SK284803B6 - Deriváty mastných kyselín - Google Patents

Abstract

Vlastnosti adrenokortikosteroidov, nesteroidných protizápalových liečiv, protirakovinových liečiv, antimikrobiálnych látok, antiparazitických liečiv, kardiovaskulárnych liečiv a agrochemikálií, ktoré obsahujú vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín vybraných z alkoholových skupín, éterových skupín, fenolových skupín, aminoskupín, amidoskupín, tiolových skupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, sa modifikujú nahradením jednej alebo viacerých z týchto funkčných skupín lipofilnou skupinou vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R a -SCH2R, kde R je lipofilná skupina vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka lipofilných derivátov a zaoberá sa poskytnutím prostriedkov chemickej derivatizácie, techniky, pri ktorej sa správanie mnohých biologicky aktívnych zlúčenín, ako sú liečivá a poľnohospodárske chemikálie, môže priaznivo modifikovať.

Doterajší stav techniky

V lekárskej komunite je veľký záujem o výskum a zlepšenie účinnosti transportu liečiv na miesto účinku v pacientovi. Práca sa sústredila najmä na resorpciu liečiva z čreva do krvného riečiska, hoci transport cez iné biologické bariéry často má dôležitú úlohu pri dosahovaní potrebného terapeutického účinku pri liečení mnohých chorôb, ako sú rakovina, infekcie, zápaly, poruchy CNS atď. Transport cez bunkovú membránu je často hlavnou prekážkou toho, aby sme dosiahli optimálny účinok s terapeutickou zlúčeninou.

V posledných desaťročiach začala pri liečení zhubných a infekčných chorôb stále viac prevládať rezistencia proti liečivám a teraz sa táto považuje za vážny klinický problém. Vývoj rezistencie proti liečivám môže byť spôsobený viacerými mechanizmami, ale veľmi často sa týka spustenia normálnych mechanizmov, pričom mikroorganizmy a bunky vyčistia jedovaté zlúčeniny na subtoxické úrovne. Jedným príkladom je vývoj multirezistencie (MDR) proti liečivám v rakovinových bunkách. V tomto prípade sa MDR často týka proteínovej pumpy bunkovej membrány, pomocou ktorej bunky dosahujú veľmi účinné odvádzanie toxických zlúčenín. V klinickej situácii, t. j. pri liečení nádoru cytostatickým liečivom, prednostne prežijú bunky s najsilnejšou proteínovou pumpou, a tieto bunky môžu proliferovať do nového nádoru, ktorý môže byť rezistentný proti liečeniu viacerými ďalšími liečivami. Podobné mechanizmy účinku môžu byť zodpovedné za chýbajúci efekt v iných terapeutických oblastiach, napríklad s liečivami proti malárii.

Je známych niekoľko spôsobov, ako sa v klinickej praxi pokúsiť obísť rezistenčné mechanizmy. Napríklad sa vyskúšalo súčasné podávanie blokátora Ca²⁺ kanála, ako je verapamil, alebo imunomodulačnej látky, ako je cyklosporin. Doteraz sa však neuvádzajú žiadne významné zlepšenia.

V literatúre bolo uvedených niekoľko návrhov na zlepšenie terapeutického indexu, biologickej dostupnosti, prechodu membránou, cieleného smerovania k orgánom atď., terapeutických zlúčenín kombináciou týchto zlúčenín s mastnými kyselinami tak, aby vytvorili buď chemicky viazané deriváty, alebo fyzikálne zmesi.

Tak napríklad EP-A-393920 uvádza, že protivírusové nukleozidy a nukleozidové analógy, ktoré sú derivatizované acylovými skupinami s dlhými reťazcami (od C|₆ nahor), majú výhody v porovnaní s východiskovou zlúčeninou. Tvrdí sa, že mastnokyselinová časť týchto molekúl je výhodne vytvorená z polynenasýtených mastných kyselín, ako je kyselina γ-linolénová alebo linolová.

US-A-3920630 uvádza, že 2,2'-anhydro-aracytidín a jeho 5'-O-acyláty majú rovnakú všeobecnú biologickú a terapeutickú aktivitu ako protivírusové látky, ako je aracytidín samotný. Zlúčenina 2,2'-anhydro-5'-0-oleyl-ara-cytidín je špeciálne uvedená.

EP-A-56265 opisuje estery arabino-furanozyltymínu (Ara T) s nasýtenými kyselinami s 1 až 17 °C-atómami.

Z PCT/W090/00555 sú známe lipidové deriváty, spojené - najmä cez fosfátovú skupinu - s polohou 5' pentózovej skupiny nukleozidu. Účelom tejto derivatizácie je do siahnuť, aby nukleozidy boli viac lipofilné, aby sa mohli včleniť do lipozómov, ktoré sú prednostne fagocytované makrofágmi a monocytmi, bunkami, o ktorých sa zistilo, že uchovávajú HIV vírus. Tvrdí sa, že sa tým dosiahne cielený účinok.

Protivírusové a protirakovinové účinky nukleozidových analógov sú priamo spojené s vnútrobunkovou fosforyláciou podaného liečiva. Táto biochemická transformácia sa normálne uskutočňuje vírusovými a/alebo bunkovými enzýmami. Na zlepšenie tohto účinku WO96/25421 opisuje fosfolipidové deriváty nukleozidov s nasýtenými alebo nenasýtenými mastnými kyselinami s pomerne krátkymi reťazcami (C₁₄ alebo menej).

V stave techniky sa tiež hľadalo zlepšenie charakteristiky iných tried farmaceutických látok derivatizáciou s mastnými kyselinami.

Napríklad WO96/22303 uvádza, že farmakokinetický profil a spôsob podávania niekoľkých rozličných kategórií terapeutických zlúčenín (kortikosterónov, ópioidov a ópioidových antagonistov, protivírusových nukleozidov, cyklosporínov a príbuzných peptidov, folátových antagonistov, katecholamínových prekurzorov a katecholamínov a alkylačných činidiel, obsahujúcich skupinu karboxylovej kyseliny) sa dá meniť ich konjugáciou do jedného až troch acylových derivátov mastných kyselín použitím spojkovej/medzemíkovej skupiny, ktorá zahrnuje trometamínový alebo etanolaminový derivát. Kyselina palmitová je výhodnou mastnou kyselinou.

Lipofilné proliečivá niekoľkých NSAID (nesteroidné protizápalové liečivá) sú známe z prác H. Bundgaarda a kol. (Intemational Joumal of Pharmaccutics 43, 101 - 110, 1988) a V. R. Shanbhaga a kol. (Joumal of Pharmaceutical Sciences 81, č. 2,149, február 1992). Navyše k proliečivovému aspektu sa uvádza znížené GI (gastrointestinálne) dráždenie. EP-A-0195570 navrhuje, že podanie kyseliny gama-linolénovej a dihomo-gama-linolénovej v spojení s NSAID znižuje vedľajšie účinky, ktoré majú NSAID, keď sa berú kontinuálne.

USP 5 284 876 uvádza použitie amidov kyseliny dokosahexánovej dopamínu ako perorálnych proliečiv pri liečení porúch CNS.

Fyzikálne zmesi, obsahujúce mastné kyseliny/deriváty mastných kyselín, použité ako takzvané penetračné zosilňovače tak na kožné, ako aj perorálne podanie, sú známe z PCT/US94/02880 a PCT/SE96/00122.

Ako sme naznačili, mnohé z týchto predchádzajúcich návrhov sa týkajú derivátov mastných kyselín protivírusových nukleozidov a nukleozidových analógov. Skutočne neprekvapuje, že by to tak malo byť, pretože sa dlho vedelo, že určité polynenasýtené mastné kyseliny napadajú vírusy. V EP-A-0642525 sme my sami uviedli, že protivirusový účinok nukleozidov a nukleozidových analógov sa dá veľmi zvýšiť reakciou s kyselinou olejovou (cis-9-oktadecénovou), kyselinou elaidovou (trans-9-oktadecénovou), kyselinou cis-11-eikozénovou alebo trans-11-eikozénovou, aby sa vytvoril zodpovedajúci 5'-O-monoester. Ukázali sme, že výhodné účinky, ktoré sa dajú dosiahnuť týmito štyrmi špecifickými mononenasýtenými, ω - 9 C18 alebo C20 mastnými kyselinami, sú lepšie než účinky, ktoré sa vo všeobecnosti dajú dosiahnuť derivatizáciou mastných kyselín.

Podstata vynálezu

Teraz sme prekvapujúco zistili v súlade s týmto vynálezom, že vlastnosti mnohých rozličných, biologicky aktívnych zlúčenín sa dajú priaznivo modifikovať derivatizáciou ω - 9 C18 alebo C20 mononenasýtenou mastnou kyselinou. Tento vynález teda poskytuje široko použiteľný, ale jednoduchý spôsob napríklad na zvýšenie hodnoty mnohých liečiv a poľnohospodárskych chemikálií.

Predložený vynález z jedného aspektu poskytuje lipofilný derivát adrenokortikosteroidu vybraného z betametazónu, kortizónu, dexametazónu, fluocinolónu, fludrokortizónu, hydrokortizónu, metylprednisolónu, prednisolónu, triamcinolónu, eprozinolu, parametazónu, prednizónu, beklometazónu a orciprenalínu, ktorý obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, ctcrových, fenolových a amino skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedených adrenokortikosteroidov nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

Z iného aspektu predložený vynález poskytuje lipofíIný derivát nesteroidného protizápalového liečiva (NSAID) vybraného z acemetacínu, alklofenaku, amfenaku, aspirínu, bendazaku, benorylátu, benoxaprofénu, kyseliny bukloxovej, bufexamaku, bumadizónu, butibufénu, karprofénu, cinmetacínu, klidanaku, klometacínu, kloripaku, diklofenaku, diflunisalu, etodolaku, etofenamátu, felbinaku, fenbufénu, fenklofenaku, fenkloraku, fendosalu, fenoprofénu, fentiazaku, kyseliny flufenamovej, flurbiprofénu, glafenínu, ibufenaku, ibuprofénu, indometacínu, izofezolaku, izoxepaku, ketoprofénu, ketorolaku, lonazolaku, kyseliny meklofenamovej, kyseliny mefanamovej, kyseliny metiazínovej, nabumetínu, naproxénu, kyseliny niflumovej, oxametacínu, oxaprozínu, pirazolaku, piroxikamu, kyseliny protizínovej, kyseliny salicylovej, sulindaku, surgamu, tenidapu, tenoxikamu, tiaramidu, tinoridínu, kyseliny tolfenamovej, tolmetínu a zomepiraku, ktoré obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedených NSAID nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R a -SCHjR, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

V treťom aspekte predložený vynález poskytuje lipofilný derivát protirakovinového liečiva vybraného z megestrolu, medroxyprogesterónu, hexestrolu, trilostanu, aminoglutetimidu, epitiostanolu, kalusterónu, 2-etylhydrazidu kyseliny podofylínovej, pirarubicínu, doxorubicínu, daunorubicínu, taxolu, mopidamolu, mitoxantrónu, lonidamínu, etopozidu, eflomitínu, defosamidu, trimetrexátu, metotrexátu, deopterínu, tioguanínu, tiamiprénu, merkaptopurínu, dakarbazínu, nimustínu, chlórzotocínu, melfalánu, estramustínu, cyklofosfamidu, chlorambucilu a trimetyolmelamínu, ktoré obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, tiolových skupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedeného protirakovinového liečiva nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCHjR, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8

-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

Vo štvrtom aspekte predložený vynález poskytuje lipofilný derivát antimikrobiálncj látky vybranej z oxacilínu, ampicilínu, amoxicilínu, cefalexínu, cefalotínu, cefalosporínu, doxycyklínu, chloramfenikolu, kyseliny p-aminosalicylovej, etambutolu, ciprofloxacínu, enrofloxacínu, difloxacínu a danofloxacínu, ktorá obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedenej antimikrobiálnej látky nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-hcptadcccnylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

V piatom aspekte predložený vynález poskytuje lipofilný derivát antiparazitického liečiva vybraného z amodiachĺnu, hydroxychlórchínu, meflochinu, mepakrínu, dekochinátu, zoalénu, zlúčeniny vzorca:

a zlúčeniny vzorca:

ktoré obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, tiolových skupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedeného antiparazitického liečiva nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCHjR, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

V šiestom aspekte predložený vynález poskytuje lipofílný derivát kardiovaskulárneho liečiva vybraného z kaptoprilu, enalaprilu, bunitrolu, labetalolu a selokénu, ktoré obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, tiolových skupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedeného kardiovaskulárneho liečiva nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu atrans-10-nonadccenylu.

Lipofílné deriváty terapeuticky aktívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu formulovať s farmaceutický prijateľnými nosičmi a vehikulami bežnými postupmi, ktoré sú dobre známe odborníkom v tejto oblasti. Veľkosti dávok sa skorelujú s dávkami východiskového liečiva, hoci v prípadoch, kde lipofílné deriváty podľa tohto vynálezu veľmi zosilňujú účinok východiskového liečiva, je možné znížiť dávky z normálnych úrovní.

Hoci výhodné účinky tohto vynálezu boli demonštrované na dobre overených liečivách, veríme, že podobné zlepšenia budú pravdepodobne mať aj iné liečivá, ktoré sa stále nachádzajú vo vývoji. A síce, predpokladané vysvetlenie zlepšených vlastností, ktoré sme pozorovali s lipofilnými derivátmi podľa tohto vynálezu, sa dá použiť všeobecne a nie je obmedzené na akýkoľvek špecifický mechanizmus terapeutickej aktivity.

Zvlášť cennou vlastnosťou, ktorú sme zistili, vykazovanou niektorými z lipofilných derivátov terapeuticky aktívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu, je to, že prekonávajú rezistenciu proti liečivu. Hoci nechceme byť viazaní teóriou, veríme, že lipofílné deriváty podľa tohto vynálezu interagujú nejakým spôsobom s membránovými proteínovými pumpami, takže bunky sú inhibované pri odstraňovaní aktívnych (toxických) zlúčenín, čím sa umožní udržiavanie koncentrácie aktívnych zlúčenín na terapeuticky výhodnej úrovni po dlhý čas. V každom prípade tento vynález vedie tiež k možnosti bojovať proti efektom rezistencie proti liečivám súčasným podávaním východiskového liečiva a lipofilného derivátu tohto liečiva podľa tohto vynálezu. Je vhodné, keď sa východiskové liečivo a jeho lipofilný derivát normálne podávajú v tom istom farmaceutickom prípravku kvôli ľahkosti podávania, hoci v niektorých prípadoch môžeme uprednostniť podanie východiskového liečiva a lipofilného derivátu v oddelených jednotkových dávkových formách. Dávka lipofilného derivátu vzhľadom na dávku východiskového liečiva sa dá určiť príslušnými testami, ale vo všeobecnosti sa bude pohybovať od 1 : 1 po 1000 : 1 hmotnostné.

Ďalšou ekonomicky dôležitou triedou biologicky aktívnych zlúčenín sú produkty, používané v poľnohospodárstve a záhradníctve, napríklad pesticídy, fungicídy a herbicídy. Agrochemikálie sa veľmi líšia tak vo svojej štruktúre, ako aj v spôsoboch svojich účinkov. Napríklad existuje niekoľko dobre známych ciest absorpcie; napríklad rastliny môžu prijímať účinnú zlúčeninu buď cez koreňový systém, alebo priamo cez listy alebo stonku rastliny, zatiaľ čo pesticíd sa môže prijímať buď cez rastlinu, ktorú škodca napáda, alebo priamym stykom. Zistilo sa, že lipofílné deriváty agrochemikálií podľa tohto vynálezu majú zvýšený potenciál byť prijaté tak rastlinami, ako aj hmyzom a inými škodcami. Navyše, tieto deriváty pomáhajú bojovať proti rezistencii proti pesticídom, ktorá sa tak ako rezistencia proti liečivám stáva rastúcim problémom.

Predložený vynález teda v siedmom aspekte poskytuje lipofilný derivát agrochemikálie vybranej z aminotriazolu, asulamu, benazolínu, bromofenoxímu, bromoxynilu, 2,4-D, dikamba, diklobutrazolu, dinoterbu, fluazifopu, mekopropu, pikloramu, sulfometuronu, metamidofosu, trichlórfonu, ancymidolu, hormodínu, cykloheximidu, hymexazolu a etirimolu, ktorá obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedenej agrochemikálie nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCHjR,

-CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

Lipofílné deriváty podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť reakciou molekuly východiskového liečiva alebo inej biologicky aktívnej zlúčeniny s cis- alebo trans-n - 9 mononenasýtenou mastnou kyselinou, vyšším alifatickým alkoholom alebo vyšším alifatickým amínom s dĺžkou reťazca 18 až 20 atómov uhlíka, alebo s reaktívnym derivátom takej mastnej kyseliny, vyššieho alifatického alkoholu alebo vyššieho alifatického amínu, napríklad chloridmi kyselín, reaktívnymi estermi, halogenidmi a podobne. Označenie n - 9 znamená, že nenasýtenosť je medzi polohami 9 a 10, počítané od C-konca lipidovej skupiny. Teda tými mastnými kyselinami (a z nich odvodenými alkoholmi a amínmi), ktoré sa môžu použiť, sú kyselina cis-9-oktadecénová (kyselina olejová), kyselina trans-9-oktadecénová (kyselina elaidová), kyselina cis-11-eikozénová a kyselina trans-11-eikozénová.

