WO1994025439A1 - Nouveaux derives de la dimethylamino-3 acridine, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Classifications
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- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
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Definitions
- the present invention relates to new derivatives of 3-dimethylamino acridine, their preparation and their therapeutic use.
- Ri represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a dimethylamino group, or a MeN group (COMe) -.
- R2 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, or a benzyl group.
- the invention also relates to the salts of the compounds of general formula I ⁇ with pharmaceutically acceptable mineral or organic acids.
- the acid used can be, by way of nonlimiting example, p-toluenesulfonic acid, benzoic acid, or maleic acid.
- R 2 represents a hydrogen atom
- the compounds of general formula 2. where R 2 represents a hydrogen atom can be prepared by the reaction of a compound of general formula 2. with formalin, paraformaldehyde, or trioxane-1,3,5 in an acid medium according to diagram 1:
- reaction between a compound of general formula 2 and formalin, paraformaldehyde, or trioxane-1, 3.5 is preferably carried out at a temperature between 15 ° C and 40 ° C.
- the acid used can be either a mineral acid such as hydrochloric acid, or an organic acid such as methanesulfonic acid.
- a compound of general formula 3 is thus obtained which corresponds to the general formula, 1 when R2 represents a hydrogen atom.
- the compounds of general formula 1, where R2 represents a linear or branched C xQ alkyl group, or a benzyl group can be prepared by reaction of a compound of general formula 3 , with an alcohol of general formula R3OH in the presence of an acid according to scheme 2:
- - R 1 is defined as above, - R 3 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, or a benzyl group.
- R3OH preferably used in excess, is carried out at a temperature between 0 ° C and 50 ° C.
- the acid used can be either a mineral acid such as hydrochloric acid, or an organic acid such as methanesulfonic acid.
- a compound of general formula 4 is thus obtained which corresponds to the general formula .1 when R2 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, or a benzyl group. Isolation and purification of compound 3_ is not essential for obtaining compound 4_. Thus, the reaction mixture obtained according to scheme 1 can be treated with an alcohol of general formula R30H.
- the medium being acidic, makes it possible to transform in. situ, the compound of general formula 3, into the compound of general formula 4.
- the starting material 2 in which Ri represents a dimethylamino group is commercially available (acridine orange).
- the starting product 2 where Ri represents a hydrogen atom can be prepared by conventional methods from proflavin (5.) according to scheme 3.
- the starting product 2 where R represents a chlorine atom can be prepared by conventional methods according to scheme 4.
- Ri represents a MeN group (COMe) -.
- the compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activity. Also, the cytotoxic activity of the products was evaluated using the MTT test
- the MTT test is based on the ability of living cells to reduce, by the action of their mitochondrial enzymes, a yellow tetrazolium salt to a blue violet compound, formazan, measurable by spectrophotometry after dissolution in dimethylsulfoxide.
- the amount of formazan formed (and therefore the intensity of the coloration obtained) is directly proportional to the number of living cells present in the culture medium at the time of the test.
- the lines used, of human origin, are marketed by the American Type Cell Collection (ATCC), a benchmark organization for the supply of standardized strains.
- ATCC American Type Cell Collection
- mice are grafted by subcutaneous injection of a tumor fragment of approximately 10 mm 3 originating from an MXT tumor.
- the products to be tested are administered ip from the 17th day after the transplant.
- the MXT test provides two types of results: the effect exerted by the molecule studied on tumor growth and the survival time of the treated animals compared to the controlled animals (T / C expressed as a percentage).
- Table 3 gives, by way of example, the results obtained for one of the derivatives of the invention.
- N Number of animals per group.
- the compounds of the invention can be used in human therapy in the treatment of cancer pathology.
- compositions containing these active ingredients can be shaped for administration by the oral, intravenous or subcutaneous route.
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Abstract
Nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine correspondant à la formule générale (1) ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces molécules. L'invention concerne également l'application de ces composés en thérapeutique et les procédés de préparation.
Description
NOUVEAUX DERIVES DE LA DIMETHYLAMINO-3 ACRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la diméthylamino-3 acridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1. :
- Ri représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe diméthylamino, ou un groupe MeN(COMe)-.
