JPS59130275A - ピロカルピンの前駆薬、その組成物および製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、緑内障の治療に有用などロカルビンの新規
な一過性前駆薬形に関し、その製法、それを含有する医
薬組成物及びそれを使用する方法に関する。

この明ＩＩＩで、“前駆薬″なる用語は、ピロカルビン
酸の゛誘導体で、その誘導体は瀉血動物例えばヒトの目
に局所投与した際に、目の組織中で証明された医薬すな
わちピロカルビンに変換すものを意味する。

“一過性″ｈる用語は、前駆薬の変換が証明された医薬
（親のピロカルビン）を遊離するように進行し、分離さ
れる分子が非毒性で残存するか非′毒性の代謝物が産生
されるように代謝されることを意味する。

この発明のピロカルビンの新規な前駆薬形は、ある種の
ピロカルピン酸の誘導体であり、親化合物のピロカルビ
ンに比較して望ましい高脂質親和性を有するものである
。

濡面動物の緑内障の治療に有用で新しい化合物の出現が
医薬分野で望まれている。この必要な理由は、選択化合
物のピロカルビンが、それ自体及び医薬投与剤型で目に
おける生体利用性が極端に低いからで、点眼したごロカ
ルビンの僅か１〜３％もしくはそれ以下しか内部眼組織
に入るだけであるためである（例えば、Ｌ　ｅｅ　　＆
　　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ（ｊ９７９）及びその中での引用
文献参照）。角膜を通してのどロカルビンの透浸能力が
低いのは、一般的にいうとピロカルビンの脂質親和性が
低いことによるものである。生体利用性が低いため、ピ
ロカルビンの抗緑内障有効量が眼の内部に達するように
するためには大量の点眼投与が必要となる（　Ｌ　ｅｒ
ｍａｎ　　＆　　Ｒｅｉｎｉｎｇｅｒ　（１９７１）参
照）。このような大量投与や目での生体利用性の低いこ
と−９ち　− が全身前ｆ［の問題を起す。これは投与したごロカルビ
ンの大部分が０涙管から全身系に吸収されるからである
（　Ｐ　ａｔｔｏｎ　　＆　　Ｆ　ｒａｎｃＯｅｒ　　
（１９７８）参照）。このどロカルビンの全身吸収は、
例えばコリン性薬剤に鋭敏な患者に対し、副作用を現わ
すことになる。

ピロカルビンに伴う他の重大な問題としては、その作用
期間が短いことである。点眼して、ピロカルビンによっ
て生ずる眼内圧の低下期間は僅かに約３時間であり、そ
のため−日に３〜８回の投与を必要とする不便を伴う。

このような治療コン］・ロールに従う患者は少なく、従
わないと、眼圧コントロールの適性を欠き視力の低減を
来たすことになる（Ｎｏｒｅｌｌ　　（１９８０）、　
Ｎｏｒｅｌｌ　　＆Ｑ　ｒａｎｓｔｒｏｎ　（１９８０
）参照）。

その上、人聞のどロカルビンをひんばんに投与するど、
眼において高い濃度の一過性の薬のピークをともなうこ
とになり、これが誘因近視や縮瞳のような副作用となる
。このような副作用は用囲に関係しており、低レベルで
長時間効果を奏する−　リ　Ｒ一 手段が見出されれば大きな利点となる（　Ｌ　ｅｒｍａ
ｎ＆　　Ｒｅ１ｎｉｎｏｅｒ　（１９７１）　、　　５
ｈｅｌｌ　　＆Ｂ　ａｋｅｒ　（１９７４）参照）。

以上の説明から、上記の欠点を解消しうるピロカルビン
の改良品が切望される理由が明らかであろう。また、ピ
ロカルビンの改良品としては、角膜からの十分な浸透が
行われるよう高脂質親和性を有すること、角膜を一旦通
過した後活性などロカルビンに変換されること、ピロカ
ルビンの放出が調整されかつ作用が接続することが必要
と思われる。

この発明によるピロカルピン前駆薬誘導体は、上記した
ごとき好ましい特徴を有する。すなわち、ピロカルビン
ど同じように局所投与ができ、投与後、角膜を通過し、
所望の治療部位に、達すると活性な親ピロカルピンに変
換され、治療濃度のピロカルビンを与え、よ、り効果的
で持続性にもかかわらず、谷知の親（ロカルピン投与！
得られる同じ薬力学的効果が得られる。

このような好ましい特質を持、つピロカルビン前−、ｊ
Ｏ− 駆薬の必要なことは一般的に認識されているが（例えば
Ｌｅｅ　　＆　　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　　（１９７９）　
）、公知の前駆薬としてはピロカルビンの第４級アンモ
ニウム塩が唯一のものである（　Ｂ　ｏｄｅｒ、米国特
許第４．０６１，７２２号）。この化合物はこの発明の
化合物とはかなり異なっている。

この発明のピロカルピン前駆薬は、ピロカルピン酸誘導
体である。ピロカルピン酸が酸性溶液（ｐｔ−１１〜３
）で（但し生理的ＤＩ−１（ｐＨ７〜７．５）や塩基性
ｐｆ−１ではない）、部分的に閉環してピロカルビンに
なることは知られているが、この発明の未公知のピロカ
ルピン酸エステル類や他の誘導体の反応性についての情
報はない。この発明の発明者らは、かようなどロカルビ
ン酸誘導体、特に各種のエステル類が酸性溶液（１）ｌ
−１３〜４）で安定であるが中性乃至塩基性溶液、換言
すれば眼の組織で優勢な条件下でピロカルビンを生成す
ることを見出した。さらに、ある種のピロカルビン酸誘
導体（ピロカルビンの二重前駆薬型と以下称す）が、生
体内で容易にピロカルビンに変換するが、ピロカルビン
に匹敵もしくは高いｐ　ｔ−ｌ　４〜５以上の水溶液で
、生体外安定性を有することを見出した。

この発明は、下記式■の化合物を提供Ｊ−るものである
。

２ 上記式中、Ｒ１は式■の基、 Ｒ３−Ｘ−ＴＩ 式中Ｒ３はアルキル；フェニル：ハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシ置換の
フェニル：フェニル 低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ４＝シ又はフェ
ノキシで置換されていてもよいフェニル−低級アルキル
；フェニル基上にハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ又はフェノキシで置換されていてもよ
いフェニル−低級アルケニル：Ｘは酸素又は硫黄、 又はＲ１は式■の基、 ５ ■ Ｒ４０ＣＯ　　　　　　　　　　ｍ ６ （式中Ｒ４は上記のＲ３の定義と同じか、又はＲ４は式
■の基、 ○ １ Ｒ７−（、−　　　　　’　　　　　　　　ＩＶＲ７は
」−記のＲ３の定義ど同じか、又は窒素、酸素、硫黄か
らなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は２つを含
む芳香性の５又は６員のへテロ環式基、 Ｒ５とＲ６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上記のＲ
３の定義と同じ）、 又はＲ１は式Ｖの基、 ５ ■ Ｒｅ　−Ｃ−０　−　　　　　　、、　　　　　ＶＩ ６ （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８　はポリハロ
ゲン化低級アルキル基又は式Ｖ■の基、１ ＲａＯＣ−ＶＩ 式中Ｒ３は上記と同じ意味、 又はＲ１は式■の基、 （式中Ｒ□。とＲ工、は隣接の窒素原子とともに形成し
た５又は６員のへテロ環式基（但しこの基は窒素原子に
加えて、窒素、酸素又は硫竿からなる群から選択された
ヘテロ原子の１つ又は２つを含有してもよい）、 又はＲ１は式■の基、 （式中Ｒ工３は式■の１ｉＥ（ＲａとＸは上記の定義と
同じ）又は式Ｗａの基、 式中Ｒ工。とＲ工，は同−又は異なってそれぞれ水素又
は上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又はＲ１３は式
■のＷ（’Ｒ工。とＲ工、は上記の定義と同じ）、又は
Ｒ１は式■の基、 式中Ｒ工、は上記の定義と同じ、Ｒ２は式■の基（Ｒ，
は上記の定義と同じ）又は、式ｖＩの基（Ｒａは上記の
定義と同じ）、をそれぞれ意味する。

及びこの発明は、上記の化合物の塩類を含む。

この発明の式Ｔの前駆誘導体の最も重要な特徴は、Ｒ１
と任意にＲ２を適当に選択することにより、各種の生理
化学的性質、例えば脂質親和性、ピロカルビン生成割合
、生体外安定性（保存寿命）を有するピロカルビンの前
駆薬を得ることが可能となることで、この性質によりピ
ロカルビンの眼での吸収と分布、その作用期間ならびに
全体の活性特性を調整し、改良しかつ最高にすることが
できる。

従ってこの発明は、新規などロカルビンの前駆４３− 薬を捉供し、この前駆薬もしくは一過性の誘導体は、温
血動物の眼に投与された際、脂質溶解性を増し、眼吸収
が増強され、長期間作用する性質を有する。温血動物へ
の眼科的投与により、この発明のピロカルビン前駆薬は
治療濃度で活性な親のピロカルビンに変換され（下記の
図式１参照）、親のピロカルビン分子の薬力学的かつ治
療的に有用な反応がより効果的に接続的に発現されるで
あろう。

（以下余白、次頁に続く） ４４− 図式１ ピロカルビンのある種の誘導体、これらの中では２，３
の簡単なアミド類、すなわちアミド、Ｎ−メチルアミド
とＮ−イソプロピルアミドが文献（Ｋｏｄａ　　３　（
１９７３）　）　＄Ｃ記載サレテイル。シカし、この文
献は、経口投与後のどロカルビンと上記ピロカルビン類
似体のコリン効果の研究に関する。その目的は、投与化
合物のコリン受容体の性質とコリン効果に対する幾何学
的機能基準を研究するものである。そして、研究された
化合物が前駆薬活性を有することは全く示唆すらされて
いないし、かつピロカルビンに環化されることは全く示
唆も開示もない。

式１の化合物の塩類としては、何れの医薬的に受容な酸
付加塩類を含む。ここに用いた用語は、一般的に、非毒
性の無機又は有機酸と式Ｉの化合物とで形成された非毒
性の酸付加塩類を含む。その例としては、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、燐酸などの無機酸
との塩類、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、ステア
リン酸、乳酸、リンゴ酸、バモ酸（４，４”−メチレン
ビス（３−ヒト０キシ−２−ナフタレンカルボン酸））
、アスコルビン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息
香酸、サリチル酸、脂肪族又は芳香族のスルホン酸もし
くはスルファニル酸などのような有機酸との塩類が含ま
れる。

この明細書で、“アルキル″なる用語は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘブチル又はオクチルのような直鎖
もしくは分枝のＣ１〜８のアルキルを意味する。アルキ
ル基の中では、低級アルキルが好ましい。“′低級アル
キル″なる用語は、メチル、エチル、プロビルブチル、
ｔ−ブチルのにうな直鎖もしくは分校の０１〜４のアル
キルを意味する。

“フェニル−低級アルキル″なる用語は、ここで定義し
たごとき低級アルキルにフェニル基が置換されたものを
意味する。好ましいフェニル−低級アルキルは、ベンジ
ル、１又は２−フェニルエチル、１．２又は３−フェニ
ルプロピル、１−メチル−１−フェニルエチルである。

゛１フェニルー低級アルケニル″なる用語は、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニルのような直鎖もしくは分校の
Ｃ２〜５のモノ不飽和脂肪族炭化水素基に、フェニル基
の置換されたものをいう。好ましいフェニル−低級アル
ケニルは、３−フェニルプロペン（２）−イル（Ｅ又は
Ｚ形）、２−メチル−３−フェニルプロペン（２）−イ
ル（Ｅ又はＺ形）、３−フェニルブテン（２）−イル（
Ｅ又はＺ形）のような、任意にメチルか又はエチルで置
換されていてもよいフェニル置換プロペン（２）−イル
である。

“低級アルコキシ”なる用語は、オキシ基に前記の低級
アルキルが置換されたものを意味する。

メトキシとエトキシが好ましい。

“ハロゲン″なる用語は、弗素、塩素、臭素を含み、塩
素が好ましい。

フェニル基が、例えばハロゲン、低級アルキル、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換される場合
、それらはモノ、ジ、トリ置換でもよく、ジ又はトリ置
換の場合の置換弁は異なっていてもよい。

″ポリハロゲン化低級アルキル″なる用語は、同−又は
異なる２以上のハロゲンで置換された低級アルキル（定
義は上述）を意味する。トリクロロメチルが好ましい例
である。

式■中で、Ｒ７が窒素、酸素、硫黄からなる群より選択
された１又は２のへテロ原子を含有する芳香性（族）の
５又は６員のへテロ環式基の場合、その例としては、２
−１３−又は４−ピリジニル、２−又は３−チェニル、
２−９４又は５−チアゾリル、２−９４−又は５−オキ
サシリル、２−イミダゾリル、５−イソオキサシリル、
５−イソチアゾニル、２−フラニル、２−又は５−ピリ
ミジニル、５−　（１，３）オキサジニル、５−（１゜
３）チアジニルがある。

式■中におけるＲ工。とＲ□、が隣接の窒素原子ととも
に形成した５又は６員のへテロ環式基（但しこの基は窒
素原子に加えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選
択されたヘテロ原子の１つ又は２つを含有していてもよ
い）は、例えば１−ピペリジニル、１−イミダゾリル、
１−ピラゾリル、モルホリニル、１−ピペラジニル、チ
オモルホリニルがある。

式■の化合物の例として、Ｒ２が上記の定義でＲ１が下
記の基（“グループａ″）の一つである化合物およびそ
の塩類を挙げることができる。

メトキシ、ブチルオキシ、オクチルオキシ、フェノキシ
、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−
ヒドロキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ：ベン
ジルオキシ、４−クロロベンジルオキシ、４−メチルベ
ンジルオキシ、４−ブロモベンジルオキシ、４−【−ブ
チルベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、４
−ヒドロキシベンジルオキシ、４−フェノキシベンジル
オキシ、４−フルオロベンジルオキシ、３−クロロベン
ジルオキシ、２−クロロベンジルオキシ、２゜４−ジク
ロロベンジルオキシ、３．４−ジメチルベンジルオキシ
、２．６−ジメチルベンジルオキシ、３，４−ジヒドロ
ベンジルオキシ、３−メトキシベンジルオキシ、３−メ
チルベンジルオキシ、２−メトキシベンジルオキシ、２
−メチルベンジルオキシ、３．４−ジメトキシベンジル
オキシ；アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメ
チルオキシ、２−エチルブチリルオキラメ１−キシ、メ
トキシフェノキシ、１−ピペラジニル、１−イミダゾリ
ル、１−ピラゾリル、１−ピロリル；メチルオキシカル
ボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ベンジルオ
キシカルボニルアミノ；ウレイド、３−１１−キシカル
ボニルウレイド：１−（ブチルオキシカルボニル ブチルオキシカルボニルメチルオキシ、１−（オクタニ
ルオキシカルボニル）エチルオキシ、オクタニルオキシ
カルボニルメチルオキシ、１−メチル−１−トリクロロ
メチルエチルオキシ、１−（フェニル）エチルオキシ、
１−（４−メチルフェニル）エチルオキシ、’ｌ（４−
クロロフェニル）エチルオキシ、１−（４−メトキシフ
ェニル）エチルオキシ、１−（４−ヒドロキシフェニル
）エチルオキシ、１−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチ
ルオキシ、１−（２．４−ジメチルフェニル）エチルオ
キシ、１−（２．６−ジメチルフェニル）エチルオキシ
、１−（２−メチルフェニル）エチルオキシ、２−（フ
ェニル）エチルオキシ、１−（フェニル）プロピルオキ
シ、１−メチル−１−フェニルエチルオキシ、１−メチ
ル−１−（４−メチルフェニル）エチルオキシ、１−メ
チル−１−（４−クロロフェニル）エチルオキシ、１−
メヂルー１−（４−メトキシフェニル）エチルオキシ、
２−（フェニル）プロピルオキシ、３−（）■ニル）プ
ロピルオキシ、４−（フェニル）ブチルオキシ、２−（
４−クロロフェニル）エチルオキシ、２−（４−メチル
フェニル）エチルオキシ、２−（４−メトキシフェニル
）エチルオキシ＝３−（フェニル）プロペン（２）−イ
ルオキシ（ＥとＺ）、３−（４−クロ［１フエニル）プ
ロペン（２）−イルオキシ（ＥとＺ）、３−（４−メチ
ルフェニル）プロペン（２）−イルオキシ（ＥとＺ）、
３−（４−メトキシフェニル）プロペン（２）−イルオ
キシ（ＥとＺ）　、３−（フェニル）ブテン（２）−イ
ルオキシ（ＦとＺ）、３−（４−クロロフェニル）ブテ
ン（２）−イルオキシ（ＥとＺ）、３−、（Ｉ！ｌ−メ
チルフェニル）ブテン（２）−イルオキシ（Ｅと７）、
３−（４−メトキシフェニル）ブテン（２）−イルオキ
シ（Ｅと７）；ベンジルヂオ。

Ｘは酸素であるのが好ましい。これはチオエステルより
、そのエステルが一般に溶液で安定であるからである。

一般により容易に生理的ｐＨで閉環する観点から、この
発明の好ましい化合物としては、式１の化合物すなわち
エステルタイプの化合物であり、換言すれば、Ｒ１が前
で定義した式■の基（Ｘは酸素の場合）、式■又は式Ｖ
の基で、Ｒ２が前で定義したものである。

このような化合物の例としては、Ｒ２が前で定義のもの
で、Ｒ１が次の基（゛グループｂ″）の何れかの化合物
及びその塩類である。

メトキシ、フェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メ
チルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、４−メト
キシフェノキシ；ベンジルオキシ、４−クロロベンジル
オキシ、４−メチルベンジルオキシ、４−ブロモベンジ
ルオキシ、ｌ−ｔ−ブチルベンジルオキシ、４−メトキ
シベンジルオキシ、４−ヒドロキシベンジルオキシ、４
−フェノキシベンジルオキシ、４−フルオロベンジルオ
キシ、３−クロロベンジルオキシ、２−クロロベンジル
オキシ、２，４−ジクロロベンジルオキシ、３、４−ジ
メチルベンジルオキシ、２，６−ジメチルベンジルオキ
シ、３−メトキシベンジルオキシ、３−メチルベンジル
オキシ、２−メトキシベンジルオキシ、２−メチルベン
ジルオキシ、３。

