FR2704856A1 - Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine. - Google Patents
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Abstract
Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine correspondant à la formule générale 1: (CF DESSIN DANS BOPI) ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces molécules. L'invention concerne également l'application de ces composés en thérapeutique et les procédés de préparation.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1:
dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe diméthylamino, ou un groupe MeN(COMe)-.
dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe diméthylamino, ou un groupe MeN(COMe)-.
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en
C1-C4, ou un groupe benzoyle.
C1-C4, ou un groupe benzoyle.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale d avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide benzoïque, ou l'acide maléique.
Les composés de formule générale i où R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par la réaction d'un composé de formule générale 2 avec le formol, le paraformaldéhyde, ou le trioxane-1 ,3 ,5 en milieu acide selon le schéma 1
Schéma 1
où R1 est défini comme ci-dessus.
Schéma 1
où R1 est défini comme ci-dessus.
La réaction entre un composé de formule générale 2 et le formol, le paraformaldéhyde, ou le trioxane-1,3,5 s'effectue, de préférence, à une température comprise entre 15"C et 40"C. L'acide employé peut être soit un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, soit un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique.
On obtient ainsi un composé de formule générale J qui correspond à la formule générale 1 lorsque R2 représente un atome d'hydrogène.
Les composés de formule générale d où R2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, ou un groupe benzyle, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale 3 avec un alcool de formule générale R30H en présence d'un acide selon le schéma 2
Schéma 2
où - R1 est défini comme ci-dessus.
Schéma 2
où - R1 est défini comme ci-dessus.
- R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, ou un groupe benzyle.
La réaction entre un composé de formule générale ss et un alcool R30H, de préférence employé en excès, s'effectue à une température comprise entre 0 C et 50"C. L'acide employé peut être soit un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, soit un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique.
On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale 1 lorsque R2 représente un groupe aikyle linéaire ou ramifié en C1-C4, ou un groupe benzyle.
L'isolement et la purification du composé J n'est pas indispensable pour l'obtention du composé 4. Ainsi, on peut traiter le mélange réactionnel obtenu selon le schéma 1 par un alcool de formule générale R30H.
Le milieu, étant acide, permet de transformer in site, le composé de formule générale a en composé de formule générale 4.
Le produit de départ 2 où R1 représente un groupe diméthylamino est disponible dans le commerce (I'acridine orange).
Le produit de départ 2 où R1 représente un atome d'hydrogène peut être préparé par des méthodes classiques à partir de la proflavine (O selon le schéma 3.
Schéma 3
où le composé 10 est identique au composé de formule générale 2 lorsque R1 représente un atome d'hydrogène.
où le composé 10 est identique au composé de formule générale 2 lorsque R1 représente un atome d'hydrogène.
Le produit de départ 2 où R1 représente un atome de chlore peut être préparé par des méthodes classiques selon le schéma 4.
Schéma 4
où le composé 13 est identique au produit de formule générale 2, lorsque R1 représente un atome de chlore.
où le composé 13 est identique au produit de formule générale 2, lorsque R1 représente un atome de chlore.
Le produit de départ a où R1 représente un groupe MeN(COMe)- peut être préparé par l'alkylation du composé 6 selon le schéma 5.
Schéma 5
où le composé 14 est identique au produit de formule générale a lorsque R1 représente un groupe MeN(COMe)-.
où le composé 14 est identique au produit de formule générale a lorsque R1 représente un groupe MeN(COMe)-.
Les exemples suivants de préparation des produits de formule générale 1, à partir des composés de formule générale 2 illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Les analyses élEmentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention.
Exemple 1u;}1ydroxyméthyl4 diméthylamino-3 acridine: composé la (R1 =
R2 = H).
