHCOO), 2,25 (2H, t, CH2CON), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-OOC), 1,52 a 1,42 (6H, s, CH3), 1,25 (20H, m, CH2), 0. 85 (3H, t, CH3).
- 82 • · · * cl834cs.doc
PŘÍKLAD 30 ester ampicillin-oleylu
K suspenzi ampicillinu (1,21 g, 3,5 mmol) a hydrogenuhličitanu draselného (0,35g, 3,5 mmol) v 30 ml DMF byl přidán benzaldehyd (0,92 g, 8,7 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě 0°C po dobu 4 hodin. Byl přidán hydrogenuhličitan draselný (0,35 g, 3,5 mmol) a oleylbromid (1,21 g, 3,7 mmol) a míchání pokračovalo při 0°C po dobu 2 hodin a při teplotě okolí po dobu 12 hodin.
Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vysokém vakuu a zbytek byl extrahován z ethylacetátu a studené (0°C) vody. Organická fáze byla odpařena, čímž vzniklo 2,46 g žlutého syrupu. Surový výrobek byl rozpuštěn v acetonitrilu a byla přidávána 1 M HC1(vodná) dokud nebylo dosaženo pH =2. Bylo přidáno 30 ml vody a acetonitril byl odpařen. Výrobek byl extrahován z ethylacetátu a dichlormethanu. Sloučené organické fáze byly odpařeny a surový výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent triethylamin v ethylacetátu. Homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 0,8 g (38 %) titulní sloučeniny.
1H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ: 7,5-7,2 (5H, m, ArH), 5,60 a 5,50 (2H, m, N-CHCH-S), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,5 (IH, m, CH-N), 4,35 (IH, s, CH-COO), 4,05 (2H, t, CH2-OCO),1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-OOC), 1,52 a 1,42 (6H, s, CH3), 1,25 (22H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH0.
« · · > » « * cl834cs.doc
Léčiva proti cizopasníkům
Parazitické infekce představují důležitý problém v humánní a veterinární medicíně. Parazité se obvykle dostávají do hostitelského organizmu potravou/vodou nebo kousnutím hmyzu. Parazity můžeme nalézt jak v trávicím traktu (vrstva epitelámích buněk) tak v krevním řečišti, kde mohou být napadeny Červené krvinky nebo mohou být infikovány jiné cílové orgány jako například plíce nebo mozek. Parazity můžeme také nalézt jak uvnitř tak vně buněk hostitele. Často, například u prvoků, existují určité etapy ve vývojovém cyklu parazita, ale ne všechny tyto etapy jsou cílem léčby.
Nejčastější parazitická infekce u člověka je malárie, kdežto u zvířat, zejména u ptáků (drůbež) zůstává hlavním problémem infekce střev kokcidiemi. Bez léčby budou obsahovat fekálie spory, což povede k nové infekci téhož zvířete nebo jiného jedince (je možný také mezidruhový přenos).
Je důležité dosáhnou dostatečného přenosu aktivního léčiva do samotného parazita nebo například u malárie a kokcidií do parazity infikovaných buněk.
Lipofilní deriváty proti parazitům podle vynálezu mohou být připraveny obvyklými postupy, které již byly popsány.
Například reakční schéma 10 ukazuje acylaci léčiva proti malárii hydroxy-chloroquinu (XXX). Reakce je poměrně selektivní na primární OH skupinu.
r *
- 84 » ···· cl834cs.8b?
CH, C,Ht
XXX
Schéma 10.
Biologické účinky
Pokus, který ilustruje zvýšený účinek derivátu selektivního hydroxichloroquinu proti malárii je popsán dále.
Účinek esteru hydrocychlorquin-elaidové kyseliny na malárii myší
Čtyřdenní test v kmeni NK65 na léčivo citlivých P. berghei byl proveden na Švédských bílých myších samicích s dávkami 0,063; 0,25; 1,0 a 4 mg/kg hydroxychloroquin-elaidátu a 0,094; 0,395; 1,5 a 6 mg/kg hydroxychloroquinu, které byly podávány intraperitoneálně po dobu 4 dní skupionám myší po třech kusech v každé skupině. Látka s parazity obsahující 10 infikovaných buněk byla intravenózně podána ve dni 0 a poté byla podána dávka léčiva pro tento den. Zvířatům bylo podáváno léčivo po následující tři dny a následujícího dne byly připraveny krevní nátěry pro odhad míry napadení parazity. Na molární bázi je derivát elaidové kyseliny 2,5 až 3 krát účinnější než hydroxychlorquin sám při čtyřdenním testu. Tyto výsledky mohou mít velký význam v léčbě malárie Člověka.