Kondenzačná reakcia medzi východiskovou biologicky aktívnou zlúčeninou a zlúčeninou mastnej kyseliny, vyššieho alifatického alkoholu alebo vyššieho alifatického amínu sa dá uskutočniť viacerými metódami, ktoré sú známe odborníkom v tejto oblasti. Keď sú vo východiskovej molekule prítomné dve alebo viaceré derivatizovateľné funkčné skupiny, potom sa na dosiahnutie nevyhnutnej selektivity v kondenzačných krokoch môžu použiť chrániace skupiny alebo modifikované syntetické metódy. Vo všeobecnosti sa priebeh týchto reakcií dá sledovať s použitím chromatografie na tenkej vrstve (TLC) a vhodných systémov rozpúšťadiel. Keď sa reakcia podľa TLC skončí, produkt sa vo všeobecnosti extrahuje organickým rozpúšťadlom a vyčistí sa chromatografiou a/alebo rekryštalizáciou z vhodného systému rozpúšťadiel. Ak je v materskom východiskovom materiáli prítomných viac než jedna hydroxylová, amino, tiolová alebo karboxylová skupina, môže sa vytvoriť zmes alkylovaných alebo acylovaných zlúčenín. Jednotlivé mono- alebo polyderivatizované zlúčeniny sa potom môžu oddeliť napríklad chromatografiou.

Kondenzačná reakcia sa často dá uskutočniť v jednom kroku a vo všeobecnosti sa lipofílné deriváty dajú získať ako kryštály s dobrými profilmi stability, čo napomáha úspešné galenické spracovanie hotového farmaceutického produktu.

Preparativne postupy, ktoré sa môžu použiť podľa tohto vynálezu, sú ilustrované reakčnými schémami, uvedenými ďalej, ako aj pracovnými príkladmi, uvedenými ďalej v tomto opise.

Vynález teraz ďalej podrobne opíšeme v spojitosti s niekoľkými rozličnými kategóriami liečiv.

Protizápalové liečivá

Rad vážnych chorôb, ako reumatoidná artritída, osteoartritida, Bechterevov syndróm, systémový lupus erythematosus (SLE), astma, dna atď. je výsledkom abnormálnej imunitnej odpovede, vyvolávajúcej zápalovú reakciu. Zápalový proces zahrnuje rad javov, ktoré sa dajú vyvolať radom podnetov, napríklad interakciami antigén-protilátka, infekčnými činidlami, ischémiou atď. Na makroskopickej úrovni je odpoveď obyčajne sprevádzaná klinickými príznakmi erytému, opuchu, citlivosti (hyperalgézie) a bolesti. Zápalové choroby sa liečia hlavne tromi typmi liečiv, a síce NSA1D (niekedy nazývané aspirínu podobnými liečivami), imunosupresívnymi liečivami (napríklad metotrexát, cyklofosfamid a v poslednej dobe tiež cyklosporin) a adrenokortikosteroidami (hydrokortizón, prednisolón atď.). Liečenie najmä potláča bolesť a/alebo intenzitu nábehu choroby. Súčasné liečebné režimy sú často obmedzené vážnymi vedľajšími účinkami v dôsledku vysokých dávok a/alebo dlhých časov liečenia.

Reverzibilná obštrukcia dýchacích ciest - astma - je najčastejšou poruchou dýchania. Stupeň bronchiálnej hypercitlivosti sa normálne kontroluje alebo znižuje pravidelnou inhaláciou adrenokortikálnych steroidov a/alebo bronchodilatancií. Väčšina liečebných režimov poskytuje v priemere 2 až 3 hodiny terapeutického účinku. Pre väčšinu respiračných aerosólov je absorpcia fakticky ekvivalentná absorpcii z parenterálneho alebo orálneho podania. Liečenie je utišujúce na základe protizápalových a imunosupresívnych účinkov. Na dlhodobé liečenie sa má používať najmenšia dávka, ktorá potlačí vedľajšie účinky.

Metylprednisolónsukcinát sodný sa podáva intravenózne, po čom nasleduje orálne podávanie až do 10 dní pri vážnych záchvatoch astmy. Akútne zhoršenie astmy sa často lieči krátkymi kúrami pomocou orálnych kortikosteroidov. Včleňovanie inhalovaných kortikosteroidov do režimov liečenia bronchiálnej astmy sa podstatne rozšírilo v posledných rokoch. Beklometazóndipropionát, tTamcinolónacetonid alebo flunisolid môžu buď skrátiť trvanie kúr orálnymi kortikosteroidami, alebo nahradiť ich úplne, Menšie potlačenie funkcie nadobličiek sa pozoruje, keď sa liečivá používajú v odporúčaných dávkach.

Použitie steroidov pri miestnom liečení chronickej astmy sa dá bežne uskutočniť pomocou inhalátorov. Toto obmedzuje riziko silných vedľajších účinkov po systémovom podaní. Aby sa zabezpečil rýchly a selektívny účinok po miestnom podaní, naviazanie a interakcia s receptormi na endotelových bunkách v prieduškách je podstatná. Deriváty mastných kyselín podľa tohto vynálezu so svojou schopnosťou zakotviť účinné liečivo v bunkách môžu ďalej zlepšiť priaznivé účinky, ktoré sa dosiahnu miestnym podaním. Zápal dýchacích ciest sa pozoruje ako významný znak smrteľných záchvatov astmy a podobné zmeny sa zistili pri bronchiálnych biopsiách dokonca i pri miernych záchvatoch astmy. Silné záchvaty astmy sú spojené s vysokým vtokom zápalových buniek do dýchacích ciest, najmä alveolárnych makrofágov. Táto situácia je veľmi podobná objaveniu sa hypercitlivosti, vyvolanej vírusmi. Makrofágy môžu uvoľňovať reaktívne kyslíkové častice, ktoré zvyšujú pľúcnu odolnosť a vyvolávajú uvoľňovanie histamínu. Na vyhodnotenie účinku možných liečiv proti astme sa dajú použiť modely, ktoré merajú potlačenie zápalových buniek vo všeobecnosti a makrofágov konkrétne. Chemoluminiscencia sa dá použiť ako miera uvoľňovania reaktívnych kyslíkových častíc. Ako ukážeme ďalej, privádzanie zápalových buniek do pobrušnice krýs, najmä makrofágov, sa zníži derivátmi adrenokortikosteroidov podľa tohto vynálezu. Aktivita zápalových buniek po stimulácii sa tiež zníži a toto zníženie sa pozoruje po dlhší čas po liečení týmito derivátmi v porovnaní s východiskovými liečivami. Tieto deriváty sú účinné najmenej 48 hodín po liečení. Táto predĺžená aktivita môže poskytovať veľkú výhodu pri liečení.

Prirodzené hormóny sa často in vivo degradujú tak rýchlo, že pokiaľ nie sú vstreknuté, často sa dá dosiahnuť len malý terapeutický úžitok kombinovaním týchto molekúl alebo syntetických analógov, napodobňujúcich prírodné zlúčeniny; s mastnými kyselinami, opísanými v tomto vynáleze, sa farmakokinetické správanie dá zmeniť, aby sa zlepšil terapeutický úžitok. To platí tak pre systémové, ako aj miestne podanie.

Príklady adrenokortikosteroidov a iných liečiv proti astme, ktoré sa dajú derivatizovať podľa tohto vynálezu, zahrnujú:

KORrizóN

DEXAMETAZÔN

fludrokortizOn

HYDROKORTIZON

PREDNIZÓN

BEKLOMETAZĎN

OH

EPROZINOL

ORCIPRENALlN

Najčastejšie používanými liečivami pri liečení zápalových chorôb sú NSAID. Existuje mnoho rozličných produktov tejto triedy, ktoré sa často používajú, pričom vedúcimi sú naproxén, diklofenak (voltarcn), piroxikam (felden) a deriváty kyseliny salicylovej. NSAID sú protizápalové, analgetické a antipyretické, ale ich hlavné klinické použitie je v liečení zápalových porúch. NSAID hlavne poskytujú symptomatické zmiernenie bolesti a zápalu, spojených s týmito chorobami, ale nezastavia postup patologického poškodenia tkaniva v priebehu silných záchvatov. Žiadny z doteraz známych NSAID produktov nezmenšuje významným spôsobom tvorbu granulomatózneho tkaniva. Hoci sa pozoruje zníženie obsahu granulomatóznej tekutiny, tento efekt sa neodráža v súčasnom znížení obsahu granu5 lomatóznej tuhej látky. Hlavným druhom pôsobenia týchto liečiv je inhibícia prostaglandínovej biosyntézy (inhibícia cykloxygenázy). Distribúcia a farmakokinetické vlastnosti každej účinnej látky majú dôležitý vplyv na aktivitu liečiva. Verí sa, že toto je tiež príčinou veľkej premenlivosti v odpovediach u jednotlivých pacientov na rozličné NSAID liečivá, dokonca i také, ktoré patria do tej istej chemickej skupiny. Napríklad sa uvádzajú veľké odlišnosti v tolerancii na rozličné deriváty kyseliny propiónovej.

Hlavnou vlastnosťou NSAID je ich schopnosť inhibovať cykloxygenázu, a preto biosyntézu PGG₂ a PGH₂ a všetkých z nej odvodených eikozenoidov (PGI₂, TXB₂, PGE₂ atď.). Na druhej strane nie je známe, že by NSAID inhibovali lipoxygenázu (prinajmenšom nie v rovnakej miere), a preto neovplyvňujú syntézu leukotriénov (LTB₄ a LTC₄). Prostaglandíny PGI₂ a PGE₂ majú dôležitú úlohu v zápalovom procese. Spôsobujú opuchy a pravdepodobne zvyšujú priepustnosť ciev. PGI₂ je hlavným faktorom bolesti, spojenej so zápalovými chorobami. Leukotriény sú dôležitými mediátormi v druhej a tretej fáze zápalového ataku a keďže NSAID neinhibujú lipoxygenázu do užitočnej terapeutickej miery, neovplyvňujú degeneratívnu časť zápalovej choroby.

NSAID sú spojené s vedľajšími účinkami, ktoré niekedy môžu byť veľmi silné. Ukazuje sa, že najčastejším vedľajším účinkom je náchylnosť vyvolávať zvredovatenie žalúdka alebo čriev, a preto bolesť, nutkanie na dávenie, pálenie záhy a niekedy krvácanie a anémiu. Tieto účinky súvisia s inhibíciou biosyntézy prostaglandínov. V dôsledku neprítomnosti PGI₂ a TXB₂ krvné doštičky strácajú svoju schopnosť zhlukovať sa, čo zasa vedie k dlhšiemu času krvácania. V mnohých prípadoch je jasné, že NSAID nemajú žiadny priaznivý účinok na postup reumatoidných chorôb, a existujú dôvody predpokladať, že za istých okolností by dokonca mohli zrýchliť chorobný proces. To sa prejavuje ako silná strata matrixu v dôsledku zvýšeného narušenia chrupky.

Iné vedľajšie účinky, ako je zadržiavanie soli a vody, hyperkaliémia a zníženie prietoku krvi obličkami, tiež súvisia s inhibíciou prostaglandínovej syntézy a môžu znemožniť liečenie. Tiež precitlivenosť niektorých pacientov na aspirín, ktorá môže viesť k anafylaktickému šoku, vylučuje liečenie aspirínu podobnými liečivami.

Východiskovým NSAID môže byť ľubovoľná zlúčenina, ktorá sa dá kategorizovať ako nesteroidné protizápalové liečivo a ktorá má jednu alebo viac derivatizovateľných skupín, vybraných z alkoholu, éteru, fenolu, amino (primárna, sekundárna alebo terciáma), amido, tiolu, karboxylovej kyseliny a karboxylových esterových skupín. V súčasnosti známe NSAID tejto triedy zahrnujú nasledujúce zlúčeniny:

OCHjCOOH bendazak

CH_a benoxaprofén

CHjCONHOH bufexamak

CH, CH,—/

butibufén

COOH

cinmelacín

CHjCOOH

CjH_s CHjCOOH

ČbČT etodolak

felblnak

acemetacln

alklofénak fenklofenak

CH.COOH

amfenak o

COOH áOOCCH, aspirín

benorylát

kyselina bukloxová

CA^A^NHC_eH₉ HOOC C_sH_e bumadizón

COOÍCHjl/XCHjJjOH

etofenamát

fenbufén

fenoprofén fendosal

(CHjJjCHCH

kyselina protizlnová

COOH

CHjCOOH ibuíenak

íbuprofén

CONHj kyselina salicylová

surgam

indometacln

o tenidap

OH O tenoxikarr

izoxepak

C_eH_e C.H,

bnazolak

i

COOCjKj tinoridín

d kyselina meklofenamová

COOH

CH, CH, kyselina mefanamová

CH, zomepirak

kyselina metiazínová cn,o

nabumetón

kyselina niflumová

CHjCONHOH

oxametacín

CHjCH_aCOOH n

oxaprozln

C’

pirazolak

oh o piroxikam

Ako sme ilustrovali skôr, viaceré známe NSAID obsahujú viac než jednu derivatizovateľnú skupinu definovaných druhov. V týchto prípadoch sa jedna alebo viaceré z týchto funkčných skupín dajú nahradiť lipofilnou skupinou podľa tohto vynálezu a tam, kde sú dve alebo viaceré lipofilné skupiny, týmito môžu byť rovnaké alebo rozličné lipofilné skupiny.

Deriváty lipofilných protizápalových liečiv podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť reakciou východiskového liečiva s cis alebo trans n - 9 mononenasýtenou mastnou kyselinou, vyšším alifatickým alkoholom alebo vyšším alifatickým amínom, ktorý má dĺžku reťazca 18 alebo 20 uhlíkových atómov, alebo s reaktívnym derivátom takejto mastnej kyseliny, vyššieho alifatického alkoholu alebo vyššieho alifatického amínu, napríklad chloridmi kyselín, reaktívnymi estermi, halogenidmi a metánsulfonátmi. Označenie n - 9 znamená, že nenasýtenosť je medzi polohami 9 a 10, počítané od C-konca lipidovej skupiny. Teda mastnými kyselinami (a z nich odvodenými alkoholmi a amínmi), ktoré sa môžu použiť, sú kyselina cis-9-oktadecénová (kyselina olejová), kyselina trans-9-oktadecénová (kyselina elaidová), kyselina cis-11 -eikozénová a kyselina trans-11 -eikozénová.

Kondenzačná reakcia medzi východiskovým liečivom a zlúčeninou mastnej kyseliny, vyššieho alifatického alkoholu alebo vyššieho alifatického amínu sa dá uskutočniť viacerými metódami, ako vedia odborníci v tejto oblasti. Keď sú vo východiskovom liečive prítomné dve alebo viaceré derivatizovateľné funkčné skupiny, dajú sa použiť chrániace skupiny alebo modifikované syntetické metódy, aby sa v kondenzačných krokoch dosiahla nevyhnutná selektivita.

Vo všeobecnosti sa priebeh reakcii dá sledovať s použitím chromatografie na tenkej vrstve (TLC) a vhodných systémov rozpúšťadiel. Keď sa reakcia skončí, ako sa určí pomocou TLC, produkt sa vo všeobecnosti extrahuje organickým rozpúšťadlom a vyčistí chromatografiou a/alebo rekryštalizáciou z príslušného systému rozpúšťadiel. Ak sú vo východiskovom NSAID materiáli prítomné viac než jedna hydroxylová, amino, tiolová alebo karboxylová skupina, môže sa vytvoriť zmes alkylovaných alebo acylovaných zlúčenín. Jednotlivé mono- alebo polyderivatizované zlúčeniny sa potom dajú separovať napríklad chromatografiou.

Preparačné postupy, ktoré sa dajú použiť podľa tohto vynálezu, sú ilustrované reakčnými schémami, uvedenými ďalej, ako aj príkladmi, uvedenými ďalej v tomto opise.

Prvá reakčná schéma ilustruje derivatizáciu kyseliny salicylovej.

2) R-OMí

(V) (111)

Schéma 1

Pôsobenie metánsulfonátu vyššieho alifatického alkoholu (R'-OMS) na salicylát sodný dáva ester (I) kyseliny salicylovej. Modifikácia tejto reakcie dáva ester-2-éter (II) kyseliny salicylovej, kde uhľovodíkový zvyšok v esteri a v éteri je ten istý. Tento produkt sa výhodnejšie získa alkyláciou etylsalicylátu (IV), aby vznikol etylsalicylát-2-éter (V) s následnou hydrolýzou etylesteru, aby vznikol 2-éter (III) kyseliny salicylovej.

Kombinácia týchto metód umožňuje získať produkt diaduktov vzorca (II), kde však esterový a éterový substituent sú rozličné.

Druhá reakčná schéma ilustruje derivatizáciu naproxénu.

(Xii)

Deriváty esteru (VII) alebo amidu (VIII) naproxénu sa pripravia z naproxénu (VI) a zodpovedajúceho alkoholu alebo amínu (R'-OH alebo R'-NH₂) s použitím kondenzačných činidiel, ako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo O-(lH-benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetraflórboritan (TBTU).

Éterové analógy (XII) s dlhými reťazcami sa pripravia z naproxénu (VI), použijúc začiatočnú demetyláciu aromatického 6-metyléteru, aby vznikol produkt (IX), s následnou esterifikáciou bočného reťazca (X) kyseliny propiónovej. Alkylácia fenolovej skupiny (XI) a hydrolýza etylesteru poskytli produkt (XII). Kombinácia týchto metód môže poskytnúť diadukty, pričom uhľovodíkové zvyšky v éteri a esteri alebo amide sú rozličné alebo tie isté.

Tretia reakčná schéma ilustruje derivatizáciu piroxikamu.