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, ou un groupe benzyle.
L'invention concerne également les sels des composés de formule générale l^avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'acide employé peut être, à titre d'exemple non limitatif, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzoïque, ou l'acide maléique.
Les composés de formule générale 2. où R2 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par la réaction d'un composé de formule générale 2. avec le formol, le paraformaldehyde, ou le trioxane-1,3,5 en milieu acide selon le schéma 1 :
Schéma j
où R1 est défini comme ci-dessus.
La réaction entre un composé de formule générale 2 et le formol, le paraformaldehyde, ou le trioxane-1 ,3,5 s'effectue, de préférence, à une température comprise entre 15°C et 40°C. L'acide employé peut être soit un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, soit un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique.
On obtient ainsi un composé de formule générale 3 qui correspond à la formule générale ,1 lorsque R2 représente un atome d'hydrogène.
Les composés de formule générale 1, où R2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C x-Q, ou un groupe benzyle, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale 3, avec un alcool de formule générale R3OH en présence d'un acide selon le schéma 2 :
Schéma 2
ou
- R1 est défini comme ci-dessus, - R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, ou un groupe benzyle.
La réaction entre un composé de formule générale 3, et un alcool
R3OH, de préférence employé en excès, s'effectue à une température comprise entre 0°C et 50°C. L'acide employé peut être soit un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, soit un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique.
On obtient ainsi un composé de formule générale 4 qui correspond à la formule générale .1 lorsque R2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, ou un groupe benzyle.
L'isolement et la purification du composé 3_ n'est pas indispensable pour l'obtention du composé 4_. Ainsi, on peut traiter le mélange réactionnel obtenu selon le schéma 1 par un alcool de formule générale R30H.
Le milieu, étant acide, permet de transformer in. situ, le composé de formule générale 3, en composé de formule générale 4.
Le produit de départ 2 où Ri représente un groupe diméthylamino est disponible dans le commerce (l'acridine orange).
Le produit de départ 2 où Ri représente un atome d'hydrogène peut être préparé par des méthodes classiques à partir de la proflavine ( 5.) selon le schéma 3.
Schéma j
1S
où le composé JjO est identique au composé de formule générale 2 lorsque Ri représente un atome d'hydrogène.
Le produit de départ 2 où R représente un atome de chlore peut être préparé par des méthodes classiques selon le schéma 4.
Schéma 4
CuCLg
12
NaH, DMF 11 Mel
12
où le composé est identique au produit de formule générale 2, lorsque R représente un atome de chlore.
Le produit de départ 2, où Ri représente un groupe MeN(COMe)- peut être préparé par l'alkylation du composé 6 selon le schéma 5.
Schéma 5
14
où le composé ,14 est identique au produit de formule générale 2 lorsque
Ri représente un groupe MeN(COMe)-.
Les exemples suivants de préparation des produits de formule générale 1_, à partir des composés de formule générale 2, illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus selon l'invention.
Exemple 1 : Hydroxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine : composé la (Ri = R2 = H). A la solution de 1,25 g (6.10-3mole) de diméthylamino-3 acridine (2; Ri = H) et 11 ml d'HCl à 36 %, on ajoute 1,1 g (12,2.10-2mole) de trioxane et on maintient la suspension sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. La solution obtenue est versée goutte à goutte dans un mélange de 35 ml de NH4OH (c) et 50 g de glace et le précipité est extrait trois fois par le chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées (MgSθ4), filtrées et amenées à sec sous vide. Le produit est purifié par flash chromatographie sur gel de silice, (chloroforme, acétate d'éthyle, 92 / 8 ) puis salifié par l'acide p-toluènesulfonique et cristallisé dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle, pour donner 0,55 g (22 %) de hydroxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine sous forme de p-toluènesulfonate. PF : 177-179°C 1H RMN (CDCI3) : 2,36 (s, 3H); 3,35 (s, 6H); 5,13 (s,2H); 6,1 (sb, 1H);
7,21-7,31(m, 3H); 7,49 (t,lH, J = 7,2 Hz); 7,76-8,01 (m, 5H); 8,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 8,88 (s, 1H); 13,85 (sb, 1H).