Sloučenina hodnota ED50 (SE) mg/kg hodnota mg/kg ED90 hodnota mg/kg ED99
Síran hydroxichlorquinu 1,74(1,34-2,14) 2,75 4,52
Hydroxychlorquin- elaidát (hodnoty x 433/600) 0,71 (0,58-0,83) 0,93 1,24
Tabulka 3
V této tabulce jsou uvedeny účinné dávky způsobující 50%, 90% a 99% snížení parazitů malárie P. berghei v krvi myší jak pro síran hydroxichlorquinu tak pro hydroxychlorquin-elaidát.
Příklady léčiv proti parazitům, která mohou být odvozena podle vynálezu zahrnují:
MEFLOQUIN
MEPACRIN
PARVAQUON BUPARVAQUON
DECOQUINAT ZOALEN
Malárie je stále nejrozšířenějším parazitickým onemocněním, které se projevuje ve 200 až 500 milionech klinických případů ročně. Stále závažnějším problémem se stává získaná odolnost proti léčivům malárie.
Člověk je přirozeně infikován sporozoami, které jsou injikovány bodnutím samičky komára rodu anopheles. Paraziti rychle opouští krevní oběh a soustřeďují se vjatemích parenchymatických buňkách, kde se množí a vyvíjí v tkáňové shizonty. Činidla mohou být použita pro případnou profylaxi, pokud mají účinek na tkán tvořící plasmodia ío v játrech. Upřednostnění derivátů lipidů podle vynálezu pro jatemí tkáň způsobuje, že sloučeniny jsou účinnější proti tkáňovým formám onemocnění malárií. Mohou odstranit jatemí formy P. vivax a P. ovále , které obsahují některé tkáňové parazity, kteří přežívají a prudce se množí se později za účelem opakování infekce erytrocitů měsíce a roky po primárním napadení.
Více než 85% případů lidské malárie je způsobeno P. falciparum.
Odolné kmeny P. falciparum nehromadí dost vysokou koncentraci léčiva.
Blokátory kanálu Ca2+ mohou z části obnovit citlivost k léčivům, například chlorquinu. Křížová rezistence k mnoha chemicky odlišným léčivům je podobná jako rezistence k mnoha léčivům, což je vidět u neoplastických onemocnění.
Mastné kyseliny samotné mohou mít účinek proti malárii (Krugliak a kol., Experimental Parasitology 81, 97-105, 1995). Mastné kyseliny, například olejová, elaidová, linoleová kyselina, inhibují vývoj parazitické infekce u myší infikovaných Plasmodium vinckei petteri nebo Plasmodium yoelii nigeriensis.
Avšak vnitrobuněěná koncentrace potřebná k dosažení jednoduchého účinku v lidském organismu vyžaduje nereálně vysoký přívod mastné kyseliny.
Naopak podle použití vynálezu jsou deriváty léčiv proti malárii překvapivě účinně dodávány do vnitrobuněčných parazitů ve vysoké koncentraci a mohou dokonce zastavit mechanismy odolnosti proti léčivům.
Následuje příklad popisující přípravu derivátu proti malárii podle vynálezu:
PŘÍKLAD 31
7-chlor-4-(4-[ethyl-(2-elaidoyloxyethyl)-amino]-lmethylbutylamino)-quinolin
K roztoku 7-chlor-4-[4-[ethyl(2-hydroxyethyl)-amino]-lmethylbutylaminoj-quinolinu (hydroxychlorquin) (3,17 g, 9,4 mmol) v ml dichlormethanu byl přidán chlorid kyseliny elaidové (2,82 g, 9,4 mmol) a reakční směs byla míchána při okolní teplotě po dobu 48 hodin.
Bylo přidáno malé množství methanólu a rozpouštědla byla odpařena ve vysokém vakuu. Zbytek byl opakovaně přečištěn na sloupci silikagelu (poprvé: chloroform/methanol 9 : 1, podruhé: chloroform/methanol 95 : 5). Homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 1,18 g (21 %) titulní sloučeniny.
!H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,52 (1H, d, ArH), 7,95 (TH, d, ArH), 7,75 (1H, d, ArH), 7,35(1H, dd, ArH), 6,42 (1H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,15 (2H, t, CHZ), 2,7 (2H, t,
CH2), 2,55 (2H, q, CH2), 2,52 (2H, t, CHZ), 2,25 (2H, t, CH2-COO), 1,95 10 (4H, m, CH2-C=), 1,6 (4H, m, CH2), 1,25 (23H, m, CH2), 1,0 (3H, t,
CH3), 0. 85 (3H, t, CH3).
Dále jsou uvedeny některé další příklady léčiv v jiných kategoriích, které 15 mohou být odvozeny podle vynálezu.