Rcoa

Schéma 3

Ester (XIV) piroxikamu sa pripraví z piroxikamu (XIII) a chloridu (R'COCl) zodpovedajúcej mastnej kyseliny. Acylácia amidového dusíka v piroxikame je možná a izoluje sa malé množstvo N-acylovaného, ako aj diacylovaného produktu. Totožnosť hlavného produktu (XIV) sa potvrdila pokročilými NMR metódami.

Štvrtá reakčná schéma ilustruje derivatizáciu diklofenaku.

CríjCOOH

(XVI) (XVII) (XVI1I)

Schéma 4

Ester (XVI) alebo amid (XVII) diklofenaku sa pripravia z diklofenaku (XV) a zodpovedajúceho alkoholu alebo amínu (R-OH alebo R-NH₂) s použitím kondenzačných činidiel, ako sú DCC alebo TBTU. Izomémy amid (XVIII) sa dá vyrobiť zo zodpovedajúcej mastnej kyseliny R'-COOH a XV s použitím TBTU ako kondenzačným činidlom.

Piata reakčná schéma ilustruje derivatizáciu betametazónu (XIX) a prednisolónu (XX). V mnohých steroidoch sa nachádzajú primáme, sekundárne i terciáme alkoholové funkčné skupiny, ktoré sa dajú premeniť na estery. Selektivita je však dosť dobrá a primárny alkohol sa môže esterifikovať pomocou DCC ako kondenzačného činidla alebo priamym použitím chloridu mastnej kyseliny.

Schéma 2

(XIX) , betametazón, A - F, B = CH₃ (XX) . prednisolón, A= H, B = H

Schéma 5

Tioderiváty podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť metódami, analogickými metódam, znázorneným uvedenými reakčnými schémami.

Príprava špecifických lipofilných derivátov protizápalových liečiv podľa tohto vynálezu je ilustrovaná príkladmi 1 až 16, a v ktorých príklady 6 a 7 ilustrujú prípravu prechodných zlúčenín.

Lipofilné deriváty podľa tohto vynálezu sa môžu podávať systémovo pri liečení stavov, pre ktoré sa bežne predpisujú NSAID alebo iné protizápalové liečivá, buď enterálne, alebo parenterálne.

Ak sa podávajú enterálne, čo je výhodná forma, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu formulovať napríklad ako mäkké alebo tvrdé želatínové kapsuly, tablety, granuly, zmá alebo prášky, dražé, sirupy, suspenzie alebo roztoky.

Ak sa podávajú parenterálne, prípravky so zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú vhodné ako injekčné alebo infúzne roztoky, suspenzie alebo emulzie.

Farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť bežnými technikami. Teda tieto prípravky môžu obsahovať inertné alebo farmakodynamicky aktívne prísady. Tabletky alebo granuláty môžu napríklad obsahovať ako obyčajne spojivá, plnivá, nosné látky alebo zrieďovadlá. Kvapalné prípravky môžu byť prítomné napríklad vo forme sterilného roztoku.

Kapsuly môžu okrem účinnej prísady obsahovať plnivo alebo zahusťovací prostriedok. Navyše môžu byť prítomné chuť zlepšujúce prísady, ako aj látky, ktoré sa obyčajne používajú ako konzervačné, stabilizačné, vlhkosť zadržiavajúce a emulzifikačné činidlá, soli na zmenu osmotického tlaku, pufŕe a iné prísady.

Ak je to potrebné, farmaceutický prípravok so zlúčeninami podľa tohto vynálezu môže obsahovať antioxidant, napríklad tokoferol, N-metyl-tokoferamín, butylovaný hydroxyanizol, kyselinu askorbovú alebo butylovaný hydroxytoluén.

Dávky, v ktorých sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú, sa budú meniť podľa povahy choroby, ktorá sa lieči, a stavu jej vývoja, spôsobu použitia a cesty použitia, ako aj podľa požiadaviek pacienta. Vo všeobecnosti denná dávka pre systémovú terapiu dospelého priemerného pacienta bude asi 0,1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, výhodne 0,5 až 30 mg/kg/deň.

V súčasnosti sú výhodnými lipofilnými derivátmi protizápalových liečiv podľa tohto vynálezu tie, v ktorých je východiskovým liečivom naproxén. Najmä sme zistili, že oleyléter naproxénu, oleylester naproxénu a oleylamid naproxénu majú zlepšený protizápalový účinok v porovnaní s naproxénom samotným. Vo zvieracích in vivo modeloch tieto deriváty ukázali zlepšený účinok na prvú fázu zápalu s ohľadom na zníženie obsahu granulómovej tekutiny. Ešte prekvapivejším účinkom bolo zníženie suchej hmotnosti granulómového tkaniva, najmä s oleylamidom naproxénu. To znamená také zmenšenie poškodenia tkaniva, aké sa nedosahuje terapiou so známymi NSAID. Tento účinok bol mimo zvyčajného účinku, ktorý by sa dal očakávať len od terapeutickej dávky steroidov. Tiež narušenie chrupky, vážny vedľajší účinok NSAID, sa znížilo. Kombinácia týchto zistení, napríklad priamo zlepšený účinok, pozorovaný ako zníženie suchej hmotnosti granulómu, a zníženie narušenia chrupky, významne zlepšuje terapeutický index derivátov naproxénu. Zvieratá, liečené týmito derivátmi, tiež boli podstatne menej agresívne než zvieratá, liečené východiskovými zlúčeninami. To silne naznačuje, že tieto deriváty sú menej silné s ohľadom na vyvolávanie gastrointestinálnych vedľajších účinkov.

Bez toho, aby sme chceli byť viazaní teóriou, myslime si, že zosilnené protizápalové účinky týchto liečiv by mohli byť spôsobené ich lipofilnou povahou, spôsobujúcou zosilnenú absorbciu bunkami, alebo aktivitami, ktoré sú úplne oddelené od účinkov naproxénu. Chvosty mastných kyselín, pridaných k naproxénu, môžu pôsobiť ako lapače reaktívnych kyslíkových častíc (ROS), ktoré by mohli byť protizápalovými cez viaceré mechanizmy. Napríklad poškodenie tkaniva sa bude inhibovať ochranou na ROS citlivých proteázových inhibítorov, zabráni sa tvorbe endogénnych antigénov, vyvolanej oxidačným poškodením proteínov, a ochrana kyseliny hyalurónovej pred depolymerizáciou zabráni tvorbe angiogenetických faktorov.

Na implantovanej chrupke naproxén, ako aj iné NSAID, má tendenciu zvyšovať stratu proteoglykánu a kolagénu. Na rozdiel od toho deriváty naproxénu, podľa tohto vynálezu, nemajú žiadnu tendenciu zvyšovať stratu proteoglykánu alebo kolagénu z chrupky. Keďže inhibícia cyklooxygenázy sa považuje za zodpovednú za škodlivé účinky NSAID na chrupku, a keďže deriváty naproxénu zdieľajú s naproxénom schopnosť inhibovať tento enzým, navrhuje sa, že ich zväčšená veľkosť a lipofilná povaha vedie k vylúčeniu z chrupkového matrixu.

Pokusy, ktoré ilustrujú zvýšené protizápalové účinky týchto derivátov naproxénu, teraz opíšeme podrobne.

Biologické účinky

In vivo model granulómom vyvolanej degradácie chrupky, ktorý sa použil, zahrnuje implantáciu sterilnej, do bavlny zabalenej chrupky stehnovej hlavice krýs podkožné na chrbty myši. Bavlna vyvolá granulomatóznu odpoveď s preukázateľnou účasťou T buniek, ktorá vedie k strate matrixových zlúčenín z implantovanej chrupky. Ako prostriedok testovania potenciálnych antiartritických látok má tento model niekoľko jasných výhod. Zahrnuje chronickú erozívnu chorobu s kvantitatívnymi biochemickými konečnými výsledkami na stanovenie straty chrupkovej matrix. Protizápalová aktivita sa dá posúdiť z mokrej a suchej hmotnosti bavlnového granulómu, chondroprotektivna aktivita sa dá určiť z obsahu glykozaminoglykánu a hydroxyprolínu (príznačných pre proteoglykán a kolagén) v implantovanej chrupke. Granulóm je osobitý a dá sa odstrániť výberom rôznych mediátorov alebo enzýmov podľa potreby.

Skupiny samičích (n = 10) TO myší (21 ±4 g) dostali podkožný implantát do bavlny zabalenej chrupky stehnovej hlavice krýs. Po 2 týždňoch sa implantáty odstránili. Bavlna vyvolala granulomatóznu odpoveď so sprievodným uvoľnením proteoglykánu z implantovanej chrupky. Stanovili sa účinky denného orálneho podávania ekvimolámych množstiev naproxénu (30 mg/kg) a derivátov naproxénu (60 mg/kg) na vývoj granulómu a obsah proteoglykánu v chrupke. Zlúčeniny sa formulovali ako lipozómy s prázdnymi lipozómami, pôsobiacimi ako prenášačová kontrola.

mg/ml lipozómová formulácia sa pripraví zmiešaním 1 : 1 (hmotnostne) špecifických lipidových derivátov (v DMSO) a lecitínu (v etanole) v pufri glycerol/sterilná voda s následnou dialýzou na odstránenie rozpúšťadiel.

7,5 mg/ml lipozómová formulácia nederivatizovaných NSAID zlúčenín sa pripraví pridaním špecifickej zlúčeniny k prázdnym lipozómom v glycerole/sterilnej vode.

Výsledky sa analyzovali INSTAT-om, použijúc Mann-Whitney asp hodnotami, korigovanými na väzby. Hodnoty p < 0,05 sa považovali za významné.

Testované zlúčeniny

Naproxén (VI), oleyléter (XII) naproxénu, oleylester (Víl) naproxénu a oleylamid (VIII) naproxénu, R' = cisCH₂(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇CH₃ v zlúčeninách XII, Vil a VIII.

Obr. 1 znázorňuje hmotnosť tekutiny granulómov. Stredný obsah tekutiny v granulómoch pri lipozómami liečených kontrolných zvieratách bol 62,69 mg. Zníženie sa pozorovalo pri všetkých liečených skupinách (naproxén 12 %, oleyléter naproxénu 9 %, oleylester naproxénu 14 % a oleylamid naproxénu 22 %). Výsledok s oleylamidom naproxénu bol zvlášť významný.

Obr. 2 znázorňuje suchú hmotnosť granulómového tkaniva. Suchá hmotnosť tkaniva granulómov z lipozómami liečených kontrolných zvierat bola 14,36 mg. Ukázalo sa, že naproxén nemal žiadny účinok na suchú hmotnosť tkaniva. Pri ostatných liečených skupinách sa pozorovali zníženia (oleyléter naproxénu 16 %, oleylester naproxénu 12 % a oleylamid naproxénu 38 %). Zníženie, pozorované pre oleylamid naproxénu, bolo opäť najväčšie.

Obr. 3 znázorňuje obsah glykozaminoglykánu do bavlny zabalených chrupiek, ktoré sa implantovali podkožné myšiam na 2 týždne. Neimplantované kontrolné chrupky mali stredný obsah glykozaminoglykánu 1168 mg. Implantácia do lipozómami liečených kontrolných zvierat na 2 týždne spôsobila 60 % stratu glykozaminoglykánu. S výnimkou implantátov zo zvierat, liečených oleyléterom naproxénu, implantáty zo zvyšných liečených skupín mali tendenciu obsahovať menej glykozaminoglykánu než implantáty z kontrolnej skupiny, liečenej lipozómami (naproxén 16 %, oleylester naproxénu 12 % a oleylamid naproxénu 11 %).

Obr. 4 znázorňuje obsah hydroxyprolínu do bavlny zabalených chrupiek, ktoré sa implantovali podkožné do myší na 2 týždne. Neimplantované kontrolné chrupky mali stredný obsah hydroxyprolínu 329 mg. Implantácia do kontrolných zvierat, liečených lipozómami, na 2 týždne viedla k 19 %-nej strate hydroxyprolínu. S výnimkou implantátov zo zvierat, liečených oleyléterom naproxénu, implantáty zo zvyšných skupín liečených zvierat mali tendenciu mať menej hydroxyprolínu než zvieratá z kontrolnej skupiny, liečenej lipozómami (naproxén 12 %, oleylester naproxénu 8 % a oleylamid naproxénu 3 %).

Výsledky, získané s naproxénom pri tomto modeli, sú porovnateľné s tým, čo je známe z podobných štúdií s naproxénom a inými NSAID, uvádzané v literatúre.

Obsah tekutiny granulómov sa znížil, keď sa liečenia liečivami porovnali s kontrolami, a zistilo sa, že toto je významné v prípade oleylamidu naproxénu. Ukázalo sa, že suchá hmotnosť tkaniva nebola naproxénom ovplyvnená, zatiaľ čo lipofilné deriváty spôsobili zníženie, ktoré bolo opäť významné v prípade oleylamidu naproxénu. Tieto pozoruhodné zistenia silne naznačujú, že deriváty naproxénu znižujú narušenie chrupky v porovnaní so samotným naproxénom. To sa v skutočnosti potvrdilo, pretože sa ukázalo, že naproxén v porovnaní s lipozómovou kontrolou a lipidovými derivátmi zvyšoval stratu proteoglykánu z implantovanej chrupky. Tie isté zistenia sa odrazili v odbúravaní kolagénu, stanovenom obsahom hydroxyprolínu, hoci implantáty zo zvierat, liečených naproxénom, mali tendenciu mať menej kolagénu, ale medzi liečenými skupinami neboli žiadne štatisticky významné rozdiely.

Navyše, naproxénom liečené zvieratá mali agresívne chovanie, ktoré viedlo k strate 4 z 10 implantátov. Žiadne implantáty sa nestratili v dôsledku podobného chovania pri lipozómami liečenej skupine alebo skupinách, liečených derivátmi naproxénu. To ukazuje, že deriváty naproxénu boli lepšie tolerované než východiskové NSAID.

Uvedené pokusy demonštrujú značné zlepšenie biologických vlastnosti naproxénu derivatizáciou podľa tohto vynálezu.

Účinok prednisolónu a betametazónu a ich derivátov na pcritoneálne monocyty/makrofágy krýs

Krysím samcom sa v čase 0 vstrekli intraperitoneálne 4 ml testovaných zlúčenín pri 10 mg/ml alebo len vehikulum. Po 6, 12, 25, 48 a 72 hodinách po vstreknuti sa peritoneálna dutina vypláchla 40 ml fyziologického roztoku, izolované bunky sa premyli, spočítali a roztriedili. Bunky sa potom stimulovali opsonizovaným zymosánom, N-formyl-L-leucyl-L-fenylalanínom (fMLP) alebo forbol-12-myristát-13-acetátom (PMA) a aktivita buniek sa merala tvorbou chemoluminiscencie v priebehu jednej hodiny.

Účinok týchto derivátov je jasný a prekvapujúci. Ako vidieť na obr. 5, účinok prednisolónu na aktivitu zymosánom stimulovaných buniek je zrejmý len ako malé zníženie chemoluminiscencie po 6 hodinách. Pre prednisolónelaidát je aktivita zápalových buniek znížená v porovnaní s kontrolou až do 48 hodín po liečení. Tento účinok je jasne zvýšený a predĺžený v porovnaní s účinkom prednisolónu samotného.

Ďalší súbor pokusov sa uskutočnil, aby sa ďalej skúmal účinok vybraných derivátov prednisolónu. V tomto pokuse sa porovnával protizápalový účinok 7 rozličných esterov mastných kyselín prednisolónu.

Krysím samcom sa v čase 0 intraperitoneálne vstrekli testované zlúčeniny v dávkach 10 mg/ml alebo len vehikulum. Po 48 hodinách po vstreknuti sa pcritoneálna dutina vypláchla, izolované bunky sa premyli, spočítali a roztriedili. Bunky sa potom stimulovali opsonizovaným zymosánom, N-formyl-L-leucyl-L-ťenylalaninom (fMLP) alebo forbol-12-myristát-13-acetátom (PMA) a aktivita buniek sa merala tvorbou chemoluminiscencie v priebehu jednej hodiny.

Účinok týchto derivátov je jasný a prekvapujúci. Ako vidieť na obr. 6, účinok prednisolónelaidátu, ako jednej zo zvlášť výhodných mastných kyselín, je najlepší, pričom pre iné deriváty mastných kyselín je chemoluminiscencia len málo ovplyvnená. Pre prednisolónelaidát je aktivita zápalových buniek znížená v porovnaní s kontrolou a zvyškom derivátov mastných kyselín až do 48 hodín po liečení.

Ako je znázornené na obr. 7, počet buniek v periotoneálnom výplachu bol podstatne znížený, zjavne až do 48 hodín po liečení.

Roztriedenie buniek ukázalo, že najväčší vplyv bol na počet makrofágov v peritoneálnom výplachu, ako vidieť na obr. 8. Pre prednisolón bol účinok oveľa menej výrazný a pozoroval sa len pri 6 a 12 hodinách. Podobné účinky, hoci nie tak jasné, sa pozorovali pri porovnaní betametazónu a betametazón-elaidátu, merané ako počet makrofágov v peritoneálnom výplachu, obr. 9.

Na preskúmanie priameho antiastmatického účinku prednisolónu-esteru kyseliny elaidovej sa testovaná zlúčenina vyhodnocovala v modeli hypercitlivosti dýchacích ciest.

