DE69824574T2 - Fettsäurederivate - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf lipophile Derivate und betrifft das Bereitstellen, durch chemische Derivatisierung, einer Technik, durch die das Verhalten von vielen biologisch aktiven Verbindungen, wie Medikamenten und landwirtschaftlichen Chemikalien, vorteilhaft modifiziert werden kann.
  • Im Bereich der Medizin besteht starkes Interesse daran, die Effizienz, mit der Medikamente an die Wirkstelle im Patienten befördert werden, zu untersuchen und zu verbessern. Die diesbezügliche Arbeit hat sich hauptsächlich auf die Aufnahme eines Medikaments aus dem Darm in den Blutstrom konzentriert, obwohl die Beförderung über andere biologische Barrieren hinweg oft dann eine wichtige Rolle spielt, wenn die notwendige therapeutische Wirkung bei der Behandlung vieler Krankheiten wie Krebs, Infektionen, Entzündungen usw. erzielt werden soll. Der Transport durch die Zellmembran hindurch ist oft ein starkes Hindernis für die Erzielung einer optimalen Wirkung mit einer therapeutischen Verbindung.
  • Im Laufe der letzten Jahrzehnte ist die Arzneimittelresistenz bei der Behandlung bösartiger und ansteckender Krankheiten immer weitverbreiteter geworden und gilt heutzutage als ernstliches klinisches Problem. Die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz kann auf eine Reihe von Mechanismen zurückzuführen sein, ist jedoch ziemlich oft mit dem Auslösen der normalen Mechanismen verbunden, wodurch die Mikroorganismen und Zellen toxische Verbindungen auf unterhalb der toxischen Grenze liegende Niveaus reduzieren. Ein Beispiel ist die Entwicklung einer Vielfachresistenz (VR) in Krebszellen. In diesem Fall ist die VR oft mit einer Zellmembranproteinpumpe verbunden, durch die die Zellen eine sehr effiziente Abgabe toxischer Verbindungen er zielen. In einer klinischen Situation d. h. bei der Behandlung eines Tumors mit einem zytostatischen Medikament, können Zellen mit der potentesten Proteinpumpe bevorzugt überleben und diese Zellen können zu einem neuen Tumor wuchern, der eventuell gegen die Behandlung mit einer Reihe verschiedener Medikamente resistent ist. Ähnliche Wirkungsmechanismen können für das Ausbleiben der Wirkung verantwortlich sein, das in anderen therapeutischen Bereichen, beispielsweise bei Antimalariamedikamenten, zu sehen ist.
  • Mehrere Techniken sind bekannt, mit denen versucht werden kann, die Resistenzmechanismen in der Klinik zu umgehen. Beispielsweise ist die gleichzeitige Verabreichung eines Ca2+-Kanalblockers wie Verapamil oder eines Immunmoduliermittels wie Cyclosporin versucht worden. Bis jetzt ist jedoch von keinen signifikanten Verbesserungen berichtet worden.
  • In der Literatur sind mehrere Vorschläge erfolgt für das Verbessern des therapeutischen Indexes, der Bioverfügbarkeit, des Membrandurchgangs, der Anpeilung von Organen usw. therapeutischer Verbindungen durch Kombinieren der Verbindungen mit Fettsäuren unter Bildung entweder chemikalisch gekoppelter Derivate oder physikalischer Mischungen.
  • So offenbart die EP-A-393 920 beispielsweise, dass antivirale Nucleoside und Nucleosidanaloge, die mit langkettigen (C16 und darüber) Acylgruppen deriviert worden sind, im Vergleich mit der Mutterverbindung Vorteile aufweisen. Es wird angegeben, dass der Fettsäureanteil dieser Moleküle bevorzugt aus mehrfach ungesättigten Fettsäuren wie beispielsweise γ-Linolen- oder Linolsäure besteht.
  • Die US-A-3,920,630 lehrt, dass 2,2'-Anhydroaracytidin und dessen 5'-O-Acylate die gleiche allgemeine biologische und therapeutische Aktivität wie antivirale Mittel, wie beispielsweise das Aracytidin selbst, aufweisen. Die Verbindung 2,2-Anhydro-5'-O-oleylaracytidin wird spezifisch erwähnt.
  • Die EP-A-56 265 offenbart Ester von Arabinofuranosylthymin (Ara T) mit 1–17 C-Atome aufweisenden gesättigten Säuren.
  • Aus PCT/WΟ90/00555 sind Lipidderivate bekannt, die insbesondere durch eine Phosphatgruppe an die 5'-Position der Pentosegruppe eines Nucleosids angeknüpft sind. Der Zweck dieser Derivatisierung besteht darin, die Nucleoside lipophiler zu machen, so dass sie eventuell in Liposome eingearbeitet werden können, die bevorzugt durch Makrophagen und Monozyten, d. h. Zellen, die sich als das HIV-Virus beherbergend erwiesen haben, aufgenommen werden können. Es wird angegeben, dass dadurch eine Anpeilwirkung erreicht wird.
  • Die antiviralen und antineoplastischen Aktivitäten von Nucleosidanalogen sind direkt mit der intrazellulären Phosporylierung des verabreichten Arzneimittels verbunden. Diese biochemische Umwandlung wird normalerweise durch virale und/oder zelluläre Enzyme bewirkt. Um die Wirkung zu verbessern, offenbart WO96/25421 Phospholipidderivate von Nucleosiden mit relativ kurzkettigen (C14 oder weniger) gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren.
  • In der Technik sind auch Versuche gemacht worden, die Charakteristik anderer Klassen pharmazeutischer Substanzen durch Derivatisierung mit Fettsäuren zu verbessern.
  • Beispielsweise lehrt WO96/22303, dass das pharmakokinetische Profil und die Abgabeweise von mehreren verschiedenen Kategorien therapeutischer Verbindungen (von Corticosteronen, Opioiden und Opioidantagonisten, antiviralen Nucleosiden, Cyclosporinen und verwandten Cyclopeptiden, Folatantagonisten, Catechinaminvorläufern und Catechinaminen und eine Carbonsäuregruppe enthaltenden Alkyliermitteln) durch Konjugieren derselben an ein oder drei Acylderivate von Fettsäuren durch Verwendung einer Linker/-Abstandhaltergruppe, die ein Tromethamin- oder Ethanolaminderivat enthält, geändert werden können. Palmitinsäure ist die bevorzugte Fettsäure.
  • Lipophile Prodrugs verschiedener NSAIM sind von H. Bundgaard et al (International Journal of Pharmaceutics, 43 101–110 1988) und V. R. Shanbhag et al (Journal of Pharmaceutical Sciences, 149 Band 81, Nr. 2, Februar 1992) her bekannt. Zusätzlich zu den Prodrugaspekten wird auch von einer reduzierten gastrointestinalen Reizung berichtet. In EP-A-0 195 570 wird vorgeschlagen, dass die Verabreichung von Gamma-Linolen- und Dihomogamma-Linolensäure in Verbindung mit NSAIM die Nebenwirkungen, die die NSAIM bei der Aufnahme auf kontinuierlicher Basis zeigen, reduziert.
  • Physikalische, Fettsäuren/Fettsäurederivate enthaltende Mischungen, die als sogenannte Penetrationsverbesserer sowohl durch dermale als auch perorale Verabreichung angewendet werden, sind aus PCT/US94/02880 und PCT/SE96/00122 bekannt.
  • Wie schon angegeben, betreffen viele dieser früheren Vorschläge Fettsäurederivate von antiviralen Nucleosiden und Nucleosidanalogen. Es ist tatsächlich nicht erstaunlich, dass dies der Fall ist, denn es ist schon seit langem bekannt, dass gewisse mehrfach ungesättigte Fettsäuren Viren angreifen. In der EP-A-0 642 525 haben wir selbst gelehrt, dass die antivirale Wirkung von Nucleosiden und Nucleosidanalogen durch Reaktion mit Ölsäure (cis-9-Octadecensäure), Elaidinsäure (trans-9-Octadecensäure), cis-11-Eicosensäure oder trans-11-Eicosensäure unter Bildung des entsprechenden 5'-O-Monoesters wesentlich verstärkt werden kann. Wir haben gezeigt, dass die vorteilhaften Auswirkungen, die mit diesen vier spezifischen, einfach ungesättigten, ω-9 C18- oder C20-Fettsäuren erzielt werden können, denjenigen überlegen sind, die im Allgemeinen durch Fettsäurederivatisierung erhalten werden können.
  • Wir haben nun erstaunlicherweise der vorliegenden Erfindung gemäß entdeckt, dass die Eigenschaften zahlreicher verschiedener biologisch aktiver Verbindungen durch Derivatisierung mit einer einfach ungesättigten ω-9-C18- oder C20-Fettsäure vorteilhaft modifiziert werden können. Die vorliegende Erfindung bietet daher eine auf breiter Basis anwendbare, jedoch einfache Technik für das Verbessern des Werts beispielsweise vieler Arzneimittel und landwirtschaftlicher Chemikalien.
  • In einer Ausgestaltung bietet die vorliegende Erfindung ein lipophiles Derivat eines Adrenocorticosteroids, ausgewählt unter Betamethason, Cortison, Dexamethason, Fluocinolon, Fludrocortison, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Eprozinol, Paramethason, Prednison, Beclomethason und Orciprenalin, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol- und Aminogruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine der funktionellen Gruppen der Adrenocorticosteroide durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  • In einer anderen Ausgestaltung bietet die vorliegende Erfindung ein lipophiles Derivat eines nichtsteroidalen antiinflammatorisch wirkenden Medikaments (NSAIM) ausgewählt unter Acemetacin, Alclofenac, Amfenac, Aspirin, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Bufexamac, Bumadizon, Butibufen, Carprofen, Cinmetacin, Clidanac, Clometacin, Cloripac, Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Etofenamat, Felbinac, Fenbufen, Fenclofenac, Fenclorac, Fendosal, Fenoprofen, Fentiazac, Flufenaminsäure, Flurbiprofen, Glafenin, Ibufenac, Ibuprofen, Indomethacin, Isofezolac, Isoxepac, Ketoprofen, Ketorolac, Lonazolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Metiazininsäure, Nabumetin, Naproxen, Nifluminsäure, Oxametacin, Oxaprozin, Pirazolac, Piroxicam, Protizinsäure, Salicylsäure, Sulindac, Surgam, Tenidap, Tenoxicam, Tiaramid, Tinoridin, Tolfenaminsäure, Tolmetin und Zomeriac, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der NSAIM durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  • In einer dritten Ausgestaltung bietet die vorliegende Erfindung ein lipophiles Derivat eines antineoplastischen Medikaments ausgewählt unter Megestrol, Medroxyprogestron, Hexestrol, Trilostan, Aminoglutethimid, Epitiostanol, Calusteron, Podophyllininsäure-2-ethylhydrazid, Pirarubicin, Doxorubicin, Daunorubicin, Taxol, Mopidamol, Mitroxantron, Lonidamin, Etoposid, Eflornitin, Defosamid, Trimetrexat, Methotrexat, Deopterin, Thioguanin, Thiamipren, Mercaptopurin, Dacarbazin, Nimustin, Chlorozotocin, Melphalan, Estramustin, Cyclophosphamid, Chlorambucil und Trimethylolmelamin, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Thiol-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der antineoplas tischen Medikamente durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  • In einer vierten Ausgestaltung bietet die vorliegende Erfindung ein lipophiles Derivat eines antimikrobiellen Mittels ausgewählt unter Oxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Cephalexin, Cephalotin, Cephalosporin, Doxycyclin, Chloramphenicol, p-Aminosalicylsäure, Ethambutol, Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Difloxacin und Danofloxacin, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der antimikrobiellen Mittel durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  • In einer fünften Ausgestaltung bietet die vorliegende Erfindung ein lipophiles Derivat eines gegen Parasiten wirkenden Arzneimittels ausgewählt unter Amodiaquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Mepacrin, Decoquinat, Zoalen, eine Verbindung der Formel:
    Figure 00070001
    und eine Verbindung der Formel
    Figure 00080001
    das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der gegen Parasiten wirkenden Arzneimittel durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  • In einer sechsten Ausgestaltung bietet die vorliegende Erfindung ein lipophiles Derivat eines kardiovaskulären Arzneimittels ausgewählt unter Captopril, Enalapril, Bunitrol, Seloken, Labetalol und Seloken, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Thiol-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der kardiovaskulären Arzneimittel durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  • Die lipophilen Derivate der erfindungsgemäßen therapeutisch aktiven Verbindungen können mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Vehikeln durch herkömmliche, den mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten bekannte Verfahren formuliert werden. Die Dosisraten entsprechen denjenigen des Muttermedikaments, obwohl es möglich sein wird, in denjenigen Fällen, in denen die erfindungsgemäßen lipophilen Derivate die Wirkung des Muttermedikaments stark erhöhen, die Dosis von den normalen Niveaus herabzusetzen.
  • Obwohl die vorteilhaften Auswirkungen der vorliegenden Erfindung an bewährten Medikamenten bewiesen worden sind, glaubt man, dass andere Medikamente, die sich noch in der Entwicklung befinden, wahrscheinlich ähnliche Verbesserungen aufweisen. Anders ausgedrückt ist die angegebene Erklärung der verbesserten Eigenschaften, die wir bei den erfindungsgemäßen lipophilen Derivaten beobachtet haben, für die allgemeine Anwendung bestimmt und nicht auf irgendeinen spezifischen Mechanismus für die therapeutische Aktivität beschränkt.
  • Eine besonders wertvolle Eigenschaft, die wir bei einigen der lipophilen Derivate therapeutisch aktiver erfindungsgemäßer Verbindungen entdeckt haben, besteht darin, dass sie die Arzneimittelresistenz überwinden. Obwohl wir nicht durch die Theorie gebunden sein wollen, glauben wir, dass die erfindungsgemäßen lipophilen Derivate auf irgendeine Art und Weise mit Membranproteinpumpen so in Wechselwirkung treten, dass die Zellen daran gehindert werden, die aktiven (toxischen) Verbindungen zu entfernen, wodurch sie es ermöglichen, dass die Konzentration der aktiven Verbindungen über längere Zeitspannen bei einem therapeutisch vorteilhaften Niveau gehalten wird. Auf jeden Fall führt die vorliegende Erfindung auch zur Möglichkeit, die Auswirkungen der Arzneimittelresistenz durch die gleichzeitige Verabreichung eines Muttermedikaments und eines lipophilen Derivats dieses Medikaments erfindungsgemäß zu verabreichen. Geeigneterweise liegen das Muttermedikament und das lipophile Derivat derselben normalerweise zur Vereinfachung der Verabreichung in der gleichen pharmazeutischen Zubereitung vor, obwohl es in manchen Fällen vorzuziehen ist, das Muttermedikament und das lipophile Derivat in Dosierformen getrennter Einheiten vorzulegen. Die Dosis des lipophilen Derivats mit Bezug auf diejenige des Muttermedikaments kann durch entsprechende Tests bestimmt werden, liegt jedoch im Allgemeinen von 1 : 1 bis 1000 : 1 auf das Gewicht bezogen.
  • Eine andere vom wirtschaftlichen Standpunkt her wichtige Klasse biologisch aktiver Verbindungen besteht aus Produkten, die in der Landwirtschaft und Gartenbauwirtschaft verwendet werden, beispielsweise aus Pestiziden, Fungiziden und Unkrautvernichtungsmitteln. Agrochemikalien sind sehr verschieden, sowohl bezüglich ihrer Struktur als auch ihrer Wirkungsweise. Beispielsweise gibt es verschiedene allgemein anerkannte Aufnahmewege; beispielsweise können Pflanzen die aktive Verbindung entweder durch das Wurzelsystem oder direkt durch die Blätter oder Pflanzenstiele aufnehmen, während ein Pestizid entweder durch eine Pflanze, die der Schädling angreift, oder durch direkten Kontakt aufgenommen wird. Es hat sich erwiesen, dass erfindungsgemäß lipophile Derivate von Agrochemikalien ein verbessertes Aufnahmepotential sowohl durch Pflanzen als auch durch Insekten und andere Schädlinge aufweisen. Außerdem tragen die vorliegenden Derivate dazu bei, die Pestizidresistenz, die wie die Arzneimittelresistenz ein wachsendes Problem darstellt, zu bekämpfen.
  • So bietet die vorliegende Erfindung in einer siebten Ausgestaltung ein lipophiles Derivat einer Agrochemikalie, ausgewählt unter Aminotriazol, Asulam, Benazolin, Bromofenoxim, Bromoxynil, 2,4-D, Dicama, Diclobutrazol, Dinoterb, Fluazifop, Mecoprop, Picloram, Sulfomethuron, Methamidophos, Trichlorophon, Ancymidol, Hormodin, Cycloheximid, Hymexazol und Ethirimol, das in seiner Molekular struktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der Agrochemikalien durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  • Die erfindungsgemäßen lipophilen Derivate können durch Reagieren des Muttermedikaments oder eines anderen biologisch aktiven Verbindungsmoleküls mit einer einfach ungesättigten cis- oder trans-n-9-Fettsäure, einem Fettalkohol oder Fettamin mit einer Kettenlänge von 18 oder 20 Kohlenstoffatomen, oder mit einem reaktiven Derivat einer derartigen Fettsäure, einem derartigen Fettalkohol oder einem Fettamin, beispielsweise Säurechloriden, reaktiven Estern, Halogeniden oder dergleichen, zubereitet werden. Die Bezeichnung n-9 zeigt an, dass die Nichtsättigung zwischen den Positionen 9 und 10, vom C-Ende des lipidischen Anteils an gerechnet, liegt. So sind die Fettsäuren (und davon derivatisierten Alkohole und Amine), die verwendet werden können, cis-9-Octadecensäure (Ölsäure), trans-9-Octadecensäure (Elaidinsäure), cis-11-Eicosensäure und trans-11-Eicosensäure.