Léčiva na CNS
CARBAMAZEPIN
FENACEMID • · · · « · a ι · · a
SULTHIAM VALPROIC ACID
BENAPRYZIN BIPERIDEN
LEVODOPA
KARDIOVASKULÁRNÍ
LÉČIVA
CAPTOPRIL
ENALAPRIL
**· · • · · fe · · ·
* « • · · · ·
• · • · • · ··· ···
• · ·· • · · . * * cl&ftcs-doc
LABETALOL
WARFARIN
Následující obecná reakční schémata ilustrují přípravu derivátů warfarinu a selokenu podle vynálezu.
Schéma 11 ukazuje acylaci anti-koagulant warfarinu (XXXI) io • ·
• · • · · · · ·
• • • · · · «
• * • · • · «·· ···
• • • · · * · d&Mcs.doc
Schéma 11
Selektivní acylace hydroxy skupiny selokenu (XXXII) je ztížena 5 přítomností amino- funkční skupiny. Amino- funkční skupina je obyčejně chráněna jako BOC derivát a OH skupina je transformována na ester pomocí chloridu mastné kyseliny. Tyto reakce jsou popsány ve schématu
12.
XXXII (BOOjO
OH
Otcoa
2) TFA
ra»
Schéma 12
AMINOTRIAZOL
HjN
SO,NHCOOCH, » · · · • · · · · · • c!834cs.0oc • · · ·
BENAZOLIN BROMOFENOXIM
DICAMBA
DICLOBUTRAZOL
MECOPROP
PICLORAM
SULFOMETHURON
O
CH,0 ||
IP—NH,
CHjS
O
CH,0 J| CHjO^
CCl,
OH
METHAMIDOPHOS
TRICHLOROPHON
ANCYMIDOL
HORMODIN
» · · · · · • c!834cs.8ůc
CYCLOHEXIMID
ETHIRIMOL
Následuje specifický příklad reakčního schématu 11.
PŘÍKLAD 32
-(a-acetony lbenzy l)-4 -elaidoy loxy coumarin.
K roztoku 3-(a-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarinu (warfarin) (3,70 g, ío 12 mmol) v 120 ml bezvodého dioxanu a 25 ml pyridinu byl přidán chloridy kyseliny elaidové (3,60 g, 12 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Rozpouštědla byla odpařena ve vysokém vakuu. Zbytek byl rozdělen do etheru a vody. Organická fáze byla promyta kyselinou vinnou (vodná), NaHCO3 (vodný) a vodou.
Vysušená organická fáze byla zakoncentrována a výrobek byl přečištěn na sloupci silikagelu, eluent směs heptan/ethylacetát (6 : 1). Znečištěné • ·
frakce byly přečištěny a homogenní frakce byly odpařeny, čímž vzniklo 5,lg (70 %) titulní sloučeniny ve formě bledě žlutého oleje.
*H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,55- 7,15 (9H, m, ArH), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,78 (IH, t, CH), 3,45 (2H, m, CH2-COCH), 2,75 (2H, t, CH25 COO), 2,18 (3H, s, CH3), 1,95 (4H, m, CH2-CH=); 1,85 (2H, m, CH2-CCOO), 1,5-1,2 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
Jak bylo dříve řečeno, vynález má široké použití na všechny třídy biologicky účinných sloučenin a ne pouze na sloučeniny užívané v humánní nebo veterinární medicíně. Především agrochemikálie, které mají jednu nebo více funkčních skupin vybraných alkohol, ether, fenyl, amino, amido, thiol, karboxylová kyselina a ester karboxylové kyseliny mohou být odvozeny podle vynálezu. Příklady takových chemikálií používaných v zemědělství a zahradnictví zahrnují:
• · ·
I · · · · • cl834cs.*>c
CFj-
J l·COOH
CH,
DINOTERB
FLUAZIFOP
CH, c/Y.
y~
CH,
COOH
Cl .COOH
Cl
MECOPROP
Cl
NHj
PICLORAM
SULFOMETHURON
O
CHjOjI
CH.O, II -CC13
CHjS'
P—NH,
CHjO
OH
METHAMIDOPHOS
TRICHLOROPHON <=-\ /—N c°“O—o
A
ANCYMIDOL
(CH^COOH
HORMODIN • · · · •cl834cs.d#c
CYCLOHEXIMID
HYMEXAZOL
ETHIRIMOL • · « « · • · ··· ··· • cl834cs.toc

Claims (25)

  1. Patentové nároky
    1. Lipofilní derivát biologicky aktivní sloučeniny obsahující v molekulární struktuře jednu nebo více funkčních skupin vybraných ze skupin alkohol, ether, fenyl, amino, amido, thiol, karboxylová kyselina a j? -Γ ester karboxylové kyseliny jiných než nukleo/id nebo analog nukleo/idu, takzvaný lipofilní derivát, který je charakterizován molekulární strukturou/ve které je nahrazena nejméně jedna výše jmenovaná funkční skupina řečené biologicky aktivní sloučeniny lipofilní skupinou vybranou z těch vzorce: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, COOCH2R, -CONHCH2R a -SCH2R, kde R je lipofilní skupina vybraná z: trans-8-heptadecenyl, cis-10-nonadecenyl a trans-10-nonadecenyl.