Účinok prednisolónu a esteru elaidovej kyseliny na endotoxínom vyvolané zmeny v dýchacích cestách pri krysách

V modeli akútnych zápalových zmien v dýchacích cestách pri krysách sa zvieratá vystavili aerosolizovanému endotoxínu (LPS). V priebehu 90 minút toto vedie k celkovému neutrofilnému zápalu priedušiek a priedušničiek s masívnym zvýšením počtu neutrofilov v bronchoalveolárnej tekutine a zvýšením citlivosti dýchacích ciest, čo je kľúčovým znakom astmy. 10 samcov krýs F344 sa vystavilo 100 pg/ml LPS počas 30 minút v komore. 12 a 4 hodiny pred vystavením aerosólu sa zvieratám podal buď prednisolon, alebo derivát prednisolónu instiláciou, 3 mg/kg. 90 minút po skončení vystaveniu aerosólu sa zvieratá pripravili na stanovenie citlivosti dýchacích ciest na 5-hydroxytryptamín a vyhodnotenie zápalu dýchacích ciest. 5HT sa pridával intravenózne každých 5 minút, kým sa nepozorovalo minimálne 50 %-né zvýšenie odolnosti pľúc, a vypočítalo sa množstvo 5HT, potrebné na zvýšenie odolnosti pľúc o 50 %, PC₅₀R_l. Ani prednisolon, ani derivát neoplyvnili počet zápalových buniek v bronchoalveolámej tekutine. Citlivosť dýchacích ciest bola ovplyvnená v prekvapujúco veľkej miere prednisolón-esterom kyseliny elaidovej, ako vidieť na obr. 10. Toto by mohlo mať veľký význam pri liečení astmy.

Rakovinové liečivá

Úspešné chemoterapeutické liečenie rakoviny je obmedzené niekoľkými hlavnými prekážkami, z ktorých niektoré sa dajú úplne alebo čiastočne prekonať. Každá zmena k liečivu, ktoré zabezpečuje špecifickejší účinok, je priamo výhodná pre pacienta. Primárnou požiadavkou je, aby príslušný nádor bol citlivý na poskytované liečenie. To môže vo veľkej miere závisieť od triedy terapeutík a mechanizmu účinku a môže sa vyhodnotiť in vitro pokusmi na biopsiou získaných vzorkách/izolovaných nádorových bunkách pred začatím príslušnej liečby. Existujú tiež známe metódy, pri ktorých sa nádor môže senzibilizovať na niekoľko liečiv.

Chemoterapeutické liečivá sú svojou povahou toxické pre bunky. Pokiaľ sú malígne bunky citlivejšie na liečivo, situácia je priaznivá. Ak existuje určitá prevaha akumulácie liečiva v nádorovom tkanive/bunkách, terapeutický potenciál sa ďalej zlepší. Na ďalšie zlepšenie terapeutického indexu môže byť cielené smerovanie do orgánov životne dôležitým faktorom. Veľmi často je primárny nádor, najmä v začiatočnom štádiu alebo ako metastáza iného nádorového typu, viazaný na vybrané tkanivá ako pečeň, slezinu, pľúca, mozog atď. Ak povaha liečiva, jeho formulácia alebo spôsob podania ho smerujú k vybraným tkanivám, môže to viesť k veľmi selektívnej likvidácii nádoru.

Výhodné protirakovinové deriváty podľa tohto vynálezu majú zlepšený terapeutický index, ako budeme demonštrovať testami, ktoré sú opísané ďalej.

Východiskovou protirakovinovou zlúčeninou môže byť ľubovoľná zlúčenina, ktorá sa dá kategorizovať ako majúca užitočné vlastnosti pri liečení malígnych nádorov, a ktorá má jednu alebo viac derivatizovateľných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenylových, amino, amido, tiolových skupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín. Niektoré príklady v súčasnosti dostupných protirakovinových liečiv, ktoré sa dajú derivatizovať podľa tohto vynálezu, zahrnujú:

OH

EPITIOSTANOL

2-ETYLHYDRAZID KYSELINY PODOFYĽlNOVEJ

MOPIDAMOL

HO O M-CHjCHjNHČHyCHjOH

MITOXANTRÓN

OCOK

lonidamIn

CM

ETOPOZID

EFLORNITÍN

SK 284803 Β6 liečiv(a) sa dá selektívne derivatizovať na amid alebo karbamát pomocou reakcie s acyltiazolidín-2-tiónovými alebo alkoxy-karbonyl-tiazolidín-2-tiónovými reagentmi, vyrobenými z mastnej kyseliny (RCOOH) alebo vyššieho alifatického alkoholu (R'OH).

!»M‘l ?

>—ocHpya kxch,’„E

DEFOSAMID

TRIMETREXÄT

METOTREXAT

DEOPTERtN

(XXI), doxorubldn, Y = CH,OH (XXII), daunorubidn, Y = CH,

Z = CO R, amid Z = COOŔ“, karbamál

TIOGUANlN

TIAMIPRÉN

MERKAPTOPURlN

H,H o

NIMUSTlN fŕNWOV,

DAKARBAZlN

Schéma 6

Podobne schéma 7 ďalej ilustruje derivatizáciu dvoch protirakovinových alkylačných činidiel chlorambucilu (XXIII) a melfalánu (XXIV). Jednofunkčný chlorambucil sa dá esterifikovať alebo transformovať na amid viacerými metódami. Dvojfunkčný melfalán však môže podliehať viacerým vedľajším reakciám, ako je vnútromolekulová kondenzácia alebo reakcie tvorby cyklov. V nechránenom melfaláne má použitie kondenzačných reagentov, ako DCC alebo TBTU, obmedzenú hodnotu, ale aminoskupina sa dá vhodne previesť na zodpovedajúci amid pomocou acyltiazolidín-2-tiónového reagenta.

MELFALÄN

CHLOROZOTOClN

(XXIV)

HCHpW,

CHLORAMBUCIL

CYKLOFOSFAMID

KOCFLHN

NHCHjOH

NBCHjOH

TRIMETYOLMELAMÍN

Ako sme ilustrovali skôr, viaceré známe protirakovinové liečivá obsahujú viac než jednu derivatizovateľnú skupinu definovaných druhov. V týchto prípadoch sa jedna alebo viac týchto funkčných skupín dá nahradiť lipofilnou skupinou podľa tohto vynálezu a tam, kde sú dve alebo viac lipofilných skupín, tieto môžu byť tými istými alebo rozličnými lipoftlnými skupinami.

Lipofilné protirakovinové deriváty podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť bežnými preparačnými metódami, ktoré už boli opísané.

Napríklad reakčná schéma, uvedená ďalej, ilustruje tvorbu amidov a karbamátov z doxorubicínu (XXI) a daunorubicínu (XXII). Aminoskupina východiskových(ého)

Schéma 7

Príprava špecifických protirakovinových derivátov podľa tohto vynálezu je ilustrovaná príkladmi 16 až 24. Príklady 18 a 21 sa týkajú prípravy medziproduktov.

Protinádorový účinok melfalán-elaidového amidu a chlorambucil-oleylesteru in vivo s použitím myšieho podkožného ADJ/PC6 plazmocytómu a jeho cisplatinrezistentného subkmeňa

Cytotoxicitu chlorambucilu a konjugátov chlorambucilmastné kyseliny rozličného stupňa nenasýtenia proti ľudským lymfómom a normálnym periférnym krvným lymfocytom opísali A. Anel a kol., Biochemical Pharmacology 40, č. 6, strany 1193 - 1200, 1990. Toxicita chlorambucilukyseliny arachidónovej a chlorambucilu-kyseliny dokozahexaénovej proti lymfómovým bunkám bola rovnaká alebo vyššia než individuálny toxický potenciál buď chlorambucilu, alebo voľných mastných kyselín. Na rozdiel od toho deriváty mastných kyselín podľa tohto vynálezu, ktorých príkladmi sú kyselina olejová a elaidová, sú oveľa menej toxické než východiskové liečivo samotné, ako ukazuje nasledujúci pokus.

SK 284803 Β6

Myší tuhý ADJ/PC6 plazmocytóm a jeho subkmeň, vybraný pre rezistenciu k cisplatine, a iné alkylačné činidlá sa implantovali podkožné ako 1 mm³ nádorové fragmenty do BALB/C myších samíc, vážiacich 20 až 25 gramov. Melfalán alebo melfalán-elaidový amid, alebo chlorambucil, alebo chlorambucil-oleylester sa podali intraperitoneálne, jediná dávka 20 dní po podkožnej implantácii nádoru. Nádory sa rozrezali na 30. deň a hmotnosti kontrolnej a liečených skupín sa porovnali. Aktivita sa zakladala na meraní toxicity liečiva, LD_J0 v mg/kg v porovnaní s protionádorovým účinkom, meraným ako ED₉₀, čo je dávka v mg/kg, potrebná na zníženie hmotnosti nádoru o 90 % v porovnaní s kontrolami.

Ako možno vidieť z tabuľky 1, boli potrebné oveľa väčšie dávky na dosiahnutie LD₅₀ v mg/kg tak pre melfalán-elaidový amid v porovnaní s melfalánom, ako aj pre chlorambucil-oleylester v porovnaní s chlorambucilom. To znamená, že toxicita sa znížila.

Tabuľka 1

	LD50 východiskovej zlúieniny	LDM derivátu
Melfalán	23 mg/kg	180 mg/kg
Chlorambucil	57 mg/kg	> 1600 mg/kg

ED₉o sa dosiahlo pre melfalán-amid kyseliny elaidovej tak pre citlivé, ako aj proti cisplatine rezistentné nádory, zatiaľ čo žiadna aktivita sa neukázala pre melfalán v nádore, rezistentnom proti cisplatine, s ED₉₀ pre melfalánelaidový amid 60 mg/kg.

Bunková akumulácia doxorubicínu a derivátov doxorubicínu v bunkách s alebo bez multiliečivovej rezistencie

Nádorové bunky sa môžu stať rezistentnými k protirakovinovým liečivám po dlhej chemoterapii. Jednou formou rezistencie proti liečivám je multiliečivová rezistencia (MDR), kde bunky sú krížovo rezistentné k viacerým liečivám, ako sú vinea alkaloidy, antracyklíny, aktinomycín D a kolchicin. MDR fenotyp sa koreloval s nadmernou expresiou konkrétnej triedy transmembránového glykoproteínu, ktorá sa nazýva P-glykoproteínmi. Zdá sa, že P-gp pôsobia ako od energie závislá pumpa na odčerpávanie liečiva. P-glykoproteíny môžu znižovať vnútrobunkovú koncentráciu protirakovinového liečiva pod jeho účinnú koncentráciu aktívnym odčerpávaním liečiva z bunky. Verapamil, blokátor vápnikového kanálu, môže obrátiť MDR zvýšením vnútrobunkovej koncentrácie protirakovinového liečiva. Dihydropyridínové a pyridínové analógy, inhibítory kalmodulínu, syntetické izoprenoidy, lyzozómotropné činidlá, bisbenzylizochinolínové alkaloidy, chinidín, chinakrín, lidokaín, fenoxazín, amiodarón a cyklosporín A sú inými príkladmi liečiva, ktoré mení MDR, keď sa súčasne dodá do buniek alebo sa podá súčasne in vivo. Hoci stále na experimentálnej úrovni, použitie modulátorov rezistencie pri liečení rakoviny sa stáva stále populárnejším. Súčasné podanie týchto vysoko bioaktivnych zlúčenín nie je samo osebe bez problémov. Pozorujú sa stredné až ťažké, život ohrozujúce vedľajšie účinky, ktoré bránia preniesť veľmi sľubné in vitro výsledky do klinickej praxe.

Väčšina týchto látok je katiónová a lipofílná. Lipofilnosť je žiaducou charakteristikou pre modulátor rezistencie. Lipozómami obalený doxorubicín sa tiež testoval na jeho účinnosť pri prekonávaní multiliečivovej rezistencie. Vnútrobunková koncentrácia liečiva sa zdvojnásobila použitím lipozómov doxorubicínu (Cancer Chemotherapy and Pharmacology 28, 259 - 265, 1991). Lipozómy samotné môžu tiež ovplyvniť MDR (Zvýšená akumulácia liečiv v bunkách s multiliečivovou rezistenciou, vyvolaná lipozómami, Cancer Research 52, 3241 - 3245, 1992) (lipozómy kardiolipínu, fosfatidylinozitolu, kyseliny dioleoylfosfatidovej).

Bunky sa vystavili v suspenzii s 2 x 10⁵/ml liečivám s 20 μΜ. Podiely sa odoberali v rozličných časoch a oplachovali sa ľadovostudeným PBS predtým, než prešli prietokovým cytometrom. Akumulácia doxorubicínu a derivátov doxorubicínu ako funkcia času je znázornená na obr. 11. V bunkovej línii COR-L23/P (veľké bunky ľudských pľúc) a jej rezistentnej bunkovej línii COR-L23/R je koncentrácia derivátov doxorubicínu (doxorubicín-elaidový amid a doxorubicín-oleylkarbamát) približne rovnaká, zatiaľ čo koncentrácia doxorubicínu je oveľa menšia v rezistentnej bunkovej línii.

Bunková akumulácia daunorubicínu a derivátov daunorubicínu v bunkách s a bez multiliečivovej rezistencie

Bunky sa vystavili daunorubicínu, daunorubicín-elaidovému amidu a daunorubicin-olejovému karbamátu, ako sme opísali. Koncentrácia liečiva sa znížila na 10 μΜ. Fluorescencia v dôsledku absorpcie v rezistentných a nerezistentných bunkách je viac-menej rovnaká v oboch bunkových typoch pre deriváty, ako vidieť na obr. 12, v porovnaní s fluorescenciou v dôsledku absorpcie v tých istých bunkách pre daunorubicín samotný (obr. 13).

Senzibilizácia bunky na doxorubicín súčasným podaním doxorubicínu-elaidového amidu

Na stanovenie toxicity zlúčenín sa použil MTT test. Bunky sa vystavili týmto zlúčeninám na 6 dní pred testovaním. Použitou bunkovou líniou bola H69/LX4, malobunková línia ľudských pľúc, nadmerne expresujúca PgP. Táto bunková línia je vysoko rezistentná proti doxorubicínu-elaidovému amidu samotnému s IC₅o hodnotou doxorubicínu-elaidového amidu > 50 μΜ. Na prekvapenie však, keď sa doxorubicín-elaidový amid podáva v 5 μΜ navyše k doxorubicinu, citlivosť tejto bunkovej línie na doxorubicín sa zvýši z IC₅₀ = 0,4 μΜ na IC₅₀ = 0,08 μΜ. Pridanie 20 μΜ doxorubicínu-elaidového amidu zvýši citlivosť na doxorubicín na 1C_3O = 0,04 μΜ. Výsledky, uvedené v tabuľke 2, ukazujú, že tento derivát má schopnosť interagovať s mechanizmom rezistencie buniek a zosilniť a obnoviť účinok doxorubicínu samotného na úroveň citlivej bunkovej línie.

Tabuľka 2

Doxorubicín-elaidový amid IC₅₀, doxorubicín 0 μΜ 0,4 μΜ μΜ 0,08 μΜ μΜ 0,04 μΜ

Ako sme ukázali na obr. 11 až 13, deriváty mastných kyselín antracyklínov doxorubicínu a daunorubicínu majú modulačný účinok na MDR mechanizmus dox rezistentnej bunkovej línie. Keď sa podajú súčasne s východiskovým liečivom k rezistentnej bunkovej línii, citlivosť proti východiskovému liečivu je opäť toho istého poriadku ako v citlivej línii. Tento prístup k MDR modulátorom je výhodný, pretože súčasne podávané liečivo je len derivátom aktívnej zlúčeniny, ktorá keď/ak je hydrolyzovaná, in vivo uvoľňuje aktívnu zlúčeninu a netoxický zvyšok mastnej kyseliny.

Antimikrobiálnc látky

Existuje veľké množstvo liečiv, ktoré spadajú do tejto terapeutickej oblasti.

Najdôležitejšou triedou antimikrobiálnych látok sú pravdepodobne penicilíny, ale keďže sa rezistencia k liečivám stáva stále vážnejšou, pozornosť sa sústreďuje na alternatívne lieky na liečenie bakteriálnych infekcií. Hoci sa liečia inými liečivami s inými mechanizmami pôsobenia, niektoré z tých istých faktorov, dôležitých v boji proti bakteriálnym infekciám, môžu platiť pri liečení chorôb, spôsobených mykobaktériami a prvokmi, napríklad faktory ako bunková absorpcia, distribúcia v tkanive, obídenie rezistenčných mechanizmov.

Všetky liečivá, používané v tejto oblasti, majú veľmi dobrý až mierny účinok proti cieľovým druhom infekcií. Popri normálnom vývoji nových liečiv sa v tejto oblasti veľa pozornosti sústreďuje na vývoj derivátov s lepšou orálnou biologickou dostupnosťou, t. j. čisté proliečivá, a veľmi málo z tejto práce malo dopad na problémy s rezistenciou proti liečivám.

Klinickú účinnosť antibiotika určuje nielen jeho antibakteriálna aktivita, ale tiež jeho farmaceutické a farmakokinetické vlastnosti. Proliečivá sa použili na zvýšenie stability a rozpustnosti antibiotík a na ďalšie zlepšenie orálnej absorpcie, prenikania tkanivom a trvanlivosti východiskových zlúčenín. Zvýšené sérové hladiny po orálnom podaní povedú k zlepšeným koncentráciám antibiotika v tkanive.

V oblasti penicilínu a iných príbuzných β-laktámových antibiotík sa často tvrdí, že jednoduché alkylestery sú príliš stále na to, aby sa použili ako proliečivá. Výhodnými proliečivami môžu byť diestery s jednou až troma metylénovými spojkami alebo metoxykarbonylalkylestery. Tieto modifikácie bočnými reťazcami uľahčujú zlepšenie orálnej biologickej dostupnosti a deriváty sú dostatočne biologicky labilné, aby uvoľňovali aktívne liečivo hydrolýzou, katalyzovanou endogénnymi alebo mikroorganizmami vyvolanými enzýmami v krvnom riečisku. Tieto penicilínové proliečivá majú malý vplyv na situáciu rezistencie proti liečivu. Najviac prevládajúcim a dostatočne dobre charakterizovaným rezistenčným mechanizmom, účinným proti penicilínom a blízkym príbuzným analógom, je to, že baktérie získajú schopnosť produkovať hydrolyzujúci enzým β-laktamázu. Tento enzým sa dá nájsť vnútri i mimo buniek, čo znamená, že liečivá sa môžu rozložiť v krvnom riečisku už predtým, než dosiahnu príslušné baktérie.