  • Die Kopplungsreaktion zwischen der biologisch aktiven Mutterverbindung und der Fettsäure-, Fettalkohol- und Fettaminverbindung kann durch eine Reihe verschiedener, Methoden, die dem mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bekannt sind, erreicht werden. Wenn zwei oder mehr derivatisierbare funktionelle Gruppen in dem Muttermolekül vorliegen, so können Schutzgruppen oder modifizierte Synthesemethoden zur Erzielung der nötigen Selektivität in den Kopplungsschritten verwendet werden. Im Allgemeinen kann das Fortschreiten der Reaktionen durch Anwendung von Dünnschichtchromatographie (TLC) und geeigneten Lösungsmittelsystemen verfolgt werden. Wenn die Reaktion, wie durch TLC bestimmt, abgeschlossen ist, so wird das Produkt im Allgemeinen mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Chromatographie und/oder Umkristallisieren aus einem entsprechenden Lösungsmittelsystem gereinigt. Ist mehr als eine Hydroxyl-, Amino-, Thiol- oder Carboxylgruppe in dem Ausgangsmuttermaterial vorhanden, so kann eine Mischung alkylierter und acylierter Verbindungen herge- stellt werden. Die einzelnen einfach oder mehrfach derivatisierten Verbindungen können dann, beispielsweise durch Chromatographie, getrennt werden.
  • Oft kann die Kopplungsreaktion in einem einzigen Schritt durchgeführt werden und im Allgemeinen können die lipophilen Derivate als Kristalle mit guten Stabilitätsprofilen gewonnen werden, was für das erfolgreiche galenische Verarbeiten des fertigen pharmazeutischen Produkts hilfreich ist.
  • Die Vorbereitungsprozesse, die erfindungsgemäß angewendet werden können, sind durch die weiter unten angegebenen Reaktionsschemen sowie durch die weiter unten in dieser Beschreibung angegebenen Arbeitsbeispiele veranschulicht.
  • Die Erfindung wird nun in weiteren Einzelheiten in Verbindung mit mehreren verschiedenen Medikamentkategorien beschrieben.
  • Entzündungshemmende Medikamente
  • Eine Reihe ernsthafter Erkrankungen wie beispielsweise die rheumatoide Arthritis, die Osteoarthrose, das Bechterew-Syndrom, das systemische Lupus erythematosus (SLE), Asthma, Gicht usw. sind auf eine anormale Immunantwort zurückzuführen, die eine entzündliche Reaktion hervorruft. Der Entzündungsvorgang bringt eine Reihe von Vorfällen mit sich, die durch eine Reihe von Reizen, beispielsweise Antigen-Antikörper-Wechselwirkungen, ansteckungsfähige Krankheitserreger, Ischämie usw., hervorgerufen werden. Auf makroskopischer Ebene ist die Antwort gewöhnlich von den klinischen Anzeichen der Hautrötung, von Ödemen, Empfindlichkeit (Hyperalgesie) und Schmerzen begleitet. Entzündliche Erkrankungen werden meistens mit drei Typen von Medikamenten, nämlich den NSAIM (die manchmal auch als Aspirinähnliche Medikamente bezeichnet werden), Immunsuppresiva (z. B. Methotrexat, Cyclophosphamid und in letzter Zeit auch Cyclosporin) und Andrenocorticosteroide (Hydrocortison, Prednisolon usw.) behandelt. Die Behandlung unterdrückt hauptsächlich die Schmerzen und/oder die Intensität des Einsetzens der Krankheit. Gegenwärtige Behandlungsregime sind oft durch starke Nebenwirkungen, die auf hohe Dosen und/oder lange Behandlungszeiten zurückzuführen sind, begrenzt.
  • Die reversible Luftwegobstruktion – Asthma – ist die häufigste der Atembeschwerden. Der Grad der übermäßigen Bronchialreaktion wird normalerweise durch regelmäßiges Inhalieren von adrenocortikalen Steroiden und/oder Bronchodilatatoren unter Kontrolle gehalten oder reduziert. Die meisten Behandlungsregime bieten im Durchschnitt 2–3 Stunden therapeutischer Wirkung. Bei den meisten Atmungsaerosolen entspricht die Absorption praktisch derjenigen bei der parenteralen oder oralen Verabreichung. Die Behandlung ist aufgrund der entzündungshemmenden und immunsuppresiven Auswirkungen lindernd. Bei der Behandlung über lange Zeit ist die geringste Dosis, die die Nebenwirkungen reduziert, anzuwenden.
  • Methylprednisolon-Natriumsuccinat wird durch intravenöse Verabreichung, gefolgt von der oralen Verabreichung für bis zu 10 Tage bei ernstlichen Asthmaanfällen verabreicht. Die akute Verschlimmerung von Asthma wird oft durch kurze Behandlungszyklen mit oralen Corticosteroiden behandelt. Die gleichzeitige Anwendung inhalierter Corticosteroide in Regimen für die Behandlung von Bronchialasthma hat in den letzten Jahren wesentlich zugenommen. Beclomethasondipropionat, Tramcinolonactonid oder Flunisolid können entweder die Dauer von Verabreichungszyklen oraler Corticosteroide verkürzen oder sie vollständig ersetzen. Eine geringere Unterdrückung der Nebennierenfunktion ist dann zu beobachten, wenn die Medikamente in den empfohlenen Dosen angewendet werden.
  • Die Verwendung von Steroiden bei der lokalen Behandlung von chronischem Asthma kann bequemerweise durch Inhalatoren erfolgen. Dadurch wird das Risiko ernstlicher Nebenwirkungen auf die systemische Verabreichung hin begrenzt. Um eine schnelle und selektive Wirkung auf die lokale Verabreichung hin sicherzustellen, ist die Zugabe zu und die Wechselwirkung mit Rezeptoren an Endothelzellen in den Bronchien unerlässlich. Die erfindungsgemäßen Fettsäurederivate mit ihrer Fähigkeit, das aktive Medikament an den Zellen zu verankern, kann die durch die lokale Verabreichung erzielten Vorteile noch weiter verbessern. Die Entzündung der Luftwege ist als auffallendes Merkmal tödlicher Asthmaanfälle anerkannt und ähnliche Veränderungen sind bei Bronchialbiopsien selbst bei schwachen Asthmaanfällen festgestellt worden. Schwere Asthmaanfälle sind mit einem starken Einströmen von entzündlichen Zellen in die Luftwege, hauptsächlich alveolaren Makrophagen, assoziiert. Diese Situation gleicht ziemlich stark dem Auftreten der durch Viren hervorgerufenen übermäßigen Reaktion der Luftwege. Makrophagen können reaktive Sauerstoffspezies freisetzen, die die Widerstandsfähigkeit der Lungen erhöhen und ein Freisetzen von Histamin bewirken. Modelle, die die Unterdrückung entzündlicher Zellen im Allgemeinen und insbesondere von Makrophagen messen, können zum Beurteilen der Wirkung möglicher Asthmamedikamente verwendet werden. Die Chemolumineszenz kann als Maß des Freisetzens reaktiver Sauerstoffspezies benutzt werden. Wie weiter unten gezeigt, wird das Einströmen von entzündlichen Zellen, hauptsächlich Makrophagen, in das Bauchfell von Ratten durch erfindungsgemäße Adrenocorticosteroid-Derivate reduziert. Die Aktivität der entzündlichen Zellen auf die Reizung hin wird ebenfalls reduziert und die Reduzierung ist über eine lange Zeitspanne auf die Behandlung mit Derivaten hin im Vergleich zu den Muttermedikamenten zu beobachten.
  • Die Derivate sind auf die Behandlung hin für mindestens 48 Stunden aktiv. Diese verlängerte Aktivität bietet einen starken Vorteil bei der Behandlung von Asthma.
  • Natürliche Hormone werden oft in vivo so schnell abgebaut, dass sich kaum ein therapeutischer Nutzen durch Kombinieren dieser Moleküle oder synthetischer Analoge, die die natürlichen Verbindungen nachahmen, mit in dieser Erfindung beschriebenen Fettsäuren erzielen lässt, es sei denn, es erfolgt eine häufige Einspritzung; das pharmakokinetische Verhalten kann zum Verbessern des therapeutischen Nutzens geändert werden. Das gilt sowohl für die systemische als auch die lokale Verabreichung.
  • Beispiele von Adrenocorticosteroiden und anderen Asthmamedikamenten, die erfindungsgemäß derivatisiert werden können, umfassen:
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Die bei der Behandlung entzündlicher Krankheiten am häufigsten verwendeten Medikamente sind die NSAIM. Es gibt viele verschiedene Produkte dieser Klasse, die häufig Verwendung finden, wobei die führenden derselben Naproxen, Diclofenac (Voltaren), Piroxicam (Felden) und Salicylsäurederivate sind. Bei den NSAIM handelt es sich um entzündungshemmende Mittel, schmerzstillende Medikamente und fiebersenkende Mittel, ihre klinischen Hauptanwendungen bestehen jedoch aus der Behandlung entzündlicher Zustände. Die NSAIM bieten hauptsächlich symptomatische Linderung der mit diesen Krankheiten verbundenen Schmerzen und Entzündungen, halten jedoch das Fortschreiten der pathologischen Verletzung von Gewebe während ernsthafter Episoden nicht auf. Keines dieser heute bekannten NSAIM-Produkte reduziert die Bildung granulomatöser Gewebe in signifikantem Maße. Obwohl eine Reduzierung des Gehalts an granulomatösem Fluid zu beobachten ist, spiegelt sich diese Wirkung nicht in einer gleichzeitigen Reduzierung des Gehalts an granulomatösen Feststoffen wieder. Die wichtigste Wirkungsweise dieser Medikamente besteht aus dem Hemmen der Prostaglandinbiosynthese (Hemmung von Cycloxygenase).
  • Die Verteilung und die pharmakokinetischen Eigenschaften eines jeden Mittels üben einen starken Einfluss auf die Aktivität des Medikaments aus. Man glaubt auch, dass dies der Grund ist für den starken Unterschied in der Reaktion einzelner Patienten auf verschiedene NSAIM-Medikamente hin, und zwar selbst diejenigen aus derselben chemischen Familie. Beispielsweise wird von starken Unterschieden in der Toleranz für die verschiedenen Propionsäurederivate gegenüber berichtet.
  • Die wichtigste Eigenschaft der NSAIM ist ihre Fähigkeit, Cycloxygenase und daher die Biosynthese von PGG2 und PGH2 und allen davon abgeleiteten Eicosanoiden (PGI2, TXB2, PGE2 usw.) zu hemmen. Andererseits ist es von den NSAIM nicht bekannt, dass sie die Lipoxygenase (zumindest nicht in gleichen Maße) hemmen und sie beeinflussen die Synthese der Leukotriene (LTB4 und LTC4) deshalb nicht. Die Prostaglandine GPI2 und PGE2 spielen eine wichtige Rolle im Entzündungsprozess. Sie rufen Ödeme hervor und erhöhen wahrscheinlich die Gefäßdurchlässigkeit. PGI2 ist der Hauptfaktor der mit Entzündungskrankheiten verbundenen Schmerzen. Die Leukotriene sind wichtige Vermittler in der zweiten und dritten Phase eines Entzündungsanfalls und da die NSAIM Lipoxygenase nicht in therapeutisch nützlichem Maße hemmen, beeinflussen sie den degenerativen Teil der Entzündungskrankheit nicht.
  • Die NSAIM sind mit Nebenwirkungen verbunden, die gelegentlich stark sein können. Die häufigste Nebenwirkung, die auftritt, ist eine Tendenz, Magen- oder Darmgeschwürbildung und daher Schmerzen, Übelkeit, Sodbrennen und manchmal Blutung und Blutarmut hervorzurufen. Diese Auswirkungen korrelieren mit dem Hemmen der Biosynthese von Prostaglandinen. Aufgrund der Abwesenheit von PGI2 und TXB2, verlieren die Blutblättchen die Fähigkeit, sich zu aggregieren, was wiederum zu langen Blutungszeiten führt. In vielen Fällen ist es klar, dass die NSAIM keine vorteilhafte Wirkung auf das Fortschreiten einer rheumatoiden Krankheit ausüben und es bestehen Anzeichen, die darauf hinweisen, dass unter manchen Umständen sie den Krankheitsprozess sogar beschleunigen können. Das macht sich als starker Matrixverlust aufgrund von verstärktem Knorpelabbau bemerkbar.
  • Andere Nebenwirkungen, wie Salz- und Wasserretention, erhöhter Kaliumgehalt des Bluts und Abnahme der Nierendurchblutung sind ebenfalls mit dem Hemmen der Prostaglandinsynthese verbunden und können die Behandlung unmöglich machen. Auch ist bei manchen Patienten durch eine Überempfindlichkeit gegen Aspirin, die zu allergischem Schock führen kann, eine Behandlung mit Aspirinähnlichen Medikamenten ausgeschlossen.
  • Bei den Mutter-NSAIM kann es sich um irgendeine Verbindung handeln, die als nichtsteroidales antiinflammatorisch wirkendes Medikament eingestuft werden kann und eine oder mehrere derivatisierbaren Gruppen aufweist, die unter Alkohol-, Ether-, Phenol- (primären, sekundären oder tertiärem) Amino-, Amido-, Thiol-, Carbonsäure und Carbonsäureestergruppen ausgewählt wird. Zurzeit bekannte NSAIM dieser Klasse umfassen die folgenden Verbindungen:
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Wie oben veranschaulicht, enthalten eine Anzahl bekannter NSAIM mehr als eine derivatisierbare Gruppe der oben definierten Art. In diesen Fällen können eine oder mehrere dieser funktioneller Gruppen durch eine lipophile Gruppe erfindungsgemäß ersetzt werden, und dort, wo zwei oder mehr lipophile Gruppen vorhanden sind, können diese gleich oder verschiedene lipophile Gruppen sein.
  • Die lipophilen antiinflammatorisch wirkenden erfindungsgemäßen Arzneimittelderivate können durch Reagieren des Muttermedikaments mit einer einfach ungesättigten cis- oder trans-n-9-Fettsäure, Fettalkohol oder Fettamin mit einer Kettenlänge von 18 bis 20 Kohlenstoffatomen oder mit einem reaktionsfähigen Derivat einer derartigen Fettsäure, eines derartigen Alkohols oder derartigen Amins, beispielsweise Säurechloriden, reaktionsfähigen Estern, Halogeniden und Mesylaten, zubereitet werden. Die Bezeichnung n-9 bedeutet, dass die ungesättigte Stelle sich zwischen den Positionen 9 und 10, vom C-Terminal des lipidischen Anteils angerechnet, befindet. So handelt es sich bei den Fettsäuren (und davon derivierten Alkoholen und Aminen), die verwendet werden können, um cis-9-Octadecensäure (Ölsäure), trans-9-Octadecensäure (Elaidinsäure), cis-11-Eicosensäure und trans-11-Eicosensäure.
  • Die Kopplungsreaktion zwischen dem Muttermedikament und der Fettsäure-, Fettalkohol- oder Fettaminverbindung kann durch eine Reihe verschiedener Methoden, wie sie den mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten bekannt sind, erreicht werden. Wenn zwei oder mehr derivatisierbare funktionelle Gruppen in dem Muttermedikament vorliegen, so können Schutzgruppen oder modifizierte Synthesemethoden zur Erzielung der erforderlichen Selektivität während der Kopplungsschritte angewendet werden.
  • Im Allgemeinen lässt sich das Fortschreiten der Reaktionen durch Dünnschichtchromatographie (TLC) und entsprechende Lösungsmittelsysteme verfolgen. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wie es durch TLC bestimmt wird, so wird das Produkt im Allgemeinen mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Chromatographie und/oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem gereinigt. Liegen mehr als eine Hydroxyl-, Amino-, Thiol- oder Carboxylgruppe in dem NSAIM-Ausgangsmaterial vor, so kann eine Mischung von alkylierten oder acylierten Verbindungen hergestellt werden. Die einzelnen einfach oder mehrfach derivatisierten Verbindungen können daraufhin beispielsweise durch Chromatographie getrennt werden.
  • Die Vorbereitungsverfahren, die sich erfindungsgemäß anwenden lassen, sind durch die weiter unten angegebenen Reaktionsschemen sowie durch die weiter unten in dieser Beschreibung angegebenen Beispiele veranschaulicht.
  • Das erste Reaktionsschema veranschaulicht die Derivatisierung von Salicylsäure.
  • Figure 00270001
    Schema 1
  • Die Behandlung von Natriumsalicylat mit einem Fettalkoholmesylat (R'-OMS) führt zur Bildung des Salicylsäureesters (I). Eine Modifizierung dieser Reaktion führt zur Bildung des Salicylsäureester-2-ethers (II), wobei der Kohlenwasserstoffrest im Ester und Ether gleich ist. Noch günstiger wird das Produkt durch Alkylierung von Ethylsalicylat (IV) unter Erzielung des Ethylsalicylat-2-ethers (V) mit darauffolgender Hydrolyse des Ethylesters unter Erzielung des Salicylsäure-2-ethers (III) erhalten.
  • Eine Kombination dieser Methoden ermöglicht die Herstellung von Diaddukten der Formel II, worin jedoch die Ester- und Ethersubstituenten verschieden sind.
  • Das zweite Reaktionsschema veranschaulicht die Derivatisierung von Naproxen.
  • Figure 00280001
    Schema 2
  • Die Naproxenester (VII) oder Amid-(VIII)-Derivate werden aus Naproxen (VI) und dem entsprechenden Alkohol oder Amin (R'-OH oder R'-NH2) unter Zuhilfenahme von Kopplungsreagentien wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) zubereitet.