４−ジメトキシベンジルオキシ： アセトキシメチルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキ
シ、２−エチルブチリルオキラメ１ーキシ、メトキシメ
チルオキシ、 １−（ブチルオキシカルボニル ブチルオキシカルボニルメチルオキシ クタニルオキシカルボニル）エチルオキシ、オクタニル
オキシカルボニルメチルオキシ、１−メチル−１−トリ
クロロメチルエチルオキシ、１−（フェニル）エチルオ
キシ、１−（４−メチルフェニル）エチルオキシ、１−
（４−クロロフェニル）エチルオキシ、１−（４−メト
キシフェニル）エチルオキシ、１−（／Ｉ−ヒドロキシ
フェニル）エチルオキシ、１−（４−ｔ−ブチルフェニ
ル）エチルオキシ、１−（２，４−ジメチルフェニル）
エチルオキシ、１−（２，６−ジメチルフェニル）エチ
ルオキシ、１−（２−メチルフェニル）エチルオキシ、
２−（フェニル）エチルオキシ、１−（フェニル）プロ
ピルオキシ、１−メチル−１−フェニルエチルオキシ、
１−メヂルー１−（４−メチルフェニル）エチルオキシ
、１−メチル−１−（４−クロロフェニル）エチルオキ
シ、１−メチル−１−（４−メトキシフェニル）エチル
オキシ、２−（フェニル）プロピルオキシ、３−（）工
二ル）プロピルオキシ、４−（フェニル）ブチルオキシ
、２−（４−クロロフェニル）エチルオキシ、２−　（
／Ｉ−メチルフェニル）エチルオキシ、２−（４−メト
キシフェニル）■チルオニ１ニジ：３−（フェニル）プ
ロペン（２）−イルオキシ（ＥとＺ）、３−（４−クロ
ロフェニル）プロペン（２）−イルオキシ（ＥとＺ）、
３−（４−メチルフェニル）プロペン（２）−イルオキ
シ（ＥとＺ）、３−（／Ｉ−メトキシフェニル）プロペ
ン（２）−イルオキシ（ＥとＺ）、３−（フェニル）ブ
テン（２）−イルオキシ（ＥとＺ）１．３−　（４−ク
ロロフェニル）ブテン（２）−イルオキシ（ＦとＺ）、
３−（４−メチルフェニル）ブテン（２）−イルオキシ
（Ｅと７）、３−（４−メトキシフェニル）ブテン（２
）−イルオキシ（Ｅと７）；ベンジルヂオ。

この発明のより好ましい化合物は、Ｒ１が式％式％ （式中Ｒ−３がフェニル−低級アルキル（フェニル基は
ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
又はフェノキシで置換されていてもよい） Ｒ２が上記の定義のものである化合物及びその塩類であ
る。この群の化合物は、生理的ｐＨで驚くべき高い割合
で定量的にピロカルビンに閉環される。

このような化合物の例として、Ｒ１が次の群（バグルー
プＣ″）の一つを有する化合物及びその塩類である。

ベンジルオキシ、３−クロロベンジルオキシ、４−クロ
ロベンジルオキシ、２−メチルベンジルオキシ、４−メ
チルベンジルオキシ、４−ブロモベンベルオキシ、４−
ｔ−ブチルベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキ
シ、４−ヒドロキシベンジルオキシ、４−フェノキシベ
ンジルオキシ、４−フルオロベンジルオキシ、２，６−
シメチルベンジルオキシ； １−（フェニル）エチルオキシ、１−（４−クロロフェ
ニル）エチルオキシ、１−（４−メチルフェニル）エチ
ルオキシ、２−（フェニル）エチルオキシ、１−（フェ
ニル）プロピルオキシ、１−メチル−１−（４−メチル
フェニル）エチルオキシ、１−メチル−１−（４−クロ
ロフェニル）エチルオキシ、２−（４−クロロフェニル
）エチルオキシ、２−（４−ブチルフェニル）エチルオ
キシ。

式１のＲ２が水素以外の化合物は、ピロカルビンの二重
前駆薬と考えられる。これらの二重前駆薬は、目に投与
された後、目の酵素（例えば角膜酵素）によりピロカル
ビン酸誘導体（式■でＲ２が水素）に分解され、次いで
非酵素的閉環でピロカルビンを生成するものと思われる
。このタイプの化合物は、生体外安定性が非常に高く、
縮瞳活性が非常に長期に持続する大きな利点を有する。

縮瞳活性の持続する性質は、これらの化合物のピロカル
ビンへの変換が特殊な２段機構によるものと思われる。

かかる観点からみて、式■の好ましい化合物とは、Ｒ２
が水素以外、すなわち式■の基（Ｒは前述の定義）又は
式■の基（Ｒ３は前述の定義）である化合物（“化合物
Ａ″）及びその塩類である。

このような化合物Δの例としては、Ｒ１が前記したグル
ープａの基から選択され、Ｒ２が次の群（グループα）
の一つである化合物及びその塩類である。

ピコリル、２−チェノイル、ニコチノイル、５−ビリミ
ジノイル、イソニコチノイル； アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、オ
クタノイル、ベンゾイル： ４−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−メ
トキシベンゾイル、２−メチルベンゾイル、２−クロル
ベンゾイル、３−メチルベンゾイル、２．６−シメチル
ベンゾイル、２，６−ジメ１〜キシベンゾイル、２，６
−ジクロロベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−
ヒドロキシベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−
フェノキシベンゾイル： フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、２−フ
ェニルプロピオニル、４−フェニルブチリル、４−クロ
ロフェニルアセチル、４−メチルフェニルアセチル、４
−メトキシフェニルアセデル、４−ヒドロキシフェニル
アセチル、２．４−ジクロロフェニルアセチル： シンナモイル、４−メチルシンナモイル、４−クロロシ
ンナモイル； メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル クチルオキシカルボニル ４−クロロフェノキシカルボニル、４−メチルフェノキ
シカルボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカ
ルボニル ルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル ニル、１−フェニルエチルオキシカルボニル、化合物Ａ
　（Ｒ２が水素以外）の中で、好ましい化合物は、Ｒ１
が式ＩＴ（Ｘは酸素）、Ｉｆｆ又はＶの基で、Ｒ２が式
ＩＶ（Ｉ’（７は前記定義通り）又は■（Ｒａは前記定
義通り）の基である化合物（゛′化合物Ｂ“及びその塩
類である。

このような化合物Ｂの例としては、Ｒ１が前記のグルー
プｂから選ばれた基で、Ｒ２が前記のグループαから選
ばれた基の化合物及びその塩類である。

化合物Ｂの中で、好ましい化合物は、Ｒ２が式■のＩＲ
，は前記定義通り）の化合物（パ化合物Ｃ″）及びその
塩類である。

化合物Ｃの例としては、Ｒ１が前記のグループＣから選
択された基で、Ｒ２が次の群（゛′グループβ′′）か
ら選択された基の化合物及びその塩類である。

ピコリル、２−チェノイル、ニコチノイル、５−ピリミ
ジノイル、イソニコチノイル： アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、オ
クタノイル、ベンゾイル； ４−クロロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−メ
トキシベンゾイル、２−メチルベンゾイル、２−クロル
ベンゾイル、３−メチルベンゾイル、２、６−ジメチル
ベンゾイル、２．６−シメトキシベンゾイル、２．６−
ジクロロベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−ヒ
ドロキシベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、、４−
フェノキシベンゾイル； フェニルアセデル、３−フェニルプロピオニル、２−フ
ェニルプロピオニル、４−フェニルブチリル、４−クロ
ロフェニルアセチル、４−メチルフェニルアセチル、４
−メトキシフェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニル
アセチル、２．４−ジクロロフェニルアセチル； シンナモイル、４−メチルシンナモイル、４−クロロシ
ンナモイル： 化合物Ｃの中で、好ましい化合物は、Ｒ１が式ＩＴ（Ｒ
−ａは前記の定義通り）の基で、Ｒ２が式■（Ｒ７は前
記定義通り）又は式Ｖ　（Ｒａは前記の定義通り）の基
である化合物（“′化合物Ｄ″）及びその塩類である。

このような化合物りの例としては、Ｒ１が前記のグルー
プＣより選択された基で、Ｒ２がグループαから選択さ
れた基の化合物である。

化合物りの中で好ましい化合物は、Ｒ−が式Ｉｆ−（Ｒ
−ａは前記の定義通り）の基で、Ｒ２が式ＩＶ（Ｒ，は
前記の定義通り）の基の化合物（パ化合物Ｅ″）及びそ
の塩類である。

化合物Ｅの例としては、Ｒ１が前記のグループＣから選
択された基で、Ｒ２が前記のグループβから選択された
基の化合物である。

化合物Ｅの中で好ましい化合物は、Ｒ１が式Ｉｒ−（Ｒ
−３は前記の定義通り）の基で、Ｒ２が式■の基但しＲ
７がアルキル：フェニル：ハロゲン、低級アルキル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換された
フェニル；ニコチノイル又はイソニコチノイルである化
合物（゛′化合物Ｆ″）及びその塩類である。

化合物Ｆの例としては、Ｒ１が前記グループＣから選択
された基でＲ２の次の群の一つの化合物及びその塩類が
ある。

ニコチノイル、イソニコチノイル； アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、オ
クタノイル、ベンゾイル： ４−り０ロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−メ
トキシベンゾイル、２−メチルベンゾイル、２−クロル
ベンゾイル、３−メチルベンゾイル、２．６−シメチル
ベンゾイル、２，６−シメトキシベンゾイル、２．６−
ジクロロベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−ヒ
ドロキシベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−フ
ェノキシベンゾイル： 化合物Ｆ中で好ましい化合物は、Ｒ１が式■′（Ｒ′３
は前記定義通り）の基で、Ｒ２がアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル又はベンゾイルの化合物及びその塩類であ
る。

このような化合物の例は、Ｒ１がグループＣから選択さ
れ、Ｒ２がアセチル、プロピオニル、ブチリル　又はベ
ンゾイルの化合物である。

より好ましい化合物は、Ｒ１がベンジルオキシ、２−フ
ェニルエチルオキシ、４−り０ロペンジルオキシ、４−
メチルベンジルオキシ又は４−ｔ　−ブチルベンジルオ
キシ、Ｒ２が水素又は特にアセチル、プロピオニル、ブ
チリル又はベンゾイルの化合物である。

式■の好ましい化合物の特別な例は、次の化合物及びそ
の塩類である。

ピロカルピン酸ベンジルエステル ビロカルビン酸４−クロロペンジルエステルビロカルピ
ン１１３−クロロペンジルエステルビロカルビンＭ４−
メチルベンジルエステルピロカルビン酸４−メトキシベ
ンジルエステルビロカルビン酸４−ｔ−ブチルベンジル
エステルピロカルビン ピロカルビン酸２−メチルベンジルエステルビロカルビ
ン酸１−フェニルエヂルエステルＯーベンゾイルピロカ
ルビン ０〜ベンゾイルピロカルビン酸４−クロロベンジルエス
テル ０−ベンゾイルピロカルビン酸３−クロロベンジルエス
テル Ｏ−ベンゾイルピロカルビン＃！４ーメチルベンジルエ
ステル ０−ベンゾイルピロカルビン ジルエステル Ｏ−ベンゾイルピロカルビン１４−ｔ−ブチルベンジル
エステル Ｏ−ベンゾイルピロカルピン酸４−フェノキシベンジル
エステル ０−ベンゾイルピロカルビンＷｉ２ーメチＪレベンジル
エステル Ｏ−ベンゾイルピロカルピン酸１−フェニルベンジルエ
ステル ０−２−メチルベンゾイルピロカルピン酸ベンジルエス
テル ０−２−メチルベンゾイルピロカルピンロロベンジルエ
ステル ０−２−メチルベンゾイルビロカルビン酸３−クロロベ
ンジルエステル ０−２−メチルベンゾイルピロカルピン酸４−メチルベ
ンジルエステル ０−２−メチルベンゾイルピロカルピン酸４−メトキシ
ベンジルエステル ０−２−メチルベンゾイルピロカルピン酸４−を−ブチ
ルベンジルエステル ０−２−メチルベンゾイルピロカルピン酸４−フェノキ
シベンジルエステル ０−２−メチルベンゾイルピロカルピン酸２−メチルベ
ンジルエステル ０−２−メチルベンゾイルピロカルビン工二ルベンジル
エステル ０−２．６−シメチルベンジルビロカルビン酸ベンジル
エステル ○−２，６−シメチルベンジルビｎカルビンＭ４−クロ
ロベンジルエステル ０−２．６−シメチルベンジルビ［１力ルビン′Ｍ３−
クロロベンジルエステル ０−２．６−シメチルベンジルピロカルピン酸４−メチ
ルベンジルエステル ０−２．６−シメチルベンジルビロカルピン酸４−メト
キシベンジルエステル ０−２．６−シメチルベンジルピロカルビン酸４−［−
ブチルベンジルエステル ０−２．６−ジメチルベンジルピロカルピン酸４−フェ
ノキシベンジルエステル ０−２．６−シメチルベンジルビロカルピン酸２−メチ
ルベンジルエステル ０−２．６−シメチルベンジルピロカルピン−フェニル
ベンジルエステル Ｏ−フェニルアセチルピロカルピン酸ベンジルエステル ０−フェニルアセチルピロカルピン酸４−り日ロベンジ
ルエステル ０−フェニルアセチルピロカルビンＭＳ−クロロ　　。

ベンジルエステル Ｏ−フェニルアセチルピロカルビンＭ４−メチルベンジ
ルエステル Ｏ−フェニルアレチルピロカルビン酸４−メトキシベン
ジルエステル ０−フェニルアセチルピロカルピン酸４−１−ブチルベ
ンジルエステル ０−フェニルアセチルピロカルビン キシベンジルエステル Ｏ−フェニルアセデルピロカルビンＭ２−メチルベンジ
ルエステル Ｏ−フェニルアセチルピロカルビンＭ１−フェニルベン
ジルエステル Ｏ−アセチルピロカルビン酸ベンジルエステル０−アセ
チルピロカルビン酸４−クロロベンジルエステル Ｏ−アセチルピロカルビン酸３−クロロベンジルエステ
ル Ｏ−アセチルピロカルビンＭ４ーメチルベンジルエステ
ル Ｏ−アセチルピロカルビンＮ４−メトキシベンジルエス
テル Ｏ−アセデルピロカルビン酸４−１−ブチルベンジルエ
ステル Ｏ−アセチルピロカルビン酸４−フェノキシベンジルエ
ステル Ｏ−アセチルピロカルビン酸２−メチルベンジルエステ
ル Ｏ−アセチルピロカルピン ルエステル Ｏ−プロピオニルピロカルビン酸ベンジルＪステル　　
　　・ Ｏ−プロピオニルピロカルビンＩＩ！ｉ４−クロロベン
ジルエステル Ｏ−プロピオニルピロカルビン酸３−クロロベンジルエ
ステル ０−プロピオニルピロカルビン酸４−メチルベンジルエ
ステル ０−プロピオニルピロカルビン酸４−メトキシベンジル
エステル Ｏ−プロピオニルピロカルビン ベンジルエステル Ｏ−プロピオニルピロカルビンＭ４ーフェノキシベンジ
ルエステル Ｏ−プロピオニルピロカルビンＭ２ーメチルベンジルエ
ステル Ｏ−プロピオニルピロカルビンＭ１ーフェニルベンジル
エステル ０−ブヂリルビロカルビン酸ベンジルエステルＯ−ブチ
リルピロガルビン酸４−クロロベンジルエステル Ｏ−ブチリルピロカルビン酸３−クロロベンジルエステ
ル ０−ブチリルピロカルビン酸４−メチルベンジルエステ
ル ０−ブヂリルビロカルビン酸４−メトキシベンジルエス
テル Ｏ−ブチリルピロカルピン ジルエステル ０−ブチーリルビロカルビンＭ４ーフェノキシベンジル
エステル Ｏ−ブチリルピロカルビン エステル Ｏ−ブチリルピロカルビン酸１−フェニルベンジルエス
テル。

特に好ましい化合物の特別１．１例は、０−ベンゾイル
ピロカルビン Ｏ−ベンゾイルピロカルビン ０−ベンゾイルピロカルビン酸４−クロロベンジルエス
テル、０−ブチリルピロカルビンＦｉ！２／Ｉ−メチル
ベンジルエステル、Ｏ−フェニルアセチルピロカルビン
酸ベンジルエステル カルビン ブチリルピロカルビン酸ベンジルエステル、０−プロピ
オニルピロカルビン酸ベンジルエステル及びこれらの塩
類である。

これらの巾で最も好ましい化合物は、０−ベンゾイルピ
ロカルビン酸ベンジルエステルである。

式■の化合物は、単独で又は医薬的に適する不活性な眼
科用担体もしくは賦形剤とともに投与してもよい。投与
量（単一量、−日量、あるいは他の時間ごとの投与量）
は治療される個々の人の要件によって異なる。式１の化
合物の投与量は、局所的に抗緑内障有効針であろう。別
の表現をすれば、目の中で、所望の薬理学的レスポンス
を達するピロカルビン量を生成する最用いられるであろ
う。一般的に、瀉血動物（ヒト及び霊長動物を含む）へ
の単−医薬量は、はぼ、０．００５ｍ（１　〜４ｍｇの
範囲、好ましくは０．１ｍｇ〜２ｍｇの範囲であろう。

−日当りの投与回数は１〜５回の範囲で、好ましくは２
〜４回である。式■の化合物は、医薬組成物の形で投与
しうる。溶液、懸濁液又は乳化液のような液体投与形、
軟耐、クリーム、エアゾール、高分子もしくは固体放出
調整もしくはモニター薬分配装置（膜もしくはカプセル
タイプ分配系）、放出調整もしくはモニター薬分配装置
もしくは系中で点眼しうるゲルである高分子液の形であ
ってもよい。

ピロカルビンとは対照的に、式■の前駆薬誘導体は遊離
塩基の形では水にごく僅かに溶ける。この性質は大きな
価値があり、有用な医薬投与形の巾を拡げるものといえ
る。上に示したごとく、式１の前駆薬誘導体から作られ
た水性懸濁液並びに医薬用保存容器を囲む親油性膜に基
づくカプセルタイプの送出システム（　ｃａｐｓｕ　ｌ
ｅ　−　ｔｙｐｅｄｅｌｉｖｅｒｙ　　ｓｙｓｔｅｍ）
が適用できる。ピロカルビン□ は遊離塩基及び各種の塩の形の何れも水に極めてよく溶
けるため、ピロカルビン自体を投薬するのにこのような
手段は制限されるが適用不可能である（　Ｊ　ｕｓｔｉ
ｎ　　ｅｔ　　ａｌ　（　１９８１）参照）。