A la solution de 1,25 g (6.10~3mole) de diméthylamino-3 acridine (2; R1 = H) et 11 ml d'HCl à 36 %, on ajoute 1,1 g (12,2.10-2mole) de trioxane et on maintient la suspension sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. La solution obtenue est versée goutte à goutte dans un mélange de 35 ml de NH40H (c) et 50 g de glace et le précipité est extrait trois fois par le chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées à veau, séchées (MgS04), filtrée et amenées à sec sous vide.Le produit est purifié par flash chromatographie sur gel de silice, (chloroforme, acétate d'éthyle, 92 / 8 ) puis salifié par l'acidep-toluènesulfonique et cristallisé dans le mélange éthanolacétate d'éthyle, pour donner 0,55 g (22 %) de hydroxyméthyi-4 diméthylamino-3 acridine sous forme de p-toluènesulfonate,
PF: 177-1790C 1H RMN (CDC13) : 8 2,36 (s, 3H); 3,35 (s, 6H); 5,13 (s,2H); 6,1 (sb, 1H); 7,21-7,31(m, 3H); 7,49 (t,lH, J = 7,2 Hz); 7,76-8,01 (m, 5H); 8,77 (d, 1H, J = 8,7 H0; 8,88 (s, 1H); 13,85 (sb, 1H).
PF: 177-1790C 1H RMN (CDC13) : 8 2,36 (s, 3H); 3,35 (s, 6H); 5,13 (s,2H); 6,1 (sb, 1H); 7,21-7,31(m, 3H); 7,49 (t,lH, J = 7,2 Hz); 7,76-8,01 (m, 5H); 8,77 (d, 1H, J = 8,7 H0; 8,88 (s, 1H); 13,85 (sb, 1H).
C23H24N2O4S : 424, 52
Analyse élémentaire
% Calc. C 65,07 H 5,70 N 6,60
% Tr. C 64,91 H 5,67 N 6,59
Exemple 2: Méthoxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine : composé 1b (R1 =
H, R2 = Me).
Analyse élémentaire
% Calc. C 65,07 H 5,70 N 6,60
% Tr. C 64,91 H 5,67 N 6,59
Exemple 2: Méthoxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine : composé 1b (R1 =
H, R2 = Me).
A la solution de 0,5 g (2,2.10-3mole) de diméthylamino-3 acridine (1; R = H) et 5 ml d'acide méthanesulfonique, on ajoute 0,5 g (5,55.10-3mole) de trioxane en solution dans 1 ml d'acide acétique. Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, on ajoute en refroidissant par un bain de glace, 3 ml de méthanol et on maintient la solution sous agitation à température ambiante pendant 16 heures.
La solution est versée dans 15 ml de NH40H (c) et 50 g de glace, puis extraite deux fois par le chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées (MgSO4), filtrées et amenées à sec sous vide.
Après purification par flash chromatographie sur alumine basique, (hexane, acétate d'éthyle, 90/10 ) puis salification par l'acidep-toluènesulfonique et cristallisatidn dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle, on obtient 0,736 g (76 %) de méthoxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine sous forme de p-toluènesulfonate.
PF: 178-180 C
RMN (CDC13) : S 2,38 (s, 3H); 3,23 (s, 6H); 3,62 (s, 3H); 5,02 (s, 2H); 7,167,34 (m, 4H); 7,75 (t,lH, J = 7,8 H; 7,85 (d, 1H, J = 8,3 H; 7,95-8,00 (m, 3H); 8,78 (d,lH, J = 8,3 H); 9,05 (s, 1H); 13,66 (sb, 1H).
RMN (CDC13) : S 2,38 (s, 3H); 3,23 (s, 6H); 3,62 (s, 3H); 5,02 (s, 2H); 7,167,34 (m, 4H); 7,75 (t,lH, J = 7,8 H; 7,85 (d, 1H, J = 8,3 H; 7,95-8,00 (m, 3H); 8,78 (d,lH, J = 8,3 H); 9,05 (s, 1H); 13,66 (sb, 1H).