  • Die langkettigen Etheranaloge (XII) werden aus Naproxen (VI) unter Anwendung einer anfänglichen Demethylierung des aromatischen 6-Methylethers unter Erzielung des Produkts (IX) mit darauffolgender Veresterung der Propionsäure-Seitenkette (X) hergestellt. Die Alkylierung des phenolischen Anteils (XI) und die Hydrolyse des Ethylesters führten zum Produkt (XII). Eine Kombination dieser Methoden kann zur Bildung von Diaddukten führen, wobei der Kohlenwasserstoffrest im Ether und Ester oder Amid verschieden oder gleich ist.
  • Das dritte Reaktionsschema veranschaulicht die Derivatisierung von Piroxicam.
  • Figure 00290001
    Schema 3
  • Der Piroxicamester (XIV) wird aus Piroxicam (XIII) und dem entsprechenden Fettsäurechlorid (R'COCl) zubereitet. Die Acylierung am Amidstickstoff im Piroxicam ist möglich und eine geringe Menge des N-acylierten sowie des diacylierten Produkts wird isoliert. Die Identität des Hauptprodukts (XIV) wird durch fortschrittliche NMR-Techniken bestätigt.
  • Das vierte Reaktionsschema veranschaulicht die Derivatisierung von Diclofenac.
  • Figure 00300001
    Schema 4
  • Der Diclofenacester (XVI) oder das Diclofenacamid (VXII) werden aus Diclofenac (XV) und dem entsprechenden Alkohol oder Amin (R-OH oder R-NH2) unter Zuhilfenahme von Kopplungsreagentien wie DCC oder TBTU zubereitet. Das isomere Amid (XVIII) kann aus der entsprechenden Fettsäure R'-COOH und XV unter Zuhilfenahme von TBTU als Kopplungsreagenz hergestellt werden.
  • Das fünfte Reaktionsschema veranschaulicht die Derivatisierung von Betamethason (XIX) und Prednisolon (XX). Bei vielen Steroiden sind sowohl primäre, sekundäre als auch tertiäre Alkoholfunktionen vorhanden, die alle zu Estern umgewandelt werden können. Die Selektivität ist jedoch relativ gut und der primäre Alkohol kann durch DCC als Kopplungsmittel oder durch direkte Anwendung des Fettsäurechlorids verestert werden.
  • Figure 00310001
    Schema 5
  • Die erfindungsgemäßen Thioderivate können durch Methoden zubereitet werden, die den in den obigen Reaktionsschemen gezeigten analog sind.
  • Die Zubereitung erfindungsgemäßer, spezifischer, lipophiler, antiinflammatorisch wirkender Arzneimittelderivate ist durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, bei denen Beispiele 6 und 7 die Zubereitung von Zwischenverbindungen veranschaulichen.
  • BEISPIEL 1
  • 2-Hydroxybenzoesäure (cis-9'-Octadecenyl)ester
  • Einer Suspension von Natriumhydrid (60%) (0,21 g, 5,25 × 10–3 Mol) in 40 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde 2-Hydroxybenzoesäure (Salicylsäure) (0,726 g, 5,25 × 10–3 Mol) hinzugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 80°C unter N2 gerührt. Cis-9-Octadecenolmesylat (1,82 g, 5,25 × 10–3 Mol) wurde zugegeben und das Rühren 22 Stunden fortgesetzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser, verdünntem Natriumbicarbonat und Sole gewaschen. Die getrocknete Phase wurde bis zur Trockne verdampft und das Rohprodukt in einer Kieselgelsäule mit 5% Ether in Hexan als Elutionssystem gereinigt. Es wurden homogene Fraktionen wurde unter Erzielung von 1,3 g (64%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 10,85 (1H, s, OH), 7,85 (1H, d, ArH), 7,45 (1H, t, ArH), 6,95 (1H, d, ArH), 6,85 (1H, t, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,32 (2H, t, CH2-OCO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,75 (2H, m, CH2-C-O), 1,25 (22H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 2
  • 2-(cis-9'-Octadecenoxy)ethylbenzoat
  • Einer Suspension von Natriumhydrid (60%) (0,206 g, 5,15 × 10–3 Mol) in 40 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde 2-Hydroxyethylbenzoat (0,86 g, 5,15 × 10–3 Mol) hinzugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei 80°C unter N2 gerührt. Cis-9-Octadecenolmesylat (1,78 g, 5,15 × 10–3 Mol) wurde hinzugegeben und das Rühren 40 Stunden fortgesetzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser behandelt. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und das Rohprodukt in einer mit 5% Ether in Hexan eluierten Kieselgelsäule gereinigt. Es wurden homogene Fraktionen wurde unter Erzielung von 1,11 g (52%) der oben angegebenen Verbindung aufgefangen.
    1H-NMR ((CDCl3, 300 MHz) δ: 7,75 (1H, d, ArH), 7,42 (1H, t, ArH), 6,95 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,35 (2H, q, CH2-OCO), 4,0 (2H, t, CH2-OAr), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,8 (2H, m, CH2-C-Oar), 1,48 (2H, m, -CH2-), 1,35 (3H, t, CH3-C-OCO), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
    13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 165,5 (COO), 158,43 (Ar C-2), 132,98 (Ar C-4), 131,38 (Ar C-6), 129,83 und 129,69 (C=C), 120,81 (Ar C-1), 119,83 (Ar C-5), 112,97 (Ar C-3), 68,75 (CH2-OAr), 60,58 (CH2-OCO), 31,82, 29,68, 29,40, 29,23, 29,16, 27,12, 25,92, 22,59 (CH2), 14,22 (CH3-C-OCO), 14,00 (CH3).
  • BEISPIEL 3
  • 2-(cis-9'-Octadecenoxy)benzoesäure
  • Einer Suspension von 2-(cis-9'-Octadecenoxy)ethylbenzoat (1,11 g, 2,66 × 10–3 Mol) in 25 ml Ethanol und 50 ml Wasser wurde Lithiumhydroxid (2,0 g) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 6 Stunde bei 90°C gerührt. Das Ethanol wurde abdestilliert und es wurden 100 ml Chloroform hinzugegeben. Der pH-Wert wurde durch sorgfältiges Hinzugeben von 5 N HCL auf 7 eingestellt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt in einer Kieselgelsäule mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionssystem gereinigt. Man erhielt 1,0 g (96%) der oben angegebenen Verbindung.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,15 (1H, d, ArH), 7,53 (1H, t, ArH), 7,10 (1H, m, ArH), 7,03 (1H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,25 (2H, t, CH2-OAr), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,92 (2H, m, CH2-C-OAr), 1,55–1,15 (22H, m, -CH2-), 0,85 (3H, t, CH3).
    13H ΝΜR (CDCl3, 75 MHz) δ: 165,44 (CΟΟ), 157,48 (Ar C-2), 134,81 (Ar C-4), 133,42 (Ar C-6), 129,80 und 129,51 (C=C), 121,79 (Ar C-5), 117,50 (Ar C-1), 112,47 (Ar C-3), 70,05 (CH2-OAr), 31,73, 29,59, 29,52, 29,36, 29,15, 29,02, 28,98, 28,75, 27,04, 26,99, 25,58, 22,50 (CH2), 13,93 (CH3).
  • BEISPIEL 4
  • 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure(cis-9'-octadecenyl)amid
  • Einer Lösung von 1-(p-Chlorbenzoyl)-5–methoxy-2-methylindol-3-essigsäure (Indomethacin (0,56 g, 1,56 × 10–3 Mol) und TBTU (0,51 g, 1,56 × 10–3 Mol) in 6 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,53 ml, 3,12 × 10–3 Mol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Eine Lösung von cis-9-Octadecenylamin (0,42 g, 1,56 × 10–3 Mol) in 6 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde hinzugegeben und das Rühren 3 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und das Produkt in einer Kieselgelsäule mit 2% Methanol in Chloroform als Elutionssystem gereinigt. Homogene Fraktionen wurden unter Erzielung von 1,05 g der oben angegebenen Verbindung, die etwas DMF enthielt, verdampft. Das Produkt wurde in Ether gelöst, mit Wasser gewaschen und die organische Phase wurde getrocknet und unter Erzielung von 0,88 g (92%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,68 (2H, d, ArH), 7,48 (2H, d, ArH), 6,85 (2H, m, ArH), 6,70 (1H, dd, ArH), 5,60 (1H, br. t, NHCO), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,85 (3H, s, CH3O-Ar), 3,65 (2H, s, Ar-CH2-CO), 3,18 (2H, q, CH2-NH-), 2,40 (3H, s, CH3-Ar), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,1–1,4 (24H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 5
  • S(+)-2-(6-Metoxy-2-naphthyl)propionsäure(cis-9'-octadecenyl)amid (Naproxenoleylamid)
  • Einer Lösung von Naproxen (1,65 g, 7,15 × 10–3 Mol) und TBTU (2,30 g, 7,15 × 10–3 Mol) in 20 ml wasserfreiem N,N- Dimethylformamid wurde N,N-Diisopropylethylamin (2,45 ml, 14,3 × 10–3 Mol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter N2 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 1-Amino-cis-9-octadecen (1,91 g, 7,15 × 10–3 Mol) in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde hinzugegeben und das Rühren 3 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und das Produkt in einer Kieselgelsäule mit 3% Methanol in Chloroform als Elutionssystem gereinigt. Homogene Fraktionen wurden unter Erzielung von 2,77 g (81%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,68 (3H, d, ArH), 7,35 (1H, d, ArH), 7,12 (2H, m, ArH), 5,35 (3H, m, CH-CH und NHCO), 3,92 (3H, s, CH3-OAr), 3,65 (1H, q, CH), 3,15 (2H, dt, CH2-NHCO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,6 (3H, d, CH3), 1,25 (24H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
    13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 174,09 (CONH, 157,58 (Ar C-6), 136,59 (Ar C-10), 133,59 (Ar C-9), 129,82 und 129,67 (C=C), 129,02 (Ar C-8), 128,85 (Ar C-2), 127,35 (Ar C-1), 126,22 (Ar C-3), 125,96 (Ar C-4), 119,00 (Ar C-7), 105,47 (Ar C-5), 55,16 (CH3-OAr), 46,92 (CH), 39,55 CH2-NH), 31,80, 29,66, 29,62, 20,40, 29,29, 29,22, 29,08, 27,10, 26,67, 22,58 (CH2), 18,43 (CH3-CH), 14,03 (CH3-CH2).
  • BEISPIEL 6
  • S(+)-2-(6-Hydroxy-2-napthyl)propionsäure
  • Einer kräftig gerührten Suspension von Natriumhydrid (60%) (12,9 g, 0,336 Mol) in 150 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde eine Lösung von Ethanthiol (24,3 ml, 0,328 Mol) in 300 ml N,N-dimethylformamid tropfenweise hinzugegeben. Eine Lösung von Naproxen (15 g, 0,065 Mol) in 150 ml N,N-Dimethylformamid wurde langsam hinzugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 150°C erhitzt. Die klare Lösung wurde gekühlt und der pH-Wert mit 3,5 N HCl auf 2–3 eingestellt. Die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand wurde mit einer Mischung von 150 Ether und 90 Ml Wasser behandelt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von 90 ml Chloroform und 90 ml Wasser behandelt und 24 Stunden im Kühlschrank gehalten. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und unter Erzielung von 10,1 g (72%) der oben angegebenen Verbindung getrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12,25 (1H, s, COOH), 9,65 (1H, s, Ar-OH), 7,75 (1H, d, ArH), 7,65 (2H, m, ArH), 7,31 (1H, d, ArH), 7,05 (2H, m, ArH), 3,75 (1H, q, CH), 1,45 (3H, d, CH3).
  • BEISPIEL 7
  • S(+)-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäureethylester
  • Einer Lösung von S(+)-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)propionsäure (5,0 g, 23 × 10–3 Mol) in 1200 ml wasserfreiem Ethanol wurde p-Toluolsulfonsäure (0,2 g) hinzugegeben und die Reaktionsmischung 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit einem Anteil von festem NaHCΟ3 gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde konzentriert und das Rohprodukt durch eine Kieselgelsäule mit 2% Methanol in Chloroform eluiert. Homogene Fraktionen ergaben 4,8 g (80%) der oben angegebenen Verbindung.
    1Η ΝΜR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,65 (3H, d, ArH), 7,35 (1H, dd, ArH), 7,05 (2H, d, ArH), 5,25 (1H, br. s., Ar-OH), 4,15 (2H, q, CH2-OCO), 3,82 (1H, q, CH), 1,58 (3H, d, CH3), 1,23 (2H, t, CH3-C-O).
  • BEISPIEL 8
  • S(+)-2-(6-[cis-9'-Octadecenoxy]-2-naphthyl)propion-säureethylester
  • Einer Suspension von Natriumhydrid (60%) (0,47 g, 11,8 × 10–3 Mol) in 350 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde S(+)-2-(6-hydroxy-2-naphthyl)propionsäureethylester hinzugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von cis-9-Octadecenolmesylat (3,91 g, 10,7 × 10–3 Mol) in 5 ml N,N-dimethylformamid wurde hinzugegeben und das Rühren 48 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand mit Chloroform und Wasser behandelt. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und das Rohprodukt in einer mit Chloroform eluierten Kieselgelsäule gereinigt. Homogene Fraktionen ergaben 2,93 g (56%) der oben angegebenen Verbindung.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,65 (3H, m, ArH), 7,40 (1H, d, ArH), 7,10 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,12 (2H, q, CH2-OCO), 4,052 (H, t, CH2-OAr), 3,82 (1H, q CH), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,85 (2H, m, CH2-C-OAr), 1,55 (3H, d, -CH3-CH), 1,45–1,20 (22H, m, CH2), 1,20 (3H, t, CH3-C-O), 0,85 (3H, t, CH3-CH2).
    13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 174,67 (COO), 157,08 (Ar C-6), 135,65 (Ar C-10), 133,67 (Ar C-9), 129,94 und 129,79 (C=C), 129,14 (Ar C-8), 128,80 (Ar C-2), 127,01 (Ar C-1), 126,11 (Ar C-3), 125,84 (Ar C-4), 119,23 (Ar C-7), 106,32 (AR C-5), 67,98 (CH2-OAr), 60,70 (CH2-OCO), 45,45 (CH), 31,89, 29,74, 29,50, 29,46, 29,38, 29,31, 29,22, 27,18, 26,08, 22,67 (CH2), 18,59 (CH3-Ch), 14,10 (CH3-CH2- und CH3-C-O).
  • BEISPIEL 9
  • S(+)-2-(6-[cis-9'-Octadecenoxy]-2-naphthyl)propionsäure (Naproxenoleylether)
  • Einer Lösung von S(+)-2-(6-[cis-9'-Octadecenoxy]-2-naphthyl)propionsäureethylester (3,79 g, 7,67 × 10–3 Mol) in 115 ml Tetrahydrofuran und 25 ml 1 M NaOH wurde 10 Tage bei Raumtemperatur gerührt. 17 ml 1 M HCl wurden hinzugegeben und die Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform und Wasser aufgenommen und der pH-Wert mit 1 M HCl auf 1 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Erzielung von 3,25 g (94%) der oben angegebenen Verbindung konzentriert.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,61 (3H, m, ArH), 7,35 (1H, d, ArH), 7,10 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,03 (2H, t, CH2-OAr), 3,80 (1H, q, CH) 1,95 (4H, t, CH2-C=), 1,82 (2H, m, CH2-C-OAr), 1,52 (3H, d, CH3-CH), 1,55–1,20 (22H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3-CH2).
    13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ: 180,96 (COOH), 157,07 (Ar C-6), 135,19 (Ar C-10), 133,72 (Ar C-9), 129,95 und 129,80 (C=C), 129,17 (Ar C-8), 128,76 (Ar C-2), 127,01 (Ar C-1), 126,17 (Ar C-3), 126,02 (Ar C-4), 119,18 (Ar C-7), 106,30 (AR C-5), 67,98 (CH2-OAr), 45,57 (CH), 31,90, 29,76, 29,49, 29,43, 29,32, 29,25, 27,20, 26,11, 22,68 (CH2), 18,18 (CH3-CH), 14,11 (CH3–CH2).
  • BEISPIEL 10
  • 4-O-(trans-9'-Octadecenoyl)-2-methyl-N(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
  • Einer Lösung von 4-Hydroxy-2-methyl-N(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) (2,5 g, 7,54 × 10–3 Mol) in 25 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 2 ml einer Lösung von trans-9-Octadecenoylchlorid (2,2 g, 7,53 × 10–3 Mol) in 20 ml Dichlormethan hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Die übrige Säurechloridlösung wurde in Portionen von 2 ml in Abständen von 2 Stunden hinzugegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 80 Stunden wurden die Lösungsmittel unter Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Ether gelöst und mit Wasser und einer geringen Menge (wässrigem) NaHCO3 gewaschen. Die getrocknete (MgSO4) organische Phase wurde konzentriert und das Rohprodukt in einer mit Ethylacetat/Hexan (40 : 60) eluierten Kieselgelsäule gereinigt. Homogene Fraktionen wurden aufgefangen und unter Erzielung von 3,56 g eines festen Materials verdampft, das in Pentan/Ether unter Rückfluss gekocht wurde, und die abgekühlte Mischung wurde über Nacht bei 4°C aufbewahrt. Das feste Material wurde abfiltriert, mit Pentan gewaschen und unter Erzielung von 3,5 g (78%) der oben angegebenen Verbindung getrocknet.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10,9 (1H, s, NH), 8,38 (1H, d, ArH), 8,08 (1H, d, ArH), 7,7–8,0 (5H, m, ArH), 7,20 (1H, br. t, ArH), 5,35 (2H, m, CH-CH) 3,1 (3H, s, N-CH3), 2,61 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-COO), 0,95–1,4 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
    13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 170,86 (COO), 158,44 (CONH), 150,93 (C-2 pyr.), 148,10 (C-6, pyr.), 138,33 (C-4 pyr.), 135,30 (C-4), 132,84 (C-9), 131,67 (C-6), 130,84 (C-7), 130,03 und 130,01 (C=C), 128,72 (C-3), 128,49 (C-10), 124,45 (C-8), 122,21 (C-5), 120,51) C-5 pyr.), 114,35 (C-3 pyr.), 34,65 (N-CH3), 33,28, 31,97, 31,28, 29,02, 28,93, 28,84, 28,71, 28,51, 28,40, 28,25, 24,17, 22,10 (CH2), 13,91 (CH3).