この発明の化合物を眼科的投与するのに用いる医薬的に
適した不活性の賦形剤もしくは担体は、眼科用医薬品の
製剤分野での専門家によく知られている。点眼用の製造
に用いる医薬的に受容な賦形剤としては、通常のベヒク
ル緩衝系、等張の硼酸又は硼酸塩溶液、等張の食塩溶液
などが含まれ、これらはヒドロキシプロピルセルロース
、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニ
ルアルコール、ポリアクリルアミドなどのようなポリマ
ー類及び／又は粘度調整添加剤を含有してもよい。この
発明の化合物の眼科用油性溶液を作るのに適する賦形剤
としては、落花性油、及びひまし油、鉱油のような他の
油が含まれる。眼科用製剤に関するその他の情報どして
は、パレミングトンズ・ファーマーシューティカル・サ
ンエンシズ″６版１９８０年の’　Ｏ　ｐｈｔｈａｌｍ
ｉｃ　　ｌ）　ｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ　　Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ”　（Ｊ．　Ｒ．　Ｒｏｂｉｎｓ著（１９８０）　
）やＭ，　Ｊｕｓｔｉｎら（１９８１）の文献が参照さ
れる。

現在好ましい投与型としては、点眼液がある。

この発明の一つの化合物を含む水性点眼薬を作る方法の
典型例としては、化合物（例えば水溶性塩として）を所
定濃度で滅菌水に溶解し、適当な緩衝液又は塩酸もしく
は水酸化ナトリウムでｐ］−１を例えば４〜６に調整し
、任意に７エネタノールやクロロブタノールのような保
存剤を加え、さらに任意にメチルセルロースのような粘
度調整添加剤を加え、最終溶液を例えば膜濾過又は加圧
で滅菌する方法がある。

式１の化合物でＲ２が水素以外の化合物（表２参照）は
、生体外の安定性が高く、５年以−ヒの貯蔵寿命を有し
た水溶液をｐ（」５〜６でも作りうる。

点眼製剤は、点眼用容器に滅菌の固体製剤として調剤さ
れた化合物からなってもよい。同時に、等Ｗ＆液を加え
て化合物を溶解させばよい。

この発明の化合物は、各種の方法で製造することができ
る。一つの方法（ωは、ピロカルビン酸の金属塩のよう
な塩又は式Ｘの化合物又はその塩（式中Ｒ−２は式■の
基（Ｒ７は前記の定義と同じ）、式■の基（Ｒａは前記
の定義と同じ）、又はアルキル（特にｔ−エチル）：フ
ェニル：置換フェニル（特に２．４−ジニトロフェニル
）；ベンジル；ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシもしくはニトロで置換されたベンジル（
特に２−ブロモベンジル又は２−ニトロベンジル）；４
−トルエンスルホニル；ピコリル；テトラヒドロピラニ
ルあるいは１−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−２
，２，２−トリフルオロエチル） と式ＸＩの化合物 Ｒ１４−Ｚ　　　　　　　　　　　　　ＸＩ〔式中Ｒ工
、は前記のＲ３と同一意味、又はＲ工、は式ｘ■の基 ５ Ｒ，−０−Ｃ−ＸＩ ６ （式中Ｒ４、ＲｓとＲ６は上記の定義と同じ）、又はＲ
工、は式Ｘ■の基 ５ Ｒ８−Ｃ−ＸＩ コ ロ （式中Ｒ５とＲ６とＲ８は上記の定義と同じ）、Ｚはヒ
ドロキシ又は除去する基〕 とを反応させ、次いでＲ−２がＲ２と異なるときＲ−２
を除去しかつ所望により新しい基Ｒ２を導入することか
らなる。

Ｚ中除去する基の例としては、塩素、臭素、沃素及び４
−トルエンスルホニルが挙げられる。反応はＷＪ媒（例
えば、低級アルコール、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルマミドなど）中で行うのが好ましい。式Ｘの化合物と
式ＸＩの化合物との反応で、Ｚはヒドロキシであっても
よいが、ヒドロキシの際は、脱水剤（例えばＮ、Ｎ−ジ
シクロへキシルカルボジイミドなど）を存在さす必要が
ある。反応は通常０℃からｍｔｓの沸点の間の温度で１
〜９６時間行わ昨る。

この発明の化合物を製造する他の方法＜ｂ＋は、ピロカ
ルビン酸の金属塩のような塩、式ＸＩＶの化合物又はそ
の酸付加塩と 〔式中Ｒ′ｔは式■の化合物中のＲ１の定義と同じ、又
はＲ”１は加水分解又は水素添加で除去しうる式Ｘｖの
基 Ｒ１５−ｘ−Ｘｖ （式中Ｒ１５はフェニル基上に二１〜口ひ置換されたベ
ンジル、ジフェニルメチル、フェナシル、トリメチルシ
リル、ペンタメチルベンジル、フタルイミドメチル、９
−アンスリルメチル、ピコリル又はフタロイル：Ｘは酸
素又は硫黄）〕 式ＸＶＩの化合物とを Ｒ−２Ｙ　　　　　　　　　　　　　ＸＶＩ（式中Ｒ′
２は上記の定義と同じ、Ｙはヒドロキシ又は除去する基
） 反応させ、次いでＲ′＋がＲ１と異なるとき、基Ｒ−１
を除去しかつ基Ｒ１を導入し、かつ次いでＲ−２がＲ２
と異なるときＲ−２を除去しかつ所望により新しい基Ｒ
２を導入することからなる。

この反応は、通常クロロホルム、ベンゼン、トルエンな
どのような溶媒中、−１５℃〜１００℃の温度好ましく
は０℃〜５０℃の温度で、塩基（例えば炭酸カリウム、
ナトリウムアルコラードなど）の存在下で行われる。式
ＸＩＶの化合物と式Ｘｖ■の化合物との反応で、Ｙはヒ
ドロキシであってもよい。この場合脱水剤（例えばＮ、
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド）を存在さす必要
がある。Ｒ１と異なる基Ｒ−１の除去は、それ自体公知
の方法（例えば加水分解か水素添加）で行うことができ
る。新しい基Ｒ１は方法（ａ）の際に記載したのと同様
のやり方で導入できる。

Ｒ−２がＲ２と異なるとき、Ｒ′２の除去はそれ自体公
知の方法（例えば加水分解か水素添加）で行うことがで
き、所望により行う新しい基Ｒ２の導入も上記と同様に
行うことができる。

この発明の化合物を作る第３の方法（Ｃ）は、ピロカル
ビン又はその酸付加塩を式Ｘ■の化合物とをＲｌＨＸＶ
Ｉ （式中Ｒ１は式■の化合物に関して定義したものと同じ
意味） 反応させ、かつ所望により新しいＩＲ２を導入すること
からなる。

反応は、通常クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどの
溶媒を用いるか用いず、２０℃〜１５０℃の温度、好ま
しくは２０℃〜１００℃の温度で、２〜３時間ないし数
日間酋通２〜２０時間行われる。新しい基Ｒ２の導入は
方法（ｂ＞で記載したように行うことができる。

この発明の化合物を作る他の方法（市は、式Ｘ■の化合
物又はその塩を Ｃ式中Ｒ°′１　はヒドロキシもしくは基Ｒ−（式１中
の定義と同じ）又は除去する基、Ｒ＝ｚは上記の定義と
同じ） 式Ｘ　Ｖｌの化合物（Ｒ１は式■中の定義と同じ、但し
式Ｘ■のＲ１は式Ｘ■中のＲ°′１　と異なる）とを反
応させ、かつ次いでＲ−２がＲ２と異なるとき、Ｒ−ｚ
を除去しかつ所望により新しい基Ｒ２を導入することか
らなる。

この反応は通常溶！！（例えば、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエン、アセトンなど）を用いるか用いず、−１
５℃から溶剤又は式Ｘ■の化合物の沸点の範囲の温度で
１〜９６時間行われる。Ｒ″１がヒドロキシの場合は、
脱水剤（カルボジイミド類）の存在で行う必要がある。

Ｒ−２の除去は、例えば加水分解又は水素添加で行うこ
とができ、新しい基Ｒ２の導入は上記の方法（ｂ）で記
載したと同様に行うことができる。

式■の化合物の塩類は、式１の化合物と酸とを、溶媒を
用いるか用いず、好ましくは塩を得るに必要な酸の削算
沿を用いて、混合することによって製造しうる。

この発明は、ピロカルビン酸の実質的に純粋な塩類（式
１の化合物の製造中間体として有用）を有利に製造する
方法をも提供しかつ該実質的に純粋な塩類自体を提供す
るものである。塩類としては、特にピロカルビン酸のア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属塩類、この好ましくは
ナトリウム塩が挙げられる。

このような塩類は、ピロカルビンを水１１［媒体巾約Ｏ
℃で強塩基で加水分解して得ることができる。

この方法で得られる実質的に純粋な塩類の純度は普通中
なくとも８５％で、不要のイソピロカルビン酸の塩は１
５％以下含むものである。このＪ：うな純度での塩は、
直接更に合成のための原料として有用で、粗製品が得ら
れるか光学的に純粋な式■の化合物は容易に例えば再結
晶で得ることができる。

ピロカルビンを強塩基で加水分解する場合の温度は例え
ば０〜５℃である。強塩基としては、水酸化ナトリウム
のような水酸化アルカリ金属、又は水酸化アルカリ土類
金属があり、これらは３〜＝８３− ２０％好ましくは５〜１０％の過剰用いられる。

８５％〜９０％の純度を有する粗製生成物は再結晶によ
り精製でき、イソピロカルビン酸の５％以下、好ましく
は２．５％以下の生成物を得ることができる。

この発明によれば、上記の条件下で反応を行えば、二つ
の反応（すなわちピロカルビン酸の加水分解とイソピロ
カルビンへのエピマー化）が、エピマー化が極力押さえ
られるように均衡する。かりにピロカルビンの閉環を２
５℃〜５０℃のような高い温度で行うとエピマー化が優
勢となり、かなり高含量の対応イソピロカルピン酸塩を
含んだ生成物が得られることになる。

この発明は、また式■の化合物を製造する新規な中間体
を提供する。この新規な中間体は、式Ｘを有する化合物
及びその塩類である。

８４− （式中Ｒ＝２は上記の定義と同一意味）この式Ｘの化合
とその塩類は、ピロカルビン酸の金属塩のような塩、又
は弐Ｘ　ＩＶの化合物又はその酸付加塩と （式中Ｒ′＋　は上記の定義と同じ） 式Ｘ■の化合物とを Ｒ−２−Ｙ　　　　　　　　　　　　ＸＶＩ（式中Ｒ−
２とＹは上記定義と同じ） 反応させ、次いで必要により基Ｒ−１を除去することに
よって得ることができる。

この反応は、通常溶媒（例えばクロロホルム、ベンゼン
、トルエンなど）中、−１５℃〜１００℃好ましくは０
℃〜５０℃の温度で、塩基（例えば炭酸カリウム、ナト
リウムアルコラードなど）の存在下行われる。この場合
、Ｙがヒドロキシの化合物を用いたときには、脱水剤（
Ｎ、　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドなど）の存
在を必須とする。Ｒ１の除去はそれ自体公知法（例えば
加水分解又は水素添加）で行うことができる。

式Ｘの化合物とその塩類は、ピロカルビン又はその塩を
、式Ｘ■の化合物の存在下塩基で加水分解して作ること
が可能である。かくしてピロカルピン酸塩の分離の必要
を避けることになる。換言すれば、ピロカルピン酸塩を
その場で生成させさらに分離することなく反応さすこと
ができる。

次にこの発明を実施例によってさらに詳細に説明するが
これに限定されない。実施例は特に好ましいこの発明の
具体例を示すものである。

ｆｉ ピロカルピン酸ナトリウム塩 ２０１１の水にピロカルピン塩酸塩（９，８００，４０
ミリモル）を溶かした溶液を氷−水浴で冷却した。

Ｏ℃〜　４℃に冷却した１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を
３つに分けて加えた。その溶液をこの温度で約１時間放
置した。１Ｍの塩酸１０１！を加えて過剰の水酸化ナト
リウムを中和させた後、その中和溶液を減圧下４０℃で
蒸発させた。五酸化リン中で減圧乾燥後、得られた固体
残渣を１５０　ｉｌのエタノールでスラリーとし６０℃
で１５分間撹拌した。４℃に冷却後、溶解していない塩
化ナトリウムを濾別した。その濾液を減圧上蒸発させ、
その残渣を減圧上室温において五酸化リンで乾燥し、９
．３９（収率８８％）のどロカルピン酸ナトリウム塩モ
ノ水和物を得た。その化合物を、Ｂｕｎｄｏａｒｄ　＆
Ｉ−１ｏｎｏｒｅ　−１−１ａｎｓｅｎ　　（１９８，
？年）の文献に記載のようにして高速液体クロマトグラ
フィ（トＩＰＬＣ）に付した結果、１０％のイソピロカ
ルピン酸ナトリウム塩の存在が明らかになった（この原
ｒ１は純粋なピロカルピン酸エステル類の合成用出発原
料として非常に満足すべきものであることが分かった）
。

上記のようにして製造された粗生成物の試料は２−プロ
パツール／アセトニトリル／エーテルか′らの分別再結
晶により精製され、純度９７．８％の生成物が得られた
（すなわち上記１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃにより測定した結果
イソピロカルピン酸ナトリウム塩を２．２％含有）。そ
の精製された生成物の比旋光度（α）、は＋２２．４　
（水）であった。

次の各実施例における容量係数（ｃａｐａｃｉｔｙｆａ
ｃｔｏｒｓ　）　：　Ｋ−は下記の条件下のＨＰＩ　Ｃ
により測定した。

カラム：　　２５０ｍｍ　Ｘ　４　ｍｍ　　Ｌ　１Ｃｈ
ｒｏｓｏｒｔ）　ＲＰ　８（ＭｅｒＣｋ）。

溶剤：メタノール／　０，０２　Ｍ　　Ｋｉｈ　ＰＯ４
（３：１容量：容量）。

流速＋　　１，２ｘ１／分。

検出：　Ｕ　Ｖ２１５ｎｍ　０ 丈ＩＩと ピロカルピン酸ブチルエステル （式Ｉ中のＲ１がブチルオキシ基でＲ２は水素原子の化
合物） 実施例１で述べたようにして製造したごロカルピン酸ナ
トリウム塩の４ミリモルを６０１１のＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに溶かした溶液に、４ミリモルの臭化ブチ
ルを加えた。その溶液を一夜室温にて撹拌し、７５シ！
の水に注ぎそれから７５１１ずつの酢酸エチルで２度抽
出した。合した酢酸エチル抽出部を５０　ｘｌの水、５
０１！の２％炭酸水素ナトリウム溶液及び５０１！の水
で洗浄した。硫酸マグネシュウムで乾燥後、減圧上酢酸
エチルを蒸発させた。

残渣はクロ！ホルム／石油エーテルから結晶化させ３７
７ｍｇ　　（収率３０％）の標題のエステルを得た。

融点８９〜９０℃。ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣＩ　３
中）はそのエステルのＲ４造と一致した。

）（−＋０．６３　　。

元素分析 Ｃ１５Ｈ２６Ｎ　２０３としての計算値：Ｃ６３，８０
１−１９，２８Ｎ　９．９２実測値：　０６３，６５　
　＋−１９，４２Ｎ　９．９２支ｉ匠１ ピロカルピン酸ベンジルエステル （式■中にＲ１がベンジルオキシ基でＲ２が水素原子の
化合物） このエステルは実施例２で述べた方法により、ピロカル
ピン酸ナトリウム塩と臭化ベンジルから製造され収率３
１％で単離された。融点は８４〜８５℃で吸湿性であっ
た。

Ｋ−：０，６５ 元素分析： Ｃ］、８Ｈ２４Ｎ２０ａ　、　　０．２ｆ−１２０トＬ
Ｔ（１）計算値：Ｃ６７，５６）−１７，６９Ｎ　８．
７５実測値：０６７．５１　１１７．４６　　Ｎ　８．
７８ｍ←し ピロカルビン酸４−クロロベンジルエステル（式Ｔ中の
Ｒ１が４−クロロベンジル基でＲ２が水素原子の化合物
） このエステルは実施例２で述べた方法により、ピロカル
ピン酸ナトリウム塩と塩化４−クロロベンジルとから製
造された。その粗生成物を酢酸エチルから再結晶させた
。収率は３１％で融点は１０６〜１０１℃であった。

Ｋ−：０．９６ 元素分析： Ｃ工。１（２３ＣＩ　Ｎ　２　０　ｇとしての計算値：
Ｃ６１．６２　　Ｈ　６．６１　　ＣＩ　　１０．１１
　　Ｎ　７．８９実測ｉｉ： Ｃ６１，７１　　８　６．６４　　ＣＩ　　１０．０５
　　Ｎ　　７．９１尤１」１区 ピロカルピン酸４−メブールベンジルエステル（式ｒ中
のＲ１が４−メチルベンジルオキシ基でＲ２が水素原子
の化合物） このエステルは実施例２で述べた方法により、ピロカル
ピン酸ナトリウム塩と臭化４−メチルベンジルとから製
造された。その粗生成物をクロロホルム／石油エーテル
と酢酸エチルから再結晶させた。収率は３０％で融点は
１０７〜１０９℃であった。

）（＝＝０．９１ 元素分析： Ｃ□９ト１２６Ｎ２０３としての尉算値：Ｃ６９．０６
　　　＋−１　　７．９３　　　Ｎ　　８．４８実測値
：　Ｃ６８．７７　　Ｈ　７．８８　　Ｎ　８．５３実
施例６ ビロカルビン１１２２−メチルベンジルエステＪしく式
■中のＲ１が２−メチルベンジルオキシ基でＲ２が水素
原子の化合物） このエステルは実施例２で述べた方法により、ピロカル
ピン酸ナトリウム塩と臭化２−メチルベンジルから製造
された。その粗生成物をエーテルから再結晶した。収率
は３５％で融点は５７〜６０℃であった。