C23H24N2O4S : 424, 52
Analyse élémentaire :
% Calc.C 65,07H 5,70N 6,60 % Tr.C 64,91H 5,67N 6,59
Exemple 2 : Méthoxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine : composé _b (Ri = H, R2 = Me).
A la solution de 0,5 g (2,2.10-3mole) de diméthylamino-3 acridine ( 2; R = H) et 5 ml d'acide méthanesulfonique, on ajoute 0,5 g (5,55.10-3mole) de trioxane en solution dans 1 ml d'acide acétique. Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, on ajoute en refroidissant par un bain de glace, 3 ml de méthanol et on maintient la solution sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. La solution est versée dans 15 ml de NH4OH (c) et 50 g de glace, puis extraite deux fois par le chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées (MgS04), filtrées et amenées à sec sous vide.
Après purification par flash chromatographie sur alumine basique, (hexane, acétate d'éthyle, 90/10 ) puis salification par l'acide p-toluènesulfonique et cristallisation dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle, on obtient 0,736 g (76 %) de méthoxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine sous forme de p-toluènesulfonate. PF : 178-180°C RMN (CDC13) : 2,38 (s, 3H); 3,23 (s, 6H); 3,62 (s, 3H); 5,02 (s, 2H); 7,16-7,34 (m,
4H); 7,75 (t,lH, J = 7,8 H2); 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,95-8,00 (m, 3H); 8,78 (d,lH, J = 8,3 Hz); 9,05 (s, 1H); 13,66 (sb, 1H). C24H26N2O4S : 438,46 Analyse élémentaire :
% CalcC 65.74H 5,98N 6,39
% Tr.C 65,91H 5,88N 6,46
Exemple 3 : Hydroxyméthyl-4 bis(diméthylamino)-3,6 acridine : composé le (Ri= Me2N, R2 = H)
Dans un réacteur de un litre, on introduit 22,2 g (0,054 mole) d'acridine orange (composé monochlorhydrate, complexé par une demi-mole de
chlorure de zinc et dont la pureté est de 90%), 300 ml d'acide chlorhydrique 6N et 40 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37%. On agite le milieu réactionnel pendant 24 heures à 25°C. Ce milieu est versé lentement dans un mélange composé de 500 g de glace, de 350 ml d'ammoniaque à 32% et de 300 ml d'acétate d'éthyle. On filtre un insoluble marron, avant de décanter la phase organique puis d'extraire la phase aqueuse par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les deux phases organiques sont rassemblées puis lavées deux fois par 70 ml d'eau, une fois par 70 ml de saumure puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu cristallin est agité dans 100 ml d'éther diisopropylique, filtré, rincé puis séché sous vide à 30°C. On obtient ainsi 13,2 g (82 %) de dérivé le brut que l'on purifie par recristallisation dans l'acétonitrile. PF : 114-116°C RMN IH (DMSO): 2,86 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,12 (s, 6H, 6-N(CH 3)2); 5,15 (s, 2H,
CH2-O); 5,95 (s, IH, OH); 6,91 (d, IH, 5-H); 7,33 (m, 2H, 2 et 7 H); 7,87 (m, 2H, 1 et 8 H); 8,67 (s, IH, 9-H).
Cι8H2ιN3O : 295, 386
Analyse élémentaire : %Calc. C 73,19 H 7,17 N 14,23
%Tr. C 72,89 H 7,16 N 14,21 lg du dérivé le (0,00338 mole) est dissous à 40°C dans 40 ml d'acétate d'éthyle puis cette solution ramenée à 20°C est additionnée lentement à une solution composée de 0,41 g d'acide benzoïque (0,00338 mole) et de 10 ml d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes d'agitation, les cristaux sont filtrés, rincés puis séchés sous vide à 30°C. On obtient ainsi 0,95 g (66 %) de dérivé le sous forme de benzoate contenant 0,6 mole d'eau.
PF: 131-132°C.