  • BEISPIEL 11
  • [2-(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure)-(cis-9'-octadecenyl)ester
  • Einer Lösung von [2-(2,6-Dichlorphenyl)amino]benzolessigsäure-Natriumsalz)(Diclofenac) (0,48 g, 1,6 × 103 Mol) in 15 ml Dichlormethan und 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde Essigsäure (0,09 ml, 1,6 × 10–3 Mol), cis-9-Octadecen-1-01 (0,42 g, 1,6 10–3 Mol), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (50 mg) und DCC (0,34 g, 1,7 × 10–3 Mol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 6 Stunde bei 0°C und 48 bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert und in einer mit Ethylacetat/Hexan (40 : 60) eluierten Kieselgelsäule gereinigt. Homogene Fraktionen ergaben 0,45 g (53%) der oben angegebenen Verbindung als farblose Flüssigkeit.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,35 (2H, m, ArH), 7,25 (1H, ArH), 7,15 (1H, m, ArH), 6,95 (2H, m, ArH), 6,58 (1H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,15 (2H, t, CH2-O), 3,82 (1H, s, Ar-CH2-COO), 2,0 (4H, m, CH2-C=), 1,65 (2H, m, -CH2-C-O), 1,25 (22H, m, CH2) 0,95 (3H, t, CH3).
  • Beispiel 12
  • 4-O-(cis-11'-Eicosenoyl)-2-methyl-N(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid
  • Einer Lösung von 4-Hydroxy-2-methyl-N(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) (0,3 g, 0,990 × 10–3 Mol) in 3 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurden 1,5 ml einer Lösung von cis-11-Eicosenoylchlorid (0,29 g, 0,90 × 10–3 Mol), in 2,5 ml Dichlormethan hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Die übrige Säurechloridlösung wurde nach 2 Stunden hinzugegeben. Nach einer gesamten Reaktionszeit von 80 Stunden wurden die Lösungsmittel unter Hochvakuum durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in 40 ml Ether gelöst und mit Wasser und einer geringen Menge an (wässrigem) NaHCO3 gewaschen. Die getrocknete (MgSO4) organische Phase wurde konzentriert und das Rohprodukt in einer mit Ethylacetat/Hexan (40 : 60) eluierten Kieselgelsäule gereinigt. Es wurden homogene Fraktionen aufgefangen und unter Erzielung von 0,42 g (75%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10,9 (1H, s, NH), 8,38 (1H, d, ArH), 8,08 (1H, d, ArH), 7,7–8,0 (5H, m, ArH), 7,20 (1H, br: t, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,1 (3H, s, N-CH3), 2,61 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,45 (2H, m, CH2-C-OO), 0,95–1,4 (24H, m CH2) 0,85 (3H, t, CH3).
    13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 170,84 (COO), 158,43 (C=NH), 150,92 (C-2 pyr.), 148,19 (C-6, pyr.), 138,31 (C-4 pyr.) 135,30 (C-4), 131,65 (C-6), 130,82 (C-7), 129,58 (C=C), 128,69 (C-3), 128,46 (C-10), 1214,43 (C-8), 122,19 (C-5), 120,47 (C-5 pyr.), 114,33 (C-3 pyr.), 34,65 (N-CH3), 33,29, 31,28, 29,11, 28,84, 28,70, 28,60, 28,27, 26,58, 24,17, 22,09 (CH2), 13,89 (CH3).
  • BEISPIEL 13
  • S(+)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure -(cis-9'-octadecenylester
  • Einer Lösung von S(+)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure (Naproxen) (0,15 g, 0,65 mMol) in 10 ml Dichlormethan wurde cis-9-Octadecenol (0,18 g, 0,67 mMol), DCC (0,13 g, 0,67 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (20 mg) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunde unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das Produkt in einer Kieselgelsäule mit-Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Homogene Fraktionen ergaben 0,25 g (80%) der oben angegebenen Verbindung als farblose Flüssigkeit.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,7 (3H, m, ArH), 7,42 (1H, d, ArH), 7,08 (2H, m, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,07 (2H, t, CH2-OCO), 3,9 (3H, s, CH3-OAr), 3,87 (1H, q, CH), 1,95 (2H, m, CH2-C=), 1,25 (22H, m, CH2) 0,85 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 14
  • 11β,17α,21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-elaidat
  • Einer Lösung von 11β,17α,21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion (Prednisolon) (6,0 g, 15,9 mMol) in 200 ml wasserfreiem Dioxan und 6,5 ml Pyridin wurde Elaidinsäurechlorid (8,0 g, 26,6 mMol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 10°C gerührt. Eine geringe Menge Methanol wurde hinzugegeben und die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit (wässriger) Weinsäure, (wässrigem) NaHCO3 und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und das Produkt in einer Kieselgelsäule mit Heptan/Ethylacetat/Methanol (64 : 32 : 4) als Elutionssystem gereinigt. Homogene Fraktionen wurden unter Erzielung von 9,18 g (90%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,25 (1H, br, d, CH=), 6,25 (1H, dd, CH=), 6,0 (1H, br, s, CH=), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,92 (2H, q, CH2), 2,41 (2H, t, CH2-CO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 0,87 (3H, d, CH3), 2,8–0,95 (42H, m).
  • BEISPIEL 15
  • 9-Fluor-11β,17,21-Trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-elaidat
  • Einer Suspension von 9-Fluor-11β,17,21-Trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Betamethason) (0,9 g, 2,3 mMol) in 40 ml wasserfreiem Dioxan und 1 ml Pyridin wurde Elaidinsäurechlorid (1,13 g, 3,03 mMol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine geringe Menge Methanol wurde hinzugegeben und die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit (wässriger) Weinsäure, (wässrigem) NaHCO3 und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und das Produkt in einer Kieselgelsäule mit Heptan/Etyhlacetat/Methanol (64 : 32 : 4) als Elutionssystem gereinigt. Unreine Fraktionen wurden nochmals gereinigt und homogene Fraktionen unter Erzielung von 1,02 g (65%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,22 (1H, d, CH=), 6,31 (1H, dd, CH=), 6,10 (1H, br, s, CH=), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,92 (2H, q, CH2), 2,41 (2H, t, CH2-CO), 1,95 (4H, m, CH2-CH=), 1,18 (3H, d, CH3), 0,87 (3H, t, CH3), 2,8–0,95 (40H, m).
  • Die erfindungsgemäßen lipophilen Derivate können bei der Behandlung von Zuständen, bei denen NSAIM und andere antiinflammatorisch wirkende Medikamente herkömmlicherweise verschrieben werden, systemisch, und zwar entweder enteral oder parenteral verabreicht werden.
  • Bei der enteralen Verabreichung, bei der es sich um die bevorzugte Form handelt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise als weiche oder harte Gelatinekapseln, Tabletten, Granulat, Körnchen oder Pulver, Dragees, Sirup, Suspensionen oder Lösungen formuliert werden.
  • Bei der parenteralen Verabreichung sind Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen als Einspritz- oder Infusionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch die gewöhnlichen Techniken zubereitet werden. So können die Zubereitungen inerte oder pharmakodynamisch aktive Zusatzmittel enthalten. Tabletten oder Granulate können beispielsweise wie herkömmlicherweise Bindemittel, Füllmaterialien, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmittel enthalten. Flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form einer sterilen Lösung vorliegen.
  • Kapseln können ein Füllstoffmaterial oder Verdickungsmittel zusätzlich zum aktiven Bestandteil enthalten. Des Weiteren können geschmacksverbessernde Zusatzmittel sowie Substanzen, die gewöhnlich als Konservierungs-, Stabilisier-, feuchtigkeitserhaltende und Emulgiermittel verwendet werden, Salze für das Ändern des osmotischen Drucks, Puffermittel und andere Zusatzmittel ebenfalls vorliegen.
  • Falls erwünscht, kann die pharmazeutische Zubereitung der erfindungsgemäßen Verbindungen ein Antioxidationsmittel z. B. Tocopherol, N-Methyltocopheramin, butyliertes Hydroxyanisol, Ascorbinsäure oder butyliertes Hydroxytoluol enthalten.
  • Die Dosierungen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, sind je nach der Natur der zu behandelnden Krankheit und ihres Entwicklungsstadiums, der Anwendungsmethode und des Anwendungswegs sowie den Erfordernissen des Patienten verschieden. Im Allgemeinen beträgt die tägliche Dosis für die systemische Therapie bei einem erwachsenen Durchschnittspatienten ca. 0,1–100 mg/kg Körpergewicht/Tag, bevorzugt 0,5–30 mg/kg/Tag.
  • Die Erfindung betrifft des Weiteren ein Verfahren für die Behandlung von entzündlichen, Schmerzen verursachenden und/oder pyretischen Zuständen, die das Verabreichen von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen menschlichen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt, umfasst.
  • Die gegenwärtig bevorzugten erfindungsgemäßen lipophilen Derivate antiinflammatorisch wirkender Medikamente, sind diejenigen, bei denen das Muttermedikament Naproxen ist. Insbesondere haben wir gefunden, dass Naproxenoleylether, Naproxenoleylester und Naproxenoleylamid eine verbesserte antiinflammatorische Wirkung im Vergleich mit Naproxen selbst aufweisen. Bei tierischen in vivo Modellen weisen diese Derivate eine verbesserte Wirkung bei der ersten Phase der Entzündung bezüglich einer Reduzierung des Gehalts an Granulomfluid auf. Eine noch erstaunlichere Wirkung bestand aus der Reduzierung des Granulomgewebetrockengewichts, insbesondere bei Naproxenoleylamid. Das bedeutet eine Reduzierung der Gewebeschäden, wie sie durch Therapie mit bekannten NSAIM nicht erzielt werden kann. Die Wirkung hatte ein Ausmaß, das nur von einer therapeutischen Dosis von Steroiden zu erwarten war. Auch war der Knorpelabbau, eine schwere Nebenwirkung von NSAIM, reduziert. Die Kombination dieser Befunde, z. B. die direkt verbesserte Wirkung, die durch die Reduzierung des Granulomtrockengewichts und die Reduzierung des Knorpelabbaus zu beobachten ist, führt zu einer signifikanten Verbesserung des therapeutischen Indexes der Naproxenderivate. Die mit den Derivaten behandelten Tiere waren auch wesentlich weniger aggressiv als diejenigen, die mit den Mutterverbindungen behandelt worden waren. Dieses weist stark darauf hin, dass die Derivate bezüglich der Induzierung gastrointestinaler Nebenwirkungen weniger potent sind.
  • Ohne durch die Theorie eingeschränkt werden zu wollen, wird vermutet, dass die verbesserten antiinflammatorischen Auswirkungen ihrer lipophilen Natur, die zu einer verbesserten Aufnahme durch Zellen führt, oder Aktivitäten zuzuschreiben sein könnten, die nichts mit denjenigen von Naproxen zu tun haben. Die an Naproxen angelagerten Fettsäureschwänze können als Fänger von reaktionsfähigen Sauerstoffspezies (RSS) wirken, die eventuell durch eine Reihe von Mechanismen antiinflammatorisch wirken. Beispielsweise werden Gewebeschäden durch den Schutz von für RSS empfindlichen Proteasehemmern verhindert, es erfolgt eine Verhinderung der Bildung endogener Antigene, die durch oxidative Beschädigung von Proteinen gebildet werden, und durch Schützen von Hyaluronsäure gegen Entpolymerisierung wird die Bildung angiogenetischer Faktoren verhindert.
  • Bei implantiertem Knorpelgewebe neigt Naproxen, wie andere NSAIM, dazu, den Proteoglykan- und Kollagenverlust zu erhöhen. Im Gegensatz dazu weisen die vorliegenden Naproxenderivate keine Tendenz zum Erhöhen des Proteoglykan- oder Kollagenverlusts aus Knorpelgewebe auf. Da die Hemmung von Cyclooxygenase als für die negativen Auswirkungen von NSAIM auf das Knorpelgewebe verantwortlich betrachtet wird und da die Naproxenderivate sich mit Naproxen die Fähigkeit teilen, dieses Enzym zu hemmen, ist die Idee vorgebracht worden, das ihre erhöhte Größe und lipophile Natur zum Ausschluß aus der Knorpelgewebematrix führen.
  • Versuche, die die verbesserten antiinflammatorischen Wirkungen dieser Naproxenderivate veranschaulichen, werden nun im Einzelnen beschrieben.
  • Biologische Auswirkungen
  • Das in vivo-Modell von durch Granulom induziertem Knorpelgewebeabbau, das angewendet worden ist, umfasst das Implantieren von sterilem mit Baumwolle umwickeltem Oberschenkelkopf-Knorpelgewebe von Ratten subkutan in den Rücken von Mäusen. Die Baumwolle ruft eine granulomatöse Reaktion mit einer nachweisbaren T-Zelleninvolvierung hervor, die zum Verlust von Matrixverbindungen aus dem implantierten Knorpelgewebe führt. Als Mittel für das -Ausprüfen potentieller Arthritisbeschwerden mildernder Mittel weist dieses Modell mehrere klar erkennbare Vorteile auf. Es involviert eine chronische erosive Krankheit mit quantitativ biochemischen Endpunkten für das Bestimmen des Verlusts von Knorpelgewebematrix. Die antiinflammatorische Aktivität kann aufgrund der nassen und der trockenen Masse des Baumwollgranuloms beurteilt werden; die Knorpelschutzaktivität kann aus dem Glykosaminoglykan- und Hydroxyprolingehalt (durch den Rückschlüsse auf das Proteoglykan bzw. Kollagen gezogen werden können) des implantierten Knorpelgewebes bestimmt werden. Das Granulom ist diskret und kann zur Beurteilung verschiedener Mediatoren oder Enzyme, je nach der Erfordernis, entfernt werden.
  • Gruppen von weiblichen (n = 10) TO-Mäusen (21 + 4 g) erhielten ein subkutanes Implantat von in Baumwolle eingewickeltem Oberschenkelkopf-Knorpelgewebe von Ratten. Nach 2 Wochen wurden die Implantate entfernt. Die Baumwolle rief eine granulomatöse Reaktion bei gleichzeitiger Freisetzung von Proteoglykan aus dem implantierten Knorpelgewebe hervor. Die Auswirkungen der täglichen oralen Verabreichung äquimolarer Mengen an Naproxen (30 mg/kg) und Naproxenderivaten (60 mg/kg) auf die Granulomentwicklung und den Knorpelgewebe-Proteoglykangehalt wurden beurteilt. Die Verbindungen wurden als Liposome formuliert, wobei leere Liposome als Vehikelkontrolle wirkten.
  • Eine 15 mg/ml Liposomenrezeptur wird durch Mischen im Verhältnis von 1 : 1 (auf das Gewicht bezogen) der spezifischen Lipidderivate (in DMSO) und von Lecithin (in Ethanol) in einem Puffermittel aus Glycerin/sterilem Wasser mit darauffolgender Dialyse zum Entfernen der Lösungsmittel zubereitet. Eine 7,5 mg/ml Liposomenrezeptur der nicht derivatisierten NSAIM-Verbindungen, wird durch Zusetzen der spezifischen Verbindung zu leeren Liposomen in Glycerin/sterilem Wasser zubereitet.
  • Die Ergebnisse wurde mit INSTAT unter Zuhilfenahme des Mann-Whitney-Tests und bezüglich Verbindungen korrigierter p-Werte analysiert. Werte von p < 0,05 werden als signifikant betrachtet.
  • Geprüfte Verbindungen
  • Naproxen (VI), Naproxenoleylether (XII), Naproxenoleylester (VII) und Naproxenoleylamid (VIII), R' = cis-CH2(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3 in den Verbindungen XII, VII und VIII.
  • Beschreibung der Figuren
  • 1 zeigt die Fluidmasse der Granulome. Der durchschnittliche Fluidgehalt von Granulomen aus mit Liposom behandelten Kontrolltieren betrug 62,69 mg. Eine Reduzierung wurde bei allen Behandlungsgruppen (Naproxen 12%, Naproxenoleylether 9%, Naproxenoleylester 14% und Naproxenoleylamid 22%) beobachtet. Das Resultat mit Naproxenoleylamid war besonders signifikant.
  • 2 zeigt das Granulomgewebe-Trockengewicht. Das Gewebetrockengewicht von Granulomen von mit Liposom behandelten Kontrolltieren betrugt 14,36 mg. Naproxen schien keine Wirkung auf die Gewebetrockenmasse auszuüben. Bei den übrigen Behandlungsgruppen (Naproxenoleylether 16%, Naproxenoleylester 12% und Naproxenoleylamid 38%) wurden Reduktionen beobachtet. Die bei Naproxenoleylamid beobachtete Reduktion war wiederum die stärkste.