Ｋ＝：０．８７ 元素分析： Ｃ工ｇ　Ｈ，、６Ｎ２　０Ｂとしての計算値：Ｃ６９．
０６　　８　７，９３　　Ｎ　８．４８実測値：Ｃ６８
．７７　　Ｈ　７，８４　　Ｎ　８．３９！１」ＬＬ ピロカルビン酸ベンジルエステルフマル酸塩−水和物 ３１！の酢酸エチルにピロカルピン酸ベンジルエステル
（実施例３参照）　　（１５８ｍｇ　、　　０．５ミリ
モル）を溶かした溶液に、エタノールとエーテルとの混
合物にフマル酸（　６０ｍｇ，　　０．５ミリモル）を
溶かした溶液を加えた。その溶液を減圧上蒸発させ残渣
を２−プロパツール／石油エーテルから２度再結晶させ
標題の化合物の化合物を得た。融点は７７〜７８℃であ
った。

Ｋ−：０．６５ 元素分析： Ｃ２２　１］２６　Ｎ　２　０７　　・Ｒ２０としての
計算値：０５８、６６　　　８　　６．７１　　　Ｎ　
　６．２３実測値：　Ｃ５９．０７　　）１　６．７３
　　Ｎ　６．２３実施例８ ピロカル°ピン酸ブチルエステル （式Ｉ中のＲ１がブチルオキシ基でＲ２が水素原子の化
合物） ブタノール（１０ｉｆ）に入れたごロカルビンＩＭ酸Ｊ
ＩＡ　（　２，Ｏｏ　）と濃硫酸（０，２ｉｆ）との混
合物を室温で２４時間撹拌しそれから２時間６０℃に保
持した。

冷却後、未反応の出発物質を濾過により除去し、炭酸カ
ルシウム（　１．５ｇ．　）をｉｉＩ液に加えた。その
混合物を鑓過し、濾液を蒸発させた。残漬にエーテル（
２０ｉｆ）を加えそのエーテル溶液を２％炭酸水素ナト
リウム水溶液１０１！と水１０１！とで洗浄した。

乾燥接、エーテルを減圧上除去し標題の化合物（　１８
８ｍΩ）を得た。この化合物は簿層クロマトグラフィ（
ＴＬＣ）　、ＨＰＬＣ及びＩＲ−分光分析法により実施
例２で製造した化合物と全く一致することが分かった。

支ｉｌＬ ピロカルビン酸２−フェニルエチルエステル（式ｌ中の
Ｒ１が２−フェニルエトキシ基でＲ２が水素原子の化合
物） このエステルは実施例２で述べた方法にＪ：リピロカル
ビン酸ナトリウム塩と臭化２−フェニルエチルから製造
された。エーテルからの１回の再結晶では収率は２２％
で生成物の融点は６６〜７０℃であった。更にもう１度
酢酸エチル／エーテル／石油エーテルから再結晶するこ
とによって生成物の融点が７４〜７７℃に上がった。

１（−：０．７６ 元素分析： Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２０３としての計算値：Ｃ６９，０６Ｈ
７，９３Ｎ　８．４８ 実測１　：　Ｃ６８，４８Ｈ７，９２Ｎ　８．３２１７
ｍ［１更 −〇　ち　− ピロカルビンＭ　４−　ｔｅｒｔ、ブチルベンジルエス
テル （式Ｉ中のＲ１が４−　ｔｅｒｔ、ブチルベンジルオキ
シ基でＲｔが水素原子の化合物） このエステルは実施例２で述べた方法によりピロカルピ
ン酸ナトリウム塩と臭化４−ｔｅｒｔ、ブチルベンジル
とから製造された。エーテルからの１回の再結晶では収
率は１８％で生成物の融点は６１〜６５℃であった。エ
ーテルからとエーテル／石油にエーテルからの再結晶に
よって生成物の融点が６８〜６９　　℃に上がった。

Ｋ＝：１．９６ 元素分析： ０２２８３２　Ｎ　２０　Ｂとしての計算値：Ｃ７０，
９４８８，６６Ｎ　　７．５２実測値：Ｃ７０，５５Ｎ
　８．８４　　Ｎ　７．５２一実施例１１ ０−ベンゾイルピロカルビン酸４−メチルベンジルエス
テル１．５７マル酸塩 （式■中のＲ１が４−メチルベンジルオキシ基でＲ２が
ベンゾイル基の化合物） トルエン（２０ｙｆ）に入れた６６１１１（＋（２ミリ
モル）のピロカルビンＭ４−メチルベンジルエステル（
実施例５参照）と炭酸カリウム（３４５■（１；　　２
．５ミリモル）との混合物に、２４時間の間に塩化ベン
ゾイルのｏ、２ａｇ　（２ミリモル）３回に分けて加え
た。その反応混合物に２％の炭酸水素ナトリウム水溶液
（２０ｍ！ｆ）を加え、室温で３時間撹拌した。

相を分け、有機相を水で２度洗浄し乾燥し、減圧下で蒸
発させ、油状の粗Ｏ−ベンゾイルピロカルピン酸エステ
ルを得た。その油状物の一部分（４５０ｗ１．１ミリモ
ル）をエーテル（１５ｉｆ）に溶かし２−プロパツール
に溶かしたフマル酸の溶液を加え次いで石油エーテルを
加えた。−夜５℃で放置した後、線通して分離し、標題
の化合物を２４９−ｇ　（収率４２％）得た。その化合
物を２−プロパツール／石油エーテルから再結晶したと
ころ、８６〜８１℃で溶解した。

Ｋ′：３．３９ ９５− 元素分析： Ｃ２６Ｒ３０Ｎ２０４　、　１，５フマル酸としての計
算ｉＩ：Ｃ６３，１５Ｈ５，９６Ｎ　　４．６０実測値
：Ｃ６２，９５１−１６，０６Ｎ　４．５８実施例１２ ０−アセチルピロカルビン酸４−メチルベンジルエステ
ル１．５７マル酸塩 （式Ｉ中のＲ１が４−メチルベンジルオキシ基でＲ２が
アセチル基の化合物） この化合物は実施例１１で゛述べた方法によりピロカル
ビン酸４−メチルベンジルエステル例５参照）と塩化ア
セチルとから製造された。標題の化合物は２−プロパツ
ール／エーテル／石油エーテルから再結晶された。その
化合物の収率は８５％で融点は８０〜８１℃であった。

Ｋ＝：１．４５ 元素分析： ０２□Ｈ２８Ｎ２０４．１．５フマル酸としての計算値
：Ｃ５９，３３　　　Ｈ　　６．２７　　　Ｎ　　５．
１２実測値：　Ｃ５９，２３１−１６，３２Ｎ　５．１
０に流Ｊヒ１３ ピロカルビンＭ１−フェニルエチルエステル（式Ｉ中の
Ｒ１が１−フェニルエトキシ基でＲ２が水素原子の化合
物） このエステルは実施例２で述べた方法により、ピロカル
ピン酸ナトリウム塩とα−臭臭化メルルベンジルから製
造された。この粗生成物は酢酸エチルから再結晶された
。融点は１０９〜１１０’Ｃであった。

Ｋ−：０．７８ 元素分析： Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２０ａとしての計算値：Ｃ６９，０６Ｈ
７，９３Ｎ　８．４８ 実測値：Ｃ６８，５８Ｈ７，８８Ｎ　８．３２実施例１
４ ０−ベンゾイルピロカルピン ル１．５７マル酸塩（式■中のＲ１がベンジルオキ９９
− シ阜でＲ２がベンゾイル基の化合物） この化合物は実施例１１で述べた方法により、ピロカル
ピン酸ベンジルエステル（実施例３参照）と塩化ベンゾ
イルとから製造された。標題の化合物は２−プロパツー
ル／エーテル／石油エーテルから再結晶された。融点は
８８〜９０℃であった。

Ｋ’−＋２．７０ 元素分析： ０２５　１４２８　Ｎ２　０４　、　　１．５７マル酸
としての計算値＝０６２、６２　　１−１　５．７６　
　Ｎ　４．７１実測値：Ｃ６２，６６　　１−１　５．
７９　　Ｎ　４．６８実施例１５ ０−ベンゾイルピロカルビン酸４−クロロベンジルエス
テル１．５７マル酸塩 （式Ｉ中のＲ１が４−クロ［１ベンジルオキシ基でＲ２
がベンゾイル基の化合物） この化合物は実施例１１で述べた方法によりピロカルビ
ン酸４−クロロベンジルエステル（実施例４参照）と塩
化ベンゾイルから製造される。標−１　　８　ｎ　ー 題の化合物は２−プロパツール／エーテル／石油エーテ
ルから再結晶された。融点は１０９〜１１１℃であった
。

）＜−：３，６９ 元素分析： Ｃ２５　ｔ−１２７ＣＩ　Ｎ２０４　、　　１．５フマ
ル酸とし一Ｃの計算値： Ｃ５９．１９　　Ｈ　５，２９　　ＣＩ　　５．６４　
　Ｎ　４．４５実測値：ｆ（　５．４６　　ＣＩ　　５
．５６　　Ｎ　４．４１１ｉ」１更 Ｏ−ベンゾイルピロカルビン酸２−）Ｊニルエチルエス
テル１．５７マル酸塩 （式ｌ中Ｒ１が２−フェニルエトキシ基でＲ２がベンゾ
イル基の・化合物） この化合物は、実施例１１で述べた方法にＪ：リビロカ
ルピン酸２ーフエニエチルエステル（実施例９参照）と
塩化ベンゾイルから製造させた。標題の化合物は２−プ
ロパツール／エーテル／石油エーテルから再結晶された
。融点は７３〜１７℃であ−　　ＩＬＪＬＪ　　− った。

Ｋ′：３．３５ 元素分析： Ｃ２６　Ｈ　３ｏ　Ｎ　２　０　ａ　、　　１，５フマ
ル酸としての計算値＝０６３、１５　　１−１　５．９
６　　Ｎ　４．６０実測値：Ｃ６３．０７　　Ｆｌ　６
．１２　　Ｎ　４．５５実施例１７ ０−３−クロロベンゾイルピロカルビン酸ベンジルエス
テル１．５７マル酸塩 （式Ｉ中のＲ１がベンジルオキシル基でＲ２が３−クロ
ロベンゾイル基の化合物） この化合物は、実施例１１で述べた方法によりピロカル
ピン酸ベンジルエステル（実施例３参照）と３−塩化ク
ロロベンゾイルとから製造された。

標題の化合物は、２−プロパツール／エーテル／石油エ
ーテルから再結晶された。融点は７７〜７８．５℃であ
った。

Ｋ−：４．０８ 元素分析： Ｃ２５１−１２７ＣＩ　Ｎ２０４　、　１，５７ｖル酸
とシテノ８１算値：　Ｃ５９，１９１」５，２９　　Ｃ
１０，６／Ｉ　　Ｎ　４．４５実測値： Ｃ５９，０４＋−１５，４３Ｃ１０，５２Ｎ　４．４１
実施例１８ ０−ブヂリルピロカルビン酸４−メヂルベンジルエステ
ル１．５７マル酸塩 （式■中のＲ１が４−メチルベンジルオキシ基でＲ２が
ブチリル基の化合物） この化合物は、実施例１１で述べた方法によりピロカル
ピンＭ４−メヂルベンジルエステル（実施例５参照）と
塩化ブヂリルとから製造された。

標題の化合物は２−プロパツール／エーテル／石油エー
テルから再結晶された。融点は８９〜９１℃であった。

）（−：２．５０ 元素分析： Ｃ２３＋−１３２Ｎ２０４　、　１．５７マル酸として
の目算値：Ｃ６０，６２１−１６，６７Ｎ　４．８７実
測値：　Ｃ６０，７６Ｈ６，６６Ｎ　４．７５実施例１
９ ０−フェニルアセチルピロカルピン酸ベンジルエステル
１．５７マル酸塩（式Ｉ中のＲ１がベンジルオキシ基で
Ｒ２がフェニルアセチル基の化合物）この化合物は、実
施例１１で述べた方法によりピロカルピン酸ベンジルエ
ステル（実施例３参照）と塩化フェニルアセチルとから
製造された。標題の化合物は２−プロパツール／エーテ
ル／石油エーテルから再結晶された。融点は６３〜６５
℃であった。

Ｋ−：２．１５ 元素分析： Ｃ２６Ｈ３ｏ　Ｎ２０４　、　１．５７’？／ｌ／酸と
Ｌｒの計１１ａ：Ｃ６３，１５１−１５，９６Ｎ　４．
６０実測値：　Ｃ６２，９９Ｈ６，１２Ｎ　４．３６テ
ル１．５７マル酸塩０．５水 （式■中のＲ１がベンジルオキシ基でＲ２が二］チノイ
ル基の化合物） この化合物は、実施例１１で述べた方法によりピロカル
ピン酸ベンジルエステル（実施例３参照）と塩化ニコチ
ノイルとから製造された。標題の化合物は２−プロパツ
ール／エーテル／石油エーテルから再結晶された。融点
は７１〜７５℃であった。

Ｋ′：１，０２ 元素分析： Ｃ’２４ト１２□Ｎａ　０４　、　１．５フマル酸０．
５水とじでの計算値：　Ｃ５９，６０Ｆ＋　５．’６７
　　Ｎ　６．９５実測値：　Ｃ５９，７５Ｒ５，９２Ｎ
　６．７６各種の緩衝溶液（１）　ｌ−１３，５〜１０
）に溶かされた各種のピロカルピン酸エステル類溶液を
、３７℃で各種時間保持し、ピロカルビン、イソピロカ
ルビン及びそれに対応するピロカルビン酸のみならずも
とのエステル類を高速液体クロマト分析（上記容量係数
の測定で述べたのと同じシステム）で分析した。（Ｑ　
ｕｎｄｇａａｒｄ　　＆　　＠　ｏｎｏｒｅ　−１−ｌ
ａｎｓｅｎ　、　１９８２）。それらの溶液の分析の結
果から、検討ｐＨｖ！囲で、ピロカルビン酸エステル類
は完全にピロカルビンに変化していることがわかった。

理論的根拠から、ピロカルビンへの直接閉環反応の他に
、そのエステル類が、エピマー化を起し、続いて閉環し
て不活性イソカルビンを生じ、更に不活性カルピン酸へ
の加水分解が起ることが推測できるが、この特殊なＨＰ
ＬＣ分析は、定量的にピロカルビンの生成だけを検出し
た。しかしこの分析法は、１％のイソピロカルビン又は
イソカルビン酸の生成を検出しうる。このエステル類の
閉環速度は、ヒドロキシトイオンの活性、すなわち１１
　＋−（が高くなるごとに増す。３７℃におけるピロカ
ルビン酸の４−クロロベンジルエステルのｐ　１−１−
速度像を示すＦｉｇｌを参照。生理的状態の１１Ｈと温
度での各種ピロカルビン酸エステル類がらその半分がピ
ロカルビン生成に要する時間を表１に示す。エステル類
のアルコール部分を適当に変えれば、閉環速度を変化さ
すことが可能で、従ってピロカルビン生産速度を調整し
、修正することができる。

眼組織の酵素のモデルとしてヒト・プラズマ（Ｈｕｓｓ
ａｉｎ　　＆　　Ｔ　ｒｕｅｌｏｖｅ　　（１９７６）
及びＡｎｄｅｒｓＯｎｓ　（１９８０）による研究に基
ツクモデル）ヲ用い、実施例１１と１２で作った０−ベ
ンゾイルピロカフ１１２Ｍ４−メチルベンジルエステル
−アセチルピロカルピン テル を例証した。３１℃で１５％ヒ１へ・プラズマ（ｐ　Ｈ
　７．４）中これらの化合物を培養すると、１６分及び
２４分の半減期で定量的にピロカルビン４−メチルベン
ジルエステルに分解され、これは上述の高速液体クロマ
トグラフィーで測定した（族２参照）。この生成に続い
て、これらの誘導体は、プラス７無添加の緩衝液中で観
察したく１１分）と殆んど同じ半減期（８３分）で定量
的にピロカルビンに閉環された。Ｏ−ベンゾイル誘導体
で行った実験における各種スビーシスに対する時間紺持
をＦ　ｉｏ２に示す。何れの時間においても、Ｏ−ペン
ゾイルビロカＪレビン酸４ーメチＪレベンジルエステル
、中間体のピロカルビン酸４−メチルベンジルエステル
及び最終生成物のピロカルビンの濃度の和は１００±３
％である。７５％ヒト・プラスマ中の他のジエステル類
の半減期は表３中に示される。

同称な反応条件但し酵素（プラズマ）を存在させない場
合で、表２から分るようにジエステル類は非常に安定で
ある。これらのＯ−ベンジル誘導体の安定性は、ピロカ
ルビンのｐ　ｌ−１　６．４．　２０℃で水性溶液中１
年以下の半減期より大であり、これは興味あることであ
る。約７より大のｐＨにおいて、触媒速度恒数ＫＯＨが
３　〜４５Ｍ−’　ｓｉｎ　−’　（３７℃）で、これ
らの化合物の加水分解が特殊な塩基触媒分解によって進
行する（表３参照）。従って、このようなどロカルビン
前駆薬は、高い生体外安定性をもつ一方生体内で容易に
ピロカルビンに変換される性質をもつことが分る。

これらの実験から、この発明のピロカルピン酸のエステ
ル類が、事実、生体内で優勢であると類似の状態で親の
活性な化合物を遊説するピロカルビンの前駆誘導体であ
ることが分る。

ピロカルビン前駆薬の脂質親和性 いくらかのどロカルビン酸誘導体とピロカルビンの分配
係数（Ｐ）を繁用の１−オクタツール／水系で測定した
。水層としてｐＨ７．４の燐酸緩衝液を用いた。Ｐとｌ
ｏｇ　ｐ値を表１及び表２に、１０（ｌ　Ｐ値はまた表
３に示す。テストピロカルビン酸誘導体が親医薬より親
油性が高いことは明らかである。ピロカルビン酸エステ
ル類の例えばアルコール部分を変化させれば、親油性の
ことなるピロカルビンの前駆薬を得ることが可能で、従
ってこれら誘導体の角膜透過特性を調整もしくは修正す
ることができる。

ピロカルビン前駆薬の他の物理化学的性この発明の化合
物は弱塩基性（＋）Ｋａ値約７．０）のため、ｐＨ３〜
６の水性溶液に容易にとけ、ピロカルビンのように、各
種の酸と水溶性塩を形成する。このようなｐＨ値では、
中性及び塩基性ｐＨｆｎでの安定性と比較して、より安
定性を示す。

ピロカルビンＩ［Ｉｐ−メチルベンジルエステル１１　
）−１　４．０の水溶液の貯蔵寿命（すなわち１０％分
解に要する時間）は４℃で３．８年で、２０℃で約１．
５年であることが分った。式１（Ｒ２が水素以外の例え
ばベンゾイル又はアセチル）の化合物は弱酸性溶液で極
めて高い生体外安定性を示した。０−ベンゾイルピロカ
ルビン酸ベンジルエステルは、１１８３〜５の水溶液中
で最高の安定性を有することが示された。このｆｌＨ値
の該化合物の貯蔵寿命は、測定した温度−促進運動安定
性研究をもとに２５℃で８年以上、２０℃で２０年以上
を示すものと予測できる。