C24H26N204S :438,46
Analyse élémentaire:
% Calc. C 65,74 H 5,98 N 6,39
% Tr. C 65,91 H 5,88 N 6,46
Exemple 3: Hydroxyméthyl4 bis(diméthylamino)-3,6 acridine : composé le (Rl= Me2N, R2 = H)
Dans un réacteur de un litre, on introduit 22,2 g (0,054 mole) d'acridine orange (composé monochlorhydrate, complexé par une demi-mole de chlorure de zinc et dont la pureté est de 90%), 300 ml d'acide chlorhydrique 6N et 40 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37%. On agite le milieu réactionnel pendant 24 heures à 25"C. Ce milieu est versé lentement dans un mélange composé de 500 g de glace, de 350 mi d'ammoniaque à 32% et de 300 ml d'acétate d'éthyle.On filtre un insoluble marron, avant de décanter la phase organique puis d'extraire la phase aqueuse par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques sont rassemblées puis lavées deux fois par 70 mi d'eau, une fois par 70 mi de saumure puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu cristallin est agité dans 100 ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé puis séché sous vide à 30"C. On obtient ainsi 13,2 g (82 %) de dérivé le brut que l'on purifie par recristallisation dans 1' acétonitrile.
Analyse élémentaire:
% Calc. C 65,74 H 5,98 N 6,39
% Tr. C 65,91 H 5,88 N 6,46
Exemple 3: Hydroxyméthyl4 bis(diméthylamino)-3,6 acridine : composé le (Rl= Me2N, R2 = H)
Dans un réacteur de un litre, on introduit 22,2 g (0,054 mole) d'acridine orange (composé monochlorhydrate, complexé par une demi-mole de chlorure de zinc et dont la pureté est de 90%), 300 ml d'acide chlorhydrique 6N et 40 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37%. On agite le milieu réactionnel pendant 24 heures à 25"C. Ce milieu est versé lentement dans un mélange composé de 500 g de glace, de 350 mi d'ammoniaque à 32% et de 300 ml d'acétate d'éthyle.On filtre un insoluble marron, avant de décanter la phase organique puis d'extraire la phase aqueuse par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques sont rassemblées puis lavées deux fois par 70 mi d'eau, une fois par 70 mi de saumure puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu cristallin est agité dans 100 ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé puis séché sous vide à 30"C. On obtient ainsi 13,2 g (82 %) de dérivé le brut que l'on purifie par recristallisation dans 1' acétonitrile.
PF: 114-116"C
RMN 1H (DMSO): 6 2,86 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,12 (s, 6H, 6-N(CH3)2); 5,15 (s, 2H, CH2-O); 5,95 (s, 1H, OH); 6,91 (d, 1H, 5-H); 7,33 (m, 2H, 2 et 7 H); 7,87 (m, 2H, 1 et 8 H); 8,67 (s, 1H, 9-H).
RMN 1H (DMSO): 6 2,86 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,12 (s, 6H, 6-N(CH3)2); 5,15 (s, 2H, CH2-O); 5,95 (s, 1H, OH); 6,91 (d, 1H, 5-H); 7,33 (m, 2H, 2 et 7 H); 7,87 (m, 2H, 1 et 8 H); 8,67 (s, 1H, 9-H).
C18H21N3O : 295, 386
Analyse élémentaire:
%Calc. C 73,19 H 7,17 N 14,23
%Tr. C 72,89 H 7,16 N 14,21 îg du dérivé le (0,00338 mole) est dissous à 40"C dans 40 mi d'acétate d'éthyle puis cette solution ramenée à 20"C est additionnée lentement à une solution composée de 0,41 g d'acide benzolque (0,00338 mole) et de 10 ml d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes d'agitation, les cnstaux sont filtrés, rincés puis séchés sous vide à 30"C. On obtient ainsi 0,95 g (66 %) de dérivé le sous forme de benzoate contenant 0,6 mole d'eau.
Analyse élémentaire:
%Calc. C 73,19 H 7,17 N 14,23
%Tr. C 72,89 H 7,16 N 14,21 îg du dérivé le (0,00338 mole) est dissous à 40"C dans 40 mi d'acétate d'éthyle puis cette solution ramenée à 20"C est additionnée lentement à une solution composée de 0,41 g d'acide benzolque (0,00338 mole) et de 10 ml d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes d'agitation, les cnstaux sont filtrés, rincés puis séchés sous vide à 30"C. On obtient ainsi 0,95 g (66 %) de dérivé le sous forme de benzoate contenant 0,6 mole d'eau.
PF: 131-1320C.