  • 3 zeigt den Glykosaminoglykangehalt von mit Baumwolle umwickelten Knorpelgeweben, die subkutan 2 Wochen in Mäuse implantiert worden waren. Nicht implantierte Kontrollknorpelgewebe wiesen einen durchschnittlichen Glykosaminoglykangehalt von 1168 mg auf. Die Implantierung in mit Liposom behandelten Kontrolltieren für 2 Wochen führte zu einem 60%igen Verlust von Glykosaminoglykan. Mit Ausnahme von Implantaten von mit Naproxenoleylether behandelten Tieren neigten Implantate aus den übrigen Behandlungsgruppen dazu, weniger Glykosaminoglykan aufzuweisen als diejenigen der mit Liposom behandelten Kontrollgruppe (Naproxen 16%, Naproxenoleylester 12% und Naproxenoleylamid 11%).
  • 4 zeigt den Hydroxyprolingehalt von mit, Baumwolle umwickelten Knorpelgeweben, die subkutan 2 Wochen in Mäuse implantiert worden waren. Nicht implantierte Kontrollknorpelgewebe wiesen einen durchschnittlichen Hydroxyprolingehalt von 329 mg auf. Die Implantierung in mit Liposom behandelten Kontrolltieren für 2 Wochen führte zu einem 19%igen Verlust von Hydroxyprolin. Mit Ausnahme von Implantaten von mit Naproxenoleylether behandelten Tieren neigten Implantate aus den übrigen Behandlungsgruppen dazu, weniger Hydroxyprolin aufzuweisen als diejenigen der mit Liposom behandelten Kontrollgruppe (Naproxen 12%, Naproxenoleylester 8% und Naproxenoleylamid 3%).
  • Die mit Naproxen bei diesem Modell erhaltenen Resultate liegen parallel zu denjenigen, die aus ähnlichen Studien mit Naproxen und anderen in der Literatur besprochenen NSAIM bekannt sind.
  • Der Fluidgehalt der Granulome war beim Vergleich der Arzneimittelbehandlungen mit den Kontrollen reduziert und erwies sich im Fall des Naproxenoleylamids als signifikant. Die Gewebetrockenmasse schien durch Naproxen unbeeinflusst, während die lipophilen Derivate eine Reduzierung zu verursachen schienen, die wiederum im Fall des Naproxenoleylamids signifikant war. Diese bemerkenswerten Befunde weisen stark darauf hin, dass die Naproxenderivate den Knorpelgewebeabbau im Vergleich mit Naproxen selbst reduzieren. Das ist in der Tat bestätigt worden, da Naproxen im Vergleich mit der Liposomenkontrolle und den lipidischen Derivaten den Proteoglykanverlust aus implantiertem Knorpelgewebe zu erhöhen schien. Der gleiche Befund spiegelten sich bezüglich des als Hydroxyprolingehalt beurteilten Kollagenabbaus wieder, obwohl Implantate aus mit Naproxen behandelten Tieren dazu neigten, weniger Kollagen aufzuweisen, es ergaben sich jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Außerdem wiesen die mit Naproxen behandelten Tiere ein aggressives Verhalten auf, was zum Verlust von 4 von 10 Implantaten führte. Durch ähnliches Verhalten der mit Liposom behandelten Gruppe oder denjenigen, die mit den Naproxenderivaten behandelt worden waren, gingen keine Implantate verloren. Das deutet darauf hin, dass die Naproxenderivate besser toleriert werden als die Mutter-NSAIM.
  • Die obigen Versuche zeigen eine beträchtliche Verbesserung der biologischen Eigenschaften von Naproxen durch erfindungsgemäßes Derivatisieren.
  • Die Wirkung von Prednisolon und Betamethason und ihrer Derivate auf peritoneale Rattenmonozyten/-makrophagen
  • Männlichen Ratten wurden intraperitoneal zum Zeitpunkt 0 4 ml der Prüfverbindungen von 10 mg/ml oder ausschließlich Vehikel eingespritzt. 6, 12, 25, 48 und 72 Stunden nach der Behandlung wurde die Bauchfellhöhle mit 40 ml physiologischer Kochsalzlösung ausgespült, die isolierten Zellen wurden gewaschen, gezählt und differenziert. Die Zellen wurden daraufhin mit opsonisiertem Zymosan, N-Formyl-L-leucyl-L-phenylalanin (fMLP) oder Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA) stimuliert und die Aktivität von Zellen durch Chemolumineszenzbildung im Laufe einer Stunde gemessen.
  • Die Wirkung der Derivate war eindeutig und überraschend. Wie in 5 ersichtlich, ist die Wirkung von Prednisolon auf die Aktivität von durch Zymosan stimulierten Zellen nur in Form einer leichten Reduktion der Chemolumineszenz nach 6 Stunden sichtbar. Bei Prednisolonelaidat ist die Aktivität der inflammatorischen Zellen im Vergleich mit Kontrollen für eine Zeitspanne von bis zu 48 Stunden nach der Behandlung reduziert. Die Wirkung ist im Vergleich mit der Wirkung von Prednisolon als solchem deutlich verbessert und verlängert.
  • Eine weitere Gruppe von Experimenten wurde für die weitere Untersuchung der Wirkung ausgewählter Prednisolonderivate durchgeführt. Bei diesem Versuch wurde die antiinflammatorische Wirkung von 7 verschiedenen Fettsäureestern von Prednisolon verglichen.
  • Männlichen Ratten wurde die Prüfverbindung intraperitoneal zum Zeitpunkt 0 in einer Dosis von 10 mg/ml oder ausschließlich Vehikel eingespritzt. 48 Stunden nach der Behandlung wurde die Bauchfellhöhle ausgespült, die isolierten Zellen wurden gewaschen, gezählt und differenziert. Die Zellen wurden daraufhin mit opsonisiertem Zymosan, N-Formyl-L-leucyl-L-phenylalanin (fMLP) oder Phorbol-12-myristat-13-acetat (PMA) stimuliert und die Aktivität der Zellen durch Chemolumineszenzbildung im Laufe einer Stunde gemessen.
  • Die Wirkung der Derivate ist eindeutig und überraschend. Wie in 6 ersichtlich, ist die Wirkung von Prednisolonelaidat, als Beispiel einer der besonders bevorzugten Fettsäuren, die beste, wobei die Chemilumineszenz bei den anderen Fettsäurederivaten nur leicht beeinflusst wird. Bei Prednisolonelaidat ist die Aktivität der inflammatorischen Zellen im Vergleich mit Kontrollen und den übrigen Fettsäurederivaten für eine Zeitspanne von bis zu 48 Stunden nach der Behandlung reduziert.
  • Wie in 7 gezeigt, war die Anzahl von Zellen in der peritonealen Waschlösung wesentlich reduziert, was bis zu 48 Stunden nach der Behandlung offensichtlich war.
  • Die Differenzierung der Zellen zeigte, dass die Hauptwirkung die Anzahl von Makrophagen in der peritonealen Spülung, wie in 8 gezeigt, betraf. Bei Prednisolon war die Wirkung viel weniger stark und nur nach 6 bzw. 12 Stunden zu beobachten. Ähnliche jedoch nicht so eindeutige Auswirkungen waren beim Vergleich zwischen Betamethason und Betamethasonelaidat, als die Anzahl von Makrophagen in der peritonealen Spülung gemessen, zu beobachten, 9.
  • Um die direkte Asthmabeschwerden lindernde Wirkung von Prednisolonelaidinsäureester zu untersuchen, wurde die Testverbindung im Modell übermäßig reaktionsfähiger Luftwege beurteilt.
  • Die Wirkung eines Prednisolonelaidinsäureesters auf durch Endotoxin induzierte Änderungen in den Luftwegen bei Ratten
  • Bei einem Modell akuter inflammatorischer Änderungen der Luftwege bei Ratten werden die Tiere einem vernebelten Endotoxin (LPS) ausgesetzt. Innerhalb der 90 Minuten führt dies einer diffusen neutrophilen Entzündung der Bronchien und Bronchiolen bei gleichzeitig äußerst starker Erhöhung der Anzahl der Neutrophile im bronchoalveolären Fluid und einer Erhöhung der Reaktionsfähigkeit der Luftwege, einem Schlüsselmerkmal von Asthma. 10 männliche F344-Ratten wurden 30 Minuten in einer Kammer 100 μg/ml LPS gegenüber ausgesetzt. 12 bzw. 4 Stunden vor Aussetzen der Tieren dem Aerosol gegenüber wurden sie durch Instillation entweder mit Prednisolon oder mit Prednisolonderivat, jeweils von 3 mg/kg behandelt. 90 Minuten nach Beendigung der Exposition Aerosol gegenüber wurden die Tiere für die Beurteilung der Luftwegreaktionsfähigkeit 5-Hydroxytryptamin gegenüber und die Beurteilung der Luftwegentzündung vorbereitet. 5 HT wurde alle 5 Minuten intravenös zugegeben, bis eine Erhöhung der Lungenresistenz von mindestens 50% beobachtet wurde und die Menge von 5 HT, die zur Erhöhung der Lungenresistenz um 50% – PC50RL – otwendig ist, wurde berechnet.
  • Weder Prednisolon noch das Derivat beeinflussten die Anzahl inflammatorischer Zellen im bronchoalveolären Fluid. Die Reaktionsfähigkeit der Luftwege wurde in erstaunlich hohem Maße durch den Prednisolonelaidinsäureester, wie in 10 gezeigt, beeinflusst. Das könnte bei der Behandlung von Asthma von großer Bedeutung sein.
  • Krebsmedikamente
  • Die erfolgreiche chemotherapeutische Behandlung von Krebs ist durch mehrere Haupthindernisse begrenzt, von denen einige vollständig oder teilweise aus dem Weg geräumt werden können. Eine jede Änderung bei einem Medikament, die eine spezifischere Wirkung garantiert, kommt dem Patienten direkt zu Nutze. Ein hauptsächliches Erfordernis besteht darin, dass der fragliche Tumor für die gebotene Behandlung empfindlich ist. Unter Umständen hängt dies in starkem Maße von der Klasse der therapeutischen Mittel und dem Wirkungsmechanismus ab und kann durch in vitro-Versuche an Biopsien/isolierten Tumorzellen vor dem Einsetzen der eigentlichen Behandlung beurteilt werden. Es bestehen auch bekannte Verfahren, durch die ein Tumor für mehrere Medikamente sensibilisiert werden kann.
  • Chemotherapeutische Medikamente sind von Natur aus Zellen gegenüber toxisch. So lange die bösartigen Zellen dem Arzneimittel gegenüber empfindlicher sind, liegt eine günstige Situation vor. Besteht eine gewisse Prävalenz für die Ansammlung des Medikaments in Tumorgewebe/Zellen, so ist das therapeutische Potential noch weiter verbessert. Um den therapeutischen Index noch weiter zu verbessern, kann das Abzielen auf ein Organ einen wesentlichen Faktor darstellen. Sehr häufig ist ein primärer Tumor besonders während der Anfangsstufe oder als Metastase von einem anderen Tumortyp auf ausgewählte Gewebe wie die Leber, Milz, Lunge, das Gehirn usw. beschränkt. Ist die Natur des Medikaments, seine Rezeptur oder die direkte Verabreichungsmethode derart, dass es gezielt auf ausgewählte Gewebe ausgerichtet wird, so kann es zu einer äußerst selektiven Tumorausmerzung führen.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen antineoplastischen Derivate weisen einen verbesserten therapeutischen Index auf, wie durch die unten beschriebenen Tests bewiesen wird.
  • Bei der Mutterkrebsverbindung kann es sich um irgendeine Verbindung handeln, die als zu einer Kategorie gehörend betrachtet werden kann, die nützliche Eigenschaften bei der Behandlung bösartiger Tumore aufweist und die eine oder mehrere derivatisierbare Gruppen besitzt, die unter Alkohol-, Ether-, Phenyl-, Amino-, Amido-, Thiol-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählt werden. Einige Beispiele zurzeit erhältlicher antineoplastischer Medikamente, die der vorliegenden Erfindung entsprechend derivatisiert werden können, umfassen:
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Wie oben veranschaulicht, enthalten eine Reihe bekannter antineoplastischer Medikamente mehr als eine derivatisierbare Gruppe der oben definierten Arten. In diesen Fällen können eine oder mehrere dieser funktionellen Gruppen erfindungsgemäß durch eine lipophile Gruppe ersetzt werden und dort, wo zwei oder mehr lipophile Gruppen vorliegen, kann es sich um die gleichen oder verschiedene lipophile Gruppen handeln.
  • Die erfindungsgemäßen lipophilen antineoplastischen Derivate können durch die schon beschriebenen allgemeinen Zubereitungsmethoden zubereitet werden.
  • Beispielsweise veranschaulicht das unten angegebene Reaktionsschema die Bildung von Amiden und Carbamaten aus Doxorubicin (XXI) und Daunorubicin (XXII). Die Aminogruppe des Muttermedikaments bzw. der Muttermedikamente kann selektiv durch Reaktion mit den Acylthiazolidin-2-thion oder Alkyloxycarbonylthiazolidin-2-thion-Reagenzmitteln, die aus der Fettsäure (RCOOH) oder dem Fettalkohol (R'OH) hergestellt sind, zu einem Amid oder einem Carbamat derivatisiert werden.
  • Figure 00600001
    Schema 6
  • Das unten aufgezeigte Schema 7 veranschaulicht wiederum die Derivatisierung von zwei antineoplastischen alkylierenden Mitteln, nämlich Chlorambucil (XXIII) und Melphalan (XXIV). Das monofunktionelle Chlorambucil kann durch eine Reihe von Methoden zu einem Amid verestert oder umgewandelt werden. Das bifunktionelle Melphalan kann jedoch eine Reihe von Nebenreaktionen, wie beispielsweise Selbstkondensations- oder Ringbildungsreaktionen durchmachen. Bei dem ungeschützten Melphalan ist die Verwendung von Kopplungsreagenzien wie DCC oder TBTU von begrenztem Wert, die Aminfunktion kann jedoch bequemerweise durch ein Acylthiazolidin-2-thion-Reagenzmittel zum entsprechenden Amid umgewandelt werden.
  • Figure 00610001
    Schema 7
  • Die erfindungsgemäße Zubereitung spezifischer antineoplastischer Derivate wird durch folgende Beispiele veranschaulicht. Die Beispiele 18 und 21 beziehen sich auf die Zubereitung von Zwischenprodukten.
  • BEISPIEL 16
  • Chlorambuciloleylester
  • Einer Lösung von 4-[p-[bis(2-Chlorethyl amino]phenyl]buttersäure(Chlorambucil)(0,966 g, 3,18 mMol) und Oleylalkohol (01893 g, 3,33 mMol) in 70 ml Dichlormethan wurden DCC (0,72 g, 3,5 mMol) und N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP)(25 mg) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und der Rückstand in 50 ml CH2Cl2 gelöst und mit Wasser gewaschen. Der organischen Phase wurden 25 ml Ether hinzugegeben und der feste Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand in einer Kieselgelsäule mit CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt. Homogene Fraktionen wurden unter Erzielung von 1,0 g (55%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,10 (2H, d, ArH), 6,65 (2H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,05 (2H, t, CH2-OCO), 3,75–3,55 (8H, m, Cl-CH2-CH2-N), 2,55 (2H, t, Ar-CH2-), 2,32 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,90 (2H, t, Ar-CH2-), 1,60 2H, m, CH2-C-COO), 1,25 (22H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 17
  • Elaidinsäuremelphalanamid
  • Einer Lösung von L-3-[p-[bis(2-Chlorethyl)amino]-phenyl]alanin (Melphalan) (0,603 g, 1,98 mMol) in 24 ml DMF, 4 ml Wasser und 4 ml Triethylamin wurde eine Lösung von 3-Thiazolidin-2-thionelaidylamid (0,617 g, 1,61 mMol) in 12 ml DMF zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden im Dunkeln gerührt. Die Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand in 100 ml Chloroform gelöst und mit Wasser bei einem pH-Wert von 5,5 gewaschen. Die organischen Phasen wurden mit (wässrigem) AgNΟ3, Wasser (pH-Wert 5,5) und gesättigtem (wässrigem) NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde unter Erzielung von 0,84 g (75%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1Η ΝΜR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,08 (2H, d, ArH), 6,60 (2H, d, ArH), 6,05 (NH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,75 (N-CH-COO) 3,75–3,55 (8H, m, Cl-CH2-CH2-N), 3,2–2,95 (2H, m, Ar-CH2-), 2,15 (2H, t, CH2-CON), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-CON), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 18
  • 3-Elaidoyl-1,3-thiazolidin-2-thion
  • Eine Mischung von Elaidinsäure (2,0 g, 7,1 mMol), DMAP (86 mg, 0,7 mMol), 1,3-Thiazolidin-2-thion (1,0 g, 8,4 mMol) und DCC (1,7 g, 8,2 mMol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 1 Stunde bei 0°C unter N2 und daraufhin bei Raumtemperatur 5 weitere Stunden gerührt. Zusätzliches DCC (41 mg, 0,2 mMol) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung bei gleicher Temperatur 2 Stunden gerührt. Das Aufarbeiten, gefolgt von der Flash-Chromatographie (SiO2; Tetrachlorkohlenstoff-Chloroform 1 : 0, 1 : 1, 0 : 1) führte zur Bildung von 2,56 g (94%) der oben angegebenen Verbindung als gelbem wachsartigem Feststoff.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 5,36 (2H, m, CH=CH), 4,56 (2H, d, CH2-NCO-), 3,26 (2H, t, CH2-S), 3,24 (2H, m, CH2-CON), 1,94 (4H, m, -CH2-C=), 1,65 (2H, m, CH2-C-CON), 1,24 (20H, m, -CH2), 0,86 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 19
  • Elaidinsäuredaunorubicinamid
  • Daunorubicinhydrochlorid (250 mg, 0,44 mMol) und 3-Elaidoyl-1,3-thiazolidin-2-thion (Beispiel 18, 400 mg, 1,04 mMol) wurden zwischen THF (20 ml) und Sole (20 ml 4 M NaCl) verteilt, mit Natriumcarbonat (0,12 M NaHCΟ3, 0,8 M Na2CΟ3) gepuffert. Die Mischung wurde 4 Stunden im Dunkeln unter N2 bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ether (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit wässrigem Natriumnitrat (3 × 10 ml 2 M) gewaschen. Zum Entfernen des vorliegenden 1,3-Thioazolidin-2-thions wurde Pyridin (1,0 ml) zugegeben und die Etherphase mit einer wässrigen Lösung (2 × 3 ml) von Silbernitrat (0,2 M) enthaltendem Natriumnitrat (2 M) kräftig geschüttelt. Auf jede Behandlung hin wurde die Mischung durch Celite filtriert, wobei Ether (20 ml) als Spülmittel verwendetet wurde. Die Etherphase mit wässrigem Natriumnitrat (5 ml, 2 M) und Sole (5 ml) gewaschen und schließlich getrocknet (MgSΟ4). Da×s Rohprodukt wurde in einer mit Pyridin (0,2 Gew.-%) zubereiteten Kieselgelsäule und mit 0,2% Pyridin und 0,6% Methanol in Chloroform als Εlutionsmittel unter Erzielung von 332 mg (95%) der oben angegebenen Verbindung als dunkelrotes Pulver gereinigt.