Iné typy rezistencie proti liečivám môžu byť spôsobené čistým vylučovacím mechanizmom, v dôsledku čoho sa liečivám zabráni vstúpiť do baktérie alebo iných mikroorganizmov.

Lipidové deriváty podľa tohto vynálezu tak ľahko nehydrolyzujú v krvnom riečisku, v dôsledku čoho sa dá dosiahnuť lepšia cirkulácia derivátu liečiva v krvnom riečisku. Verí sa, že mimoriadne vysoký bunkový transport a dodatočná účinnosť nových lipidových derivátov prekonáva vylučovacie mechanizmy a aktívne liečivo sa uvoľňuje v iných oddeleniach buniek/baktérií, kde môže plniť svoju funkciu bez ohľadu na hydrolytické enzýmy.

Niektoré príklady antibiotík a iných antibakteriálnych látok, ktoré sa dajú derivatizovať podľa tohto vynálezu, zahrnujú nasledujúce zlúčeniny:

OXACILlN

AMPICILlN

CEFALOTlN

ETAMBUTOL

KYSELINA p-AMINOSALICYLOVÄ

ENROFLOXAClN

CIPOFLOXAClN

Ako je ilustrované skôr, antibakteriálne liečivá môžu obsahovať viac než jednu derivatizovateľnú skupinu a v týchto prípadoch sa jedna alebo viac funkčných skupín dá nahradiť lipofilnou skupinou podľa tohto vynálezu, a tam, kde sú dve alebo viac lipofilných skupín, tieto môžu byť tými istými alebo rozličnými lipofilnými skupinami.

Lipofilné antibakteriálne zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť tými istými všeobecnými metódami, aké sme opísali doteraz. Treba však poznamenať, že selektívna a účinná derivatizácia niektorých penicilínových derivátov môže byť skomplikovaná rozličnými faktormi, ako je prítomnosť viacerých reaktívnych skupín (-OH₂-NH- a -NH₂) vo východiskových liečivách, v dôsledku otvárania kruhov β-laktámov, iných preusporiadaní alebo rozkladom týchto zlúčenín. Použitie ochranných skupín a rozličných systémov reagentov preto môže uľahčiť selektívnu derivatizáciu, ako je ilustrované pre ampicilín (XXV) v schéme 8.

Primárna aminoskupina sa môže selektívne transformovať do ampicilínamidu (XXVI) mastnej kyseliny pomocou acyl-tiazolidin-2-tiónu. Tá istá aminoskupina sa môže chrániť ako Schiffova báza (XXVII) benzaldehydom. Karboxylová kyselina sa transformuje do céziovej soli a ďalej reaguje s bromidom (RBr) mastnej kyseliny. Mierna kyslá hydrolýza reformuje amino funkčnú skupinu, aby vznikol ester ampicilínu-mastnej kyseliny (XXVIII).

Je dôležité dosiahnuť účinný transport aktívneho liečiva do parazita samotného alebo, ako napríklad pri malárii a coccidioses, do parazitom infikovaných buniek.

Lipofilné antiparazitické deriváty podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť všeobecnými preparačnými metódami, ktoré už boli opísané.

Napríklad reakčná schéma 10 znázorňuje acyláciu protimaláriového liečiva hydroxychlórchínu (XXX). Reakcia je selektívna na primárnej OH skupine.

(XXX)

Schéma 10

Schéma 8

Biologické účinky

Selektívna derivatizácia trojfunkčnej protituberkulóznej látky, kyseliny para-amino-salicylovej PAS (XXIX), je znázornená v schéme 9. PAS samotná je nestabilná pri viacerých reakčných podmienkach a je možná tak vnútromolekulová kondenzácia, ako aj tvorba diaduktov. Karboxylová kyselina sa môže konvertovať na jej céziovú soľ a ďalej transformovať na zodpovedajúci ester reakciou s metánsulfonátom. Chloridy mastných kyselín reagujú primáme s amino funkčnou skupinou tak, aby vznikol zodpovedajúci amid. Produkty, vznikajúce reakciou fenolovej skupiny, sa dajú odstrániť mierne zásaditou hydrolýzou.

Pokus, ktorý ilustruje zvýšený protimaláriový účinok vybraného hydroxychlórchínového derivátu, je opísaný ďalej.

Účinok hydroxychlórchínu-esteru kyseliny elaidovej na maláriu pri myšiach

4-dňový test na P. berghei kmeňa NK65, citlivom na liečivo, sa uskutočnil na švajčiarskych albinických myších samiciach s dávkami 0,063, 0,25, 1,0 a 4 mg/kg hydroxychlórkín-elaidátu a 0,094, 0,395, 1,5 a 6 mg/kg hydroxychlórkínu, podávaného intraperitoneálne 4 dni skupinám 3 myší na skupinu. Očkovacia látka parazitu s 10⁷ infikovanými bunkami sa podala vnútrožilovo v deň 0 a za ňou nasledovala dávka liečiva pre ten deň. Zvieratá dostávali dávky nasledujúce 3 dni a na 5. deň sa pripravili koncové krvné nátery na stanovenie parazitémie. Na molámej báze je derivát kyseliny elaidovej 2,5- až 3-krát účinnejší než hydroxychlórkín samotný na 4. deň testu. Tieto zistenia by mohli mať veľký význam pri liečení malárie u ľudí.

Tabuľka 3

Príprava špecifických antibakteriálnych zlúčenín podľa tohto vynálezu je ilustrovaná v príkladoch 25 až 30.

Antiparazitické liečivá

Parazitické infekcie predstavujú významný problém v humánnej a veterinárnej medicíne. Parazity normálne vstupujú do hostiteľského organizmu cez potravu/vodu alebo uštipnutia hmyzom. Parazity sa môžu nájsť tak v črevnom trakte (vrstva epitelových buniek), ako aj v krvnom riečisku, kde sa môžu infikovať buď červené krvinky, alebo iné cieľové orgány, ako pľúca alebo mozog. Parazity sa v hostiteľovi môžu nájsť tak vnútri, ako aj mimo buniek. Často, ako napríklad pri prvokoch, existujú určité štádiá v životnom cykle parazitov, ale nie všetky štádiá podliehajú liečeniu.

Najviac prevládajúca parazitická infekcia u človeka je malária, zatiaľ čo u zvierat, najmä vtákov (hydina), predstavuje črevná infekcia Coccidioses hlavný problém. V neliečenom stave budú výkaly obsahovať spóry, ktoré budú viesť k opätovnej infekcii zvierat alebo nových jednotlivcov (takisto k prenosu na iné druhy).

Zlúčenina hydroxychlórchin-sulfát hydroxychlórchínelaidát (hodnoty x 433/600)

ED50 hodnota (SE)	ED9C hodnota	ED99 hodnota
mg/kg	mg/kg	mgAg
1,74(1.34 - 2,14)	2.75	4,52
0,71(0,58-0,83)	0,93	1.24

Účinné dávky, spôsobujúce 50 %, 90 % a 99 % zníženie množstva maláriových parazitov P. berghei v krvi myší buď hydroxychlórkín-sulfátom, alebo hydroxychlórkínelaidátom, sú uvedené v tejto tabuľke.

Príklady antiparazitických liečiv, ktoré sa dajú derivatizovať podľa tohto vynálezu, zahrnujú:

AMODIACHlN

MEFLOCHÍN

HYDROXYCHLOROCHlN

mepakrín

PARVACHÔN

SELOKÉN

DEKOCHINÁT

o

LABETALOL

Malária zostáva najrozšírenejšou parazitickou chorobou s odhadovaným výskytom malárie poriadku 200 až 500 miliónov klinických prípadov každý rok. Získaná rezistencia proti protimaláriovým liečivám je rastúcim problémom.

Človek sa prirodzene infikuje sporozoitami, vstreknutými pri bodnutí infikovanou samičkou komára Anophelesa. Parazity rýchlo opúšťajú krvný obeh a umiestňujú sa do pečeňových tkanivových buniek, kde sa množia a vyvíjajú do tkanivových schizontov. Dajú sa použiť látky na kauzálnu profylaxiu, ak pôsobia na tkanivové formy plazmódií v pečeni. Preferencia lipidových derivátov podľa tohto vynálezu pre pečeňové tkanivo robí tieto zlúčeniny účinnejšími proti tkanivovým formám malarickej choroby, a mohli by likvidovať pečeňové formy P. vivax a P. ovale, ktoré majú určité tkanivové parazity, ktoré prežívajú a proliferujú až neskôr, aby vyvolali recidívy erytrocytovej infekcie mesiace až roky po primárnom ataku.

P. falciparum zodpovedá za viac než 85 % prípadov ľudskej malárie. Rezistentné kmene P. falciparum neakumulujú dostatočne vysoké koncentrácie liečiva. Blokátory Ca²' kanálov môžu čiastočne obnoviť citlivosť k liečivám, ako je chlórchín. Skrížená rezistencia proti viacerým, chemicky nepríbuzným liečivám je podobná rezistencii proti mnohým liečivám, ako sa pozoruje pri neoplastických chorobách.

Mastné kyseliny môžu vyvinúť protimalarický účinok samy osebe (Krugliak a kol., Experimental Parasitology 81, 97 - 105, 1995). Mastné kyseliny, ako olejová, elaidová, linolová a linolenová, inhibovali parazitemický vývoj pri myšiach, infikovaných Plasmodium vinckei petteri alebo Plasmodium yoelii nigeriensis.

Ale vnútrobunková koncentrácia, potrebná na dosiahnutie podobného účinku u človeka, vyžaduje nerealistický vysokú absorpciu mastných kyselín.

Opäť, na základe jedného uskutočnenia tohto vynálezu, deriváty protimalarických liečiv sa prekvapujúco účinne dodávajú do vnútrobunkových parazitov s vysokou koncentráciou a dokonca môžu obísť mechanizmy rezistencie proti liečivám.

Príklad 31 ilustruje prípravu protimalarického derivátu podľa tohto vynálezu.

Kardiovaskulárne liečivá

Nasledujúce všeobecné reakčné schémy ilustrujú prípravu derivátov Warfarin a Seloken podľa tohto vynálezu.

Schéma 11 znázorňuje acyláciu antikoagulantu Warfarin (XXXI)

Schéma 11

Selektívna acylácia hydroxyskupiny Selokenu (XXXII) je skomplikovaná prítomnosťou amino funkčnej skupiny. Amino funkčná skupina sa vhodne chráni ako BOC derivát a OH skupina sa transformuje na ester použitím chloridu mastnej kyseliny. Tieto reakcie sú znázornené v schéme 12.

Špecifický príklad reakčnej schémy 11 je uvedený v príklade 32.

Agrochemikálie, ktoré majú jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenylových, amino, amido, tiolových skupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, sa dajú derivatizovať podľa tohto vynálezu. Príklady takýchto poľnohospodárskych a záhradníckych chemikálií zahrnujú:

AM1NOTRIAZOĽ

COOH

KAPTOPR1L

COOH

ENALAPRIL

ASULAM

BENAZOLlN

BROMOXYNIL

BROMOFENOXlM

ow

DINOTER8

FLUAZIFOP

MEKOPROP

PIKLORAM

COOH ch,

SULFOMETURON

o

CClj

OH

TRICHLOROFON

METAMíDOFOS

HORMODÍN

ANCYMIDOL

CH, s>
M r
	Λ
CH, O V	-x O	“-A OH
CYKLOHEXIMID		HYMEXAZOL

Μΐο,ις

ETIRIMOL

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 znázorňuje hmotnosť tekutiny granulómov.

Obr. 2 znázorňuje suchú hmotnosť granulómového tkaniva.

Obr. 3 znázorňuje obsah glykozaminoglykánu do bavlny zabalených chrupiek, ktoré sa implantovali podkožné myšiam na 2 týždne.

Obr. 4 znázorňuje obsah hydroxyprolínu do bavlny zabalených chrupiek, ktoré sa implantovali podkožné do myší na 2 týždne.

Obr. 5 znázorňuje účinok prednisolónu a prednisolónelaidátu na aktivitu zymosánom stimulovaných buniek po 6,12,24, 48 a 72 hodinách po injikovaní.

Obr. 6 znázorňuje účinok prednisolónu a 7 vybraných esterov mastných kyselín prednisolónu na aktivitu zymosánom stimulovaných buniek po 48 hodinách.

Obr. 7 znázorňuje účinok prednisolónu a prednisolónelaidátu na počet buniek v peritoneálnom výplachu.

Obr. 8 znázorňuje účinok prednisolónu a prednisolónelaidátu na počet makrofágov v peritoneálnom výplachu.

Obr. 9 znázorňuje účinok betametazónu a betametazónelaidátu na počet makrofágov v peritoneálnom výplachu.

Obr. 10 znázorňuje vyhodnotenie bronchiálnej citlivosti na 5-hydroxytryptamín.

Obr. 11 znázorňuje bunkovú akumuláciu doxorubicínu a derivátov doxorubicínu ako funkciu času.

Obr. 12 znázorňuje bunkovú akumuláciu derivátov daunorubicínu ako funkciu času.

Obr. 13 znázorňuje bunkovú akumuláciu daunorubicínu ako funkciu času.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (cis-9'-Oktadecenyl)ester kyseliny 2-hydroxy-benzoovej

K suspenzii hydridu sodného (60 %) (0,21 g, 5,25 x x 10'³ mol) v 40 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridala kyselina 2-hydroxy-benzoová (kyselina salicylová) (0,726 g, 5,25 x 10'³ mol) a zmes sa miešala pri 80 °C pod N₂ 1 hodinu. Pridal sa cis-9-oktadecenol-metánsulfonát (1,82 g, 5,25 x 10'³ mol) a v miešam sa pokračovalo 22 hodín. Ochladená reakčná zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu. Organická fáza sa premyla vodou, zriedeným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou. Sušená fáza sa odparila dosucha a surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s 5 % éteru v hexáne ako eluentovom systéme. Homogénna frakcia sa odparila, aby vzniklo

1,3 g (64 %) titulnej zlúčeniny. 'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 10,85 (IH, s, OH), 7,85 (IH, d, ArH), 7,45 (IH, t, ArH), 6,95 (IH, d, ArH), 6,85 (IH, t, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,32 (2H, t, CH₂-OCO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,75 (2H, m, CH₂-C-O), 1,25 (22H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CH₃).

Príklad 2

2-(cis-9'-Oktadecenoxy)etylbenzoan

K suspenzii hydridu sodného (60 %) (0,206 g, 5,15 x x 10‘³ mol) v 40 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridal 2-hydroxyetylbenzoan (0,86 g, 5,15 x 10‘³ mol) a zmes sa miešala pri 80 °C pod N21 hodinu. Pridal sa cis-9-oktadecenol-metánsulfonát (1,78 g, 5,15 x 10‘³ mol) a v miešaní sa pokračovalo 40 hodín. Ochladená reakčná zmes sa odparila vo vysokom vákuu a na zvyšok sa pôsobilo chloroformom a vodou. Sušená organická fáza sa skoncentrovala a surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu, eluovanom 5 % éteru v hexáne. Homogénne frakcie sa pozberali, aby sa získalo 1,11 g (52 %) titulnej zlúčeniny. *H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,75 (IH, d, ArH), 7,42 (IH, t, ArH), 6,95 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,35 (2H, q, CH2-OCO), 4,0 (2H, t, CH₂-OAr), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,8 (2H, m, CH₂-C-OAr), 1,48 (2H, m, -CH₂-), 1,35 (3H, t, CH₃-C-OCO), 1,25 (20H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CHj).

^I3C NMR (CDC1_3> 75 MHz) δ: 165,5 (COO), 158,43 (Ar C2), 132,98 (Ar C-4), 131,38 (Ar C-6), 129,83 a 129,69 (C=C), 120,81 (Ar C-l), 119,83 (Ar C-5), 112,97 (Ar C-3), 68,75 (CH₂-OAr), 60,58 (CH₂-OCO), 31,82, 29,68, 29,40, 29,23, 29,16, 27,12, 25,92, 22,59 (CHJ, 14,22 (CH,-COCO), 14,00 (CH,).

Príklad 3

Kyselina 2-(cis-9'-oktadecenoxy)benzoová

K suspenzii 2-(cis-9'-oktadecenoxy)etylbenzoanu (1,11 g, 2,66 x 10'³ mol) v 25 ml etanolu a 50 ml vody sa pridal hydroxid lítny (2,0 g) a reakčná zmes sa zahrievala pri 90 °C 6 hodín. Etanol sa oddestiloval a pridalo sa 100 ml chloroformu. pH sa nastavilo na 7 opatrným pridávaním 5N HC1 a organická fáza sa premyla vodou. Po odstránení rozpúšťadla sa produkt čistil na stĺpci silikagélu s % metanolu v chloroforme ako eluentovým systémom. Získal sa 1,0 g (96 %) titulnej zlúčeniny. ‘H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ: 8,15 (IH, d, ArH), 7,53 (IH, t, ArH), 7,10 (IH, t, ArH), 7,03 (IH, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,25 (2H, t, CH₂-OAr), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,92 (2H, m, CH₂-C-OAr), 1,55 až 1,15 (22H, m, -CH₂-), 0,85 (3H, t, CH₃).