C25H27N3 3, 0,6 H2O : 428,318
Analyse élémentaire:
%Calc. C70,10 H 6,63 N 9,81
%Tr. C 69,81 H 6,48 N 9,80
Exemple 4 : Bis(diméthylamino-3 , 6) (méthyl-2-propyloxyméthyl)-4 acridine composé Xg (R1 = Me2N, R2 = Méthyl-2 propyl).
Analyse élémentaire:
%Calc. C70,10 H 6,63 N 9,81
%Tr. C 69,81 H 6,48 N 9,80
Exemple 4 : Bis(diméthylamino-3 , 6) (méthyl-2-propyloxyméthyl)-4 acridine composé Xg (R1 = Me2N, R2 = Méthyl-2 propyl).
Dans un réacteur de 50 ml et à OOC, on introduit 2,8 g (0,00947 mole) de dérivé le, 10 mi de méthyl-2 propanol-l et 4 ml d'acide méthanesulfonique. On agite le milieu réactionnel pendant 10 minutes avant de le verser lentement dans un mélange composé de 50 g de glace, de 50 ml d'ammoniaque à 32%, de 150 ml d'eau et de 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée puis la phase aqueuse est extraite par 20 mi d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique totale deux fois par 50 ml d'eau puis par 25 ml de saumure avant de la sécher sur sulfate de magnésium.Après évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu est chromatographié sur une colonne de florisil (70 g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 97,5/2,25/0,25. Après évaporation des fractions pures, le résidu huileux, dissous dans 30 ml d'éther diéthylique est versé lentement dans une solution composée de 2 g d'acide benzoïque et de 50 mi d'éther diéthylique. Après une heure d'agitation, les cristaux sont filtrés, rincés puis séchés sous vide à 30"C. On obtient ainsi 2,25 g (40 9Si) de dérivé Ig sous forme de dibenzoate.
PF: 102-103"C
RMN 1H (DMSO): 6 0,90 (d, 6H, (CH3)2C, JHH=6,7Hz); 1,91 (m, 1H,
CH); 2,97 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,12 (s, 6H, 6-N(CH3)2); 3,43 (d, 2H, O
CH2-C, JHH=6,6Hz); 5,12 (s, 2H, Ar-CH2-O); 6,92 (d, 1H, 5-H,
JHH=2Hz); 7,33 (d, 2H, 2 et 7 H); 7,46 à 7,66 (m, 6H, 4H et 3-H acide benz & que); 7,85 à 7,97 (m, 6H, 1 et 8 H + 2-H acide benzoïque); 8,62 (s, 1H, 9-H); 11,5 à 14 (large, 2H, NH+).
RMN 1H (DMSO): 6 0,90 (d, 6H, (CH3)2C, JHH=6,7Hz); 1,91 (m, 1H,
CH); 2,97 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,12 (s, 6H, 6-N(CH3)2); 3,43 (d, 2H, O
CH2-C, JHH=6,6Hz); 5,12 (s, 2H, Ar-CH2-O); 6,92 (d, 1H, 5-H,
JHH=2Hz); 7,33 (d, 2H, 2 et 7 H); 7,46 à 7,66 (m, 6H, 4H et 3-H acide benz & que); 7,85 à 7,97 (m, 6H, 1 et 8 H + 2-H acide benzoïque); 8,62 (s, 1H, 9-H); 11,5 à 14 (large, 2H, NH+).
C36H41N305 : 595,740
Analyse élémentaire: %Calc. C 72,58 H 6,93 N 7,05
%Tr. C 72,33 H 6,94 N 7,06
Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthetisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Analyse élémentaire: %Calc. C 72,58 H 6,93 N 7,05
%Tr. C 72,33 H 6,94 N 7,06
Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthetisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Tableau 1
<tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> <SEP> Sel <SEP> PF <SEP> ( ) <SEP>
<tb> <SEP> no.
<tb>
<tb> <SEP> no.