    1Η ΝΜR (CDCl3, 300 MHz) δ: 13,87 (1H, s), 13,09 (1H, s) 7,9 (1H, d), 7,69 (1H, t), 7,29 (1H, d), 6,05 (1H, d), 5,41 (1H, s) 5,31 (2H, m) 5,10 (1H, s), 4,16 (3J, m), 3,97 (3H, s), 3,94 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,09 (1H, d), 2,71 (1h, d), 2,36 (3H, s), 2,24 (1H, d), 2,06 (2H, m), 1,86 (4H, m), 1,77 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,25 (3H, d), 1,21 (20H, m), 0,83 (3H, t).
  • BEISPIEL 20
  • Elaidinsäuredoxorubicinamid
  • Doxorubicinhydrochlorid (400 mg, 0,69 mMol) wurde wie oben beschrieben mit 3-Elaidoyl-1,3-thiazolidin-2-thion (Beispiel 18, 400 mg, 1,04 mMol) in THF (35 ml) und gepufferter Sole (35 ml) 10 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Zur vollständigen Durchführung der Reaktion war zusätzliches Amidierungsreagenz (Beispiel 18: 100 mg, 0,26 mMol) erforderlich. Nach 6 Stunden wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit THF (2 × 15 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde mit Sole gewaschen und getrocknet (MgSO4). Die Reinigung durch Flash- Chromatographie, wie in Beispiel 19 beschrieben, führte zur Bildung von 440 mg (79%) der oben angegebenen Verbindung als dunkelrote Kristalle (Schmelzpunkt 115–116°C).
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 14,13 (1H, s), 13,31 (1H, s) 7,98 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,35 (1H, d), 5,87 (1H, d), 5,46 (1H, d) 5,33 (2H, m) 5,20 (1H, s), 4,73 (2H, s), 4,52 (1H, s), 4,13 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,61 (1H, m), 3,20 1H, d), 3,02 (1H, br. s), 2,89 (1H, d), 2,4–2,0 (5H, m), 2,0–1,6 (6H, m), 1,53 (2H, m), 1,26 (3H, d), 1,23 (20H, m), 0,83 (3H, t).
  • BEISPIEL 21
  • 3-(cis-9-Octadecen-1-oxycarbonyl)-1,3-thiazolidin-2-thion
  • Die Verbindung wurde im Wesentlichen, wie von Chen und Yang für den Ethylanalog beschrieben, zubereitet. Oleylalkohol (cis-9-Octadecen-1-ol; 2,8 g, 10,4 mMol) wurde innerhalb von 10 Minuten einer gerührten Lösung von 2-Thioxo-3-thiazolidincarbonylchlorid2 (1,6 g, 8,6 mMol) und TEA (1,3 ml, 9,3 mMol) in Chloroform (trocken, ethanolfrei; 15 ml), die bei 0°C unter N2 gehalten wurde, zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 80 Minuten gerührt, woraufhin Eiswasser (5 ml) zugegeben wurde. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch tropfenweises Zugeben von Salzsäure (0,5 ml 1 M) auf 6 eingestellt. Die Standardaufarbeitung mit darauffolgender Flash-Chromatographie (SiO2: Hexanchloroform 1 : 1, 1 : 2; 1 : 3, 0 : 1) führte zur Bildung von 1,78 g (50%) eines gelben Öls.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 5,32 (2H, m, CH=CH), 4,50 (2H, d, CH2-NCO-), 4,25 (2H, t, CH2-OCO-), 3,28 (2H, t, CH2-S), 1,99 (4H, m, CH2-C=), 1,69 (2H, qunt., CH2-C-OCON), 1,26 (22H, m, -CH2), 0,86 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 22
  • Daunorubicinoleylcarbamat, [N-(cis-9-Octadecen-1-oxycarbonyl)daunorubicin]
  • Daunorubicinhydrochlorid (250 mg, 0,44 mMol) wurde mit 3-(cis-9-Octadecen-1-oxycarbonyl)-1,3-thiazolin-2-thion (Beispiel 21,550 mg, 1,33 mMol) wie für den Amidanalog in Beispiel 19 beschrieben für 27 Stunden behandelt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde auf die Extraktionsaufarbeitung mit THF, wie in Beispiel 20 beschrieben, hin in Ether (40 ml) gelöst. Die Entfernung des anwesenden 1,3-Thiazolidin-2-thions wurde Anspruch 19 entsprechend erreicht. Das Rohprodukt wurde in einer mit Pyridin (0,2 Gew.-%) zubereiteten Kieselgelsäule mit 0,2% Pyridin und 0–10% Methanol in Benzol als Elutionsmittel unter Erzielung von 321 mg (87%) der oben angegebenen Verbindung als dunkelrotes Pulver gereinigt.
    1H NMR (1% Pyridin-d6 in CDCl3, 300 MHz) δ: 13,95 (1H, s), 13,24 (1H, s), 8,00 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,36 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,32 (2H, m) 5,25 (1H, s), 5,09 (1H, d), 4,51 (1H, br. s), 4,18 (1H, m), 4, 05 (3H, s), 3,94 (2H, t), 3,85 (1H, m), 3,66 (1H, s), 3,20 (1H, d), 2,90 (1H, d), 2,39 (3H, s), 2,31 (1H, d), 2,08 (1H, dd), 1,97 (4H, m), 1,9–1,6 (3H, m), 1,51 (2H, m), 1,28 (3H, d), 1,23 (22H, m) 0,84 (3H, t).
  • BEISPIEL 23
  • Doxorubicinoleylcarbamat, [N-(cis-9-Octadecen-1-oxycarbonyl)doxorubicin]
  • Doxorubicinhydrochlorid (250 mg, 0,43 mMol) wurde mit 3-(cis-9-Octadecen-1-oxycarbonyl)-1,3-thiazolin-2-thion (Beispiel 21,700 mg, 1,69 mMol) wie für den Amidanalog in Beispiel 19 beschrieben für 69 Stunden behandelt.
  • Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt und die so gebildete Suspension wurde zwischen Wasser (20 ml) und Pyridin-Chloroform 1 : 4 (25 ml) verteilt. Noch ungelöstes Material wurde mit Pyridin (15 ml kombiniert), das der organischen Fraktion hinzugegeben wurde, behandelt. Flüchtige Substanzen wurden unter reduziertem Druck durch Verdampfen entfernt. Der so erhaltene Rückstand (1,1 g) wurde mit Ethylacetat, das eine wässrige Lösung von Silbernitrat (0,6 ml 1 M) enthielt, 20 Minuten bei 20–30°C beschallt. Die so gebildete Suspension wurde durch Celite filtriert, wobei Ethylacetat (20 ml kombiniert) als Spülflüssigkeit verwendet wurde. Der Beschallungszyklus wurde mit weiterem Silbernitrat (0,4 ml 1 M) wiederholt. Die kombinierte organische Phase wurde mit Sole (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das durch Verdampfen des Ethylacetats auf einem Drehverdampfer erhaltene Rohprodukt (0,61 g) wurde durch Flash-Chromatographie, wie in Beispiel 22 beschrieben, unter Erzielung von 208 mg (58%) der oben angegebenen Verbindung als dunkelrotes Glas gereinigt.
    1H NMR (1% Pyridin-d6 in CDCl3, 300 MHz) δ: 14,03 (1H, s), 13,29 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,75 (1H, t), 7,36 (1H, d), 5,48 (1H, d), 5,30 (3H, m) 5,25 (1H, s), 5,05 (1H, d), 4,74 (2H, s), 4,2–4,0 (2H, m), 4,05 (3H, s), 3,95 (2H, t), 3,82 (1H, m), 3,65 (1H, s), 3,21 (1H, d), 2,92 (1H, d), 2,31 (1H, d), 2,14 (1H, dd), 1,97 (4H, m), 1,9–1,7 (3H, m), 1,52 (2H, m), 1,28 (3H, d), 1,24 (22H, m) 0,85 (3H, t).
  • BEISPIEL 24
  • Taxol-2'-elaidat
  • Taxol (25 mg, 0,029 mMol) wurde zuerst durch wiederholtes Lösen in Pyridin (3 × 1 ml) und verdampfen unter reduziertem Druck getrocknet. Es wurde daraufhin in Pyridin (1 ml) unter Erzielung einer klaren farblosen Lösung gelöst, der N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbidimidhydrochlorid (9 mg, 0,05 mMol), DMAP (2 mg, 0,02 mMol), Elaidinsäure (10 mg, 0,035 mMol) und wasserfreies MgSO4 (3 mg) als Mischung zugegeben worden waren. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin 48 Stunden bei Raumtemperatur unter N2 gerührt. Das Pyridin wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in DCM (25 ml) gelöst. Die organische Phase wurde daraufhin getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck unter Erzielung eines weißen Feststoffs verdampft, der durch Flash-Chromatographie (SiO2; Diethyletherhexan 1 : 1 bis 1 : 0 Gradientenelution) unter Erzielung der oben angegebenen Verbindung als weißem Feststoff (25 mg, 77%) gereinigt wurde.
    1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,87 (1H, t), 1,33 (3H, s), 1,2–1,8 (23H, m), 1,57 (3H, t), 1,68 (3H, s), 1,76 (1H, s), 1,8–2,1 (8H, m), 2,17 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,40 (3H, m), 2,46 (3H, s), 2,52 (1H, d), 2,56 (1H, m), 3,81 (1H, d), 4,20 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,45 (1H, m), 4,97 (1H, d), 5,38 (2H, dt), 5,50 (1H, d), 5,68 (1H, d), 5,94 (1H, dd), 6,27 (1H, t), 6,29 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,35–7,44 (7H, m), 7,51–7,54 (3H, m), 7,60–7,68 (1H, m,) 7,23 (2H, m) und 8,13 (2H, d).
  • Die Antitumorwirkung von Melphalanelaidinamid und Chlorambuciloleylester in vivo unter Zuhilfenahme des murinen subkutanen ADJ/PC6-Plasmazytoms und seiner gegen Cisplatin resistenten Sublinie
  • Die Zytotoxizität von Chlorambucil und Chlorambucil-Fettsäurekonjugaten von verschiedenen Ungesättigtheitsgraden für menschliche Lymphoma und normale menschliche periphere Blutlymphozyten ist von A. Anel et al., Biochemical Pharmacology, Band 40, Nr. 6, Seite 1193–1200, 1990, beschrieben worden. Die Toxizität von Chlorambucil-Arachidonsäure und Chlorambucil-Docosahexanonsäure für Lymphomzellen entsprach dem oder war höher als das individuelle toxische Potential von Chlorambucil bzw. der freien Fettsäuren. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Fettsäurederivate, von denen die Öl- und Elaidinsäure Beispiele darstellen, viel weniger toxisch als das Muttermedikament als solches, wie der folgende Versuch zeigt.
  • Murine solide ADJ/PC6-Plasmozytome und ihre wegen ihrer Resistenz gegen Cisplatin und andere alkylierende Mittel ausgewählte Sublinie, wurden subkutan als 1 mm3 große Tumorfragmente in weibliche BALB/C-Ratten, die 20–25 Gramm wogen, implantiert. Melphalan oder Melphalan-Elaidinamid oder Chlorambucil oder Chlorambucil-Oleylester wurden als intraperitoneale Einfachdosis 20 Tage nach der subkutanen Tumorimplantation verabreicht. Die Tumore wurden am 30. Tag zerlegt und die Gewichte von Kontroll- und Behandlungsgruppen wurden verglichen. Die Aktivität basierte auf dem Messen der Arzneimitteltoxizität, der LD50 in mg/kg, im Vergleich mit der als ED90 gemessenen Antitumorwirkung, der Dosis in mg/kg, die zum Reduzieren der Tumormasse um 90% im Vergleich mit den Kontrollen erforderlich war.
  • Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, war eine viel größere Dosis zum Erzielen der LD50, in mg/kg, sowohl bei Melphalan-Elaidinamid im Vergleich mit Melphalan als auch bei Chlorambucil-Oleylester im Vergleich mit Chlorambucil erforderlich. Das bedeutet, dass die Toxizität reduziert war.
  • Tabelle 1
    Figure 00700001
  • Die ED90 wurde bei Melphalan-Elaidinsäureamid sowohl bei empfindlichen als auch bei gegen Cisplatin resistenten Tumoren erreicht, während bei Melphalan im gegen Cisplatin resistenten Tumor bei einer ED90 bei Melphalan-Elaidinamid von 60 mg/kg keine Aktivität aufgezeigt wurde.
  • Zelluläre Ansammlung von Doxorubicin und Doxorubicinderivaten in Zellen mit bzw. ohne Vielfachresistenz
  • Tumorzellen können nach längerer Chemotherapie gegen antineoplastische Medikamente resistent werden. Eine Form der Arzneimittelresistenz ist die Vielfachresistenz (VR), bei der die Zellen gegen eine Reihe verschiedener Medikamente wie Vinca-rosea-Alkaloide, Anthracycline, Actinomycin D und Colchicin kreuzresistent werden. Der VR-Phenotyp ist mit der übermäßigen Expression einer bestimmten Klasse von P-Glykoproteinen genannten Transmembranglykoproteinen korreliert worden. P-gp scheint als energieabhängige Arzneimittelausflusspumpe zu wirken. Die P-Glykoproteine können die intrazelluläre Konzentration eines antineoplastischen Medikaments bis unterhalb seine aktive Konzentration durch aktives Pumpen des Medikaments aus der Zelle senken. Verapamil, ein Calciumblocker, kann die VR durch Erhöhen der intrazellulären Konzentration eines Antitumormedikaments umkehren. Dihydropyridin und Pyridinalaloge, Calmodulinhemmer, synthetische Isoprenoide, lysomotrope Mittel, Bisbenzylisochinolinalkaloide, Chinidine, Chinacrin, Lidocain, Phenoxazin, Amiodaron und Cyclosporin A sind weitere Beispiele von Medikamenten, die die VR ändern, wenn sie gleichzeitig Zellen verabreicht oder gleichzeitig in vivo verabreicht werden. Obwohl die Verwendung resistenter Modulatoren sich noch im Versuchsstadium befindet, werden sie bei der Krebstherapie ständig populärer. Die gleichzeitige Verabreichung dieser äußerst bioaktiven Verbindungen ist jedoch als solche nicht problemlos. Milde bis ernstliche lebensgefährliche Nebenwirkungen sind beobachtet worden, die die Übertragung der sehr erfolgversprechenden in vitro-Ergebnisse in eine klinische Situation untersagen.
  • Die meisten dieser Mittel sind kationisch und liophil. Die Lipophilizität ist bei einem Resistenzmodulator eine wünschenswerte Eigenschaft. In mit Liposom umkapseltem Doxorubicin ist ebenfalls bezüglich seiner Wirksamkeit beim Überwinden der Vielfachresistenz getestet worden. Die intrazelluläre Konzentration von Medikamenten ist durch Verwendung der Liposome von Doxorubicin verdoppelt worden (Cancer chemotherapy and Pharmacology, 1991,28: 259–265). Liposome als solche können die VR ebenfalls beeinflussen (Increased accumulation of drugs in multi-drug resistant cells induced by liposomes – Erhöhte Ansammlung von Medikamenten in durch Liposome induzierten vielfach resistenten Zellen, cancer research, 52, 3241–3245, 1992), (Liposome von Cardiolipin, Phosphatidylinositol, Dioleyoylphosphatidinsäure).
  • Es wurden Zellen in einer Suspension von 2 × 105/ml Medikamenten in Dosen von 20 μM gegenüber ausgesetzt. Aliquote Teile wurden zu verschiedenen Zeitpunkten abgenommen und in eiskaltem PBS gespült, bevor sie durch den Durchflusszytometer hindurchgeleitet wurden. Die Ansammlung von Doxorubicin und Doxorubicinderivaten in Abhängigkeit von der Zeit ist in 11 gezeigt. In der Zellinie COR-L23/P (große menschliche Lungenzelle) und deren resistente Zellinie COR-L23/R ist die Konzentration der Doxorubicinderivate (Doxorubicinelaidinamid und Doxorubicinoleylcarbamat) ungefähr die gleiche, während die Doxorubicinkonzentration in der resistenten Zellinie viel geringer ist.