表１ 各種ピロカルビン酸エステル類の分配係数（Ｐ）とそれ
らのピロカルビンへの閉環の半減期（ｔＯ，５）エステ
ル　　　　　　ｔｏ、５　（分用　　１１”　ｌｏｇ　
Ｐ４−クロロベンジル　　３０　　　３４７　　２．５
４ベンジル　　　　　　　５０　　　　６６　　１．８
２４−メチルベンジル　　７７　　　２０４　　２，３
１ｔ−ブチルベンジル　　８７　　　３３１０　　３．
５２２−メチルベンジル　１３９　　　１８６　　２．
２７２−フェニルエチル　２２７　　　１４５２．１６
ブチル　　　　　　　８２０　　　　３８　　１．５８
１−（フェニル）−４７５１２０２，０８エチル ピロカルビン（対照＞　　　　　　　　０．７　−０．
１５注： ａ　）　ｐ　＠　７．４０　、３７℃ ｂ　）　ｔ’）夕／−ルトｐＨ７，４０ノ０．０５　Ｍ
ｍ酸緩衝液との間。

１１１− 表２ ピロカルビン１１４−メチルベンジルエステルのＯ−ア
シル誘導体の分配係数（Ｐ）とそれらのピロカルビンＭ
４−メチルベンジルエステルへの加水分解（３１℃で）
の半減ｗＪ（ｔｏ、５）エステル１１”　　ｔｏ（Ｊ　
Ｐ　　ＩＩ　Ｈ７，４７５％ヒの　　　ト・プ Ｍｔ＃液　　ラズマｂ） ０−　　　　　５０１００　　４．７０　　４８００時
Ｃ）１６分ベンゾイル ０−アセチル　１４５０　３．１６　１５００時　　２
４分注： ａ）オクタツールとｐ　Ｈ７，４の０．０５　ＭｖＡＭ
緩衝液との間、 ｂ）１５％ヒト・プラズマ（Ｅｌ　１−１７．４）中、
ピロカルビン酸の４−メチルベンジルエステル及び続い
てピロカルビン、Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃで測定して、０−
アシルエステルから１００％収率で生成、 Ｃ）加水分解が特殊な塩基触媒化され、データは、ｐト
＋ｉｏ〜１２の速度恒数実験値をｐ　Ｈ７，４に推定し
−１１２− て得たもの、２０℃でｔｏ、ｓ！Ｉｎはそれぞれ４．５
及び１．５年である。

（１ズ下余白、次頁に続く） ！ 眼Ｈ的に瞳孔直径もしくは縮瞳ｒｔｌｌ究ビ〔１カルビ
ン酸塩基含量に関して等モル濃度溶液（０，５％ピロカ
ルビン硝酸塩等ＩＩＩＩｉ）を、ピロカルピン酸ベンジ
ルエステル（０，５８％Ｗ／Ｖ）、ピロカルビン酸４−
クロロベンジルエステル（　　０．６５％Ｗ／Ｖ）、ピ
ロカルビン酸４−メチルベンジルエステル（　０．３８
％Ｗ／Ｖ）どじロカルビン（　０．３８％）を作り、各
溶液を食塩で等張にし、ｐｆ−１を塩酸で４．５に調整
した。各溶液の２５μｇを雄の白兎に局所的に点眼し、
兎の目の瞳孔直径変化又は縮瞳活性を時間ごとに記録し
、比較した。利用した縮瞳研究の手法の詳細は、Ｍｉｔ
ｒａ＆　　Ｍ　ｉｋｋｅｌｓｏｎ　（　１９８２）及び
その中の引用文献に記載されている。交叉研究の結果は
Ｆ　ｒａ３に図示されている。この図から、ピロカルビ
ン酸エステル類がピロカルビンを放出し、ピロカルビン
活性を表わすピロカルビン前駆薬であることが明らかで
ある。これらの誘導体を用いた結果からみて、ピロカル
ビン自体を用いた場合と比較し、全体の効果が有意に大
で、かつその中で持続性が最も有意にかつ劇的に長い。

式ｌの化合物（但しＲ２が水素ではない、例えばベンゾ
イル）は、特に持続活性が大きかった。Ｏ−ベンゾイル
ピロカルビン酸４−メチルベンジルエステルの溶液を投
与して観察された縮瞳活性はＦ　ｉ０４に示すごとき４
．５時間持続した。その際等価濃度及びｐｌ−１は上記
の実験と同じであった。図から分るように、この化合物
の生体利用性はピロカルビンのほぼ４倍大きい。Ｆ　ｉ
ｇ４はまた４−ｔブチルベンジルピロカルビン酸エステ
ルと２−フェニルエチルピロカルビン「１ｏ５は、ピロ
カルビンとの比較で、二つのジエステル類と一つのモノ
エステルの比較活性を例示するものである。その化合物
は、４−メチルベンジルピ［１カルビン酸エステル、Ｏ
−ベンゾイルピロカルピン酸４−メチルベンジルエステ
ルーアセヂルピ［１力ルビンＭ４ーメヂルベンジルエス
テルである。これら３つの誘導体の各々で、Ｒ１’ｌｌ
換分は４−メチルベンジルオキシ基である。

これらのデータは、縮瞳レスポンスが延長されることを
示す。ジエステルの活性期間はほぼ４．５時間とである
とみられる。

Ｆ　ｉａ６とＦｉｏ７は、ピロカルビンとの比較におけ
る、更に他のジエステル誘導体の活性を示す。

Ｆ　ｉｏ６で、化合物は、Ｏ−ベンゾイルピロカルビン
酸４−クロロベンジルエステル、Ｏ−フェニルアセチル
ピロカルビン酸ベンジルエステル及び〇ー３ークロロベ
ンゾイルピロカルビン酸ベンジルエステルである。Ｆｉ
Ｑ７での化合物は、Ｏ−ベンゾイルピロカルビン チリルピロカルピン酸４−メチルベンジルエステル及び
Ｏ−ニコチノイルピロカルピン酸ベンジルエステルであ
る。全ての化合物は等モル最、０、２５％溶液の２５μ
Ｑ（ピロカルピン酸硝酸塩等価）用いられ、但し０−ベ
ンゾイルピロカルビンＭ４ークロロベンジルニス乎ルは
０．１２５％澗度（ピロカルピン酸硝酸塩等価）であっ
た。活性延長は明白であった。投与レベルは前の実験よ
り少ないが、縮瞳効果は投与１１４．５時間迄明らかで
あった。

明細書中に引用した文献のリスト Ａｎｄｅｒｓｏｎ　、　Ｊ．　Ａ；　、　Ｗ．　Ｌ．　
Ｄａｖｉｓ　　＆Ｃ．　−Ｐ．　Ｗｅｉ：　ｌ　ｎｖｅ
ｓｔ　、Ｑｐｈｔｈａｌｍｏｌ　、　Ｖｉｓ。

Ｓｃｉ，　１９，　　８１７（１９８０）Ｂｏｄｏｒ，
　Ｎ．　Ｓ．　　：　Ｕ．　Ｓ．　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ
　。

４、０６１，７２２　（　１９７７） Ｂｕｎｄｇａａｒｒｌ，　　　ｌ−１．　　　＆　　　
　Ｓ．　　　Ｈｏｎｏｒｅ　　　−　　　　　ト１　　
ａｎＳｅｎ　　　：Ｉｎｔ，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　９
，　　２８１（１９８２）Ｈｕｓｓａｉｎ，　Ａ．　＆
　　Ｊ．　Ｅ．　Ｔｒｕｅｌｏｖｅ　：Ｊ　、　Ｐ　ｈ
ａｒｌｌｌ．　Ｓ　Ｃｉ．　６５．　１５１０　（　１
９７６）Ｊｕｓｔｉｎ　、　Ｍ．　、　Ａ．　ＬＩｒｔ
ｔｉ＆　　ｌ−、　Ｓａｌｍｉｎｅｎ　：Ａｃｔａ　Ｐ
ｈａｒｍ．　Ｆｅｎｎ　、９０，２８９（１９８１）Ｋ
ｏｄａ　、　Ｒ．　Ｔ．　、　Ｆ．　Ｊ．　［）ｅａ，
　Ｋ．　Ｆｕｎ（１　。

Ｃ．　Ｅｌｉｓｏｎ　　＆　　Ｊ．　Ａ．　Ｂｉｔｅｓ
：Ｊ．　Ｐｈａｒｍ。

Ｓ　ｃｉ．　　６２．２０２１　（　１９７３）Ｌｅｅ
、　　Ｖ、ｌ−１，−ｌ−、＆Ｊ、Ｒ，Ｒｏｂｉｎｓｏ
ｎ　　：　　Ｊ。

Ｐｈａｒｌｌｌ、Ｓｃｉ、６８，６７３．（１９７９）
ｌ−ｅｒｍａｎ　、　Ｓ、　＆Ｂ、　Ｒｅｉｎｉｎｇｅ
ｒ：　Ｃａｎ、　Ｊ　。

０ｐｈｔｈａｌｎ＋ｏｌ　、　６．１４　（１９７１）
Ｍ　１ｔｒａ、　　　Ａ、　　　Ｋ、　　　＆Ｔ、　　
　、ノ　、　　Ｍ　　１ｋｋａｌｓｏｎ　　：　　　ｌ
　　ｎｔ。

Ｊ、　　Ｐｈａｒｍ、１０，２１９（１９８２）Ｎｏｒ
ｅｌｌ　　、Ｓ、Ｅ、　　：　　Ｐｈａｒｍａｃｙ　　
Ｉｎｔ、３，１２３（１９８２） Ｎｏｒｅｌｌ　　、　　Ｓ、　　Ｅ、　　＆Ｐ、　　−
Ａ、　　Ｇｒａｎｓｌｒｉｉｍ：Ｂｒ　　、　　Ｊ、Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌ　　、６４．　　１３７（１り８０
）Ｐａｔｔｏｎ　　、Ｔ、　　Ｆ、　　＆Ｍ、　　Ｆｒ
ａｎｃｏｃｕｒ：　Ａｒｎ　　、　　Ｊ　。

Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ　　、８５，２２５　（１９７８
）”　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−ｓ　　ｐ　ｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ　　　３　ｃｉｅｎｃｅｓ　　”、３ｉｘ
ｔｅｅｎｔｈ　　Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８０）　　Ｍａ
ｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｏ　　Ｃｏｍｐａｎｙ、　　Ｅ
ａｓｔｏｎＲｏｂｉｎｓｏｎ　　、　　Ｊ、　　Ｒ，（
ｅｄ、　　）　　：　　”Ｏｐｈｔｈａｌｍｉａｌ）ｒ
ｕｇ　　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　３ｙｓｔｅｍｓ”　　、
　　Ａｍｅｒｉｃａｎ　　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏ　、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ
　、　Ｄ、　Ｃ。