<tb>
<SEP> la <SEP> H <SEP> H <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 177-1 <SEP> 79 <SEP>
<tb> <SEP> lb <SEP> H <SEP> Me <SEP> p-toluènesuifonate <SEP> 178-180
<tb> <SEP> lc <SEP> C1 <SEP> H <SEP> base <SEP> 129-131
<tb> <SEP> ld <SEP> Cl <SEP> Me <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 149-151
<tb> <SEP> le <SEP> M9N <SEP> H <SEP> benzoate <SEP> 131-132
<tb> <SEP> If <SEP> M9N <SEP> Me <SEP> maléate <SEP> 135-136
<tb> <SEP> lg <SEP> M9N <SEP> méthyl-2 <SEP> propyl <SEP> benzoate <SEP> 102-103
<tb> <SEP> 1h <SEP> Me2N <SEP> CH2Ph <SEP> chlorhydrate <SEP> 161-162
<tb> <SEP> li <SEP> MeN(COMe)- <SEP> H <SEP> base <SEP> - <SEP> 118-119
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutiques.
<tb> <SEP> lb <SEP> H <SEP> Me <SEP> p-toluènesuifonate <SEP> 178-180
<tb> <SEP> lc <SEP> C1 <SEP> H <SEP> base <SEP> 129-131
<tb> <SEP> ld <SEP> Cl <SEP> Me <SEP> p-toluènesulfonate <SEP> 149-151
<tb> <SEP> le <SEP> M9N <SEP> H <SEP> benzoate <SEP> 131-132
<tb> <SEP> If <SEP> M9N <SEP> Me <SEP> maléate <SEP> 135-136
<tb> <SEP> lg <SEP> M9N <SEP> méthyl-2 <SEP> propyl <SEP> benzoate <SEP> 102-103
<tb> <SEP> 1h <SEP> Me2N <SEP> CH2Ph <SEP> chlorhydrate <SEP> 161-162
<tb> <SEP> li <SEP> MeN(COMe)- <SEP> H <SEP> base <SEP> - <SEP> 118-119
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutiques.
Aussi, l'activité cytotoxique des produits a été évaluée utilisant le test MTT
[T. Mosman, J. Immunol. Method, ÇE, 55 (1983)] sur différentes lignées cellulaires tumorales. Le test MTT est basé sur la capacité qu'ont les cellules vivantes de réduire, par l'action de leurs enzymes mitochondriales, un sel de tétrazolium jaune en un composé bleu violet, le formazan, mesurable par spectrophotométrie après dissolution dans le diméthylsulfoxide. La quantité de formazan formée (et par conséquent l'intensité de la coloration obtenue) est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes dans le milieu de culture au moment de Pesai. Les lignées utilisées, d'origine humaine, sont commercialisées par l'American Type Cell Collection (ATCC), organisme de référence pour la fourniture de souches standardisées.
[T. Mosman, J. Immunol. Method, ÇE, 55 (1983)] sur différentes lignées cellulaires tumorales. Le test MTT est basé sur la capacité qu'ont les cellules vivantes de réduire, par l'action de leurs enzymes mitochondriales, un sel de tétrazolium jaune en un composé bleu violet, le formazan, mesurable par spectrophotométrie après dissolution dans le diméthylsulfoxide. La quantité de formazan formée (et par conséquent l'intensité de la coloration obtenue) est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes dans le milieu de culture au moment de Pesai. Les lignées utilisées, d'origine humaine, sont commercialisées par l'American Type Cell Collection (ATCC), organisme de référence pour la fourniture de souches standardisées.
<tb>
<SEP> Lignée <SEP> code <SEP> Origine
<tb> <SEP> ATCC
<tb> A549 <SEP> CCL185 <SEP> poumon <SEP>
<tb> J82 <SEP> HTB1 <SEP> vessie
<tb> T24 <SEP> HTB4 <SEP> vessie
<tb> MCF7 <SEP> HTB22 <SEP> sein
<tb> T47D <SEP> HTB133 <SEP> sein
<tb>
Le protocole expérimental utilisé est essentiellement celui décrit par C.
<tb> <SEP> ATCC
<tb> A549 <SEP> CCL185 <SEP> poumon <SEP>
<tb> J82 <SEP> HTB1 <SEP> vessie
<tb> T24 <SEP> HTB4 <SEP> vessie
<tb> MCF7 <SEP> HTB22 <SEP> sein
<tb> T47D <SEP> HTB133 <SEP> sein
<tb>
Le protocole expérimental utilisé est essentiellement celui décrit par C.