C25H27N3C>3, 0,6 H20 : 428,318
Analyse élémentaire:
%Calc. C 70,10 H 6,63 N 9,81
%Tr. C 69,81 H 6,48 N 9,80
Exemple 4 : Bis(diméthylamino-3,6) (méthyl-2-propyloxyméthyl)-4 acridine : composé Jj* (Ri = Me2N, R2 = Méthyl-2 propyl).
Dans un réacteur de 50 ml et à 0°C, on introduit 2,8 g (0,00947 mole) de dérivé 1 e . 10 ml de méthyl-2 propanol- 1 et 4 ml d'acide méthanesulfonique. On agite le milieu réactionnel pendant 10 minutes avant de le verser lentement dans un mélange composé de 50 g de glace, de 50 ml d'ammoniaque à 32%, de 150 ml d'eau et de 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée puis la phase aqueuse est extraite par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique totale deux fois par 50 ml d'eau puis par 25 ml de saumure avant de la sécher sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'acétate d'éthyle, le résidu est chromatographié sur une colonne de florisil (70 g) en éluant par un mélange composé de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 32% dans les proportions: 97,5/2,25/0,25. Après évaporation des fractions pures, le résidu huileux, dissous dans 30 ml d'éther diéthylique est versé lentement dans une solution composée de 2 g d'acide benzoïque et de 50 ml d'éther diéthylique. Après une heure d'agitation, les cristaux sont filtrés, rincés puis séchés sous vide à 30°C. On obtient ainsi 2,25 g (40 %) de dérivé le sous forme de dibenzoate. PF : 102-103°C
RMN IH (DMSO): 0,90 (d, 6H, (CH3)2C, JHH=6,7Hz); 1,91 (m, IH, CH); 2,97 (s, 6H, 3-N(CH3)2); 3,12 (s, 6H, 6-N(CH3)2); 3,43 (d, 2H, O-CH2-C, JHH=6,6Hz); 5,12 (s, 2H, Ar-CH2-O); 6,92 (d, IH, 5-H, JHH=2Hz); 7,33 (d, 2H, 2 et 7 H); 7,46 à 7,66
(m, 6H, 4-H et 3-H acide benzoïque); 7,85 à 7,97 (m, 6H, 1 et 8 H + 2-H acide benzoïque); 8,62 (s, IH, 9-H); 11,5 à 14 (large, 2H, NH+).
Analyse élémentaire: %Calc. C 72,58 H 6.93N 7,05
%Tr. C 72,33 H 6.94N 7,06
Le tableau 1 ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Tableau 1
Composé Ri R2 Sel PF (°) no. la H H /j-toluènesulfonate 177-179 lb H Me / oluènesulfonate 178-18 le Cl H base 129-131 ld Cl Me p-toluènesulfonate 149-151 le Me2N H benzoate 131-13 lf Me2N Me maléate 135-13 i Me2N méthyl-2 propyl benzoate 102-10 lh Me2N CH2Ph chlorhydrate 161-16 li MeN(COMe)- H base 118-11
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activité thérapeutiques. Aussi, l'activité cytotoxique des produits a été évaluée utilisant le test MTT
[T. Mosman, T. Immunol. Method. &£, 55 (1983)] sur différentes lignées cellulaires tumorales. Le test MTT est basé sur la capacité qu'ont les cellules vivantes de réduire, par l'action de leurs enzymes mitochondriales, un sel de tétrazolium jaune en un composé bleu violet, le formazan, mesurable par spectrophotométrie après dissolution dans le diméthylsulfoxide. La quantité de formazan formée (et par conséquent l'intensité de la coloration obtenue) est directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes présentes dans le milieu de culture au moment de l'essai. Les lignées utilisées, d'origine humaine, sont commercialisées par l'American Type Cell Collection (ATCC), organisme de référence pour la fourniture de souches standardisées.
Lignée code Origine ATCC
A549 CCL185 poumon
J82 HTB1 vessie
T24 HTB4 vessie
MCF7 HTB22 sein
T47D HTB133 sein
Le protocole expérimental utilisé est essentiellement celui décrit par C. Carmichael, W.G. De Graff, A. F. Gazdor, D. Minna, et B. Mitchell [Cancer Res.. 47. 936 ( 1987)]. Les résultats sont exprimés sous forme d'un pourcentage d'inhibition de croissance par rapport aux contrôles. Le tableau 2 donne, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains dérivés de l'invention à la concentration de 10-5 molaire.