  2. 2. Lipofilní derivát podle nároku 1, kde uvedená biologicky aktivní sloučenina je sloučenina mající terapeutické účinky v humánním nebo veterinárním lékařství.
  3. 3. Lipofilní derivát podle nároku 2, kde uvedená biologicky aktivní sloučenina je adrenokortikosteroid.
  4. 4. Lipofilní derivát podle nároku 3, kde uvedený adrenokortikosteroid je vybrán ze skupiny: betamethason, kortison, dexamethason, fluocinolon, fludřokortison, hydrokortison, methylprednisolon, prednisolon, triamcinolon, eprozinol, paramethason, prednison, beclomethason a orciprenalin.
    ► · · · * clS34ts.9oc • ·
  5. 5. Lipofilní derivát podle nároku 4, kde uvedený adrenokortikosteroid je vybrán z prednisolonu a betamethasonu.
  6. 6. Sloučenina: 1 Ιρ,.17,(,2Ltriliydroxy-pregna-] .4-dien-3.20-dion-21elaidát.
  7. 7. Sloučenina: 9-fluor-l 1 β, 17,21 -trihvdroxy-1 óp-methylpregna-1,4dien-3,20-dion-21 -elaidát.
  8. 8. Lipofilní derivát podle nároku 2, kde uvedená biologicky aktivní sloučenina je nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID).
  9. 9. Lipofilní derivát podle nároku 8, kde je uvedená NSAID vybrána z acemetacin, alclofenak, amfenak, aspirin, bendazak, benorylát, benoxaprofen, kyselina bucloxová, bufexamak, bumadizon, butibufen, carprofen, cinmetacin, clidanak, clometacin, cloripak, diclofenak, diflunisal, etodolak, etofenamát, felbinak, fenbufen, fenclofenak, fenclorak, fendosal, fenoprofen, fentiak, kyselina flufenamová, flurbiprofen, glafenin, ibufenak, ibuprofen, indomethacin, izofezolak, izoxepak, ketoprofen, ketorolak, lonazolak, kyselina meclofenamová, kyselina mefanamová, kyselina metiazinová, nabumeton, naproxen, kyselina niflumová, oxametacin, oxaprozin, pirazolak, piroxicam, kyselina protizinová, kyselina salicylová, sulindak, surgam, tenidap, tenoxicam, tiaramid, tinoridin, kyselina tolfenamová, toimetin a zomepirak.
  10. 10. Lipofilní derivát podle nároku 9,, kde je uvedená NSAID vybrána z diclofenak, indomethacin, naproxen a piroxicam.
    100 • · · · · # e · clS£4csfloc
  11. 11. Sloučenina: ester (2-[2,6-dichlorfenyl)amino-benzenoctová kyselina)-(cis-9 -oktadecenylu).
    5
  12. 12. Sloučenina: l-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3octová kyselina-(cis-9-oktadecenyl)-amid.
  13. 13. Sloučenina: S(+)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionová kyselina(cis-9’-oktadecenyl)amid.
  14. 14. Sloučenina: ester S(+)-2-(6-methoxy-2-nafthyl)-propionová kyselina-cis-9'-oktadecenyl.
  15. 15. Sloučenina: 4-O-(trans-9'-oktadecenoyl)-2-methyl-N(2-pyridyl)15 2H-1,2-benzolthiazon-3-karboxamid-1,1 -dioxid.
  16. 16. Sloučenina: 4-O-(cis-l l'-eikosenoyl)-2-methyl -N(2-pyridyl)-2H1,2-benzothiazon-3-karboximid-1,1 -dioxid.
    20
  17. 17. Sloučenina: ester 2-hydroxy-benzoová kyselina-(cis-9'oktadecenylu).
  18. 18. Sloučenina: 2-(cis-9'-oktadecenoxy)-ethylbenzoát.
    25
  19. 19. Sloučenina: 2-(cis-9'-oktadecenoxy)-benzoová kyselina.
  20. 20. Sloučenina: ethylester S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy]-2-nafthyl)propionové kyseliny.