¹³C NMR (CDClj, 75 MHz) δ: 165,44 (COO), 157,48 (Ar C-2), 134,81 (Ar C-4), 133,42 (Ar C-6), 129,80 a 129,51 (C=C), 121,79 (Ar C-5), 117,50 (Ar C-l), 112,47 (Ar C-3), 70,05 (CH₂-OAr), 31,73, 29,59, 29,52, 29,36, 29,15, 29,02, 28,98, 28,75 , 27,04, 26,99, 25,58 , 22,50 (CH₂), 13,93 (CH₃).

Príklad 4 (cis-9'-Oktadecenyl)amid kyseliny l-(p-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-octovej

K roztoku kyseliny l-(p-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-octovej (indometacín) (0,56 g, 1,56 x 10'³ mol) a TBTU (0,51 g, 1,56 x 10’³ mol) v 6 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,53 ml, 3,12 x 10'³ mol) a reakčná zmes sa miešala pod N₂ pri teplote miestnosti 30 minút. Pridal sa roztok cis-9-oktadecenyl-amínu (0,42 g, 1,56 x 10~³ mol) v 6 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a v miešaní sa pokračovalo hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi chloroform a vodu. Sušená organická fáza sa skoncentrovala a produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s 2 % metanolu v chloroforme ako eluentovým systémom. Homogénne frakcie sa odparili, aby sa získalo 1,05 g titulnej zlúčeniny, ktorá obsahovala trochu DMF. Produkt sa rozpustil v éteri, premyl vodou a organická fáza sa sušila a odparila, aby sa získalo 0,88 g (92 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,68 (2H, d, ArH), 7,48 (2H, d, ArH), 6,85 (2H, m, ArH), 6,70 (IH, dd, ArH), 5,60 (IH, br. t, NHCO), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,85 (3H, s, CH₃O-Ar), 3,65 (2H, s, Ar-CH₂-CO), 3,18 (2H, q, CH₂-NH-), 2,40 (3H, s, CHj-Ar), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,1 až

1,4 (24H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

Príklad 5 (cis-9'-Oktadecenyl)amid kyseliny S(+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej (oleylamid naproxénu)

K roztoku naproxénu (1,65 g, 7,15 x 10³ mol) a TBTU (2,30 g, 7,15 x 10‘³ mol) v 20 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu sa pridal N,N-diizopropyletylamín (2,45 ml, 14,3 x 10'³ mol) a reakčná zmes sa miešala pod N₂ pri teplote miestnosti 30 minút. Pridal sa roztok 1-amino-cis-9-oktadecénu (1,91 g, 7,15 x 10'³ mol) v 25 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu a miešanie pokračovalo 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi chloroform a vodu. Sušená organická fáza sa skoncentrovala a produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s 3 % metanolu v chloroforme ako eluentovým systémom. Homogénne frakcie sa odparili, aby sa získalo 2,77 g (81 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,68 (3H, m, ArH), 7,35 (IH, d, ArH), 7,12 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH a

NHCO), 3,92 (3H, s, CHj-OAr), 3,65 (IH, q, CH), 3,15 (2H, dt, CH₂-NHCO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,6 (3H, d,

CHj), 1,25 (24H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

^I3C NMR (CDClj, 75 MHz) δ: 174,09 (CONH), 157,58 (Ar C-6), 136,59 (Ar C-10), 133,59 (Ar C-9), 129,82 a 129,67 (C=C), 129,02 (Ar C-8), 128,85 (Ar C-2), 127,35 (Ar C-l), 126,22 (Ar C-3), 125,96 (Ar C-4), 119,00 (Ar C-7), 105,47 (Ar C-5), 55,16 (CHj-OAr), 46,92 (CH), 39,55 (CH₂-NH), 31,80, 29,66, 29,62, 29,40, 29,29, 29,22, 29,08, 27,10, 26,67, 22,58 (CH₂), 18,43 (CHj-CH), 14,03 (CH₃-CH₂).

Príklad 6

Kyselina S(+)-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propiónová

K dobre miešanej suspenzii hydridu sodného (60 %) (12,9 g, 0,366 mol) v 150 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu sa po kvapkách pridal roztok etántiolu (24,3 ml, 0,328 mol) v 300 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Pomaly sa pridal roztok naproxénu (15 g, 0,065 mol) v 150 ml N,N-dimetylformamidu a reakčná zmes sa zahrievala pri 150 °C 3 hodiny. Číry roztok sa ochladil a pH sa nastavilo (2 až 3) pomocou 3,5 N HC1. Rozpúšťadlá sa odparili vo vysokom vákuu a na zvyšok sa pôsobilo zmesou 150 ml éteru a 90 ml vody. Tuhá usadenina sa odfiltrovala a filtrát sa skoncentroval. Na zvyšok sa pôsobilo zmesou 90 ml chloroformu a 90 ml vody a udržiaval sa v chladničke 24 hodín. Biela usadenina sa odfiltrovala, premyla a sušila, aby sa získalo 10,1 g (72 %) titulnej zlúčeniny.

‘H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 12,25 (IH, s, COOH), 9,65 (IH, s, Ar-OH), 7,75 (IH, d, ArH), 7,65 (2H, m, ArH), 7,31 (IH, d, ArH), 7,05 (2H, m, ArH), 3,75 (IH, q, CH),

1,45 (3H, d, CHj).

Príklad 7

Etylester kyseliny S(+)-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propiónovej

K roztoku kyseliny S(+)-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propiónovej (5,0 g, 23 x 10‘³ mol) v 1200 ml bezvodého etanolu sa pridala kyselina p-toluénsulfónová (0,2 g) a reakčná zmes sa zahrievala pri refluxe 24 hodín. Ochladená zmes sa miešala s podielom tuhého NaHCOj. Roztok sa prefiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme a premyl vodou. Organická fáza sa skoncentrovala a surový produkt sa eluoval cez stĺpec silikagélu s 2 % metanolu v chloroforme. Homogénne frakcie poskytli 4,8 g (80 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,65 (3H, m, ArH), 7,35 (IH, dd, ArH), 7,05 (2H, m, ArH), 5,25 (IH, br. s, Ar-OH), 4,15 (2H, q, CH₂-OCO), 3,82 (IH, q, CH), 1,58 (3H, d, CHj), 1,23 (3H, t, CH₃-C-O).

Príklad 8

Etylester kyseliny S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy]-2-naftyl)propiónovej

K suspenzii hydridu sodného (60 %) (0,47 g, 11,8 x x 10'³ mol) v 350 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridal etylester kyseliny S(+)-2-(6-hydroxy-2-naftyl)propiónovej a reakčná zmes sa miešala pod N₂ pri teplote miestnosti 2 hodiny. Pridal sa roztok cis-9-oktadecenolmetylsulfonátu (3,91 g, 10,7 x 10’³ mol) v 5 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a v miešaní sa pokračovalo 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vysokom vákuu a na zvyšok sa pôsobilo chloroformom a vodou. Sušená organická fáza sa skoncentrovala a surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu, eluovanom chloroformom. Homogénne frakcie poskytli 2,93 g (56 %) titulnej zlúčeniny.

‘H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,65 (3H, m, ArH), 7,40 (1 H, d, ArH), 7,10 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,12 (2H, q, CH₂-OCO), 4,05 (2H, t, CH₂OAr), 3,82 (IH, q, CH), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,85 (2H, m, CH₂-C-OAr),

1,55 (3H, d, CHj-CH), 1,45 až 1,20 (22H, m, CHJ, 1,20 (3H, t, CHj-C-O), 0,85 (3H, t, CH₃-CH₂).

^I3C NMR (CDClj, 75 MHz) δ: 174,67 (COO), 157,08 (Ar C-6), 135,65 (Ar C-10), 133,67 (Ar C-9), 129,94 a 129,79 (C=C), 129,14 (Ar C-8), 128,80 (Ar C-2), 127,01 (Ar C-l), 126,11 (Ar C-3), 125,84 (Ar C-4), 119,23 (Ar C-7), 106,32 (Ar C-5), 67,98 (CH₂-OAr), 60,70 (CH₂-OCO), 45,45 (CH), 31,89, 29,74, 29,50, 29,46, 29,38, 29,31, 29,22, 27,18, 26,08, 22,67 (CHJ, 18,59 (CH₃-CH), 14,10 (CH₃-CH₂- a CHj-C-O).

Príklad 9 Kyselina S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy]-2-naftyl)propiónová (oleyléter naproxénu)

Roztok etylesteru kyseliny S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy]-2-naftyl)propiónovej (3,79 g, 7,67 x 10’³ mol) v 115 ml tetrahydrofuránu a 25 ml IM NaOH sa miešal pri teplote miestnosti 10 dní. Pridalo sa 17 ml IM HC1 a rozpúšťadlá sa odparili. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme a vode a pH sa nastavilo na 1 pomocou 1M HC1. Organická fáza sa premyla vodou, sušila (MgSO₄) a skoncentrovala, aby sa získalo 3,25 g (94 %) titulnej zlúčeniny.

*H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ: 7,61 (3H, m, ArH), 7,35 (IH, d, ArH), 7,10 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,03 (2H, t, CH₂-OAr), 3,80 (IH, q, CH), 1,95 (4H, m, CH,-C=), 1,82 (2H, m, CH₂-C-OAr), 1,52 (3H, d, CH₃-CH), 1,55 až 1,20 (22H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CHj-CHJ. ¹³C NMR (CDClj, 75 MHz) δ: 180,96 (COOH), 157,07 (Ar C-6), 135,19 (Ar C-10), 133,72 (Ar C-9), 129,95 a 129,80 (C=C), 129,17 (Ar C-8), 128,76 (Ar C-2), 127,01 (Ar C-l), 126,17 (Ar C-3), 126,02 (Ar C-4), 119,18 (Ar C-7), 106,30 (Ar C-5), 67,98 (CH₂-OAr), 45,57 (CH), 31,90, 29,76, 29,49, 29,43, 29,32, 29,25, 27,20, 26,11, 22,68 (CHJ, 18,18 (CHj-CH), 14,11 (CHj-CHJ.

Príklad 10 4-O-(trans-9'-Oktadecenoyl)-2-metyl-N(2-pyridyl)-2H-l,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1 -dioxid

K roztoku 4-hydroxy-2-metyl-N[2-pyridyl]-2H,l,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1 -dioxidu (piroxikam) (2,5 g, 7,54 x 10'³ mol) v 25 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml roztoku trans-9-oktadecenoylchloridu (2,2 g, 7,53 x 10'³ mol) v 20 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala pod N₂ pri teplote miestnosti. Zvyšný roztok chloridu kyseliny sa pridával v dieloch po 2 ml v 2-hodinových intervaloch. Po celkovej reakčnej dobe 80 hodín sa rozpúšťadlá odparili vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 200 ml éteru a premyl vodou a malým množstvom NaHCO₃(aq). Sušená (MgSOJ organická fáza sa skoncentrovala a surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu, eluovanom etylacetátom/hexánom (40 : 60). Homogénne frakcie sa pozberali a odparili, aby sa získalo 3,56 g tuhého materiálu, ktorý sa rcfluxoval v pentáne/éteri a ochladená zmes sa udržiavala cez noc pri 4 °C. Tuhý materiál sa odfiltroval, premyl pentánom a sušil, aby sa získalo

3,5 g (78 %) titulnej zlúčeniny.

‘H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,91 (IH, s, NH), 8,38 (IH, d, ArH), 8,08 (IH, d, ArH), 7,7 až 8,0 (5H, m, ArH), 7,20 (IH, br. t, ArH), 5,35 (2H, m, CH-CH), 3,1 (3H, s, N-CHJ, 2,61 (2H, t, CH₂-COO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,45 (2H, m, CH₂-C-COO), 0,95 až 1,4 (20H, m, CHJ, 0,85 (3H,t,CHJ.

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ: 170,86 (COO), 158,44 (CONH), 150,93 (C-2 pyr.), 148,10 (C-6, pyr.), 138,33 (C-4 pyr.), 135,30 (C-4), 132,84 (C-9), 131,67 (C-6), 130,84 (C-7), 130,03 a 130,01 (C=C), 128,72 (C-3), 128,49 (C-10),

124,45 (C-8), 122,21 (C-5), 120,51 (C-5 pyr.), 114,35 (C-3 pyr.), 34,65 (N-CHJ, 33,28, 31,97, 31,28, 29,02, 28,93, 28,84, 28,71, 28,51, 28,40, 28,25, 24,17, 22,10 (CHJ, 13,91 (CHJ.

Príklad 11 (cis-9'-Oktadecenyl)ester kyseliny [2-(2,6-dichlórfenyl)aminojbenzénoctovej

K roztoku sodnej soli kyseliny (2-[2,6-dichlórfenyl]aminojbenzénoctovej (diklofenak) (0,48 g, 1,6 x 10'³ mol) v 15 ml dichlórmetánu a 3 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridala kyselina octová (0,09 ml, 1,6 x 10'³ mol), cis-9-oktadecen-l-ol (0,42 g, 1,6 x 10'³ mol), 4-dimetyl-aminopyridín (DMAP) (50 mg) a DCC (0,34 g, 1,7 x 10'³ mol) a reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 6 hodín a pri teplote miestnosti 48 hodín. Biela usadenina sa odfiltrovala a premyla dichlórmetánom. Organická fáza sa premyla vodou, sušila (MgSOJ, skoncentrovala a čistila na stĺpci silikagélu, eluovanom etylacetátom/hexánom (40 : 60). Homogénne frakcie poskytli 0,45 g (53 %) titulnej zlúčeniny ako bezfarebnej kvapaliny.

'H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ: 7,35 (2H, m, ArH), 7,25 (IH, ArH), 7,15 (IH, m, ArH), 6,95 (2H, m, ArH), 6,58 (IH, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,15 (2H, t, CH₂-O), 3,82 (IH, s, Ar-CH₂-COO), 2,0 (4H, m, CH₂-C=), 1,65 (2H, m, CH₂-C-O), 1,25 (22H, m, CHJ, 0,95 (3H, t, CHJ.

Príklad 12

4-O-(cis-11 '-Eikozenoyl)-2-metyl-N(2-pyridyl)-2H-1,2-benzotiazín-3-karboxamid-1,1 -dioxid

K roztoku 4-hydroxy-2-metyl-N[2-pyridyl]-2H,l,2-benzotiazín-3-karboxamid-l,l-dioxidu (piroxikam) (0,3 g, 0,990 x 10'³ mol) v 3 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu sa pridalo 1,5 ml roztoku cis-ll-eikozenoylchloridu (0,29 g, 0,90 x 10‘³ mol) v 2,5 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala pod N₂ pri teplote miestnosti. Zvyšný roztok chloridu kyseliny sa pridal po 2 hodinách. Po celkovej reakčnej dobe 80 hodín sa rozpúšťadlá odparili vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustil v 40 ml éteru a premyl vodou a malým množstvom NaHCO₃(aq). Sušená (MgSOJ organická fáza sa skoncentrovala a surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu, eluovanom etylacetátom/hexánom (40 : 60). Homogénne frakcie sa pozberali a odparili, aby sa získalo 0,42 g (75 %) titulnej zlúčeniny.

’H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,9 (IH, s, NH), 8,38 (IH, d, ArH), 8,08 (IH, d, ArH), 7,7 až 8,0 (5H, m, ArH), 7,20 (IH, br. t, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,1 (3H, s, N-CHj), 2,61 (2H, t, CH₂-COO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,45 (2H, m, CH₂-C-COO), 0,95 až 1,4 (24H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CHj).

^I3C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ: 170,84 (COO), 158,43 (CONH), 150,92 (C-2 pyr.), 148,19 (C-6 pyr.), 138,31 (C-4 pyr.), 135,30 (C-4), 131,65 (C-6), 130,82 (C-7), 129,58 (C=C), 128,69 (C-3), 128,46 (C-10), 124,43 (C-8), 122,19 (C-5), 120,47 (C-5 pyr.), 114,33 (C-3 pyr.), 34,65 (N-CHJ, 33,29, 31,28, 29,11, 28,84, 28,70, 28,60, 28,27, 26,58, 24,17, 22,09 (CHJ, 13,89 (CHJ.

Príklad 13 (cis-9'-Oktadecenyl)ester kyseliny S(+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej

K roztoku kyseliny S(+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej (naproxén) (0,15 g, 0,65 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa pridal cis-9-oktadecenol (0,18 g, 0,67 mmol), DCC (0,13 g, 0,67 mmol), 4-dimetylaminopyridín (DMAP) (20 mg) a reakčná zmes sa miešala pod N₂ pri teplote miestnosti 3 hodiny. Vytvorená biela usadenina sa odfiltrovala a premyla dichlórmetánom.

Rozpúšťadlo sa odparilo a produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s dichlórmetánom ako eluentom. Homogénne frakcie poskytli 0,25 g (80 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,7 (3H, m, ArH), 7,42 (IH, d, ArH), 7,08 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,07 (2H, t, CH₂-OCO), 3,9 (3H, s, CH₃-OAr), 3,87 (IH, q, CH), 1,95 (2H, m, CH₂-C=), 1,25 (22H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CHJ.