  • Zelluläre Ansammlung von Daunorubicin und Daunorubicinderivaten in Zellen mit bzw. ohne Vielfachresistenz
  • Es wurden Zellen Daunorubicin, Daunorubicn-Elaidinamid und Daunorubicin-Ölcarbamat, wie oben beschrieben, gegenüber ausgesetzt. Die Medikamentkonzentration wurde auf 10 μm reduziert. Die Fluoreszenz durch Aufnahme in resistenten und nichtresistenten Zellen ist bei den beiden Zelltypen für die Derivate, wie in 12 zu sehen ist, im Vergleich mit der Fluoreszenz, die auf der Aufnahme von Daunorubicin selbst in den gleichen Zellen beruht (13) mehr oder weniger dieselbe.
  • Sensibilisierung einer Zelle Doxorubicin gegenüber durch gleichzeitige Verabreichung von Doxorubicin-Elaidinamid
  • Ein MTT-Assay wurde zum Bestimmen der Toxizität von Verbindungen angewendet. Die Zellen wurden 6 Tage vor der Durchführung des Assay den Verbindungen gegenüber ausgesetzt. Bei der verwendeten Zellinie handelt es sich um die menschliche kleine H69/LX4-Lungenzellinie, die PgP übermäßig exprimiert. Die Zellinie ist gegen Doxorubicin-Elaidinamid allein äußerst resistent, wobei ein IC50-Wert von Doxorubicin-Elaidinamid von > 50 μM erhalten wird. Erstaunlicherweise wird jedoch bei Verabreichung von Doxorubicin-Elaidinamid in einer Menge von 5 μM zusätzlich zu Doxorubicin die Empfindlichkeit der Zellinie Doxorubicin gegenüber von IC50 = 0,4 μM auf IC50 = 0,08 μM erhöht. Der Zusatz von 20 μM Doxorubicin-Elaidinamid erhöht die Empfindlichkeit für Doxorubicin auf IC50 = 0,04 μM. Die in Tabelle 2 angegebenen Ergebnisse zeigen, dass das Derivat die Fähigkeit besitzt, mit dem Resistenzmechanismus der Zellen in Wechselwirkung zu treten und die Wirkung von Doxorubicin selbst bis auf das Niveau einer empfindlichen Zellinie hinab zu potenzieren und wiederherzustellen.
  • Tabelle 2
    Figure 00730001
  • Wie in den 11–13 oben gezeigt, weisen Fettsäurederivate der Anthracyclindoxorubicin und Daunorubicin eine modulierende Wirkung auf den VR-Mechanismus einer gegen Dox resistenten Zellinie auf. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem Muttermedikament an eine resistente Zellinie liegt die Empfindlichkeit dem Muttermedikament gegenüber wiederum in der gleichen Größenordnung wie bei der empfindlichen Linie. Dieser Ansatz VR-Modulatoren gegenüber ist günstig, weil das gleichzeitig verabreichte Medikament nur ein Derivat der aktiven Verbindung ist, das, wenn/falls es in vivo hydrolisiert wird, das aktive Medikament und einen nichttoxischen Fettsäurerückstand freisetzt.
  • Antimikrobielle Mittel
  • Eine enorme Vielfalt von Medikamenten fällt in diesen therapeutischen Bereich.
  • Die wichtigste Klasse antimikrobieller Mittel besteht wahrscheinlich aus den Penicillinen, da die Arzneimittelresistenz jedoch immer stärker wird, richtet man den Blickpunkt auf alternative therapeutische Mittel für die Behandlung bakterieller Infektionen. Obwohl die Behandlung mit anderen Medikamenten mit anderen Wirkungsmechanismen stattfindet, treffen einige der gleichen Faktoren, die beim Bekämpfen bakterieller Infektion wichtig sind, eventuell auch auf die Behandlung von Krankheiten, die durch Mykobakterien und Protozoen verursacht werden, zu wie beispielsweise Faktoren wie die Zellaufnahme, die Gewebeverteilung, das Umgehen resistenter Mechanismen.
  • Alle auf diesem Gebiet verwendeten Medikamente haben eine sehr gute bis mittelmäßige Wirkung auf die infektiösen Zielspezies. Von der normalen Arzneimittelentwicklung abgesehen, ist der Blickpunkt auf diesem Gebiet stark auf die Entwicklung von Derivaten mit besserer oraler Bioverfügbarkeit gerichtet worden, d. h. auf reine Prodrugs, und nur ein sehr geringer Anteil dieser Arbeit hat irgendeinen Einfluss auf die Probleme der Arzneimittelresistenz gehabt.
  • Die klinische Wirksamkeit eines Antibiotikums wird nicht nur durch dessen antibakterielle Aktivität sondern auch durch ihre pharmazeutischen und pharmakokinetischen Eigenschaften bestimmt. Prodrugs sind schon zum Erhöhen der Stabilität und Löslichkeit von Antibiotika und zum weiteren Verbessern der oralen Absorption, der Gewebedurchdringung und der Wirkungsperiode der Mutterverbindungen verwendet worden. Verbesserte Serumspiegel auf die orale Verabreichung hin führen zu besseren Konzentrationen der Antibiotika im Gewebe.
  • Innerhalb der Penicillin- und anderer damit verbundener β-Lactam-Antibiotikabereiche ist oft angegeben worden, dass einfache Alkylester zu beständig sind, um als Prodrugs verwendet werden zu können. Bei den bevorzugten Prodrugs kann es sich um Doppelester mit einem bis drei Methylen-Linkern oder Methoxycarbonylalkylestern handeln. Diese Seitenkettenmodifikationen erhöhen die verbesserte orale Bioverfügbarkeit und die Derivate sind ausreichend biolabil, um das aktive Medikament durch Hydrolyse freizusetzen, die durch endogene oder durch Mikroorganismen induzierte Enzyme im Blutstrom katalysiert wird. Diese Penicillin-Prodrugs üben nur kaum einen Einfluss auf die Arzneimittelresistenzsituation aus. Die wichtigsten und relativ gut charakterisierten Resistenzmechanismen, die gegen Penicilline aktiv und damit eng verwandte Analogen aktiv sind, sind die von den Bakterien erworbenen Fähigkeiten, die hydrolysierende Enzym-β-Lactamase zu bilden. Das Enzym kann sowohl intra- als auch extrazellulär vorgefunden werden, was bedeutet, dass die Medikamente im Blutstrom abgebaut werden können, selbst bevor sie die eigentlichen Bakterien erreichen. Andere Typen der Arzneimittelresistenz können auf einem reinen Ausschlußmechanismus beruhen, bei dem die Arzneimittel daran gehindert werden, in die Bakterien oder andere Mikroorganismen einzudringen. Die erfindungsgemäßen Lipidderivate werden im Blutstrom nicht so einfach hydrolisiert, wodurch eine bessere Zirkulation des Arzneimittelderivats im Blutstrom erzielt werden kann. Man glaubt, dass insbesondere der starke zelluläre Transport und die Anlagerungseffizient der neuen Lipidderivate die Ausschlußmechanismen überwältigt und das aktive Medikament in andere Kompartimente der Zellen/Bakterien freigesetzt wird, wo es seine Wirkung ausüben kann, gleichgültig, welche hydrolytischen Enzyme vorliegen.
  • Einige Beispiele von Antibiotika und anderen antibakteriellen Mitteln, die erfindungsgemäß deriviert werden können, umfassen die folgenden Verbindungen:
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Wie oben veranschaulicht, können antibakteriell wirkende Medikamente mehr als eine derivatisierbare Gruppe enthalten und in diesen Fällen kann eine oder mehrere dieser funktionellen Gruppen durch eine erfindungsgemäße lipophile Gruppe ersetzt werden, und dort, wo zwei oder mehr lipophile Gruppen vorhanden sind, kann es sich um die gleiche oder verschiedene lipophihe Gruppen handeln.
  • Die lipophilen antibakteriell wirkenden. erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die gleichen allgemeinen Methoden wie oben beschrieben zubereitet werden. Es ist jedoch zu beachten, dass diese selektive und effiziente Derivatisierung mehrerer Penicillinderivate durch verschiedene Faktoren, wie beispielsweise das Vorliegen mehrerer reaktionsfähiger (-OH2-NH- und -NH2) Gruppen in den Muttermedikamenten durch Ringöffnung der β-Lactame oder Umgruppierungen oder Abbau der Verbindungen kompliziert gemacht werden kann. Die Verwendung von Schutzgruppen und verschiedenen Reagenzsystemen kann daher die selektive Derivatisierung, wie beispielsweise für Ampicillin (XXV) in Schema 8 veranschaulicht, erleichtern.
  • Die primäre Aminogruppe kann durch das Acylthiazolidin-2-thion in Fettsäureampicillinamid (XXVI) umgewandelt werden. Die gleich Aminofunktion kann als Schiffsche Base (XXVII) mit Benzaldehyd geschützt werden. Die Carbonsäure wird zu Cäsiumsalz umgewandelt und mit dem Fettsäurebromid (RBr) noch weiter reagiert werden. Durch leicht saure Hydrolyse wird die Aminofunktion unter Bildung des Ampicillinfettsäureesters (XXVIII) zurückgebildet werden.
    Figure 00780001
    Schema 8
  • Die selektive Derivatisierung des trifunktionellen Antituberkulosemittels para-Aminosalicylsäure, PAS (XXIX) ist in Schema 9 aufgezeigt. PAS selbst ist unter einer Reihe von Reaktionsbedingungen unbeständig und sowohl die Selbstkondensation als auch die Bildung von Diaddukten ist möglich. Die Carbonsäure kann zu ihrem Cäsiumsalz umgewandelt und durch Reaktion mit einem Mesylat zum entsprechenden Ester noch weiter transformiert werden. Fettsäurechloride reagieren hauptsächlich mit der Aminofunktion unter Bildung des entsprechenden Amids. Durch Reaktion am Phenolring gebildete Produkte können durch eine leicht basische Hydrolyse entfernt werden.
  • Figure 00790001
    Schema 9
  • Die Zubereitung spezifischer antibakteriell wirkender erfindungsgemäßer Verbindungen wird in den folgenden Beispielen veranschaulicht
  • BEISPIEL 25
  • para-Aminosalicylsäureelaidylester
  • Einer Suspension von para-Aminosalicylsäure (PAS) (0,47 g, 3,1 mMol) und Cäsiumcarbonat (0,98 g, 3,0 mMol) in 50 ml wasserfreiem DMF wurde Elaidylmesylat (1,0 g, 2,9 mMol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 60 Stunden und bei 35°C 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether und Wasser extrahiert und die organische Phase mit (wässrigem) NaHCO3 und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in einer Kieselgelsäule mit Heptan/CH2Cl2/AcOH/MeOH (85 : 15 : 2 : 2) als Lösungsmittelsystem gereinigt. Das Fraktionen enthaltende Produkt wurde gereinigt (70 : 30 : 2 : 2) und homogene Fraktionen wurden unter Bildung von 0,6 g (51%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10,85 (1H, s, -OH), 7,45 (1H, d, ArH), 6,15 (1H, d, ArH), 5,95 (1H, s, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4, 20 (2H, t, CH2-O), 3,5 (2H, br. s, NH2), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,65 (2H, m, CH2), 1,25 (22H, m CH2) 0,85 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 26
  • 4-(Elaidamido)-salicylsäure
  • Einer Lösung von PAS (2,6 mg, 17 mMol) in 100 ml wasserfreiem THF und 4 ml Pyridin wurde eine Lösung von Elaidinsäurechlorid (5,11 g, 17 mMol) in 20 ml THF tropfenweise bei 0°C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Noch mehr Elaidinsäurechlorid (1,0 g) wurde hinzugegeben und nach 4 Stunden wurde eine geringe Menge Methanol zugefügt. Die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit (wässriger) Weinsäure und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in 100 ml Methanol, dem 5 ml Wasser zugegeben worden waren, gelöst. Der feste Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und aus Ethanol unter Bildung von 3,9 g Rohmaterial auskristallisiert. 1,5 g diese Materials wurden in 100 ml Ethanol, dem 11 ml (wässriges) 1 M NaOH zugegeben worden war, gelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und mit 30 ml (wässriger) 0,5 M Weinsäure angesäuert. Der feste Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen, in Ether gelöst und die organische Phase mit (wässriger) Weinsäure gewaschen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wurde aus wasserfreiem Chloroform × 2 unter Bildung von 1,3 g (87%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11,5 (1H, br. s, COOH), 10,15 (1H, s, Ar-OH), 7,70 (1H, d, ArH), 7,35 (1H, s, ArH), 7,05 (1H, dd, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 2,31 (2H, t, CH2-CON), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-CON), 1,25 (20H, m, CH2) 0,85 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 27
  • Elaidinsäurechloramphenicolester
  • Einer Lösung von D-Threo-2,2-dichlor-N-[β-hydroxy-α-(hydroxymethyl)]-p-nitrophenethylacetamid (0,20 g, 0,62 mMol) in 10 ml wasserfreiem DMF und 2 ml Pyridin wurde einer Lösung von Elaidinsäurechlorid (0,19 g, 0,62 mMol) in 3 ml DMF hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde konzentriert und das Rohprodukt einer Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Hexan (1 : 1) als Lösungsmittelsystem in gereinigt. Homogene Fraktionen wurden unter Bildung von 0,14 g (39%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,52 (1H, m, NH), 8,17 (2H, d, ArH), 7,12 (2H, d, ArH), 6,42 (1H, s, CHCl), 6,22 (1H, d, OH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 5,00 (1H m, CH-O), 4,25 und 4,15/3H, m, CH-N und CH-OCO), 2,25 (2H, t, CH2COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 28
  • Oxacillinoleylester
  • Einer Lösung von (5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)penicillin (Oxacillin)-Natriumsalz (1,0 g, 2,4 mMol) in 76 ml Wasser wurden 13,1 ml (wässriges) 0,2 M HCl zugegeben und die Mischung wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst. Eine 20%ige Lösung von (wässrigem) Cs2CO3 wurde bis zu einem pH-Wert von 7 zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Trockne verdampft.
  • Einer Lösung des Rückstands in 50 ml DMF wurde Oleylbromid (0,78 g, 2,4 mMol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser und Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde konzentriert und das Rohprodukt in einer Kieselgelsäule mit Ethylacetat/Hexan (40 : 60) als Lösungsmittelsystem gereinigt. Homogene Fraktionen wurden unter Bildung von 0,69 g (45%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 9,3 (1H, d, CO-NH), 7,7 und 7,5 (5H, m ArH), 5,6 (2H, m, N-CHCH-S), 5,3 (2H, m, CH=CH), 4,4 (1H, s, CHCOO), 4,15 (2H, t, COOCH2), 2,55 (3H, s, CH3), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-OOC), 1,52 und 1,42 (6H, s CH3) 1,25 (22H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • Beispiel 29
  • Elaidinsäureampicillinamid
  • Einer Lösung von D-(–)-(α-Aminobenzyl)penicillin (Ampicillin) (0,10 g, 0,29 mMol) in 10 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 3-Thiazolidin-2-thion-elaidylamid und DBU (0,043 ml, 0,29 mMol) hinzugegeben und die Zweiphasenreaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang kräftig gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und (wässrigem) gesättigtem Natriumchlorid verteilt. Das abgetrennte Rohprodukt wurde abgetrennt und nochmals in Ethanol gelöst. Die Mischung wurde unter Bildung von 0,1 g (55%) der oben angegebene Verbindung bis zur Trockne verdampft.
    1Η ΝΜR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,95 (1H, d, NH), 8,5 (1H, d, NH), 7,5–7,2 (5H, m ArH), 5,75 und 5,40 (2H, m, N-CHCH-S), 5,35 (2H, m, CH=CH), 3,85 (1H, s, CHCOO), 2,25 (2H, t, CH2CON), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-OOC), 1,52 und 1,42 (6H, s CH3), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • BEISPIEL 30
  • Ampicillinoleylester
  • Einer Suspension von Ampicillin (1,21 g, 3,5 mMol) und Kaliumcarbonat (0,35 g, 3,5 mMol) in 30 ml DMF wurde Benzaldehyd (0,92 g, 8,7 mMol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei 0°C gerührt. Kaliumbicarbonat (0,35 g, 3,5 Mmol) und Oleylbromid (1,21 g, 3,7 mMol) wurden hinzugegeben und das Rühren bei 0°C für 2 Stunden und bei Raumtemperatur für 12 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum verdampft und der Rückstand mit Ethylacetat und kaltem (0°C) Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde unter Bildung von 2,46 g eines gelben Sirups verdampft.
  • Das Rohprodukt wurde in Acetonitril gelöst und 1 M (wässriges) HCl bis zu einem pH-Wert von 2 hinzugegeben. 30 ml Wasser wurden hinzugesetzt und das Acetonitril durch Verdampfen entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat und Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden verdampft und das Rohprodukt in einer Kieselgelsäule mit 1% Triethylamin in Ethylacetat als Lösungsmittelsystem gereinigt. Homogene Fraktionen wurden unter Bildung von 0,8 g (38%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 7,5–7,2 (5H, m, ArH), 5,60 und 5,50 (2H, m, N-CHCH-S), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,5 (1H, m s, CH-N), 4,35 (1H, s, CH-COO), 4,05 (2H, t, CH2-OCO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,55 (2H, m, CH2-C-OOC), 1,52 und 1,42 (6H, s, CH3), 1,25 (22H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • Gegen Parasiten wirkende Medikamente
  • Infektionen durch Parasiten stellen ein signifikantes Problem in der menschlichen und tierärztlichen Medizin dar. Normalerweise treten die Parasiten in den Wirtsorganismus durch die Nahrung/das Wasser oder durch Insektenstiche ein. Die Parasiten können sowohl im Darm (Epithelzellschicht) oder im Blutstrom vorkommen, wo entweder die roten Blutzellen oder die Zielorgane wie die Lungen oder das Gehirn infiziert werden können. Die Parasiten sind sowohl inter- als auch intrazellulär im Wirt aufzufinden. Oft, wie beispielsweise bei den Protozoen, kommen Stadien im Lebenszyklus der Parasiten vor, jedoch nicht alle Stadien können einer Behandlung unterworfen werden.