Carmichael, W.G. De Graff, A.F. Gazdor, D. Minna, et B. Mitchell (Cancer
Res., 47, 936 (1987)]. Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de croissance par rapport aux contrôles.
Res., 47, 936 (1987)]. Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de croissance par rapport aux contrôles.
Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains dérivés de l'invention à la concentration de 10-5 molaire.
Tableau 2
<tb> Composé <SEP> Pourcentage <SEP> d'inhibition <SEP> r <SEP> lignée
<tb> <SEP> A549 <SEP> 182 <SEP> T24 <SEP> MCF7 <SEP> T47D
<tb> <SEP> la <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 43 <SEP> 23 <SEP> 39
<tb> <SEP> le <SEP> 66 <SEP> 68 <SEP> 58 <SEP> 58 <SEP> 38 <SEP>
<tb> <SEP> if <SEP> 36 <SEP> 44 <SEP> <SEP> 37 <SEP> 46 <SEP> 20
<tb> <SEP> I <SEP> 73 <SEP> 62 <SEP> 82 <SEP> i <SEP> <SEP> 53 <SEP> 49
<tb> <SEP> 1h <SEP> 78 <SEP> 70 <SEP> 75 <SEP> 66 <SEP> 58
<tb>
L'activité des produits a été confirmée in vivo utilisant le modèle d'adénocarcinome MXT [C.S. Watson, D. Medina, J.H.Clark, CancerRes., 37, 3344 (1977); W.T. Bradner et C.A.Claridge, "Antineoplastic Agents",
Wiley Interscience (1984); T.W. Redding et A.V. Schally, Proc. Natl. Acad.
<tb> <SEP> A549 <SEP> 182 <SEP> T24 <SEP> MCF7 <SEP> T47D
<tb> <SEP> la <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 43 <SEP> 23 <SEP> 39
<tb> <SEP> le <SEP> 66 <SEP> 68 <SEP> 58 <SEP> 58 <SEP> 38 <SEP>
<tb> <SEP> if <SEP> 36 <SEP> 44 <SEP> <SEP> 37 <SEP> 46 <SEP> 20
<tb> <SEP> I <SEP> 73 <SEP> 62 <SEP> 82 <SEP> i <SEP> <SEP> 53 <SEP> 49
<tb> <SEP> 1h <SEP> 78 <SEP> 70 <SEP> 75 <SEP> 66 <SEP> 58
<tb>
L'activité des produits a été confirmée in vivo utilisant le modèle d'adénocarcinome MXT [C.S. Watson, D. Medina, J.H.Clark, CancerRes., 37, 3344 (1977); W.T. Bradner et C.A.Claridge, "Antineoplastic Agents",
Wiley Interscience (1984); T.W. Redding et A.V. Schally, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, ssQ, 1459 (1983)1.
Dans ce modèle, des souris de type B6D2F1 sont greffées par l'injection souscutanée d'un fragment tumoral d'environ 10 mm3 provenant d'une tumeur
MXT. Les produits à tester sont administrés par voie i.p. à partir du 17 éme jour après la greffe. Le test MXT fournit deux types de résultats : l'effet exercé par la molécule étudiée sur la croissance tumorale et le temps de survie des animaux traités par rapport aux animaux contrôlés (T/C exprimé en pourcentage).
MXT. Les produits à tester sont administrés par voie i.p. à partir du 17 éme jour après la greffe. Le test MXT fournit deux types de résultats : l'effet exercé par la molécule étudiée sur la croissance tumorale et le temps de survie des animaux traités par rapport aux animaux contrôlés (T/C exprimé en pourcentage).
Le tableau 3 donne, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour l'un des dérivés de l'invention.