    - 101 • · « · · • · · · · · · • c!834cs.eoc
  21. 21. Sloučenina: S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy]-2-nafthyl)propionová kyselina.
    5
  22. 22. Lipofilní derivát podle nároku 2, kde uvedená biologicky aktivní sloučenina je léčivo proti rakovině.
  23. 23. Lipofilní derivát podle nároku 22, kde je uvedené léčivo proti rakovině vybráno z megestrol, medroxyprogesteron, hexestrol, trilostan, io amino-glutethimid, epitiostanol, calusteron, kyselina podofyllinová-2ethylhydrazid, pirarubicin, doxorubicin, daunorubicin, taxol, mopidamol, mitoxantrone, lonidamin, etoposid, eflornitin, defosamid, trimetrexát, methotrexát, deopterin, thioguanin, thiamipren, mercaptopurin, dacarbazin, nimustin, chlorzotocin, melfalan, estramustin, cyklofosfamid,
    15 chlorambucil a trimethyolmelamin.
  24. 24. Lipofilní derivát podle nároku 22, kde je uvedené léčivo proti rakovině vybráno z chlorambucil, melfalan a taxol.
    20 25. Sloučenina: ester chlorambucil-oleylu.
    26. Sloučenina: mephalanamid kyseliny elaidové.
    27. Sloučenina: taxol-2'-elaidát.
    28. Sloučenina: daunorubicinamid kyseliny elaidové.
    29. Sloučenina: doxorubicinamid kyseliny elaidové.
    102 • · · ’ cl834cs.®oc • ·
    30. Sloučenina: daunorubicin oleyl karbamát.
    31. Sloučenina: doxorubicin oleyl karbamát.
    32. Lipofilní derivát podle nároku 2, kde uvedená biologicky aktivní sloučenina je antimikrobiální léčivo.
    33. Lipofilní derivát podle nároku 32, kde je uvedené antimikrobiální ío léčivo vybráno z oxacillin, ampicillin, amoxicillin, cefalexin, cefalotin, cefalosporin, doxycyclin, chloramfenikol, p-amino-salicylová kyselina, ethambutol, cipofloxacin, enrofloxacin, difloxacin a danofloxacin.
    15 34. Lipofilní derivát podle nároku 33, kde je uvedené antimikrobiální léčivo vybráno z p-amino-salicylové kyseliny, chloramfenicolu, oxacillinu a ampicillinu.
    35. Sloučenina: elaidylester p-amino-salicylové kyseliny
    36. Sloučenina: 4-(elaidamido)salicylová kyselina.
    37. Sloučenina: chloramfenikol-ester kyseliny elaidové.
  25. 25 3 8. Sloučenina: oleylester oxacillinu.
    39. Sloučenina: ampicillin amid kyseliny elaidové.
    - 103 ’ cl834csMoc
    40. Sloučenina: ampicillin oleyl ester.
    41. Lipofilní derivát podle nároku 2, kde uvedená biologicky aktivní sloučenina je léčivo proti parazitům.
    42. Lipofilní derivát podle nároku 41, kde je uvedené léčivo proti parazitům vybráno z amodiaquin, hydroxychlorquin, mefloquin, mepacrin, decoquinát, zoalen, sloučenina vzorce:
    a sloučenina vzorce:
    15 43. Sloučenina: 7-chlor-4- [4-[ethyl (2-elaidoyloxyethyl)-amino)]methylbutylaminojquinolon.
    44. Lipofilní derivát podle nároku 2, kde uvedená biologicky aktivní sloučenina je léčivo určené k léčbě CNS.
    • · · · · · ·· ··
    104 • ftft · · • · · · · · · • · · · · •« · · ft ·«···<· • » · 9 • · · · · · • d834cs.8bc ♦ · ftft
    45. Lipofílní derivát podle nároku 44, kde je uvedené léčivo, určené k léčbě CNS, vybráno z carbamezepin, fenacemid, fenaglykodol, fenytoin, sulthiam, kyselina valproová, benapyrazin, biperiden a levodopa.
    46. Lipofílní derivát podle nároku 2, kde uvedená biologicky aktivní sloučenina je léčivo určené k léčbě kardiovaskulárních onemocnění.
    47. Lipofílní derivát podle nároku 46, kde je uvedené léčivo, určené k léčbě kardiovaskulárních onemocnění, vybráno z captopril, enalapril, bunitrol, seloken, labetalol a seloken.
    48. Sloučenina: 3-(a-acetonylbenzyl)-4-elaidoyloxycoumarin.
    49. Farmaceutický přípravek obsahující sloučninu podle kteréhokoli z nároků 2-47 farmaceuticky přijatelné nosiče nebo přídavné látky.