（１９８０） Ｓｈｅｌｌ、Ｊ、Ｗ、＆Ｒ，Ｗ、Ｂａｋｅｒ：Ａｎｎ、
０ｐｈ

【図面の簡単な説明】

「１ｇ１は、４−クロロベンジルピロカルピン酸エステ
ルを水性溶液中３７℃でピロカルビンへ環化させる際の
ｐＨに対する偽−次速度定数の観察値の逆数をプロット
したグラフである。 Ｆｉｏ２は、Ｏ−ベンゾイルピロカルビン１４−メチル
ベンジルエステルを３７℃で１５％ヒト・プラズマ（ｐ
ｌｌ　７．４）中に保持した際のＯ−ベンゾイルピロカ
ルビン （○）、ピロカルピン酸４−メチルベンジルエステル（
・）、ピロカルビン（△）の時間推移（タイム・コース
）を示すグラフである。 Ｆ　ｒａ３は、表示化合物の各等モルｌ庶（　０．５％
ピロカルビン硝Ｉ！塩等価）におけるｐｌ−１調整等服
液２５．０μＱを点眼後における、縮瞳時間プロフィル
、すなわち瞳孔直径の変化の平均観察値を時間関数とし
てプロットしたグラフである。 Ｆ　ｉｏ４は、表示化合物の等モル濃度（０．５％ピロ
カルピン硝酸塩等価）におけるｐＨ調調整液液２５０μ
Ｑ点眼後の縮瞳時間プロフィルを示すグラフである。 Ｆ　ｉｏ５は、表示化合物の各等モル濃度（０．５％ピ
ロカルビン硝酸塩等価）のＩＩＨ調整等服等張５、０μ
Ｑを点眼後における縮瞳時間プロフィルを示すグラフで
ある。 Ｆ　＋＜１６は、表示化合物のｐ　Ｈ調整等張液２５、
０μｇ点眼数の縮瞳時間プロフィルを示すグラフである
。ここでＯ−フェニルアセチルピロカルビン酸ベンジル
エステル、０−３−クロロベンゾイルピロカルビン ルビンの各溶液の濃度は０．２５％（ピロカルビン硝！
！塩等価）゛に相当し、Ｏ−ベンゾイルピロカルビン酸
４−クロロベンジルエステル溶液の製電は０、１２５％
（ピロカルピン酸硝Ｍ塩等価）に相当する。 Ｆｉｇ７は、表示化合物の等モル濃度（　０．２５％５
％ピロカルピン酸塩酸塩）におけるｐＨ調調整等液液２
５０μｇ点眼後の縮瞳時間プロフィルを示すグラフであ
る。 Ｆｉ９，１ （０１０）１０１／′ＩＶＩ デンマーク・ディーグー２９５０ベ ズバグ・オルガスベイ３１ ０出　願　人　クラウス・セルフ・ラーセンデンマーク
・ディーグー４３２０レ ヤ・フールガーズベイ１５ （沖出願　　人　トーマス・ジエイ・ミッヶルワン アメリカ合衆国カンサス６６０４５ ０−レンズ（無番地）スクール ・オブ・ファーマシ−・ザ・ユ ニバーシティ・オブ・カンサス 手　　続　　ン市　　ｊト−蓼坩（方式）％式％ ２、発明の名称 ビ［１カルビンの前駆桑、その組成物および製法３、補
正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　所　　デンマーク、ディープ−２９７０ホーショル
ム、ティ三１−ブーベイ　３６ 氏　名　　　ハンス　バンドガード　　　（ほか３名）
４、代理人　〒５３０ 住　所　　大阪市北区西天満５丁目１−３クォーター・
ワンビル５、補ｊ１命令の１１付 昭和５９年１月３１　Ｈ付（発送ト１）６、補ｉ［−の
対象 （１）願書の項目７ ８、前記以外の補正をする者 事件との関係　特許出願人 （１）　　住　所　　デンマーク、ディープ−２９５０
ベズバグ、オルガスベイ　３１ 氏　名　　　イーリック　ファルタ （２）住　所　　デンマーク、ディープ−４３２０レヤ
、フールガーズベイ　１５ 氏　名　　　クラウス　セルフ　ラーセン（３）住　所
　アメリカ合衆国、カンサス　６６０／１５、［１−レ
ンズ（無番地）スクール　オブ　ファーマシ−、 ザ　コーニバーシテイ　オブ　カンサス氏　名　　　１
−一マス　ジエイ、ミツケルソン補正の内容 １、明細用の「特許請求の範囲」を別紙の通りタイプ浄
書する（ただし、内容変更はなし）。 ２、ｍ明細書第３９〜４５頁及び第７６〜８５頁を別紙
の通りタイプ浄書する（ただし、真数及び内容に変更は
なし）。 （２］同四ｆｆ！　１０６ｍ第１９行目ノｒ　Ｆ　Ｉ（
］　Ｉ　Ｊ　ヲＦ　ｍ１図」に訂正する。 （３）同店第１０８頁第３行目のｒＦｔｏ２−１を「第
２図」に訂正する。 （／Ｉ）同書第１１５頁下から第４行目のｒ　Ｆ　ｉｏ
３　Ｊを「第３図」に訂正する。 （５）同ｉ！１第１１６頁第８行及び同頁第８行目の［
Ｆ　ｉａ４　Ｊを「第４図」に、同じく第１５行目のｒ
　Ｆ　ｉｏ５　Ｊを「第５図」にそれぞれ訂正する。 （６）同書第１１７頁第６行及び同頁第８行目のｒ　Ｆ
　ｉｇ６　Ｊを「第６図」に、同じく第６行及び第１２
行目のｒ　Ｆ　ｉａ７　Ｊを「第７図」にそれぞれ訂正
する。 （力同店第１２０頁第３行目のｒ　Ｆ　ｉａｌ　Ｊを「
第１図」に訂正する。 （８）同ｍ問頁Ｍ１行目のｒ　Ｆ　１ｇ２Ｊを「第２図
」に訂正する。 （９）同書同頁筒１４行目のｒ　Ｆ　ｉａ３　Ｊをｒｉ
３図、ｌに訂正する。 鎖）同書同頁最終行目のｒＦｔａ４．Ｉを「第４図」に
訂正する。 （１１）同書第１２１頁第４行目のｒ　Ｆ　ｉｏ５　Ｊ
を１第５図Ｊに訂正する。 ａ？Ｊ同四同頁同頁第８行目　ｒＦｉ０６Ｊ　ヲｒＦ６
図Ｊに訂正する。 （１３）同ｔｌｌｉ１頁１１８行１１（７）　ｒ　Ｆ　
ｉｇ７　Ｊ　ヲＩ’ｌｌ　７図、１に訂正する。 特許請求の範囲 １、式■の化合物 〔上記式中、Ｒ１は式■の基、 Ｒ３Ｘ　　　　　　　　　　　　Ｔｌ （式中Ｒ３はアルキル：フェニル：ハロゲン、低２− 級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキ
シ置換のフェニル；フェニル基がハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコ４ニジ又はフェノキシで置
換されていてもよいフェニル−低級アルキル；フェニル
基がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ又はフェノキシで置換されていてもよいフェニル−
低級アルケニル：Ｘは酸素又は硫黄、） 又はＲ１は式■の基、 ５ Ｒ４０−Ｃ；　　Ｏｍ ６ （式中Ｒ４は上記のＲ３の定義と同じか、又はＲ４は式
■の基、 １］ Ｒｙ　　Ｃ−ＴＶ ２− １− （Ｒ７は上記のＲ３の定義と同じか、又は窒素、Ｍ索、
硫黄からなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は２
つを含む芳香族の５又は６員のヘテロ環式基、Ｒ５とＲ
６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上記のＲ３の定義
と同じ）、 又はＲ１は式Ｖの基、 ５ Ｒ２ＯＯＶ ６ （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８はポリハロゲ
ン化低級アルキル基又は式ｖＴの基、１ Ｒｓ　　ＯＧ　　　　　　　　　　　　Ｖ１式中Ｒ３は
上記と同じ意味）、 又はＲ１は式■の基、 一つ− （式中Ｒ＋ｏとＲｈ　は隣接の窒素原子どともに形成し
た５又は６員のへテロ環式基（但しこの基は窒素原子に
加えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択された
ヘテロ原子の１つ又は２つを含有してもよい）、 又はＲ１は式■の基、 Ｒ１３−Ｃ−ＮＨ−■ １ （式中Ｒ１３は式ＩＩの基（Ｒ３とＸは上記の定義と同
じ又は式Ｖｌａの基、 式中Ｒ１６とＲ７は同−又は異なってそれぞれ水素又は
上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又はＲｌＢ　ＬＬ
式Ｗ（７）基（ＲｆｌトＲｓｒ　ハに記（ｒ）定義ト同
Ｕ　））、 又はＲ１は式■の基、 （式中Ｒ１３は上記の定義と同じ）、及びＲ２は式■の
基（Ｒ７は上記の定義と同じ）又は、Ｒ２は式Ｖｌの基
（Ｒ３は上記の定義と同じ）をそれぞれ意味する） 及び上記の化合物の塩類。 ２、ｘが酸素である化合物及びその塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３６Ｒ２が式■の基（但しＲ７が特許請求の範囲第１項
で定義したもの）又はＲ２が式■の基（但しＲ３は特許
請求の範囲第１項で定義したもの）である化合物及びそ
の塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ１が式■の基（但しＲ３は特許請求の範囲第１項
で定義したもの）又はＲ１が式■の基（但しＲ４、Ｒ５
どＲ６は特許請求の範囲第１項で定義したもの）又はＲ
１が式Ｖの基（（ＩｌしＲ５゜Ｒ６とＲ８は特許請求の
範囲第１項で定義したちの）、 Ｒ２、特許請求の範囲第１項で定義したものである化合
物及びその塩である特許請求の範囲第２項記載の化合物
。 ５、Ｒ２が式ＴＶの基（但しＲ７は特許請求の範囲第１
項で定義したもの）又はＲ２が式■の基（但しＲ３は特
許請求の範囲第１項で定義したもの）及びその塩である
特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒ２が式■の基（但しＲ７は特許請求の範囲第１項
で定義したもの）である化合物及びその塩である特許請
求の範囲第５項記載の化合物。 ７、Ｒ１が式■′の基 ６− Ｒ−ｓｏ　　　　　　　　　　Ｔｒ− （式中Ｒ−３は、フェニル基がハロゲン、低級アルキル
、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換さ
れていてもよいフェニル−低級アルキル）、 Ｒ２、特許請求の範囲第１項で定義したものである化合
物及びその塩である特許請求の範囲第４項記載の化合物
。 ８、Ｒ２が式■の基（但しＲ７は特許請求の範囲第１項
で定義したもの）又はＲ２が式■の基（但しＲ３は特許
請求の範囲第１項で定義したもの）である化合物及びそ
の塩である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、Ｒ２が式■の基（但しＲ７は特許請求の範囲第１項
で定義したもの）の化合物及びその塩である特許請求の
範囲第８項記載の化合物。 １０、Ｒ２が式■ｖの基（但しＲ７はアルキル二）工二
ル：又はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシもしくはフェノキシで置換のフェニル：又はニ
コチノイルもしくはイソニコヂノイル）の化合物及びそ
の塩である特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１、Ｒ２がアセデル又はベンゾイルである化合物及び
その塩である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２、Ｒ＋がベンジルオキシ、２−７］ニニル■チルオ
キシ、４−メトキシベンジルオキシ又は４−［−ブチル
ベンジルオキシ、Ｒ２が水素、アセチル、プロピオニル
、ブチリル又はベンゾイルである化合物及びその塩であ
る特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３、Ｒｔがベンジルオキシ、４−メチルベンジルオキ
シ又は４−クロルベンジルオキシ、Ｒ２がアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル又はベンゾイルの化合物及びその
塩である特許請求の範囲第１２項記載の化合カニ １４．０−ベンゾイル　ピロカルビン酸１−メチルベン
ジルエステル、０−ベンゾイル　ピロカルピン酸ベンジ
ルエステル、Ｏ−ベンゾイル　ピロカルビンＲ４−クロ
ロベンジルエステル、０−ブチリル　ピロカルビン酸４
−メチルベンジルエステル、０−フェニルアヒヂル　ピ
ロカルピン酸ベンジルエステル ４−メチルベンジルエステル、０−ブチリル　ピロカル
ピン酸ベンジルエステル ル　ピロカルピン酸ベンジル１ステル及びこれらの塩類
からなる群より選択される化合物である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １５、０−ベンゾイル　ピロカルピン酸ベンジルエステ
ル又はその塩である特許請求の範囲第１４項記載の化合
物。 １６、ａ）ピロカルピン酸の金属塩のような塩、又は式
Ｘの化合物、 　−　２ −　昌　− Ｃ式中Ｒ−２は一ト記の式■中のＲ２の定義と同じ（但
しＲ”２は水素原子ではない）又は・Ｒ−２はアルキル
特にｔ−ブチル；フェニル：置換フェニル特に２．４−
ジニ１〜ロフェニル；ベンジル；置換ベンジル（但し）
■ニル基はハロゲン、（ｌＵ級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ又は二］〜口で置換されている）特に２
−ブロモベンジル又は２−ニトロベンジル；４−トルエ
ンスルホニル；ピコリル、テトラヒドロフラニル：又は
１−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ− リフルオロエチル）〕 もしくはその塩と、式）ＩＩの化合物 Ｒ＋リーＺ　　　　　　　　　　　　　ＸＩ（式中Ｒ１
１＋は弐ＴのＲ３の定義と同じ又はＲ１１＋は式Ｘ■の
基 ５ Ｒ４０Ｃ　　　　　　　　　　　ＸＴＴ６ 一〇− （式中Ｒ４　、Ｒ５とＲ６は式Ｔ中の定義と同じ）又は
Ｒ　は式Ｘ■の基、 ５ ■ Ｒｅ　　Ｃ　　　　　　　　　　　　　Ｘｍ６ （式中Ｒｓ　、Ｒ６とＲ８は式■中の定義と同じ）、Ｚ
はヒドロキシ又は除去する基〕 とを反応させ、次いでＲ＝２がＲ２と異なるどきＲ′２
を除去し゛、さらに所望により新しい基Ｒ２を導入し、
又は ｂ）ピロカルピン酸の金属塩のような塩、又は式ＸＩｖ
の化合物 （式中Ｒ−ｔは式■のＲ１の定義と同じ、又はＲ’−ｔ
は加水分解又は水素添加で除去しうる式ＸＶの基 Ｒ＋ｓ　　Ｘ　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＶ（
式中Ｒ＋ｓはフェニル基上に二１〜ロ置換されたベンジ
ル、ジフェニルメチル、フェナシル、Ｉ−リメチルシリ
ル、ペンタメチルベンジル、フタルイミドメチル、９−
アンスリルメチル、ピコリル又はフタロイル； Ｘは式■における定義と同じ） 又はその酸付加塩と、式Ｘ■の化合物 Ｒ−２−Ｙ　　　　　　　　　　　　Ｘ■（式中Ｒ−２
は上記の定義と同じ、Ｙはヒドロキシ又は除去する基） とを反応させ、次いでＲ＝ｔがＲ１と異なるときＲ−ｔ
を除去しかっ基Ｒ１を導入し、さらに−１つ− Ｒ”２がＲ２と異なるときは特にＲ−ｚを除去し次いで
所望により新しい基Ｒ２を導入するか、又は Ｃ）ビ日カルビン又はその酸付加塩と式Ｘ■の化合物 ＲｌＨＸＶＩＩ （式中Ｒ１は式１における定義と同じ）とを反応させ、
かつ所望により新しい基Ｒ２を導入するか、又は ｄ）式Ｘ■の化合物 （式中Ｒ°゛１はヒドロシキ又は式■にお（〕る基Ｒ１
又はＲ゛°、は除去する基、Ｒ−ｚは上記に定義したと
同じ） 又はその塩と、式Ｘ■の化合物（式中Ｐｉは式■におけ
る定義と同じ、但し式Ｘ■のＲ５は式Ｘ■のＲ１とは異
なる） とを反応させ、次いでＲ＝２がＲ２と異なるときＲ−２
を除去しかつ所望にＪ：り新しい基Ｒ２を導入し、式（
２１）の化合物を（ｑ、 ２ 〔上記式中、Ｒ１は式■の基、 Ｒ３Ｘ　　　　　　　　　　　　Ｕ （式中Ｒ３はアルキル；フェニル：ハロゲン、低−１４
− １３− 級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキ
シ置換のフェニル；フェニル基がハロゲン、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換
されていてもよい〕■ニルー低級アルキル；フェニル基
がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ又はフェノキシで置換されていてもよいフェニル−低
級アルケニル；Ｘは酸素又は硫黄、） 又はＲ１は式■の基、 ５ Ｒ４，ＯＣＯｍ ６ （式中Ｒ４は上記のＲ３の定義と同じが、又はＲ４は式
■の基、 ＝１５− （Ｒｙは上記のＲ３の定義と同じか、又【ま窒素、酸素
、硫黄からなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は
２つを含む芳香族の５又は６員のへテロ環式基、Ｒ５と
Ｒ６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上記のＲ３の定
義と同じ）、 又はＲ１は式Ｖの基、 ５ 「 （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８はポリハロゲ
ン化低級アルキル基又は式ｖｆの基、１ Ｒ３０Ｇ−Ｗ 式中Ｒ３は上記と同じ意味）、 又はＲｉは式■の基、 ｎ （式中ＲゎとＲ１＞　は隣接の窒素原子とともに形成し
た５又は６員のへテロ環式Ｍ（但しこの基は窒素原子に
加えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択された
ヘテロ原子の１つ又は２つを含有してもよい）、 又はＲ１は式■の基、 Ｒ，３−Ｃ−Ｎ１−１−　　　　　　　　　■１ （式中ＲＨは式■の１（ＲａとＸは−に記の定義と同じ
又は式Ｖｉａの基、 Ｉ６ １７ １６一 式中Ｒ＋ａとＲ１７は同−又は異なってそれぞれ水素又
は上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又はＲ＋ｓは式
■の基（Ｒ１とＲ１１は上記の定義と同じ）、又はＲ１
は式■の基、 （式中Ｒ１３は上記の定義と同じ）、及びＲ２は式ｌｖ
、の基（Ｒ７は上記の定義と同じ）又は、Ｒ２は式■の
基（Ｒ３は上記の定義と同じ）をそれぞれ意味する）、 次いで式１の化合物を所望により塩に導くことよりなる
ピロカルビン酸の前駆薬の製法。 １７、式■の化合物、 １８− １７− 〔上記式中、Ｒ５は式■の草、 Ｒ３−Ｘ−ＴＩ （式中Ｒ：Ｉはアルキル：フェニル：ハロゲン、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシ置
換のフェニル：フェニル基がハロゲン、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換され
ていてもよいフェニル−低級アルキル；フェニル基がハ
ロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又
はフェノキシで置換されていてもよいフェニル−低級ア
ルケニル；Ｘは酸素又は硫黄、） 又はＲ１は式■の基、 ５ （式中Ｒ４は上記のＲ３の定義と同じか、又は−１０− Ｒ４は式ＩＶの基、 ０ ）Ｉ Ｌ−Ｃ−ＩＶ （Ｒ７は上記のＲ３の定義と同じか、又は窒素、酸素、
硫黄からなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は２
つを含む芳香族の５又は６９１のへテロ環式基、 Ｒ５とＲ６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上記のＲ
３の定義と同じ）、 又はＲ１は式Ｖの基、 ５ Ｒａ−Ｃｏ　　　　　　　　　　　Ｖ ６ （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８はポリハロゲ
ン化低級アルキル基又は式■の基、Ｒｓ　　　ＯＣＶｌ （式中Ｒ３は上記と同じ意味）、 又はＲ１は式■の基、 （式中Ｒ１１とＲ１１は隣接の窒素原子とともに形成し
た５又は６員のへテロ環式基（但しこの基は窒素原子に
加えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択された
ヘテロ原子の１つ又は２つを含有してもよい）、 又はＲｔは式■の基、 Ｒ，、−Ｃ−Ｎｌｌ−■ １ ２０− （式中Ｒ１Ｂは式■のＩＪ（Ｒ３とＸは上記の定義と同
じ）又は式■ａの基、 式中Ｒ＋６　　とＲＩ７は同−又は異なってそれぞれ水
素又は上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又はＲ１３