Príklad 14 β, 17a,21 -Trihydroxypregna-1,4-di én-3,20-dión-21 -elaidát

K roztoku I ^,17a,21-trihydroxypregna-l,4-dién-3,20-diónu (prednisolón) (6,0 g, 15,9 mmol) v 200 ml bezvodého dioxánu a 6,5 ml pyridínu sa pridal chlorid kyseliny elaidovej (8,0 g, 26,6 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri 10 °C 3 hodiny. Pridalo sa malé množstvo etanolu a rozpúšťadlá sa odparili vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi éter a vodu. Organická fáza sa premyla kyselinou vínnou (aq), NaHCO₃(aq) a vodou. Vysušená organická fáza sa skoncentrovala a produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s heptánom/etylacetátom/metanolom (64 : 32 : 4) ako eluentovým systémom. Homogénne frakcie sa odparili, aby poskytli 9,18 g (90 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,25 (IH, br, d, CH=), 6,25 (IH, dd, CH=), 6,0 (IH, br, s, CH=), 5,38 (2H, m, CH-CH), 4,92 (2H, q, CHJ, 2,41 (2H, t, CH₂-CO), 1,95 (4H, m, CH₂-CH=), 0,87 (3H, t, CHJ, 2,8 až 0,95 (42H, m).

Príklad 15

9-Flór-l 1 β, 17,21 -trihydroxy-16β-metylpregna-1,4-dién-3,20-dión-21 -elaidát

K suspenzii 9-flór-l ip,17,21-trihydroxy-^-metylpregna-l,4-dién-3,20-diónu (betametazón) (0,9 g, 2,3 mmol) v 40 ml bezvodého dioxánu a 1 ml pyridínu sa pridal chlorid kyseliny elaidovej (1,13 g, 3,03 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 48 hodín. Pridalo sa malé množstvo etanolu a rozpúšťadlá sa odparili vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi éter a vodu. Organická fáza sa premyla kyselinou vínnou (aq), NaHCO₃ (aq) a vodou. Vysušená organická fáza sa skoncentrovala a produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s heptánom/ etylacetátom/metanolom (64 : 32 : 4) ako eluentovým systémom. Nečisté frakcie sa opäť čistili, aby poskytli 1,02 g (65 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,22 (IH, d, CH=), 6,31 (IH, dd, CH=), 6,10 (IH, br. s, CH=), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,92 (2H, q, CHJ, 2,41 (2H, t, CH₂-CO), 1,95 (4H, m, CH₂-CH=), 1,18 (3H, d, CHJ, 0,87 (3H, t, CHJ, 2,8 až 0,95 (40H, m).

Príklad 16

Chlorambucil-oleylester

K roztoku kyseliny 4-[p-[bis(2-chlóretyl)amino]fenyljmaslovej (chlorambucil) (0,966 g, 3,18 mmol) a oleylalkoholu (0,1893 g, 3,33 mmol) v 70 ml dichlórmetánu sa pridal DCC (0,72 g, 3,5 mmol) a N,N-dimetylaminopyridín (DMAP) (25 mg) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 12 hodín. Tuhá usadenina sa odfiltrovala a zvyšok sa rozpustil v 50 ml CH₂C1₂ a premyl vodou. K organickej fáze sa pridalo 25 ml éteru a tuhá usadenina sa odfiltrovala. Filtrát sa odparil a zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu s CH₂C1₂ ako eluentom. Homogénne frakcie sa odparili, aby sa získalo 1,0 g (55 %) titulnej zlúčeniny.

‘H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,10 (2H, d, ArH), 6,65 (2H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,05 (2H, t, -CH₂-OCO), 3,75 až 3,55 (8H, m, C1-CH₂CH₂-N), 2,55 (2H, t, Ar-CH₂-), 2,32 (2H, t, CH₂-COO), 1,95 (4H, m, CH₂-CH=), 1,90 (2H, t, Ar-C-CH_r), 1,60 (2H, m, CH₂-C-COO), 1,25 (22H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CHJ.

Príklad 17

Melfalánamid kyseliny elaidovej

K roztoku L-3-[p-[bis(2-chlóretyl)amino]fenyl]alanínu (melfalán) (0,603 g, 1,98 mmol) v 24 ml DMF, 4 ml vody a 4 ml trietylamínu sa pridal roztok 3-tiazolidín-2-tión-elaidylamidu (0,617 g, 1,61 mmol) v 12 ml DMF a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti v tme 1,5 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparili vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu a premyl vodou pri pH 5,5. Organické fázy sa premyli AgNO₃ (aq), vodou (pH 5,5) a nasýteným NaCl (aq). Organická fáza sa odparila, aby sa získalo 0,84 g (75 %) titulnej zlúčeniny.

‘H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,08 (2H, d, ArH), 6,60 (2H, d, ArH), 6,05 (NH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,75 (N-CH-COO), 3,75 až 3,55 (8H, m, C1-CH₂CH₂-N), 3,2 až 2,95 (2H, m, Ar-CHJ, 2,15 (2H, t, CH₂-CON), 1,95 (4H, m, CH₂-CH=), 1,55 (2H, m, CH₂-C-CON), 1,25 (20H, m, CHJ, 0,85 (3 H, t, CHj).

Príklad 18

3-Elaidoyl-l ,3-tiazolidín-2-tión

Zmes kyseliny elaidovej (2,0 g, 7,1 mmol), DMAP (86 mg, 0,7 mmol), 1,3-tiazolidín-2-tiónu (1,0 g, 8,4 mmol) a DCC (1,7 g, 8,2 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa miešala pod N₂ pri 0 °C 1 hodinu a potom pri teplote okolia ďalších 5 hodín. Pridal sa ďalší DCC (41 mg, 0,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri tej istej teplote 2 hodiny. Spracovanie, po ktorom nasledovala zrýchlená chromatografia (SiO₂; chlorid uhličitý-chloroform 1 : 0, 1 : 1, 0 : 1), poskytlo 2,56 g (94 %) titulnej zlúčeniny ako žltú, voskovitú tuhú látku.

’H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 5,36 (2H, m, CH=CH), 4,56 (2H, d, CH₂-NCO-), 3,26 (2H, t, CH₂-S), 3,24 (2H, t, CH₂-CON), 1,94 (4H, m, CH₂-C=), 1,65 (2H, m, CH₂-C-CON), 1,24 (20H, m, CHJ, 0,86 (3H, t, CHj).

Príklad 19

Daunorubicínamid kyseliny elaidovej

Daunorubicínhydrochlorid (250 mg, 0,44 mmol) a 3-elaidoyl-1,3-tiazolidín-2-tión (príklad 18, 400 mg,

1,04 mmol) sa rozdelili medzi THF (20 ml) a soľanku (20 ml 4M NaCl), pufrovali uhličitanom sodným (0,12 M NaHCO₃, 0,8 M Na₂CO₃). Zmes sa prudko miešala v tme pod N₂ 4 hodiny pri teplote okolia. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala éterom (3 x 10 ml). Spojená organická fáza sa premyla vodným roztokom dusičnanu sodného (3 x x 10 ml 2M). Na odstránenie prítomného l,3-tiazolidín-2-tiónu sa pridal pyridín (1,0 ml) a éterová fáza sa prudko pretrepávala s vodným roztokom (2x3 ml) dusičnanu sodného (2M), obsahujúcim dusičnan strieborný (0,2 M). Po každej operácii sa zmes prefiltrovala cez celit s éterom (20 ml), použitým ako oplachovadlo. Éterová fáza sa premyla vodným roztokom dusičnanu sodného (5 ml 2M) a soľankou (5 ml) a nakoniec sa sušila (MgSO₄). Surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu, pripravenom s pyridínom (0,2 % hmotn. a 0,2 % pyridínom a 0,6 % metanolom v chloroforme ako eluentom, aby sa získalo 332 mg (95 %) titulnej zlúčeniny ako tmavočervený prášok.

'H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ: 13,87 (1H, s), 13,09 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,69 (1H, t), 7,29 (1H, d), 6,05 (1 H, d), 5,41 (1H, s), 5,31 (2H, m), 5,10 (1H, s), 4,16 (3H, m), 3,97 (3H, s), 3,94 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,09 (1H, d), 2,71 (1H, d), 2,36 (3H, s), 2,24 (1H, d), 2,06 (2H, m), 1,86 (4H, m), 1,77 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,25 (3H, d), 1,21 (20H, m), 0,83 (3H,t).

Príklad 20

Doxorubicínamid kyseliny elaidovej

Doxorubicínhydrochlorid (400 mg, 0,69 mmol) sa spracúval, ako sme opísali skôr, s 3-elaidoyl-l,3-tiazolidín-2-tiónom (príklad 18, 400 mg, 1,04 mmol) v THF (35 ml) a pufrovanou soľankou (35 ml) 10 hodín pri teplote okolia. Na dokončenie reakcie bol nevyhnutný ďalší amidačnýreagent (príklad 18: 100 mg, 0,26 mmol). Po 6 hodinách sa fázy oddelili a vodná fáza sa extrahovala THF (2 x x 15 ml). Spojená organická fáza sa premyla soľankou a vysušila (MgSO₄). Čistenie okamihovou chromatografiou, ako je opísané v príklade 19, poskytlo 440 mg (79 %) titulnej zlúčeniny ako tmavočervené kryštály (b. t. 115 až 116°C).

‘H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ: 14,13 (1H, s), 13,31 (1H, s), 7,98 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,35 (1H, d), 5,87 (1H, d), 5,46 (1H, d), 5,33 (2H, m), 5,20 (1H, s), 4,73 (2H, s), 4,52 (1H, s), 4,13 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,61 (1H, m), 3,20 (1H, d), 3,02 (1H, br. s), 2,89 (1H, d), 2,4 až 2,0 (5H, m), 2,0 až

1,6 (6H, m), 1,53 (2H, m), 1,26 (3H, d), 1,23 (20H, m), 0,85 (3H, t).

Príklad 21

3-(cis-9-Oktadecén-1 -oxykarbonyl)-1,3 -tiazolidín-2-tión

Zlúčenina sa pripravila v podstate, ako opísali Chen a Yang pre etylový analóg. Oleylalkohol (cis-9-oktadecen-l-ol; 2,8 g, 10,4 mmol) sa pridal v priebehu 10 minút k miešanému roztoku 2-tioxo-3-tiazolidínkarbonylchloridu² (1,6 g, 8,6 mmol) a TEA (1,3 ml, 9,3 mmol) v chloroforme (suchý, bez etanolu; 15 ml), udržiavanému pri 0 °C pod N₂. Zmes sa miešala pri tej istej teplote 80 minút, keď sa pridala ľadová voda (5 ml). pH vodnej fázy sa nastavilo na 6 pridávaním kyseliny chlorovodíkovej (0,5 ml IM) po kvapkách. Štandardné spracovanie s následnou okamihovou chromatografiou (SiO₂; hexán-chloroform 1 : 1,1:2, 1 : 3, 0 : 1), poskytlo 1,78 g (50 %) žltého oleja.

‘H NMR (CDCIj, 300 MHz) δ: 5,32 (2H, m, CH=CH), 4,50 (2H, d, CH₂-NCO-), 4,25 (2H, t, CH₂-OCO-), 3,28 (2H, t, CH₂-S), 1,99 (4H, m, CH₂-C=), 1,69 (2H, quint., CH₂-C-OCON). 1,26 (22H, m, CH₂), 0,86 (3H, t, CH₃).

Príklad 22

Daunorubicínoleylkarbamát, [N-(cis-9-oktadecen-1 -oxykarbonyljdaunorubicín]

Na daunorubicínhydrochlorid (250 mg, 0,44 mmol) sa pôsobilo 3 -(cis-9-oktadecen-1 -oxykarbonyl)-1,3-tiazolidín-2-tiónom (príklad 21, 550 mg, 1,33 mmol) 27 hodín, ako je opísané pre amidový analóg v príklade 19. Surový produkt, získaný po extrakčnom spracovaní pomocou THF, ako je opísané v príklade 20, sa rozpustil v éteri (40 ml). Odstránenie prítomného 1,3-tiazolidín-2-tiónu sa dosiahlo podľa príkladu 19. Surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu, pripravenom s pyridínom (0,2 % hmotn.) a s 0,2 % pyridínu a 0 až 10 % metanolu v benzéne ako eluentom, aby sa získalo 321 mg (87 %) titulnej zlúčeniny ako tmavočervený prášok.

‘H NMR (1 % pyridín-d₆ v CDCIj, 300 MHz) δ: 13,95 (1H, s), 13,24 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,36 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,32 (2H, m), 5,25 (1H, s), 5,09 (1H, d), 4,51 (1H, br. s), 4,18 (1H, m), 4,05 (3H, s), 3,94 (2H, t), 3,85 (1H, m), 3,66 (1H, s), 3,20 (1H, d), 2,90 (1H, d), 2,39 (3H, s), 2,31 (1H, d), 2,08 (1H, dd), 1,97 (4H, m), 1,9 až 1,6 (3H, m), 1,51 (2H, m), 1,28 (3H, d), 1,23 (22H, m), 0,84 (3H, t).

Príklad 23

Doxorubicínoleylkarbamát, [N-(cis-9-oktadecen-1 -oxykarbonyl)doxorubicín]

Na doxorubicínhydrochlorid (250 mg, 0,43 mmol) sa pôsobilo 3-(cis-9-oktadecen-1 -oxykarbonyl)-1,3-tiazolidín-2-tiónom (príklad 21, 700 mg, 1,69 mmol) 69 hodín, ako je opísané pre amidový analóg v príklade 19. THF sa odstránil pri zníženom tlaku a výsledná suspenzia sa rozdelila medzi vodu (20 ml) a pyridín-chloroform 1 : 4 (25 ml). Na stále nerozpustený materiál sa pôsobilo pyridínom (15 ml spolu), pridaným k organickej frakcii. Prchavé látky sa odstránili odparením pri zníženom tlaku. Výsledný zvyšok (1,1 g) sa sonikoval s etylacetátom, obsahujúcim vodný roztok dusičnanu strieborného (0,6 ml IM), 20 minút pri 20 až 30 °C. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala cez celit s etylacetátom (20 ml spolu), použitým ako oplachovadlo. Sonikačný cyklus sa opakoval s ďalším dusičnanom strieborným (0,4 ml IM). Spojená organická fáza sa premyla soľankou (5 ml) a sušiía (MgSO₄). Surový produkt (0,61 g), získaný odparením etylacetátu na rotačnej odparke, sa čistil okamihovou chromatografiou, ako je opísané v príklade 22, aby sa získalo 208 mg (58 %) titulnej zlúčeniny ako tmavočervené sklo.

'H NMR (1 % pyridín-d₆ v CDCIj, 300 MHz) Ô: 14,03 (1H, s), 13,29 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,36 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,30 (3H, m), 5,25 (1H, s), 5,05 (1H, d), 4,74 (2H, s), 4,2 až 4,0 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,95 (2H, t), 3,82 (1H, m), 3,65 Í1H, s), 3,21 (1H, d), 2,92 (1H, d), 2,31 (1H, d), 2,14 (1H, dd), 1,97 (4H, m), 1,9 až 1,7 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,28 (3H, d), 1,24 (22H, m), 0,85 (3H, t).

Príklad 24

Taxol-2'-elaidát

Taxol (25 mg, 0,029 mmol) sa najprv sušil opakovaným rozpúšťaním v pyridíne (3 x 1 ml) a odparovaním pri zníženom tlaku. Potom sa rozpustil v pyridíne (1 ml), aby sa získal číry, bezfarebný roztok, ku ktorému sa pridal N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochlorid (9 mg, 0,05 mmol), DMAP (2 mg, 0,02 mmol), kyselina elaidová (10 mg, 0,035 mmol) a bezvodý MgSO₄ (3 mg) a ko zmes. Reakčná zmes sa potom miešala 48 hodín pri teplote miestnosti pod N₂. Pyridín sa odstránil odparovaním pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustil v DCM (25 ml). Organická fáza sa potom sušila (MgSO.,), prefiltrovala a odparila pri zníženom tlaku, aby sa získala biela tuhá látka, ktorá sa čistila okamihovou chromatografiou (SiO₂; dietyléter-hexán 1 : 1 až 1 : 0 gradientové vymývanie), aby sa získala titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (25 mg, 77 %). 'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 8,13 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,60 až 7,68 (1H, m), 7,51 až 7,54 (3H, m), 7,35 až 7,44 (7H, m), 6,88 (1H, d), 6,29 (1H, s), 6,27 (1H, t), 5,94 (1H, dd), 5,68 (1H, d), 5,50 (1H, d), 5,38 (2H, dt), 4,97 (1H, d),

4,45 (1H, m), 4,32 (1H, d), 4,20 (1H, d), 3,81 (1H, d), 2,56 (1H, m), 2,52 (1H, d), 2,46 (3H, s), 2,40 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,17 (1H, m), 1,8 až 2,1 (8H, m), 1,76 (1H, s), 1,68 (3H,

s) , 1,57 (3H, t), 1,2 až 1,8 (23H, m), 1,33 (3H, s), 0,87 (3H,

t) .