    50. Lipofílní derivát podle nároku 1, kde uvedená biologicky aktivní sloučenina je chemická látka používaná v zemědělství.
    51. Lipofílní derivát podle nároku 50, kde je uvedená chemická látka používaná v zemědělství pesticid, fungicid nebo gerbicid.
    52. Lipofílní derivát podle nároku 50, kde je uvedená chemická látka používaná v zemědělství vybrána z aminotriazol, asulam, benazolin, bromofenoxim, bromoxynil, 2,4-D, DICAMBA, diclobutrazol, dinoterb, fluazifop, mecoprop, picloram, sulfomethuron, methamidofos, trichlorfon,
    105 - • to ancymidol, hormodin, cykloheximid, hymexazol a ethirimol.
    53. Kompozice užívaná v zemědělství a zahradnictví, obsahující sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 50- 52 a nosič nebo rozpouštědlo.
    54. Způsob úpravy účinnosti biologicky účinné sloučeniny obsahující v molekulární struktuře jednu nebo více funkčních skupin vybraných z alkohol, ether, fenyl, amino, amido, thiol, kyselina karboxylová a skupiny esterů kyseliny karboxylové jiné než nukleosidy nebo analogy ío nukleosidů, obsahující nahrazené nebo nejméně jednu uvedenou funkční skupinu uvedené biologicky aktivní sloučeniny lipofilní skupiny vybrané z těchto vzorců: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, COOCH2R, -CONHCH2R a -SCH2R, kde R je lipofilní část vybraná z cis-8-heptadecenyl, trans-8-heptadecenyl, cis-10-nonadecenyl a trans-1015 nonadecenyl.
    55. Způsob přípravy lipofilního derivátu podle nároku 1, který se vyznačuje tím, že uvedená biologicky aktivní sloučenina reaguje s cis nebo trans-n-9 mononenasycenou mastnou kyselinou, mastným
    20 alkoholem nebo mastným aminem, které mají délku řetězce 18 nebo 20 atomů uhlíku nebo s reaktivním derivátem takové mastné kyseliny, mastného alkoholu nebo mastného aminu.
CZ0247799A 1997-01-24 1998-01-23 Lipofilní deriváty CZ299815B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9701441A GB2321455A (en) 1997-01-24 1997-01-24 Lipophilic derivatives of biologically active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ247799A3 true CZ247799A3 (cs) 2000-02-16
CZ299815B6 CZ299815B6 (cs) 2008-12-03

Family

ID=10806515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0247799A CZ299815B6 (cs) 1997-01-24 1998-01-23 Lipofilní deriváty

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20010006962A1 (cs)
EP (1) EP0977725B1 (cs)
JP (2) JP4698773B2 (cs)
KR (1) KR100546457B1 (cs)
AT (1) ATE269292T1 (cs)
AU (1) AU733370B2 (cs)
CA (1) CA2276694C (cs)
CZ (1) CZ299815B6 (cs)
DE (1) DE69824574T2 (cs)
DK (1) DK0977725T3 (cs)
ES (1) ES2224356T3 (cs)
GB (1) GB2321455A (cs)
HU (1) HU225664B1 (cs)
IL (1) IL130853A (cs)
NO (1) NO325518B1 (cs)
NZ (1) NZ336724A (cs)
PL (1) PL196831B1 (cs)
RU (1) RU2227794C2 (cs)
SK (1) SK284803B6 (cs)
TW (1) TWI231209B (cs)
UA (1) UA65557C2 (cs)
WO (1) WO1998032718A1 (cs)
ZA (1) ZA98579B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US6207700B1 (en) * 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
US7816398B2 (en) * 2001-03-23 2010-10-19 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
JP2005500988A (ja) * 2001-03-23 2005-01-13 ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 脂肪族アミン薬物複合体
AU2003255851B2 (en) * 2002-07-08 2009-07-23 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
AU2003255849A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-23 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
ATE429441T1 (de) * 2002-07-08 2009-05-15 Glaxosmithkline Zagreb Hybridmoleküle von makroliden mit steroidalen/nicht-steroidalen antientzündlich aktiven molekülen
WO2004033478A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Sepracor Inc. Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory
US7196082B2 (en) * 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
GB0304927D0 (en) 2003-03-04 2003-04-09 Resolution Chemicals Ltd Process for the production of tibolone
JP2007534702A (ja) 2004-04-26 2007-11-29 バンダービルト・ユニバーシティ 胃腸毒性の低い治療薬としてのインドール酢酸、及びインデン酢酸誘導体
NO324263B1 (no) 2005-12-08 2007-09-17 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser
US8497292B2 (en) 2005-12-28 2013-07-30 Translational Therapeutics, Inc. Translational dysfunction based therapeutics
CN101528222A (zh) 2006-06-19 2009-09-09 范德比尔特大学 用于诊断性和治疗性靶向cox-2的方法和组合物
NO331891B1 (no) 2007-03-20 2012-04-30 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, et farmasoytisk preparat inneholdende slike forbindelser, samt anvendelse derav for behandling av kreft, inflammasjon og KOLS
MX2010003261A (es) 2007-09-26 2010-08-18 Sinai School Medicine Analogos de azacitidina y usos de los mismos.