は式ＶｌのＭ（ＲｅとＲ１１は上記の定義と同じ）、又
はＲ１は式■の基、 （式中Ｒ１３は上記の定義と同じ）、 及びＲ２は式■の基（Ｒ７は上記の定義と同じ）又は、
Ｒ２は式■の基（Ｒ３は上記の定義と同じ）、をそれぞ
れ意味する〕。 及び上記の化合物の塩と不活性な眼科用賦形剤と２１− からなる緑内障治療用局所投与医薬組成物。 １８、化合物が ０−ベンゾイル　ピロカルピン１１４−メチルベンジル
エステル、０−ベンゾイル　ピロカルピン酸ベンジルエ
ステル、Ｏ−ベンゾイル　ピロカルピン酸４−クロロベ
ンジルエステル、０−ブチリルピロカルピン酸４−メチ
ルベンジルエステルＯ−フェニルアセチル　ピロカルピ
ン酸ベンジルエステル、０−アセチル　ピロカルビン酸
４−メチルベンジルエステル ビン酸ベンジルエステル又は０−プロピオニルピロカル
ビン酸ベンジルエステル又はその塩である特許請求の範
囲第１７項記載の組成物。 １９、組成物が溶液、懸濁液又は乳化液のような液体投
与形：軟膏；クリーム：エアゾール；放出調整又はモニ
ター薬散布用装ｄ（例えばメンプラン又はカプセル形シ
ステム）又は点１１１１ＪＰＪ中でゲル化されている高
分子溶液である特許請求の範囲第　１７又は１８項記載
の組成物。 ２０、ピロカルピン酸の実質的に純粋む塩類。 ２１、塩がアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩である
特許請求の範囲第２０項記載の塩。 ２２、ナトリウム塩である特許請求の範囲第２１項記載
の塩。 ２３、イソピロカルビン酸塩の含量が１５％以下である
特許請求の範囲第２０〜２２項の何れかに記載の塩。 ２４、イソピロカルピンＭ塩の含量が５％以下である特
許請求の範囲第２０〜２２項の何れかに記載のＪＭ　。 ２５、イソピロカルビン酸塩の含量が２．５％以下であ
る特許請求の範囲第２０〜２２項の何れかに記載の塩。 ２６、　［粋な結晶形である特許請求の範囲第２０〜２
５項の何れかに記載の塩。 ２７、ピロカルビンを水溶液巾約０℃の温度において強
塩基で加水分解することからなるピロカルピン酸の実質
的に純粋な３Ｂの製法。 ２８、温度が約０〜５℃である特許請求の範囲第２７項
記載の方法。 ２９、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸
化物である特許請求の範囲第２７又は２８項記載の方法
。 ３０、塩基は水酸化ナトリウムである特許請求の範囲第
２７〜２９項の何れかに記載の方法。 ３１、塩基が過剰に用いられる特許請求の範囲第２７〜
３０項の何れかに記載の方法。 ３２、塩基の過剰が３〜２０％である特許請求の範囲第
３１項記載の方法。 ３３、塩基の過剰が５〜１０％である特許請求の範囲第
３２項記載の方法。 ３４、式Ｘの化合物 Ｈ３ＣＨ２ Ｒ′２ Ｃ式中Ｒ−２は式Ｖｌの基 Ｒ３０’Ｃ，ＶＩ （式中Ｒ３はアルキル；フェニル；ハロゲン、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置
換されたフェニル；フェニル−低級アルキル（但しフェ
ニル基はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ又はフェノキシで置換されていてもよい°）又
はフェニル−低級アルケニル（但しフェニル基はハロゲ
ン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフ
ェノキシで置換されていてもよい）、又はＲ’−’ｔは
式％式％ （式中Ｒ７はＲ３の定義と同じ、又はＲ７は窒素、酸素
、硫黄からなる群より選択された１つ又は２つのへテロ
原子を含有する芳香族の５又は６員の２６− ヘテロ環基） 及びその塩類。 ３５、Ｒ−２がアルキル特に［−ブチル；フェニル：置
換フェニル特に２．４−ジニトロフェニル；ベンジル、
フェニル基土にハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ又はニトロで置換されたベンジル特に２
−ブロモベンジル又は２−ニトロベンジル；４−トシル
；ピロリル、テトラヒドロピラニル又は１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２，２，２−１−リフルオロエ
チルである化合物又はぞの塩である特許請求の範囲第３
４項記載の化合物。 ３６、ピロカルピン酸の金属塩のような塩、又は弐ＸＩ
Ｖの化合物もしくはその酸付加塩に、（式中Ｒ−＋は式
ＸＶの加水分解又は水流で除去しつる基、 Ｒ１５−Ｘ−ＸＶ （式中Ｒ１５はフェニル基土に二１へ口でｉｒｌ　ｌ’
Ａされたベンジル、ジフェニルメチル、）Ｊナシル、１
〜リメヂルシリル、ペンタメチルベンジル、フタルイミ
ドメチル、９−アンスラニルメチル：ピロリン又はフタ
ロイル；Ｘは酸素又は硫黄） 又はＲ−＋は式■の基、 Ｒ３’Ｘ　　　　　　　　　　　ＩＴ （式中Ｒ：ｉはアルキル、フェニル、ハロゲン、低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシ置
換のフェニル：）■ニル基がハロゲン、低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシでＷＭ　換
されていてもＪ：いフェニル−低級アルキル；フェニル
基がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ又はフェノキシで置換されていてもよいフェニル−
低級アルケニニル；Ｘは酸素又は硫黄、） 又はＲ＝　＋は式■の基、 ５ ＲｔＯＣＯ”Ｉ［ｒ ６ （式中Ｒ４は上記のＲ３の定義と同じか、又はＲ４は式
ＩＶの基、 １ Ｒ７−〇−■ｖ Ｒ７は上記のＲ３の定義と同じか、又は窒素、酸素、硫
黄からなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は２つ
を含む芳香族の５又は６員のへテロ環式基、 Ｒ５とＲ６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上２８− 記のＲ３の定義と同じ）、 又はＲ′１は式Ｖの基、 ５ ｅＣＯ−Ｖ ６ （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８はポリハロゲ
ン化低級アルキル基又は式■の基、１ Ｒ３−０−Ｃ−Ｖ１ 式中Ｒ３は上記と同じ意味、 又はＲ−＋は式■の基、 ＝３０− ２９− （式中ＲｎとＲ＋＋は隣接の窒素原子とともに形成した
５又は６員のへテロ環式基（但しこの基は窒素原子に加
えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択されたヘ
テロ原子の１つ又は２つを含有してもよい）、 又はＲ”ｔは式■の基、 Ｒ，３−Ｃ−Ｎ１１−　　　　　　　　　■１ （式中Ｒ１３は式■のＩ（Ｒ３と×は上記の定義と同じ
）又は式ＶＴａの基、 （式中Ｒ１６とＲ１７は同−又は箕なってそれぞれ水素
又は上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又はＲ１３は
式ＶＮのＷ（ＲゎとＲ１，１は上記の定義と同じ）−３
１− 、又はＲ−ｔは式■の基、 （式中ＲＩ３は上記の定義と同じ）、〕式Ｘｖｒの化合
物を −２Ｙ （式中Ｒ−２は下記式ＸのＲ−２の定義と同じ、Ｙはヒ
ドロキシ又は除去しうる基） 反応させ、次いで必要によりＲ”ｔを除去して式Ｃ式中
Ｒ−２は式■の基 １ Ｒａ　　ＯＣ−Ｖｌ （式中Ｒ３はアルキル；フェニル；ハロゲン、低級アル
キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置
換されたフェニル：フェニル−低級アルキル（但しフェ
ニル基はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ又はフェノキシで置換されていてもよい）又は
フェニル−低級アルケニル（但しフェニル基はハロゲン
、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェ
ノキシで置換されていてもよい）、又はＲ−２は式％式
％ （式中Ｒ７はＲ３の定義と同じ、又はＲ７は窒素、３２
− 酸素、硫黄からなる群より選択された１つ又は２つのへ
テロ原子を含有する芳香族５又は６員のへテロＩｌｌ基
） 又はその塩類を得ることよりなるピロカルビン酸の前駆
薬の製法。 ３３− るが、ピロカルビンに匹敵もしくは高いｒｌＨ４〜５以
上の水溶液で、生体外安定性を有することを見出した。 この発明は、下記式■の化合物を提供するものである。 ２ 上記式中、Ｒ１は式■の基、 Ｒ３−Ｘ　　　　　　　　　　　　ＩＩ式中Ｒ３はアル
キル；フェニル：ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ又はフェノキシ置換のフェニル；フェ
ニル基上にハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ又はフェノキシで置換されていてもよいフェ
ニル−低級アルキル；フェニル基」−にハ「１ゲン、４
１℃級アルギル、ヒト日キシ、低級アルコキシ又はフ１
ノギシで置換されていてもよいフェニル−低級アルケニ
ル：Ｘは酸素又は硫黄、 又はＲ１は式■の基、 ５ 督 Ｒ４０ＣＯ−ｍ ６ （式中Ｒ４は」−記のＲ３の定義と同じか、又はＲ４は
式ＩＶの基、 １ Ｒ２ＯＩＶ Ｒ７は上記のＲ３の定義と同じか、又は窒素、酸素、硫
黄からなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は２つ
を含む芳香性の５又は６員のへテロ環式基、 Ｒ６とＲ６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上記のＲ
３の定義と同じ）、 又はＲ１は式Ｖの基、 ５ ■ Ｒｅ　−ｃ−ｏ−’Ｖ ６ （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８はポリハロゲ
ン化低級アルキル基又は式Ｖｌの基、１ Ｒｓ−ＱＣＶＩ 式中Ｒ３は上記と同じ意味、 又はＲ１は式■の基、 ４０− （式中ＲｉとＲｈ　は隣接の窒素原子とともに形成した
５又は６員のへテロ環式Ｍ（但しこの基は窒素原子に加
えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択されたヘ
テロ原子の１つ又は２つを含有してもよい）、 又はＲ１は式■の基、 ＲＩ３　０　　ＮＨ−■ １ （式中Ｒ１３は式■の基（ＲｓとＸは上記の定義と同じ
）又は式ｖＩａの基、 式中ＲＩ６　とＲ１，は同−又は異なってそれぞれ水素
又は上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又は・ＲＩ３
は式■の基（ＲｎとＲ１，は上記の定義と同じ）４１− １又はＲ１は式■の基、 式中Ｒ１３は上記の定義と同じ、Ｒ２は式ＩＶの基（Ｒ
７は上記の定義と同じ）又は、式ＶＴの基（Ｒｓは上記
の定義と同じ）、をそれぞれ意味する。 及びこの発明は、上記の化合物の塩類を含む。 この発明の式■の前駆誘導体の最も重要な特徴は、Ｒ１
と任意にＲ２を適当に選択することにより、各種の生理
化学的性質、例えば脂質親和性、ピロカルビン生成割合
、生体外安定性（保存寿命）を有するピロカルビンの前
駆薬を得ることが可能となることで、この性質によりピ
ロカルビンの眼での吸収と分布、その作用期間ならびに
全体の活性特性を調整し、改良しかつ最高にすることが
できる。 従ってこの発明は、新規などロカルピンの前駆薬を提供
し、この前駆薬もしくは一過性のＭ導体は、温血動物の
眼に投与された際、脂質溶解（／１を増し、眼吸収が増
強され、長期間作用する性質を有する。温血動物への限
月的投与により、この発明のピロカルビン前駆薬は治療
濃度で活ｔ’ｌ’　１．ｒ親のピロカルビンに変換され
（下記の図式１参照）、親のピロカルビン分子の薬力学
的かつ治療的に有用な反応がより効果的に接続的に発現
されるであろう。 （Ｊス下余白、次頁に続く） 図式Ｔ ↓ ＣＨ３Ｃｌ−１２ ピロカルビンのある種の誘導体、これらの中では２．３
の簡単なアミド類、すなわちアミド、Ｎ−メヂルアミド
どＮ−イソプロピルアミドが文献（Ｋ　ｏｄａ　　３　
（１９７３）ンに記載されている。しかし、この文献は
、経口投与後のどロカルビンと上−４４− （式中Ｒ′２は式ＩＶのＷ（Ｒ７は前記の定義と同じ）
、式■の基（Ｒ３は前記の定義と同じ）、又はアルキル
（特にｔ−ブチル）；フェニル：置換フェニル（特に２
，４−ジニトロフェニル）：ベンジル：ハロゲン、低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはニトロ
で置換されたベンジル（特に２−ブロモベンジル又は２
−ニトロベンジル）：４−＃−ルエンスルホニル：ビ］
リル；テトラヒドロピラニルあるいは１−ベンジルオキ
シ−カルボニルアミノ− ロエチル） と式ＸＩの化合物 Ｒ＋ｈ−Ｚ　　　　　　　　　　　　　ｘｒ：４５− 〔式中Ｒ１４は前記のＲ３と同一意味、又はＲ１４　は
式Ｘ■の基 ５ Ｒ４　　０　　Ｃ　　　　　　　　　　　ＸＩ６ （式中Ｒ４．Ｒ５とＲ６は上記の定義と同じ）、又はＲ
　は式Ｘ■の基 ５ ＲｓＣ　　　　　　　　　　　　　Ｘｍ６ （式中Ｒ５とＲ６とＲ８は上記の定義と同じ）、Ｚはヒ
ドロキシ又は除去する基） とを反応させ、次いでＲ−２がＲ２と異なるときＲ−ｚ
を除去しかつ所望により新しい基Ｒ２を導入することか
らなる。 Ｚ中除去する基の例としては、塩素、臭素、沃素及び４
−トルエンスルホニルが挙げられる。反応は溶Ｗ（例え
ば、低級アルコール、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
マミドなど）中で行うのが好ましい。式Ｘの化合物と式
ＸＩの化合物との反応で、７はヒドロキシであってもに
いが、ヒドロキシの際は、脱水剤（例えばＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミドなど）を存在さす必要があ
る。反応は通常Ｏ℃から溶媒の沸点の間の洛１１σで１
〜９６時間行われる。 この発明の化合物を製造する他の方法山）は、ピロカル
ビン酸の金属塩のような塩、弐Ｘ　ＩＶの化合物又はそ
の酸付加ｊｐと Ｈ３０Ｈ２ （式中Ｒ′ｔは弐丁の化合物中のＲ１の定義と同じ、又
はＲ−ｔは加水分解又は水素添加で除去しうる式ＸＶの
基 Ｒ，、、−ｘ−ｘｖ （式中Ｒ１５はフェニル基上にニトロで置換されたベン
ジル、ジフェニルメチル、フェナシル、トリメデルシリ
ル、ペンタメチルベンジル、フタルイミドメチル、９−
アンスリルメチル、ピコリル又はフタロイル；Ｘは酸素
又は硫黄）〕 式Ｘｖ■の化合物とを Ｒ′２　　Ｙ　　　　　　　　　　　　　ＸＶＩ（式中
Ｒ′２は上記の定義と同じ、Ｙはヒドロキシ又は除去す
る基） 反応させ、次いでＲ＝ｔがＲ１と異なるとき、基Ｒ＝＋
を除去しかつＭ　Ｒ＋を導入し、かつ次いでＲ′２がＲ
２と異６るときＲ−２を除去しかつ所望により新しいＭ
　Ｒ２を導入することからなる。 この反応は、通常クロロホルム、ベンゼン、トルエンな
どのような溶媒中、−１５℃〜１００℃の温度好ましく
はＯ℃〜５０℃の温度で、塩基（例えば炭酸カリウム、
ナ］・リウムアルコラートなど）の存在下で行われる。 弐Ｘ　ＩＶの化合物と式Ｘ　Ｖｒの化合物との反応で、
Ｙはヒドロキシであってもよい。この場合脱水剤（例え
ばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド）を存在さ
す必要がある。Ｒ１と異なる基Ｒ−＋の除去は、それ自
体公知の方法（例えば加水分解か水素添加）で行うこと
ができる。新しい基Ｒ１は方法（ａ）の際に記載したの
と同様のやり方で導入できる。 Ｒ＝２がＲ７と異なるとき、Ｒ−２の除去はそれ自体公
知の方法（例えば加水分解か水素添加）で行うことがで
き、所望により行う新しい基Ｒ２の導入も上記と同様に
行うことができる。 この発明の化合物を作る第３の方法（Ｃ）は、ピロカル
ビン又はその酸付加塩を式Ｘ■の化合物とをＲｚＨＸＶ
Ｉ ７９− （式中Ｒ１は式■の化合物に関して定義したものと同じ
意味） 反応させ、かつ所望により新しい累Ｒ２を導入すること
からなる。 反応は、通常クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどの
溶媒を用いるか用いず、２０℃〜１５０℃の温度、好ま
しくは２０℃〜１００℃の温度テ、２〜３時間ないし数
日間普通２〜２０時間行われる。新しい基Ｒ２の導入は
方法山）で記載したように行うことができる。 この発明の化合物を作る他の方法（小は、式Ｘ■の化合
物又はその塩を 〔式中Ｒ°°、はヒドロキシもしくはＷＲ”（弐■中の
定義と同じ）又は除去する基、Ｒ”２は上記の定義と同
じ〕 式Ｘ　Ｖｌの化合物（Ｒ１は式■中の定義と同じ、イ［
ｌし式Ｘｖ１のＲ１は式Ｘ■中のＲ・１．と胃なる）と
を反応させ、かつ次いでＲ＝２がＲ２と異なるどき、Ｒ
−２を除去しかつ所♀により新しい基Ｒ２を導入するこ
とからなる。 この反応は通常溶媒（例えば、りＤロボルム、ベンゼン
、トルエン、アセトンなど）を用いるか用いず、−１５
℃から溶剤又は式Ｘ■の化合物の沸点の範囲の調度で１
〜９６時間行われる。Ｒ°゛１がヒドロキシの場合は、
脱水剤（カルボジイミド類）の存在で行う必要がある。 Ｒ−２の除去は、例えば加水分解又は水素添加で行うこ
とができ、新しいＭ　Ｒ２の導入は上記の方法市）で記
載したと同様に行うことができる。 式１の化合物の塩類は、式■の化合物と酸とを、溶媒を
用いるか用いず、好ましくは塩を得るに必要な酸の計算
問を用いて、混合することににつで製造しうる。 この発明は、ピロカルピン酸の実質的に純粋な塩類（式
Ｔの化合物の製造中間体として有用）を有利にｙＪ造す
る方法をも提供しかつ該実質的に純粋な塩類自体を提供
するものである。塩類としては、特にピロカルピン酸の
アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩類、この好ましく
はナトリウム塩が挙げられる。 このような３ｇ類は、ピロカルビンを水性媒体巾約Ｏ′
Ｃ′ｃ強塩基で加水分解して得ることができる。 この方法で得られる実質的に純粋な塩類の純度は普通少
なくとも８５％で、不要のイソピロカルビン酸の塩は１
５％以下含むものである。このような純度での塩は、直
接更に合成のための原料として有用で、粗製品が得られ
るか光学的に純粋な式■の化合物は容易に例えば再結晶
で得ることができる。 ピロカルビンを強Ｊｎ基で加水分解する場合の温度は例
えば０〜５℃である。強塩基としては、水酸化ナトリウ
ムのような水酸化アルカリ金属、又は水酸化アルカリ土
類金属があり、これらは３〜８２− ２０％好ましくは５〜１０％の過剰用いられる。 ８５％〜９０％の純度を右する粗製生成物は再結晶によ
り精製でき、イソピロカルビン酸の５％以下、好ましく
は２．５％１ズ下の生成物を得ることができる。 この発明によれば、上記の条件下で反応を行えば、二つ
の反応（すなわちピロカルピン酸の加水分解とイソピロ
カルビンへのエピマー化）が、エピマー化が極力押さえ
られるにうに均衡する。かりにピロカルビンの閉環を２
５℃〜５０℃のような高い温度で行うとエピマー化が優
勢となり、かなり高含量の対応イソピロカルビン酸塩を
含んだ生成物が得られることになる。 この発明は、また式■の化合物を製造する新規な中間体
を提供する。この新規な中間体は、式Ｘを有する化合物
及びその塩類である。 ８３− （式中Ｒ−２は上記の定義と同一意味）この式Ｘの化合
とその塩類は、ピロカルピン酸の金属塩のような塩、又
は式ＸＩＶの化合物又はその酸付加塩と （式中Ｒ−１は上記の定義と同じ） 式ＸＶＴの化合物とを