Príklad 25

Elaidylester kyseliny para-amino-salicylovej

K suspenzii kyseliny para-amino-salicylovej (PAS) (0,47 g, 3,1 mmol) a uhličitanu cézneho (0,98 g, 3,0 mmol) v 50 ml bezvodého DMF sa pridal elaidylmetánsulfonát (1,0 g, 2,9 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 60 hodín a pri 35 “C 48 hodín. Reakčná zmes sa extrahovala éterom a vodou a organická fáza sa premyla Na-HCO₃ (aq) a vodou. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil na stĺpci silikagélu s heptánom/CH₂Cl₂/AcOH/MeOH (85 : 15 : 2 : 2) ako systémom rozpúšťadiel. Frakcie obsahujúce produkt sa opäť prečistili (70 : 30 : 2 : 2) a homogénne frakcie sa odparili, aby sa získalo 0,6 g (51 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 10,85 (1H, s, -OH), 7,45 (1H, d, ArH), 6,15 (1H, d, ArH), 5,95 (1H, s, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,20 (2H, t, CH₂-O), 3,5 (2H, br. s, NH₂), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,65 (2H, m, CH₂), 1,25 (22H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

Príklad 26

Kyselina 4-(elaidamido)-salicylová

K roztoku PAS (2,6 g, 17 mmol) v 100 ml bezvodého THF a 4 ml pyridínu sa po kvapkách pridal roztok chloridu kyseliny elaidovej (5,11 g, 17 mmol) v 20 ml THF pri 0 °C. Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 24 hodín. Pridalo sa viac chloridu kyseliny elaidovej (1,0 g) a po 4 hodinách sa pridalo malé množstvo metanolu. Rozpúšťadlá sa odparili vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi éter a vodu. Organická fáza sa premyla kyselinou vínnou (aq) a vodou. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v 100 metanolu, ku ktorému sa pridalo 5 ml vody. Tuhá usadenina sa odfiltrovala a rekryštalizovala z etanolu, aby sa získalo 3,9 g surového materiálu. 1,5 g tohto materiálu sa rozpustilo v 100 ml etanolu, ku ktorému sa pridalo 11 ml IM NaOH (aq). Zmes sa miešala pri teplote okolia 2 hodiny a okyslila 30 ml 0,5 M kyseliny vínnej (aq). Tuhá usadenina sa premyla vodou, rozpustila v éteri a organická fáza sa premyla kyselinou vínnou (aq). Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa odparil z bezvodého chloroformu x 2, aby sa získalo 1,3 g (87 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 11,5 (1 H, br. s, COOH), 10,15 (1H, s, Ar-OH), 7,70 (1H, d, ArH), 7,35 (1H, s, ArH), 7,05 (1H, dd, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 2,31 (2H, t, CH₂-CON), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,55 (2H, m, CH₂-C-CON), 1,25 (20H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CHJ.

Príklad 27

Chloramfenikolester kyseliny elaidovej

K roztoku D-treo-2,2-dichlór-N-[3-hydroxy-a-hydroxymctyl]-p-nitrofenetyl-acetamidu (0,20 g, 0,62 mmol) v 10 ml bezvodého DMF a 2 ml pyridínu sa pridal roztok chloridu kyseliny elaidovej (0,19 g, 0,62 mmol) v 3 ml DMF. Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 12 hodín. Rozpúšťadlá sa odparili vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa skoncentrovala a surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s etylacetátom/hexánom (1:1) ako systémom rozpúšťadiel. Homogénne frakcie sa odparili, aby vzniklo 0,14 g (39 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 8,52 (1H, m, NH), 8,17 (2H, d, ArH), 7,12 (2H, d, ArH), 6,42 (1H, s, CHCI), 6,22 (1H, d, OH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 5,00 (1H, m, CH-O), 4,25 a 4,15 (3H, m, CH-N a CH-OCO), 2,25 (2H, t, CH₂COO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,25 (20H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CHJ.

Príklad 28

Oxacilínoleylester

K roztoku sodnej soli (5-metyl-3-fenyl-4-izoxazozyl)penicilínu (oxacilín) (1,0 g, 2,4 mmol) v 76 ml vody sa pridalo 13,1 ml 0,2 M HC1 (aq) a zmes sa odparila. Zvyšok sa rozpustil v 50 ml metanolu a 5 ml vody. 20 % roztok Cs₂CO₃ (aq) sa pridával až do pH 7. Zmes sa odparila dosucha.

K roztoku zvyšku v 50 ml DMF sa pridal oleylbromid (0,78 g, 2,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 0kolia 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vysokom vákuu a zvyšok sa extrahoval vodou a chloroformom. Organická fáza sa skoncentrovala a surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s etylacetátom/hexánom (40 : 60) ako systémom rozpúšťadiel. Homogénne frakcie sa odparili, aby sa získalo 0,69 g (45 %) titulnej zlúčeniny.

‘H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 5: 9,3 (1H, d, CO-NH), 7,7 a 7,5 (5H, m, ArH), 5,6 (2H, m, N-CHCH-S), 5,3 (2H, m, CH=CH), 4,4 (1H, s, CHCOO), 4,15 (2H, t, COOCH₂),

2.55 (3H, s, CHJ, 1,95 (4H, m, CH,-C=), 1,55 (2H, m, CH₂-C-OOC), 1,52 a 1,42 (6H, s, CHJ, 1,25 (22H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CHj).

Príklad 29

Ampicilínamid kyseliny elaidovej

K suspenzii D-(-)-(a-aminobenzyl)penicilínu (ampicilín) (0,10 g, 0,29 mmol) v 10 ml acetonitrilu sa pridal roztok 3-tiazolidín-2-tión-elaidylamidu a DBU (0,043 ml, 0,29 mmol) a dvojfázová zmes sa prudko miešala pri teplote okolia 72 hodín. Rozpúšťadlá sa odparili a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a nasýtený chlorid sodný (aq). Surový produkt sa oddelil a opätovne sa rozpustil v metanole. Zmes sa odparila dosucha, aby sa získalo 0,1 g (55 %) titulnej zlúčeniny.

’H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 6: 8,95 (1H, d, NH), 8,5 (1H, d, NH), 7,5 až 7,2 (5H, m, ArH), 5,75 a 5,40 (2H, m, N-CHCH-S), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,85 (IH, s, CHCOO), 2,25 (2H, t, CH.CON), 1,95 (4H, m, CH₂-C=),

1.55 (2H, m, CH₂-C-OOC), 1,52 a 1,42 (6H, s, CHJ, 1,25 (20H, m, CHJ, 0,85 (3H, t, CHJ.

Príklad 30

Ampicilínoleylester

K suspenzii ampicilinu (1,21 g, 3,5 mmol) a hydrogenuhličitanu draselného (0,35 g, 3,5 mmol) v 30 ml DMF sa pridal benzaldehyd (0,92 g, 8,7 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 4 hodiny. Pridal sa hydrogenuhličitan draselný (0,35 g, 3,5 mmol) a oleylbromid (1,21 g, 3,7 mmol) a miešanie pokračovalo pri 0 °C 2 hodiny a pri teplote okolia 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vysokom vákuu a zvyšok sa extrahoval etylacetátom a studenou (0 °C) vodou. Organická fáza sa odparila, aby sa získalo 2,46 g žltého sirupu.

Surový produkt sa rozpustil v acetonitrile a IM HC1 (aq) sa pridávala až do pH = 2. Pridalo sa 30 ml vody a acetonitril sa odparil. Produkt sa extrahoval etylacetátom a dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa odparili a surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s 1 % trietylaminu v etylacetáte ako systémom rozpúšťadiel. Homogénne frakcie sa odparili, aby sa získalo 0,8 g (38 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ: 7,5 až 7,2 (5H, m, ArH), 5,60 a 5,50 (2H, m, N-CHCH-S), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,5 (IH, m, CH-N), 4,35 (IH, s, CH-COO), 4,05 (2H, t, CH₂-OCO), 1,95 (4H, m, CH₂-C=), 1,55 (2H, m, CH₂-C-OOC), 1,52 a 1,42 (6H, s, CH₃), 1,25 (22H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CHj).

Príklad 31 7-Chlór-4-[4-[etyl(2-elaidoyloxyetyl)amino]metylbutylaminojchinolín

K roztoku 7-chlór-4-[4-[etyl(2-hydroxyetyl)amino]-l-metylbutylaminojchinolínu (hydroxychlórchín) (3,17 g, 9,4 mmol) v 30 ml dichlórmetánu sa pridal chlorid kyseliny elaidovej (2,82 g, 9,4 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 48 hodín. Pridalo sa malé množstvo metanolu a rozpúšťadlá sa odparili vo vysokom vákuu. Zvyšok sa opakovane čistil na stĺpci silikagélu (prvý beh: chloroform/metanol 9:1, druhý beh: chloroform/metanol 95 : 5). Homogénne frakcie sa odparili, aby sa získalo 1,18 g (21 %) titulnej zlúčeniny.

'H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ: 8,52 (IH, d, ArH), 7,95 (IH, d, ArH), 7,75 (IH, d, ArH), 7,35 (IH, dd, ArH), 6,42 (IH, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,15 (2H, t, CH₂), 2,7 (2H, t, CH₂), 2,55 (2H, q, CH₂), 2,52 (2H, t, CH₂), 2,25 (2H, t, CH₂-COO), 1,95 (4H, m, CH₂-CH=), 1,6 (4H, m, CH₂), 1,25 (23H, m, CH₂), 1,0 (3H, t, CH₃), 0,85 (3H, t, CH₃).

Príklad 32 3-(a-Acetonylbenzyl)-4-elaidoyloxykumarín

K roztoku 3-(a-acetonylbenzyl)-4-elaidoyloxykumarínu (warfarin) (3,70 g, 12 mmol) v 120 ml bezvodého dioxánu a 25 ml pyridínu sa pridal chlorid kyseliny elaidovej (3,60 g, 12 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia 4 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparili vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi éter a vodu. Organická fáza sa premyla kyselinou vínnou (aq), NaHCO₃ (aq) a vodou. Sušená organická fáza sa skoncentrovala a produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s heptánom/etylacetátom (6:1) ako eluentovým systémom. Nečisté frakcie sa znova čistili a homogénne frakcie sa odparili, aby sa získalo 5,1 g (70 %) titulnej zlúčeniny ako bledožltý olej.

'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,55 až 7,15 (9H, m, ArH), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,78 (IH, t, CH), 3,45 (2H, m, CH₂

-COCH), 2,75 (2H, t, CH₂-COO), 2,18 (3H, s, CH₃), 1,95 (4H, m, CH₂-CH=), 1,85 (2H, m, CH₂-C-COO), 1,5 až 1,2 (20H, m, CH₂), 0,85 (3H, t, CH₃).

Claims (38)

1. Lipofilný derivát adrenokortikosteroidu vybraného z betametazónu, kortizónu, dexametazónu, fluocinolónu, fludrokortizónu, hydrokortizónu, metylprednisolónu, prednisolónu, triamcinolónu, eprozinolu, parametazónu, prednizónu, beklometazónu a orciprenalínu, ktorý obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových a amino skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedených adrenokortikosteroidov nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

2. Lipofilný derivát podľa nároku 1, kde uvedený adrenokortikosteroid je vybraný z prednisolónu a betametazónu.

3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 11 β, 17α,21 -trihydroxy-pregna-1,4-dién-3,20-dión-21 -elaidát.

4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 9-flór-11 β, 170,21 -trihydroxy-16β-metylpregna-1,4-dién-3,20-dión-21-elaidát.

5. Lipofilný derivát nesteroidného protizápalového liečiva (NSAID) vybraného z acemetacínu, alklofenaku, amfenaku, aspirínu, bendazaku, benorylátu, benoxaprofénu, kyseliny bukloxovej, bufexamaku, bumadizónu, butibufénu, karprofénu, cinmetacínu, klidanaku, klometacínu, kloripaku, diklofenaku, diflunisalu, etodolaku, etofenamátu, felbinaku, fenbufénu, fenklofenaku, fenkloraku, fendosalu, fenoprofénu, fentiazaku, kyseliny flufenamovej, flurbiprofénu, glafeninu, ibufenaku, ibuprofénu, indometacínu, izofezolaku, izoxepaku, ketoprofénu, ketorolaku, lonazolaku, kyseliny meklofenamovej, kyseliny mefanamovej, kyseliny metiazínovej, nabumetínu, naproxénu, kyseliny niflumovej, oxametacínu, oxaprozínu, pirazolaku, piroxikamu, kyseliny protizínovej, kyseliny salicylovej, sulindaku, surgamu, tenidapu, tenoxikamu, tiaramidu, tinoridínu, kyseliny tolfenamovej, tolmetínu a zomepiraku, ktoré obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedených NSAID nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCHjR a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

6. Lipofilný derivát podľa nároku 5, kde NSAID je vybrané z diklofenaku, indometacínu, naproxénu a piroxikamu.

7. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je (cis-9'-oktadecenyl)ester kyseliny (2-[2,6-dichlórfenyl]aminobenzénoctovej.

8. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je (cis-9'-oktadecenyljamid kyseliny l-(p-chlórbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3 -octovej.

9. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je (cis-9'-oktadecenyljamid kyseliny S(+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej.

10. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je (cis-9'-oktadecenyljester kyseliny S(+)-2-(6-metoxy-2-naftyl)propiónovej.

11. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je 4-O-(trans-9'-oktadecenoyl)-2-metyl-N(2-pyridyl)-2H-1,2-benzotiazón-3-karboxamid-1,1 -dioxid.

12. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je 4-O-(cis-lľ-eikozenoyl)-2-metyl-N(2-pyridyl)-2H-1,2-benzotiazón-3-karboxamid-1,1 -dioxid.

13. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je (cis-9'-oktadecenyljester kyseliny 2-hydroxybenzoovej.

14. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je 2-(cis-9'-oktadecenoxyjetylbenzoan.

15. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je kyselina 2-(cis-9'-oktadecenoxy)benzoová.

16. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je etylester kyseliny S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy]-2-naftyl)propiónovej.

17. Zlúčenina podľa nároku 5, ktorou je kyselina S(+)-2-(6-[cis-9'-oktadecenoxy]-2-naftyl)propiónová.

18. Lipofilný derivát protirakovinového liečiva vybraného z megestrolu, medroxyprogesterónu, hexestrolu, trilostanu, aminoglutetimidu, epitiostanolu, kalusterónu, 2-etylhydrazidu kyseliny podofylinovej, pirarubicínu, doxorubicínu, daunorubicínu, taxolu, mopidamolu, mitoxantrónu, lonidamínu, etopozidu, eflomitínu, defosamidu, trimetrexátu, metotrexátu, deopterínu, tioguanínu, tiamiprénu, merkaptopurinu, dakarbazinu, nimustínu, chlórzotocínu, melfalánu, estramustínu, cyklofosfamidu, chlorambucilu a trimetyolmelamínu, ktoré obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, tiolových skupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedeného protirakovinového liečiva nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

19. Lipofílný derivát podľa nároku 18, kde protirakovinové liečivo je vybrané z chlorambucilu, melfalánu a taxolu.

20. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je oleylester chlorambucilu.

21. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je melfalánamid kyseliny elaidovej.

22. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je taxol-2'-elaidát.

23. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je daunorubicínamid kyseliny elaidovej.

24. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je doxorubicínamid kyseliny elaidovej.

25. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je daunorubicínoleylkarbamát.

26. Zlúčenina podľa nároku 18, ktorou je doxorubicínoleylkarbamát.

27. Lipofílný derivát antimikrobiálnej látky vybranej z oxacilínu, ampicilinu, amoxicilínu, cefalexinu, cefalotínu, cefalosporínu, doxycyklinu, chloramfenikolu, kyseliny p-aminosalicylovej, etambutolu, ciprofloxacínu, enrofloxacínu, difloxacínu a danofloxacínu, ktorá obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, amino skupín, amidoskupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedenej antimikrobiálnej látky nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCHjNH-, -COOCFLR, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

28. Lipofílný derivát podľa nároku 27, kde antimikrobiálna látka je vybraná z kyseliny p-aminosalicylovej, chloramfenikolu, oxacilínu a ampicilinu.

29. Zlúčenina podľa nároku 27, ktorou je elaidylester kyseliny p-aminosalicylovej.

30. Zlúčenina podľa nároku 27, ktorou je kyselina 4-(elaidamido)salicylová.

31. Zlúčenina podľa nároku 27, ktorou je chloramfenikolester kyseliny elaidovej.

32. Zlúčenina podľa nároku 27, ktorou je oxacilínoleylester.

33. Zlúčenina podľa nároku 27, ktorou je ampicilínamid kyseliny elaidovej.

34. Lipofílný derivát antiparazitického liečiva vybraného z amodiachínu, hydroxychlórchínu, meflochínu, mepakrínu, dekochinátu, zoalénu, zlúčeniny vzorca:

a zlúčeniny vzorca:

ktoré obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, tiolových skupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedeného antiparazitického liečiva nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu atrans-10-nonadecenylu.

35. Zlúčenina podľa nároku 34, ktorou je 7-chlór-4-[4-[etyl(2-elaidoyloxyetyl)amino]metylbutylamino]chinolón.

36. Lipofílný derivát kardiovaskulárneho liečiva vybraného z kaptoprilu, enalaprilu, bunitrolu, labetalolu a selokénu, ktoré obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, tiolových skupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedeného kardiovaskulárneho liečiva nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCHjR, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-824

-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu a trans-10-nonadecenylu.

37. Zlúčenina podľa nároku 36, ktorou je 3-(a-acetonylbenzyl)-4-elaidoyloxykumarín.

38. Lipofilný derivát agrochemikálie vybranej z aminotriazolu, asulamu, benazolínu, bromofenoxímu, bromoxynilu, 2,4-D, dikamba, diklobutrazolu, dinoterbu, fluazifopu, mekopropu, pikloramu, sulfometuronu, metamidofosu, trichlórfonu, ancymidolu, hormodinu, cykloheximidu, hymexazolu a etirimolu, ktorá obsahuje vo svojej molekulovej štruktúre jednu alebo viac funkčných skupín, vybraných z alkoholových, éterových, fenolových, aminoskupín, amidoskupín, karboxylových skupín a esterových karboxylových skupín, v ktorej sa uvedená alebo prinajmenšom jedna z uvedených funkčných skupín uvedenej agrochemikálie nahradí lipofilnou skupinou, vybranou zo skupín vzorca: RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH₂O, RCH₂NH-, -COOCH₂R, -CONHCH₂R a -SCH₂R, kde R je lipofilná skupina, vybraná z cis-8-heptadecenylu, trans-8-heptadecenylu, cis-10-nonadecenylu atrans-10-nonadecenylu.