WO2010028458A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-18 Parnell Laboratories (Aust) Pty Ltd Prodrugs of isoxazolyl penicillins and uses thereof
WO2011023573A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Basf Se Antimicrobial amino-salicylic acid derivatives
US20130150330A1 (en) * 2011-06-13 2013-06-13 University Of Kansas Decoquinate prodrugs
WO2013059245A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
US9428477B2 (en) 2012-04-27 2016-08-30 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Trans-2-decenoic acid derivative and drug containing same
CN103450141B (zh) * 2013-08-23 2015-08-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用
CN110582480B (zh) 2017-04-21 2023-11-10 塔斯马尼亚大学 治疗化合物和方法
CN111116374B (zh) * 2019-12-04 2020-12-15 北京理工大学 一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法
JP7231576B2 (ja) 2020-03-09 2023-03-01 株式会社日立ハイテク 電解質濃度測定装置

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2933380A (en) * 1955-06-22 1960-04-19 Du Pont Motor fuels
GB1269942A (en) * 1968-07-25 1972-04-06 Murphy Chemical Ltd Improvements in or relating to pesticides
GB1325798A (en) * 1970-09-24 1973-08-08 Upjohn Co Derivatives of 2,2-anhydro-ara-cytidine
IT1043956B (it) 1970-10-17 1980-02-29 Isf Spa 21 esteri di acidi grassi insaturi del desa e beta metazone
JPS4882023A (cs) * 1972-02-04 1973-11-02
JPS50129584A (cs) * 1974-03-25 1975-10-13
CA1113486A (en) * 1977-04-01 1981-12-01 Alfred Halpern Ultra-violet filtration with certain aminosalicylic acid esters
FR2485001A1 (fr) * 1980-06-02 1981-12-24 Svatos Antonin Esters de l'acide ricinoleique et de chloroxylenols et compositions antiparasitaires
US4436726A (en) * 1980-12-15 1984-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. N-Acylpeptide compound, processes for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions
US4554279A (en) * 1981-01-29 1985-11-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 5-(Straight chain 3-12 carbon alkoxy)-8-quinolinamines and their use for treatment of malaria
EP0105404A1 (en) * 1982-09-30 1984-04-18 Merck & Co. Inc. Derivatives of steroid compounds linked to cyotoxic agents and process for their preparation
US4551279A (en) * 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
JPS61204197A (ja) * 1985-03-06 1986-09-10 Yoshikawa Seiyu Kk ステロ−ル脂肪酸エステルの製造方法
ZA852614B (en) * 1985-05-17 1986-10-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ascorbic acid ethers and their production
GB2178031B (en) * 1985-06-10 1989-07-26 Procter & Gamble Phenylacetic acid amides having anti-inflammatory and analgesic activity
US4722927A (en) * 1986-04-28 1988-02-02 Warner-Lambert Company Pyrimidine amides of oleic or linoleic acid, composition containing them and their use as inhibitors of acyl-CoA cholesterol acyltransferase
DE3625738A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-11 Goedecke Ag 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
ES2061624T3 (es) * 1987-03-09 1994-12-16 Procter & Gamble Compuestos fenilicos sustituidos con amino-etilo en posicion beta, y composiciones anti-inflamatorias o analgesicas que los contienen.
JPH0196158A (ja) * 1987-10-09 1989-04-14 Santen Pharmaceut Co Ltd 抗炎症剤
US5284876A (en) * 1988-02-26 1994-02-08 Neuromedica, Inc. Method of treating tardive dyskinesia using dopaminergic agents of prodrugs of therapeutic agents
DE3826846A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Goedecke Ag Alkoxy-4(1h)-pyridon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US5135736A (en) * 1988-08-15 1992-08-04 Neorx Corporation Covalently-linked complexes and methods for enhanced cytotoxicity and imaging
JPH02212488A (ja) * 1989-02-13 1990-08-23 Shinichiro Shimizu トリアゾールピリミジン誘導体
JPH0381286A (ja) * 1989-08-22 1991-04-05 Green Cross Corp:The ステロイド外用剤
CA2037957A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-13 Merck & Co., Inc. N-acylated cyclohexapeptide compounds
FR2664500B1 (fr) * 1990-07-13 1994-10-28 Lille Ii Universite Droit Sant Procede de preparation d'une lipoproteine modifiee par incorporation d'une substance active lipophile, lipoproteine modifiee ainsi obtenue et composition pharmaceutique ou cosmetique la contenant.