  • Die beim Menschen am häufigsten vorkommende Parasiteninfektion ist die Malaria, während bei Tieren, insbesondere Vögeln (Geflügel) die Wüstenfieber-Darminfektion ein Hauptproblem darstellt. In einer unbehandelten Situation enthalten die Faezes Sporen, die zur erneuten Infektion des Tiers oder neuer Individuen (Crossing-over auch auf andere Spezies) führen.
  • Es ist wichtig, einen effizienten Transport des aktiven Medikaments in den Parasiten selbst oder bei Malaria oder Wüstenfieber, zum Beispiel, in die durch Parasiten infizierten Zellen zu erzielen.
  • Die erfindungsgemäßen, lipophilen, gegen Parasiten wirksamen Derivate können durch die schon beschriebenen allgemeinen Zubereitungsmethoden zubereitet werden.
  • Beispielsweise zeigt das Reaktionsschema 10 die Acylierung des Antimalariamedikaments Hydroxychloroquin (XXX). Die Reaktion ist bezüglich der primären OH-Gruppe ziemlich selektiv.
  • Figure 00850001
    Schema 10
  • Biologische Auswirkungen
  • sin Versuch, der die verbesserte Antimalariawirkung eines ausgewählten Hydroxychloroquinderivats veranschaulicht, wird im Folgenden beschrieben.
  • Wirkung von Hydroxychloroquin-Elaidinsäureester auf Malaria bei Mäusen
  • Es wurde ein 4-Tagetest mit dem arzneimittelempfindlichen n den empfindlichen P. berghei NK65-Stamm in weiblichen schweizer Albinomäusen mit Dosen von 0,063, 0,25, 1,0 und 4 mg/kg Hydroxychloroquinelaidat und 0,094, 0,395, 1,5 und 6 mg/kg Hydroxychloroquin durchgeführt, die Gruppen von 3 Mäusen 4 Tage lang intraperitoneal verabreicht wurden. Das Parasiteninokkulum von 107 infizierten Zellen wurde am Tag 0 intravenös, gefolgt von der Arzneimitteldosis für diese Tag verabreicht. Die Dosen wurde den Tieren an den folgenden 3 Tagen verabreicht und am 5. Tag wurden Schwanzblutfilme zur Beurteilung der Parasitämie vorbereitet. Auf molarer Basis ist das Elaidinsäurederivat im 4-Tagestest 2,5–3mal wirksamer als das Hydroxychloroquin selbst. Diese Befunde könnten eventuell bei der Behandlung von Malaria beim Menschen von großer Wichtigkeit sein.
  • Figure 00860001
    Tabelle 3
  • Die Effektivdosen, die zu einer Reduktion der P. berghei Malariaparasiten von 50%, 90% und 99% im Blut von Mäusen mit Hydroxychloroquinsulfat oder Hydroxychloroquin-Elaidat führen, sind in dieser Tabelle aufgeführt.
  • Beispiele gegen Parasiten wirkender Arzneimittel, die erfindungsgemäß derivatisiert werden können, umfassen:
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Die Malaria bleibt auch weiterhin die am weitesten verbreitete Parasitenerkrankung, wobei das schätzungsweise Auftreten von Malaria bei einer Größenordnung von 200 bis 500 Millionen klinischer Fälle im Jahr liegt. Die erworbene Resistenz gegen Antimalariamittel stellt ein wachsendes Problem dar.
  • Der Mensch wird auf natürliche Weise mit Sporozoiten infiziert, die durch den Stich infizierter weiblicher Anophelidenmoskitos injiziert werden. Die Parasiten verlassen die Zirkulation schnell und lassen sich in den hepatischen Parenchymzellen nieder, wo sie sich in Gewebeschizonten vermehren und entwickeln. Es können Mittel für die kausale Prophylaxe verwendet werden, wenn diese auf Plasmodiengewebeformen innerhalb der Leber wirken. Dadurch, dass die erfindungsgemäßen Lipidderivate hepatisches Gewebe bevorzugen, sind die Verbindungen gegen die Gewebeformen der Malariaerkrankung aktiver und können Leberformen von P. vivax und P. ovale ausmerzen, die einige Gewebeparasiten aufweisen, die weiter bestehen und proliferieren, um später, und zwar Monate bis Jahre nach dem ersten Befall, Rückfälle erythrozytärer Infektion hervorrufen.
  • P. falciparum macht mehr als 85% der Fälle menschlicher Malaria aus. Resistente Stämme des P. falciparum führen nicht zu einem Aufbauen ausreichend hoher Konzentrationen des Medikaments. Ca2+-Kanalblocker können die Empfindlichkeit gegen Medikamente wie Chloroquine teilweise wiederherstellen. Die Kreuzresistenz einer Anzahl von chemisch nicht verwandten Medikamenten gegenüber ist der Vielfachresistenz ähnlich, wie sie bei neoplastischen Erkrankungen zu sehen ist.
  • Fettsäuren selbst können eine Antimalariawirkung ausüben (Krugliak et al, Experimental Parasitology 81, 97–105, 1995) Fettsäuren wie Öl-, Elaidin-, Linolsäuren hemmen die Parasitenentwicklung bei mit Plasmodium vinckei petteri oder mit Plasmodium yoelii nigeriensis infizierten Mäusen.
  • Die intrazelluläre Konzentration, die zum Erreichen einer ähnlichen Wirkung beim Menschen erforderlich ist, erfordert jedoch eine unrealistisch hohe Aufnahme von Fettsäuren.
  • Auf der Basis einer Ausführungsform dieser Erfindung werden Antimalariaarzneimittelderivate wiederum auf erstaunlich effiziente Weise an intrazelluläre Parasiten in hoher Konzentration abgegeben und können sogar die Arzneimittelwiderstandsmechanismen umgehen.
  • Ein Beispiel, das die Zubereitung eines erfindungsgemäßen Antimalariaderivats veranschaulicht folgt nun:
  • BEISPIEL 31
  • 7-Chlor-4-[4-[ethyl(2-elaidoyloxyethyl)amino]1-methylbutylamino]-chinolin
  • Einer Lösung von 7-Chlor-4-[4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]1-methylbutylamino]-chinolin (Hydroxychloroquin) (3,17 g, 9,4 mMol) in 30 Dichlormethan wurde Elaidinsäurechlorid (2,82 g, 9,4 mMol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Eine geringe Menge Methanol wurde hinzugegeben und die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wurde wiederholt in einer Kieselgelsäule gereinigt (erster Lauf: Chloroform/Methanol 9 : 1, zweiter Lauf: Chloroform/Methanol 95 : 5). Homogene Fraktionen wurden unter Erzielung von 1,18 g (21%) der oben angegebenen Verbindung verdampft.
    1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,52 (1H, d, ArH), 7,95 (1H, d, ArH), 7,75 (1H, d, ArH), 7,35 (1H, dd, ArH), 6,42 (1H, d, ArH), 5,35 (2H, m, CH=CH), 4,15 (2H, t, CH2), 2,7 (2H, t, CH2), 2,55 (2H, q, CH2), 2,52 (2H, t, CH2), 2,25 (2H, t, CH2-COO), 1,95 (4H, m, CH2-C=), 1,6 (4H, m, CH2), 1,25 (23H, m CH2), 1,0 (3H, t, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • Herz-Kreislaufmedikamente
    Figure 00900001
  • Die folgenden allgemeinen Reaktionsschemen veranschaulichen die Zubereitung von Derivaten von Warfarin und Seloken dieser Erfindung entsprechend.
  • Schema 11 zeigt die Acylierung des Antikoagulans Warfarin (XXXI).
  • Figure 00910001
    Schema 11
  • Die selektive Acylierung der Hydroxygruppe von Seloken (XXXII) wird durch die Anwesenheit der Aminofunktion kompliziert gemacht. Vorteilhafterweise wird die Aminofunktion als BOC-Derivat geschützt und die OH-Gruppe durch Verwendung eines Fettsäurechlorids zu einem Ester umgewandelt. Diese Reaktionen sind im Schema 12 gezeigt.
  • Figure 00910002
    Schema 12
  • Ein spezifisches Beispiel des Reaktionsschemas 11 folgt nun.
  • BEISPIEL 32
  • 3-(α-Acetonylbenzyl)-4-elaidoyloxycumarin
  • Einer Lösung von 3-(α-Acetonylbenzyl)-4-hydroxycuvrin (Warfarin) (3,70 g, 12 mMol) in 120 ml wasserfreiem Dioxan und 25 ml Pyridin wurde Elaidinsäurechlorid (3,60 g, 12 mMol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Hochvakuum verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit (wässriger) Weinsäure, (wässrigem) NaHCO3 und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde konzentriert und das Produkt in einer Kieselgelsäule mit Heptan/Ethylacetat (6 : 1) als Elutionssystem gereinigt. Die unreinen Fraktionen wurden erneut gereinigt und homogene Fraktionen unter Erzielung von 5,1 g (70%) der oben angegebenen Verbindung als hellgelbes Öl verdampft.
    1Η ΝΜR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,55–7,15 (9H, m, ArH), 5,38 (2H, m, CH=CH), 4,78 (1H, t, CH), 3,45 (2H, m, CH2-COCH), 2,75 (2H, t, CH2-COO), 2,18 (3H, s, CH3), 1,95 (4H, m, CH2-CH=), 1,85 (2H, m, CH2-C-COO), 1,5–1,2 (20H, m, CH2), 0,85 (3H, t, CH3).
  • Agrarchemikalien, die eine oder mehrere funktionelle Gruppen aufweisen, die unter Alkohol-, Phenyl-, Amino-, Amino- Thiol-, Carbonsäure und Carbonsäureestergruppen ausgewählt sind, können erfindungsgemäß derivatisiert werden. Beispiele derartiger Agrar- und Gartenbauchemikalien umfassen:
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001

Claims (38)

  1. Lipophiles Derivat eines Adrenocorticosteroids, ausgewählt unter Betamethason, Cortison, Dexamethason, Fluocinolon, Fludrocortison, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Triamcinolon, Eprozinol, Paramethason, Prednison, Beclomethason und Orciprenalin, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol- und Aminogruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine der funktionellen Gruppen der Adrenocorticosteroide durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  2. Lipophiles Derivat nach Anspruch 1, wobei das Adrenocorticosteroid unter Prednisolon und Betamethason ausgewählt wird.
  3. Die Verbindung: 11β,17α,21-Trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-elaidat.
  4. Die Verbindung: 9-Fluor-11β,17,21,-trihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-elaidat.
  5. Lipophiles Derivat eines nichtsteroidalen antiinflammatorisch wirkenden Medikaments (NSAIM) ausgewählt unter Acemetacin, Alclofenac, Amfenac, Aspirin, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Bufexamac, Bumadizon, Butibufen, Carprofen, Cinmetacin, Clidanac, Clometacin, Cloripac, Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Etofenamat, Felbinac, Fenbufen, Fenclofenac, Fenclorac, Fendosal, Fenoprofen, Fentiazac, Flufenaminsäure, Flurbiprofen, Glafenin, Ibufenac, Ibuprofen, Indomethacin, Isofezolac, Isoxepac, Ketoprofen, Ketorolac, Lonazolac, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Metiazininsäure, Nabumetin, Naproxen, Nifluminsäure, Oxametacin, Oxaprozin, Pirazolac, Piroxicam, Protizinsäure, Salicylsäure, Sulindac, Surgam, Tenidap, Tenoxicam, Tiaramid, Tinoridin, Tolfenaminsäure, Tolmetin und Zomeriac, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der NSAIM durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  6. Lipophiles Derivat nach Anspruch 5,wobei das NSAIM unter Diclofenac, Indomethacin, Naproxen und Piroxicam ausgewählt wird.
  7. Die Verbindung: (2-[1,6-Dichlorphenyl)aminobenzolessigsäure)-)cis-9'-octadecenyl)ester.
  8. Die Verbindung: 1-(p-Chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure(cis-9-octadecenyl)amid.
  9. Die Verbindung: S(+)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure(cis-9'-octadecenyl)amid.
  10. Die Verbindung: S(+)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure-cis-9'-octadecenylester.
  11. Die Verbindung: 4-O-(trans-9'-Octadecenoyl)-2-methyl-N(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazon-3-carboxamid-1,1-dioxid.
  12. Die Verbindung: 4-O-(cis-11'-Eicosenoyl)-2-methyl-N(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazon-3-carboxamid-1,1-dioxid.
  13. Die Verbindung: 2-Hydroxybenzinsäure-(cis-9'-octadecenyl)ester.
  14. Die Verbindung: 2-(cis-9'-Octadecenoxy)ethylbenzoat.
  15. Die Verbindung: 2-(cis-9'-Octadecenoxy)benzoesäure.
  16. Die Verbindung: S(+)-2-(6-[cis-9'-Octadecenoxy]-2-naphthyl)-propionsäureethylester.
  17. Die Verbindung: S(+)-2-(6-[cis-9'-Octadecenoxy]-2-naphthyl)-propionsäure.
  18. Lipophiles Derivat eines antineoplastischen Medikaments ausgewählt unter Megestrol, Medroxyprogestron, Hexestrol, Trilostan, Aminoglutethimid, Epitiostanol, Calusteron, Podophyllininsäure-2-ethylhydrazid, Pirarubicin, Doxorubicin, Daunorubicin, Taxol, Mopidamol, Mitroxantron, Lonidamin, Etoposid, Eflornitin, Defosamid, Trimetrexat, Methotrexat, Deopterin, Thioguanin, Thiamipren, Mercaptopurin, Dacarbazin, Nimustin, Chlorozotocin, Melphalan, Estramustin, Cyclophosphamid, Chlorambucil und Trimethylolmelamin, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Thiol-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der antineoplastischen Medikamente durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  19. Lipophiles Derivat nach Anspruch 18, wobei das antineoplastische Medikament unter Chlorambucil, Melphalan und Taxol ausgewählt wird.
  20. Die Verbindung: Chlorambuciloleylester.
  21. Die Verbindung: Elaidinsäuremephalanamid.
  22. Die Verbindung: Taxol-2'-elaidat.
  23. Die Verbindung: Elaidinsäuredaunorubicinamid.
  24. Die Verbindung: Elaidinsäuredoxorubicinamid.
  25. Die Verbindung: Daunorubicinoleylcarbamat.
  26. Die Verbindung: Doxorubicinoleylcarbamat.
  27. Lipophiles Derivat eines antimikrobiellen Mittels ausgewählt unter Oxacillin, Ampicillin, Amoxicillin, Cephalexin, Cephalotin, Cephalosporin, Doxycyclin, Chloramphenicol, p-Aminosalicylsäure, Ethambutol, Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Difloxacin und Danofloxacin, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der antimikrobiellen Mittel durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  28. Lipophiles Derivat nach Anspruch 27,wobei das antimikrobiell wirkende Mittel unter p-Aminosalicylsäure, Chloramphenicol, Oxacillin und Ampicillin ausgewählt wird.
  29. Die Verbindung: p-Aminosalicylsäure-Elaidylester.
  30. Die Verbindung: 4-(Elaidamido)salicylsäure.
  31. Die Verbindung: Elaidinsäurechloramphenicol.
  32. Die Verbindung: Oxacillinoleylester.
  33. Die Verbindung: Elaidinsäureampicillinamid.
  34. Lipophiles Derivat eines gegen Parasiten wirkenden Medikaments, das unter Amodiaquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Mepacrin, Decochinat, Zoalen, einer Verbindung der Formel:
    Figure 01010001
    und einer Verbindung der Formel:
    Figure 01010002
    ausgewählt wird, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der antimikrobiellen Mittel durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  35. Die Verbindung: 7-Chlor-4-[4-[ethyl(2-elaidoyloxyethyl)-amino]]-methylbutylamino]chinolon.
  36. Lipophiles Derivat eines kardiovaskulären Arzneimittels ausgewählt unter Captopril, Enalapril, Bunitrol, Seloken, Labetalol und Seloken, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Thiol-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der kardiovaskulären Arzneimittel durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
  37. Die Verbindung: 3-(α-Acetonylbenzyl)-4-Elaidoyloxycumarin.
  38. Lipophiles Derivat einer Agrochemikalie, ausgewählt unter Aminotriazol, Asulam, Benazolin, Bromofenoxim, Bromoxynil, 2,4-D, Dicama, Diclobutrazol, Dinoterb, Fluazifop, Mecoprop, Picloram, Sulfomethuron, Methamidophos, Trichlorophon, Ancymidol, Hormodin, Cycloheximid, Hymexazol und Ethirimol, das in seiner Molekularstruktur eine oder mehrere funktionelle, unter Alkohol-, Ether-, Phenol-, Amino-, Amido-, Carbonsäure- und Carbonsäureestergruppen ausgewählte Gruppen enthält, wobei die oder mindestens eine funktionelle Gruppe der Agrochemikalien durch eine lipophile Gruppe ersetzt ist ausgewählt unter RCOO-, RCONH-, RCOS-, RCH2O-, RCH2NH-, -COOCH2R, -CONHCH2R und -SCH2R, wobei R ein lipophiler Anteil ausgewählt unter cis-8-Heptadecenyl, trans-8-Heptadecenyl, cis-10-Nonadecenyl und trans-10-Nonadecenyl ist.
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