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式１の化合物 （上記式中、Ｒ１は式■の基、 Ｒａ−Ｘ−■ （式中Ｒ３はアルキル：フェニル：ハロゲン、低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシ置換
   のフェニル；フェニル基がハロゲン低級アルキル、ヒド
   ロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換されてい
   てもよいフェニル−低級アルキル；フェニル基がハロゲ
   ン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフ
   ェノキシで詔、換されていてもよいフェニル−低級アル
   ケニル：Ｘはｍ素又は硫費、） 又はＲ１は式■の基、 ５ Ｒ４０−Ｃ−０ＩＩｌ ６ （式中Ｒ４は上記のＲ３の定義と同じか、又はＲ４は式
   ■の基、 １ Ｒ７−Ｃ−ＩＶ （Ｒ７は上記のＲ３の定義と同じか、又は窒素、酸素、
   硫黄からなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は２
   つを含む芳香族の５又は６員のへテロ環式基、Ｒ５とＲ
   ６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上記のＲ３の定義
   と同じ）、 又はＲ１は式Ｖの基、 ５ Ｒ５−Ｃ−０−Ｖ ６ （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８はポリハロゲ
   ン化低級アルキル基又は式Ｖｌの基、１ Ｒａ−ＱＣ、ＶＩ 式中Ｒ３は上記と同じ意味）、 又はＲ１は式■の基、 ３− （式中Ｒ１ｏとＲｕは隣接の窒素原子とともに形成した
   ５又は６員のへテロ環式基（但しこの基は窒素原子に加
   えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択されたヘ
   テロ原子の１つ又は２つを含有してもＪ：い）、 又はＲ１は式■の基、 Ｒ］、３−Ｃ−Ｎｌ−１７、■ １ （式中Ｒ１３は式■の基（Ｒ，ａとＸは上記の定義と同
   じ又は式Ｗａの基、 　　一 式中Ｒ１，６とＲ１７は同−又は異なってそれぞれ水素
   又は上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又はＲ１３は
   式ｖＩの基（ＲＬＯとＲ１１は上記の定義と同じ））、 又はＲ１は式ＴＸの基、 （式中Ｒ１３は上記の定義と同じ）、及びＲ２は式Ｉｖ
   の基（Ｒ７は上記の定義と同じ）又は、Ｒ２は式Ｖｌの
   基（Ｒ３は上記の定義と同じ）をそれぞれ意味する〕 及び上記の化合物の塩類。 ２、　Ｘが酸素である化合物及びその塩である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ２が式■ｖの基（但しＲ７が特許請求の範囲第１
   項で定義したもの）又はＲ２が式■の基（但しＲ３は特
   許請求の範囲第１項で定義したもの）である化合物及び
   その塩である特許請求の範Ｌ１− 囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ１が式■の基（但しＲ３は特許請求の範囲第１項
   で定義したもの）又はＲ１が式■の基（但しＲ４、Ｒ６
   とＲ６′は特許請求の範囲第１項で定義したもの）又は
   Ｒ１が式Ｖの基（但しＲ５゜Ｒ６とＲ８は特許請求の範
   囲第１項で定義したもの）、 Ｒ２、特許請求の範囲第１項で定義したものである化合
   物及びその塩である特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 ５、Ｒ２が式■の、基（血しＲ７は特許請求の範囲第１
   項で定義したち、の）又はＲ２が式Ｖｌの基（但しＲ３
   は特許請求の範囲第１項で定義したもの）及びその塩で
   ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒ２が式■の基（但しＲ７は特許請求の範囲第１項
   で定義したもの）である化合物及びその塩である特許請
   求の範囲第５項記載の化合物。 １、Ｒ１が式■′の基 Ｒ’−３０Ｔｒ （式中Ｒ−ａは、）■ニル基がハロゲン、イ１（級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置
   換されていてもＪ：いフェニル−低級アルキル）、 Ｒ２、特許請求の範囲第１項で定義したものである化合
   物及びその塩である特許請求の範囲第４項記載の化合物
   。 ８、Ｒ２が式ＩＶのＭ（但しＲ７は特許請求の範囲第１
   項で定義したもの）又はＲ２が式ｖｒの基（但しＲ３は
   特許請求の範囲第１項で定義したもの）である化合物及
   びその塩である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、Ｒ２が式Ｉｖの基（但しＲ７は特許請求の範囲第１
   項で定義したもの）の化合物及びその塩である特許請求
   の範囲第８項記載の化合物。□１０、Ｒ２が式ＴＶの基
   （但しＲ７はアルキル；）工二ル；又はハロゲン、低級
   アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはフェノ
   キシで置換のフェニル：又はニコチノイルもしくはイソ
   ニコチノイル）の化合物及びその塩である特許請求の範
   囲第９項記載の化合物。 １１、　Ｒ２がアセチル又はベンゾイルである化合物及
   びその塩である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２、Ｒ＋がベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキ
   シ、４−メトキシベンジルオキシ又は４−１−ブチルベ
   ンジルオーキシ、Ｒ２が水素、アセチル、プロピオニル
   、ブチリル又はベンゾイルである化合物及びその塩であ
   る特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３、Ｒ＋がベンジルオキシ、４−メチルベンジルオキ
   シ又は４−クロルベンジルオキシ、Ｒ２がアセチル、プ
   ロピオニル、ブチリル又はベンゾイルの化合物及びその
   塩ｐある特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １４．０−ベンゾイル　ピロカルビン酸４−メチルベン
   ジルエステル、０−ベンゾイル　ピロカルピン酸ベンジ
   ルエステル、Ｏ−ベンゾイル　ピロカルビン酸４−クロ
   ロベンジルエステル、０−ブチリル　ピロカルビン酸４
   −メチルベンジルエステル ンジルエステル、Ｏ−アセチル　ピロカルビン酸４−メ
   チルベンジルエステル、Ｏ−ブチリル　ピロカルピン酸
   ベンジルエステル、０−プロピオニル　ピロカルピン酸
   ベンジルエステル及びこれらの塩類からなる群より選択
   される化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １５、０−ベンゾイル　ピロカルピン酸ベンジルエステ
   ル又はその塩である特許請求の範囲第１４項記載の化合
   物。 １６、ａ）ピロカルピン酸の金属塩のような塩、又は式
   Ｘの化合物、 −２ 〔式中Ｒ”２は下記の式■中のＲ２の定義と同じ（但し
   Ｒ’−２は水素原子ではない）又はＲ−２はアルキル特
   にｔ−ブチル；フェニル：置換フェニル特に２，４−ジ
   ニトロフェニル：ベンジル：置換ベンジル（但しフェニ
   ル基はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
   コキシ又はニトロで置換されている）特に２−ブロモベ
   ンジル又は２−ニトロベンジル：４−トルエンスルホニ
   ル；ピコリル、テトラヒドロフラニル；又は１−ベンジ
   ルオキシ−カルボニルアミノ− リフルオロエチル）〕 もしくはその塩と、式Ｘ■の化合物 Ｒ］．４　　Ｚ　　　　　　　　　　　　　ＸＩ〔式中
   Ｒ１４は式■のＲ３の定義と同じ又はＲ１４は式Ｘ■の
   基 ５ Ｒ４０−ＣＸＩＩ 古。 （式中Ｒ４、ＲｓとＲ６は式１中の定義と同じ）又はＲ
   ，４は式Ｘ■の基、 ５ Ｒｅ　　ＣＸ１ｌｒ ６ （式中Ｒｓ　、Ｒ６とＲ８は式１中の定義と同じ）、Ｚ
   はヒドロキシ又は除去する基〕 とを反応させ、次いでＲ′２がＲ２と異なるときＲ＝２
   を除去し、さらに所望により新しいＭ　Ｒ２を導入し、
   又は ｂ）ピロカルビン酸の金Ｒ塩のような塩、又は弐ＸｒＶ
   の化合物 １１− 〔式中Ｒ′１は式１のＲ１の定義と同じ、又はＲ′＋は
   加水分解又は水素添加で除去しうる式％式％ （式中Ｒ１５はフェニル基上にニトロ置換されたベンジ
   ル、ジフェニルメチル、フェナシル、トリメチルシリル
   、ペンタメチルベンジル、フタルイミドメチル、９−ア
   ンスリルメチル、ピコリル又はフタロイル； Ｘは式１における定義と同じ） 又はその酸付加塩と、式ＸＶ［の化合物Ｒ−ｚ　　Ｙ　
   　　　　　　　　　　　ＸＶＩ（式中Ｒ′２は上記の定
   義と同じ、Ｙはヒドロキシ又は除去する基） とを反応させ、次いでＲ′１がＲ１と異なるときＲ′＋
   を除去しかつ基Ｒ１を導入し、さらに１２− Ｒ＝２がＲ２と異なるときは特にＲ−２を除去し次いで
   所望により新しいＷ　Ｒ２を導入するか、又は Ｃ）ピロカルビン又はその酸付加塩と式ＸＶＩの化合物 Ｒ１８Ｘ、Ｖｊ （式中Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ）とを反応させ、
   かつ所望により新しいＭ　Ｒ２を導入するか、又は ｄ）式Ｘ■の化合物 （式中Ｒ″１はヒドロシキ又は式Ｔにおける基Ｒ１又は
   Ｒ°゛１は除去する基、Ｒ−２は上記に定義したと同じ
   ） 又はその塩と、式Ｘ■の化合物（式中Ｒ１は式１嶋おけ
   る定義と同じ、但し式Ｘ　ＶｌのＲ１は式Ｘ■のＲ１と
   は異なる） とを反応させ、次いでＲ−２がＲ２と異なるときＲ′２
   を除去しかつ所望により新しい’Ｉ　Ｒ２を導入し、式
   （，１）の化合物を得、 ２ 〔上記式中、Ｒ１は式Ｈの基、 Ｒ３Ｘ−ＩＩ （式中Ｒ３はアルキル：フェニル：ハロゲン、低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシ置換
   のフェニル；フェニル基がハロゲン、低級アルキル、ヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換されて
   いてもよいフェニル−低級アルキル：フェニル基がハロ
   ゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は
   フェノキシでＭ％されていてもよいフェニル−低級アル
   ケニル：Ｘｌ、ｔＭ素又は硫黄、） ヌはＲ１は式■の基、 ５ ！ （式中Ｒ４は上記のＲ３の定義と同じが、又はＲ４は弐
   ■の基、 １ Ｒ，−Ｃ−ＩＶ −１へ　− （Ｒ７は上記のＲ３の定義と同じか、又は窒素、酸素、
   硫黄からなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は２
   つを含む芳香族の５又は６員のへテロ環式基、Ｒ５とＲ
   ６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上記のＲ３の定義
   と同じ）、 又はＲ１は式Ｖの基、 ５ ■ Ｒｅ−Ｃ−０−Ｖ へ （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８はポリハロゲ
   ン化低級アルキル基又は式■の基、１ Ｒ３０ＣＶ１ 式中Ｒ３は上記と同じ意味）、 又はＲ１は式■の基、 −１Ｒ− （式中ＲＩＯとＲ工１は隣接の窒素原子とともに形成し
   た５又は６員のへテロ環式基（但しこの基は窒素原子に
   加えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択された
   ヘテロ原子の１つ又は２つを含有してもよい）、 又はＲ１は式■の基、 Ｒ１３ＣＮＨ−■ ＋Ｉ （式中Ｒ１３は式■のＭ（ＲａとＸは上記の定義と同じ
   又は式■ａの基、 −１０一 式中Ｒ工。とＲ工。は同−又は異なってそれぞれ水素又
   は上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又はＲ１３は式
   ■の基（Ｒ１０とＲ１１は上記の定義と同じ）、又はＲ
   １は式■の基、 （式中Ｒ工３は上記の定義と同じ）、及びＲ２は式■ｖ
   の基（Ｒ７は上記の定義と同じ）又は、Ｒ２は式ＶＩの
   基（Ｒ３は上記の定義と同じ）をそれぞれ意味苛る〕、 次いで式１の化合物を所望により塩に導くことよりなる
   ピロカルビン酸の前駆薬の製法。 １７、式■の化合物、 〔上記式中、Ｒ１は式■の基、 Ｒ３Ｘ　　　　　　　　　　　　Ｉｆ （式中Ｒ３はアルキル；フェニル；ハロゲン、低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシ置換
   のフェニル；フェニル基がハロゲン、低級アルキル、ヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換されて
   いてもよいフェニル−低級アルキル：フェニル基がハロ
   ゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は
   フェノキシ、で置換されていてもよいフェニル−低級ア
   ルケニル：Ｘは酸素又は硫黄、） 又はＲ１は式■の基、 ５ Ｒ４０ＣＯ−１１１ ６ （式中Ｒ４は上記のＲ３の定義と同じか、又は１９− Ｒ４は式■の基、 １ Ｒ７−Ｃ−ＩＶ （Ｒ７は上記のＲ３の定義と同じか、又は窒素、酸素、
   硫黄からなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は２
   つを含む芳香族の５又は６員のへテロ環式基、 Ｒ５とＲ６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上記のＲ
   ３の定義と同じ）、 又はＲ１は式Ｖの基、 ５ ？ Ｒｅ−Ｃ−０−Ｖ ！ ６ （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８はポリハロゲ
   ン化低級アルキル基又は式Ｖｌの基、−２０− （式中Ｒ３は上記と同じ意味）、 又はＲ１は式■の基、 （式中Ｒ１ｏとＲ工１は隣接の窒素原子とともに形成し
   た５又は６員のへテロ環式基（但しこの基は窒素原子に
   加えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択された
   ヘテロ原子の１つ又は２つを含有してもよい）、 又はＲ１は式■の基、 Ｒ工３−（、−Ｎｌ−１−■ １ （式中Ｒ１３は式■のＩ（ＲｓとＸは上記の定義と同じ
   ）又は式■ａの基、 式中Ｒ１６とＲ１７は同−又は異なってそれぞれ水素又
   は上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又はＲ□３は式
   ■の基（Ｒ工。とＲ□、は上記の定義と同じ）、又はＲ
   １は式■の基、 （式中Ｒ１３は上記の定義と同じ）、 及びＲ２は式ＩＶの基（Ｒ７は上記の定義と同じ）又は
   、Ｒ２は式Ｖｌの基（Ｒａは上記の定義と同じ）、をそ
   れぞれ意味する〕。 及び上記の化合物の塩と不活性な眼科用賦形剤とからな
   る緑内障治療用局所投与医薬組成物。 １８．化合物が Ｏ−ベンゾイル　ピロカル゛ピンＭ４−メヂルベンジル
   エステル、０−ベンゾイル　ピロカルピン酸ベンジルエ
   ステル ン＠４−りＯロベンジルエステル、０−ブヂリルビロカ
   ルピン酸４ーメチルベンジルエステル、０−フェニルア
   セデル エステル、０−アレデル　ピロカルピン酸４−メチルベ
   ンジルエステル ピン酸ベンジルエステル又はＯ−プロピオニルピロカル
   ビン酸ベンジルエステル又はその塩である特許請求の範
   囲第１７項記載の組成物。 １９、組成物が溶液、懸濁液又は乳化液のような液体投
   与形；軟膏；クリーム；エアゾール：放出調整又はモニ
   ター薬散布用装置（例えばメンプラン又はカプセル形シ
   ステム）又は点眼器中でゲル化されている高分子溶液で
   ある特許請求の範囲第１７又は１８項記載の組成物。 ２０、ピロカルピン酸の実質的に純粋な塩類。 ２１、塩がアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩である
   特許請求の範囲第２０項記載の塩。 ２２、ナトリウム塩である特許請求の範囲第２１項記載
   の塩。 ２３、イソピロカルビン酸塩の含量が１５％以下である
   特許請求の範囲第２０〜２２項の何れかに記載の塩。 ２４、イソピロカルピンＭ塩の含量が５％以下である特
   許請求の範囲第２０〜２２項の何れかに記載の塩。 ２５、イソピロカルビン酸塩の含量が２．５％以下であ
   る特許請求の範囲第２０〜２２項の何れかに記載の塩。 ２６、　ｌｉ［ｉ粋な結晶形である特許請求の範囲第２
   ０〜２５項の何れかに記載の塩。 ２７、ピロカルビンを水溶液巾約Ｏ℃の温度において強
   塩基で加水分解することからなるピロカルピン酸の実質
   的に純粋な塩の製法。 ２８、温度が約Ｏ〜５℃である特許請求の範囲第２７項
   記載の方法。 ２９、塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸
   化物である特許請求の範囲第２７又は２８項記載の方法
   。 ３０、塩基は水酸化ナトリウムである特許請求の範囲第
   ２７〜２９項の何れかに記載の方法。 ３１、塩基が過剰に用いら′れる特許請求の範囲第２７
   〜３０項の何れかに記載の方法。 ３２、塩基の過剰が３〜２０％である特許請求の範囲第
   ３１項記載の方法。 ３３、塩基の過剰が５〜１０％である特許請求の範囲第
   ３２項記載の方法。 ３４、式Ｘの化合物 〔式中Ｒ−２は式■の基 Ｒ３　−ｏ−Ｃ−　　　　　　　　　　　　　　　ｖ■
   （式中Ｒ３はアルキル；フェニル；ハロゲン、低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置
   換されたフェニル；フェニル−低級アルキル（但しフェ
   ニル基はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
   ルコキシ又はフェノキシで置換されていてもよい）又は
   フェニル−低級アルケニル（但しフェニル基はハロゲン
   、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェ
   ノキシで置換されていてもよい）、又はＲ　′２は式％
   式％ （式中Ｒ７はＲ３の定義と同じ、又はＲ７は窒素、酸素
   、硫黄からなる群より選択された１つ又は２つのへテロ
   原子を含有する芳香族の５又は６員のヘテロ環基） 及びその塩類。 ３５、Ｒ−２がアルキル特にｔ−ブブル：フェニル；置
   換フェニル特に２，４−ジニトロフェニル；ベンジル、
   フェニル基上にハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、
   低級アルコキシ又はニトロで置換されたベンジル特に２
   −ブロモベンジル又は２−ニトロベンジル；４−トシル
   ；ピロリル、テトラヒドロピラニル又は１−ベンジルオ
   キシカルボニルアミノ−２，２，２−トリフルオロエチ
   ルである化合物又はその塩である特許請求の範囲第３４
   項記載の化合物。 ３６、ピロカルビン酸の金ＲＰＡのような塩、又は弐Ｘ
   ｒＶの化合物もしくはその酸付加塩に、〔式中Ｒ−１は
   式ＸＶの加水分解又は水流で除去しうる基、 Ｒ，５−Ｘ−ＸＶ （式中Ｒ１５はフェニル基上にニトロで置換されたベン
   ジル、ジフェニルメチル、フェナシル、トリメチルシリ
   ル、ペンタメチルベンジル、フタルイミドメチル、９−
   アンスラニルメチル：ビ自リン又はフタロイル：Ｘｔ、
   を酸素又は硫黄）又はＲ′１は式■の基、 Ｒ３Ｘ　　　　　　　　　　　Ｉ［ （式中Ｒａはアルキル、フェニル、ハロゲン、低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシ置換
   のフェニル；フェニル基がハロゲン、低級アルキル、ヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換されて
   いてもよいフェニル−低級アルキル；フェニル基がハロ
   ゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は
   フェノキシでｉｌＦ模されていてもよいフェニル−低級
   アルケニニル；Ｘはｉｌｌ素又は硫黄、） 又はＲ−１は式■の基、 ５ ■ （式中Ｒ４は上記のＲ３の定義と同じか、又はＲ４は式
   ■の基、 Ｉ Ｒ，−Ｃ−１’％Ｉ Ｒ７は上記のＲ３の定義と同じか、又は窒素、酸素、硫
   黄からなる群より選択されたヘテロ原子の１つ又は２つ
   を含む芳香族の５又は６員のへテロ環式基、 Ｒ５とＲ６は同−又は異なりそれぞれ水素又は上２９− 記のＲ３の定義と同じ）、 又はＲ−１は式Ｖの基、 ５ （式中Ｒ５とＲ６は上記と同じ意味、Ｒ８はポリハロゲ
   ン化低級アルキル基又は式■の基、１ Ｒａ　　ＯＣＶ１ 式中Ｒ３は上記と同じ意味、 又はＲ′１は式■の基、 （式中Ｒ工。とＲ工１は隣接の窒素原子とともに形成し
   た５又は６員のへテロ環式基（但しこの基は窒素原子に
   加えて、窒素、酸素又は硫黄からなる群から選択された
   ベテロ原子の１つ又は２つを含有してもよい）、 又はＲ′１は式■の基、 Ｒ工、−Ｃ−Ｎ＋−１−■ １ （式中Ｒ１３は式■の基（ＲａとＸは上記の定義と同じ
   ）又は式Ｗａの基、 （式中Ｒ１６とＲ１７は同−又は異なってそれぞれ水素
   又は上記のＲ３の定義と同じ意味を有す、又はＲ工、は
   式■の基（ＲｌｏとＲ工、は上記の定義と同じ）、又は
   Ｒ＝＋　は式ＩＸの基、 （式中Ｒ１３は上記の定義と同じ）、〕式Ｘｖ■の化合
   物を −２−Ｙ （式中Ｒ−ｚは下記式ＸのＲ−２の定義と同じ、Ｙはヒ
   ドロキシ又は除去しうる基） 反応させ、次いで必要によりＲ−ｔを除去して式〔式中
   Ｒ−ｚは式■の基 １ Ｒ３０Ｑ　　　　　　　　　　　　　Ｖｌ（式中Ｒ３は
   アルキル二フェニル；ハロゲン、低級アルキル、ヒドロ
   キシ、低級アルコキシ又はフェノキシで置換されたフェ
   ニル；フェニル−低級アルキル（但しフェニル基はハロ
   ゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は
   フェノキシでＩ′Ｍｋされていてもよい）又はフェニル
   −低級アルケニル（但しフェニル基はハロゲン、低級ア
   ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はフェノキシで
   置換されていてもよい）、又はＲ”２は式％式％ （式中Ｒ７はＲ３の定義と同じ、又はＲ７は窒素、酸素
   、硫黄からなる群より選択された１つ又は２つのへテロ
   原子を含有する芳香族５又は６員のへテロ環基） 又はその塩類を得ることよりなるピロカルビン酸の前駆
   薬の製法。