Tableau 3
Test MXT in vivo pour le dérivé le
Test MXT in vivo pour le dérivé le
<tb> <SEP> NOMBRE <SEP> JOURS <SEP> T/C <SEP> RTT <SEP> (%)
<tb> D'INJECTIONS <SEP> N <SEP> VOIE <SEP> D'INJECTION <SEP> su <SEP> <SEP> / <SEP> SIG
<tb> <SEP> X <SEP> APRES <SEP> LA <SEP>
<tb> <SEP> DOSE <SEP> (mg/kg) <SEP> GREFFE
<tb> <SEP> 3 <SEP> X <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> IP <SEP> J17, <SEP> J19, <SEP> J21 <SEP> 159 <SEP> 21/ns
<tb> <SEP> 3 <SEP> X <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> IP <SEP> J17, <SEP> J19, <SEP> J21 <SEP> 134 <SEP> 1/ns <SEP>
<tb> <SEP> 3 <SEP> X <SEP> 40 <SEP> 10 <SEP> IP <SEP> J17,J19,J21 <SEP> 112 <SEP> 21/** <SEP>
<tb> <SEP> 6 <SEP> X <SEP> 40 <SEP> 10 <SEP> IP <SEP> J17, <SEP> J19, <SEP> J21 <SEP> 93 <SEP> 27/** <SEP>
<tb> <SEP> J24, <SEP> J26, <SEP> J28
<tb>
Temps de survie médian des animaux traités
TIC = ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ x 100
Temps de survie médian des animaux témoins
N = Nombre d'animaux par groupe.
<tb> D'INJECTIONS <SEP> N <SEP> VOIE <SEP> D'INJECTION <SEP> su <SEP> <SEP> / <SEP> SIG
<tb> <SEP> X <SEP> APRES <SEP> LA <SEP>
<tb> <SEP> DOSE <SEP> (mg/kg) <SEP> GREFFE
<tb> <SEP> 3 <SEP> X <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> IP <SEP> J17, <SEP> J19, <SEP> J21 <SEP> 159 <SEP> 21/ns
<tb> <SEP> 3 <SEP> X <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> IP <SEP> J17, <SEP> J19, <SEP> J21 <SEP> 134 <SEP> 1/ns <SEP>
<tb> <SEP> 3 <SEP> X <SEP> 40 <SEP> 10 <SEP> IP <SEP> J17,J19,J21 <SEP> 112 <SEP> 21/** <SEP>
<tb> <SEP> 6 <SEP> X <SEP> 40 <SEP> 10 <SEP> IP <SEP> J17, <SEP> J19, <SEP> J21 <SEP> 93 <SEP> 27/** <SEP>
<tb> <SEP> J24, <SEP> J26, <SEP> J28
<tb>
Temps de survie médian des animaux traités
TIC = ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ x 100
Temps de survie médian des animaux témoins
N = Nombre d'animaux par groupe.
RTT = Réduction de taille tumorale / SIG = signification statistique;
** = P < 0.01, ns = non significatif.
** = P < 0.01, ns = non significatif.
Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse.
Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent etre
mises en forme pour l' administration par voie orale, intraveineuse ou sous
cutanée.
mises en forme pour l' administration par voie orale, intraveineuse ou sous
cutanée.
Claims (2)
- (1) Nouveaux dérivés de l'amino-3 acridine correspondant à la formulethérapeutiquement acceptables.ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiquesen C1-C4, ou un groupe benzyle;- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifiédiméthylamino, ou un groupe MeN(COMe)-;R1 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupedans laquelle:- Bis(diméthylamino)-3 ,6 (méthyl-2-propyloxyméthyl)-4 acridine.- Méthoxyméthyl-4 bis(diméthylamino)-3 , 6 acridine- Hydroxyméthyl-4 bis(diméthylamino)-3,6 acridine- Chlore-6 méthoxyméthyl4 diméthylamino-3 acridine- Chloro-6 hydroxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine- Méthoxyméthyl diméthylamino-3 acridinc- Hydroxyméthyl4 diméthylamin > 3 acridinele fait qu'ils sont choisis parmi:
- (2) Composés de formule générale 1 selon la revendication 1, caractérisés par
paraformaldéhyde en milieu acide, selon le schéma:composé de formule générale 2 avec le formol, le trioxane-l,3,5, ou lereprésente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un- (N-Acétyl, N-méthylamino)-6 hdroxyméthyl4 diméthylamino-3 acridine (3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où R2- Benzyloxyméthyl-4 bis(d i méthylamino)-3 , 6 acridineformule générale 1 lorsque R2 représente un atome d'hydrogène.- les composés de formule générale a correspondent aux composés de- R1 est défini comme ci-dessus;oùcomprise entre 15"C et 400C.tel que l'acide méthanesulfonique, de préférence à une températured'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou d'un acide organiqueformol, ou le trioxane-1,3,5, ou le paraformaldéhyde s'effectue au seinen ce que la réaction entre un composé de formule générale 2 et le(4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caracterisé