WO1992003131A1 (en) * 1990-08-13 1992-03-05 G.D. Searle & Co. Use of heterocyclic amino-alcohol compounds for treatment of cns diseases
US5242945A (en) * 1991-04-12 1993-09-07 American Home Products Corporation Tetronic and thiotetronic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors
GB2260319B (en) * 1991-10-07 1995-12-06 Norsk Hydro As Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
US5238933A (en) * 1991-10-28 1993-08-24 Sri International Skin permeation enhancer compositions
AU3892593A (en) * 1992-04-08 1993-11-18 Paavo Kai Johannes Kinnunen Composition for therapeutic or diagnostic use, process for its preparation and its use
US5324747A (en) * 1992-07-15 1994-06-28 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5466685A (en) * 1993-05-13 1995-11-14 Johnson & Johnson Inhibition of expression of beta-lactamase using esters of fatty acid alcohols
ES2270426T3 (es) * 1994-03-18 2007-04-01 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sistema de suministros de farmacos emulsionados.
US5447729A (en) * 1994-04-07 1995-09-05 Pharmavene, Inc. Multilamellar drug delivery systems
US5580899A (en) * 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
JPH08217787A (ja) * 1995-02-15 1996-08-27 Meiji Seika Kaisha Ltd 脂溶性アントラサイクリン誘導体
JPH08325154A (ja) * 1995-03-31 1996-12-10 Mitsui Toatsu Chem Inc 安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有するホスホリパーゼａ２阻害剤
DE69626927T2 (de) * 1995-10-30 2003-11-20 Oleoyl Estrone Developments S Oleat Monoester von Estrogenen zur Behandlung von Fettleibigkeit

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0000937A2 (hu) 2000-09-28
EP0977725B1 (en) 2004-06-16
IL130853A (en) 2005-03-20
KR100546457B1 (ko) 2006-01-26
CA2276694C (en) 2007-05-22
JP5232083B2 (ja) 2013-07-10
SK284803B6 (sk) 2005-11-03
CZ299815B6 (cs) 2008-12-03
DK0977725T3 (da) 2004-09-13
US20010006962A1 (en) 2001-07-05
UA65557C2 (uk) 2004-04-15
NO993563L (no) 1999-09-17
PL334919A1 (en) 2000-03-27
AU733370B2 (en) 2001-05-10
ZA98579B (en) 1998-07-23
PL196831B1 (pl) 2008-02-29
CA2276694A1 (en) 1998-07-30
SK100399A3 (en) 2000-01-18
AU5782898A (en) 1998-08-18
DE69824574T2 (de) 2005-07-14
WO1998032718A1 (en) 1998-07-30
GB9701441D0 (en) 1997-03-12
JP4698773B2 (ja) 2011-06-08
US6762175B2 (en) 2004-07-13
US20030153544A1 (en) 2003-08-14
HU225664B1 (en) 2007-05-29
DE69824574D1 (de) 2004-07-22
JP2001522351A (ja) 2001-11-13
JP2009280583A (ja) 2009-12-03
KR20000070317A (ko) 2000-11-25
NZ336724A (en) 2001-06-29
RU2227794C2 (ru) 2004-04-27
US20040063677A1 (en) 2004-04-01
ES2224356T3 (es) 2005-03-01
ATE269292T1 (de) 2004-07-15
NO993563D0 (no) 1999-07-21
TWI231209B (en) 2005-04-21
IL130853A0 (en) 2001-01-28
HUP0000937A3 (en) 2001-01-29
NO325518B1 (no) 2008-06-02
EP0977725A1 (en) 2000-02-09
GB2321455A (en) 1998-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ247799A3 (cs) Nové deriváty mastných kyselin
JP6505822B2 (ja) メチルフェニデート−プロドラッグ、その製造法及び使用法
US7696230B2 (en) Drugs for chronic pains
US7214710B2 (en) Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids
ES2530235T3 (es) Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos
US20090075952A1 (en) Nitroderviatives as drugs for diseases having an inflammatory basis
AU2004237602A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
AU2943300A (en) Novel ligands of nuclear receptors ppar&#39;s
Qandil et al. Synthesis, characterization and in vitro hydrolysis of a gemfibrozil-nicotinic acid codrug for improvement of lipid profile
US20090105337A1 (en) Esters of Florfenicol
CN110156704B (zh) 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用
WO2012080555A1 (es) Éteres de hidroxitirosol

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150123