Tableau 2
L'activité des produits a été confirmée in. vivo utilisant le modèle d'adénocarcinome MXT [C.S. Watson, D. Médina, J.H.Clark, Cancer Res.. SL 3344 ( 1977); W.T. Bradner et C.A. Claridge, "Antineoplastic Agents", Wiley Interscience ( 1984); T.W. Redding et A.V. Schally, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, SQ, 1459 (1983)].
Dans ce modèle, des souris de type B6D2F1 sont greffées par l'injection sous-cutanée d'un fragment tumoral d'environ 10 mm 3 provenant d'une tumeur MXT. Les produits à tester sont administrés par voie i.p. à partir du 17 ème jour après la greffe. Le test MXT fournit deux types de résultats : l'effet exercé par la molécule étudiée sur la croissance tumorale et le temps de survie des animaux traités par rapport aux animaux contrôlés (T/C exprimé en pourcentage). Le tableau 3 donne, à titre d'exemple, les résultats obtenus pour l'un des dérivés de l'invention.
Tableau 3
Test MXT in vivo pour le dérivé 1 e
NOMBRE JOURS T/C RTT (%) D'INJECTIONS N VOIE D'INJECTION % / SIG
X APRES LA DOSE (mg/kg) GREFFE
3 X 10 10 IP J17. J19. J21 159 21/ns
3 X 20 10 IP J17. J19. J21 134 1/ns
3 X 40 10 IP J17. J19. J21 112 21/**
6 X 40 10 IP J17. J19. J21 93 27/"" J24, J26, J28
Temps de survie médian des animaux traités
T/C = x 100
Temps de survie médian des animaux témoins
N = Nombre d'animaux par groupe.
RTT = Réduction de taille tumorale / SIG = signification statistique;
** = P <0.01, ns = non significatif. Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse.
Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, intraveineuse ou sous-cutanée.
Claims
( 1 ) Nouveaux dérivés de l'amino-3 acridine correspondant à la formule
générale 1 :
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe diméthylamino, ou un groupe MeN(COMe)- ;
- R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, ou un groupe benzyle;
ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables.
(2) Composés de formule générale 1 selon la revendication 1 , caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
- Hydroxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine
- Méthoxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine - Chloro-6 hydroxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine
- Chloro-6 méthoxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine
- Hydroxyméthyl-4 bis(diméthylamino)-3,6 acridine
- Méthoxyméthyl-4 bis(diméthylamino)-3,6 acridine
- Bis(diméthylamino)-3,6 (méthyl-2-propyloxyméthyl)-4 acridine. - Benzyloxyméthyl-4 bis (diméthylamino) -3, 6 acridine
- (N-Acétyl, N-méthylamino)-6 hydroxyméthyl-4 diméthylamino-3 acridine
(3) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 2 avec le formol, le trioxane-1,
3,5, ou le paraformaldehyde en milieu acide, selon le schéma :
ou
- Ri est défini comme ci-dessus;
- les composés de formule générale 2. correspondent aux composés de formule générale 1. lorsque R2 représente un atome d'hydrogène.
(4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction entre un composé de formule générale 2 et le formol, ou le trioxane-1,3,5, ou le paraformaldehyde s'effectue au sein d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique, de préférence à une température comprise entre 15°C et 40°C.
(5) Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 et 2, où R2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C 1-C4 ou un groupe benzyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale avec un alcool de formule générale R3OH e n présence d'un acide, selon le schéma :
ou
- Ri est défini comme ci-dessus;
- R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, ou un groupe benzyle.
(6) Procédé de préparation de composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction entre un composé de formule générale et un alcool R3OH, de préférence en excès, s'effectue en présence , soit d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, soit d'un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique, de préférence à une température comprise entre 0°C et 50°C.
(7) A titre de médicaments nouveaux utiles, par exemple, en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse, les composés définis selon l'une des revendications 1 et 2.
(8) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un véhicule pharmaceutique acceptable.
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