présence d'un acide, selon le schéma:formule générale a avec un alcool de formule générale R30H engroupe benzyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé deR2 représente un groupe aikyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ou un(5) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, oùgroupe benzyle.- R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, ou unR1 est défini comme ci-dessus;où0 C et 50"C.l'acide méthanesulfonique, de préférence à une température comprise entreminéral tel que l'acide chlorhydrique, soit d'un acide organique tel queR30H, de préférence en excès, s'effectue en présence, soit d'un acideen ce que fa réaction entre un composé de formule générale 3 et un alcool(6) Procédé de préparation de composés selon la revendication 5, caracterisédéfinis selon l'une des revendications 1 et 2.humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse, les composés(7) A titre de médicaments nouveaux utiles, par exemple, en thérapeutiqueet 2, associé à un véhicule pharmaceutique acceptable.de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1(8) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9305283A FR2704856B1 (fr) | 1993-05-04 | 1993-05-04 | Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine. |
| ZA942889A ZA942889B (en) | 1993-05-04 | 1994-04-25 | New 3-dimethylaminoacridine derivatives |
| AU66607/94A AU6660794A (en) | 1993-05-04 | 1994-05-02 | Novel 3-dimethylamino acridine derivatives, their preparation and application in therapy |
| PCT/FR1994/000501 WO1994025439A1 (fr) | 1993-05-04 | 1994-05-02 | Nouveaux derives de la dimethylamino-3 acridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9305283A FR2704856B1 (fr) | 1993-05-04 | 1993-05-04 | Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2704856A1 true FR2704856A1 (fr) | 1994-11-10 |
| FR2704856B1 FR2704856B1 (fr) | 1995-08-04 |
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ID=9446715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9305283A Expired - Lifetime FR2704856B1 (fr) | 1993-05-04 | 1993-05-04 | Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine. |
Country Status (4)
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Citations (2)
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| FR2187343A1 (fr) * | 1972-06-07 | 1974-01-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | |
| WO1991002529A2 (fr) * | 1989-08-14 | 1991-03-07 | John Bennett Kizer | Produit et methode pour tuer les cellules anormales chez les vertebres |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU186383B (en) * | 1981-02-27 | 1985-07-29 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new citostatic amni-acridie-alpha, beta-bracket-d-bracket closed, or aracket-l-bracket closed-n-glycoside derivatives and salts |
| DE3582860D1 (de) * | 1984-11-09 | 1991-06-20 | American Cyanamid Co | 3,6 bis(substituierte) acridinderivate. |
-
1993
- 1993-05-04 FR FR9305283A patent/FR2704856B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-25 ZA ZA942889A patent/ZA942889B/xx unknown
- 1994-05-02 WO PCT/FR1994/000501 patent/WO1994025439A1/fr active Application Filing
- 1994-05-02 AU AU66607/94A patent/AU6660794A/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
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| FR2187343A1 (fr) * | 1972-06-07 | 1974-01-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | |
| WO1991002529A2 (fr) * | 1989-08-14 | 1991-03-07 | John Bennett Kizer | Produit et methode pour tuer les cellules anormales chez les vertebres |
Non-Patent Citations (5)
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| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 106, no. 19, 11 Mai 1987, Columbus, Ohio, US; abstract no. 156252b, * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 113, no. 15, 8 Octobre 1990, Columbus, Ohio, US; abstract no. 128720d, * |
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| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 80, no. 7, 18 Février 1974, Columbus, Ohio, US; abstract no. 34160u, * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 90, no. 19, 7 Mai 1979, Columbus, Ohio, US; abstract no. 151952w, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994025439A1 (fr) | 1994-11-10 |
| AU6660794A (en) | 1994-11-21 |
| ZA942889B (en) | 1995-01-16 |
| FR2704856B1 (fr) | 1995-08-04 |
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