KR100264185B1 - 프로테인 키나아제가 매개하는 질병의 치료와 예방을 위한 신규한 아제판과 그 고리 동족체들 - Google Patents

프로테인 키나아제가 매개하는 질병의 치료와 예방을 위한 신규한 아제판과 그 고리 동족체들 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 프로테인 키나아제 저해제이며, 이들은 상기 효소가 매개하는 질병, 예를 들면 염증성 질병 등의 치료에 이용될 수 있다:
화학식 I
상기식에서,
R1은 페닐 또는 알파- 베타-나프틸기인데, 이들은 히드록시나 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 카르보닐, 페녹시, 아실옥시, 히드록시페녹시-설포닐, 할로겐, 니트로, 아미노, 아실아미노, 또는 N-저급 알킬-아실아미노로 치환될 수 있고;
R2는 페닐이나, 하이드록시나 아실옥시로 치환된 페닐이며;
Y는 탄소-탄소 결합이거나 비닐렌이고;
n은 1, 2 또는 3이다.

Description

프로테인 키나아제가 매개하는 질병의 치료와 예방을 위한 신규한 아제판과 그 고리 동족체들{NOVEL AZEPANES AND THEIR RING HOMOLOGUES FOR THERAPY AND PROPHYLAXIS OF PROTEIN KINASE MEDIATED DISEASES}
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규한 아제판과 그 고리 동족체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 페닐, 알파 또는 베타-나프틸 인데, 이 기들은 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시 카르보닐, 페녹시, 아실옥시, 히드록시페녹시-설포닐, 할로겐, 니트로, 아미노, 아실아미노, 또는 N-저급 알킬-아실아미노로 치환될 수 있고, R1이 페닐일 때에는 페닐 또는 디-저급 알콕시페닐으로 또한 치환될 수 있고,
R2는 페닐이나, 하이드록시나 아실옥시로 치환된 페닐이며,
Y는 탄소-탄소 결합이거나 비닐렌이고,
n은 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조와, 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 또는 프로테인 키나아제에 의해 매개되는 질병상태의 치료와 예방을 위한 약학적 조성물의 제조에 있어서 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에도 관한 것이다.
여기서 사용된 '저급'이라는 용어는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 가진 기를 나타낸다. 알킬이나 알콕시기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급- 또는 3급-부틸, 펜틸, 그리고 헥실, 또한 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급- 또는 3급-부톡시, 펜틸옥시, 그리고 헥실옥시와 같은, 직쇄이거나 또는 분지될 수도 있다. 아실기는 포화되었거나 또는 불포화된 지방족 카르복실 산과 같은 지방족, 방향지방족 또는 방향족 카르복실 산(이의 탄화수소 잔기는 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다), 특히 저급 알칸 산, 또는 벤조산, 또는 히드록시나 저급 알콕시 또는 할로겐이나 니트로 중에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 벤조산으로부터 유도될 수 있다. 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 나타낸다.
바람직한 R1부분은 페닐, 디-저급 알콕시페닐, 페녹시, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 할로겐, 히드록시-치환된 벤조일옥시, 히드록시-치환된 벤조일-저급 알킬아미노, 니트로벤조일옥시 그리고 히드록시-치환된 페녹시설포닐 등으로 치환된 페닐기; 그리고 알파나 베타-나프틸; 히드록시 및/또는 저급 알콕시-치환된 알파나 베타-나프틸기 등이다.
바람직한 R2부분은 히드록시페닐, 히드록시-벤조일옥시-페닐, 디-저급 알킬-벤조일옥시-페닐기, 그리고 할로겐-벤조일옥시-페닐기 등이다. n은 3이 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 그룹은 Y가 탄소-탄소 결합인 것이다. 특별히 더 바람직한 것은 R1이 히드록시페닐이거나 벤조일옥시페닐이거나 또는 파라-니트로벤조일옥시페닐이고; R2는 히드록시로 치환된 페닐 또는 히드록시나 할로겐으로 치환된 벤조일옥시인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 그의 염은, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 보호기 Z와, 필요한 경우 R11과 R21에 존재하는 히드록시나 아미노 보호기를 절단해내고, 경우에 따라서는 얻어진 화학식 Ⅰ의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환시킴으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서, Z는 보호기이고, R11과 R21은 각각 R1과 R2부분인데, 이에 의해R1과 R2에 포함된 히드록시기나 아미노기는 보호된 형태로 존재하고, R1과 R2그리고 n은 위에서 정의된 대로이다.
보호기 Z와, R11와 R21치환기에 나타나는 아미노 보호기의 예는, 3급-부톡시카르보닐기와 같이 아미노기의 보호를 위한 것으로 알려진 기들이다. 메톡시메틸, 벤질, 그리고 3급-부틸-디메틸-실라닐과 같은 실릴 에테르기는 히드록시 보호기의 예이다.
디메톡시 에탄과 같은 에테르나 이소프로판올과 같은 알콜 또는 이들 용매의 혼합물 등의 비활성 유기용매에서 염산과 같은 무기산으로 처리함으로써 또는, 벤질 에테르기의 경우에는 가수소분해반응(hydrogenolysis)시킴으로써 자체 공지된 방식으로 이들 보호기를 절단할 수 있다. 보호기의 산분해 반응은 저온에서 더 효과적인데, 특별히 실온 미만, 주로 0℃ 정도에서 편리하게 수행된다. 벤질 에테르기의 가수소분해에 의한 제거반응은 실온에서 팔라듐/탄소같은 귀금속 촉매를 사용하여 편리하게 행해진다.
화학식Ⅰ의 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 이들이 전환될 수 있는 염을 형성한다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 염산이나 트리플루오로 아세트산과 같은 무기산이나 유기산 부가 염이다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는데 이용되는 화학식 Ⅱ의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 일부를 구성한다. 이들은 아래에 제시된 실시예에 기술된 바에 따라 또는 그와 유사한 방식으로 얻을 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물과 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 프로테인 키나아제 저해제이며, 그것들은 세포 증식과 세포 분비와 같은 과정을 저해하고, 종양학에서뿐만 아니라 장기이식과 관련하여 프로테인 키나아제에 의해 매개되는 질병, 예를 들면 관절염과 같은 염증성 질병이나 면역 질병, 건선, 접촉성 피부염의 치료나 예방에 이용될 수 있다. 그것들은 HIV(인간 면역결핍 바이러스)나 엡스테인-바(Epstein Barr) 바이러스에 의한 세포감염을 저해하므로 에이즈(AIDS)나 전염성 단핵증의 치료에 적합하다. 게다가 본 발명에서의 화합물들은 평활근 수축을 저해하므로 심혈관계나 폐기관지성 질병에 이용될 수 있다. 나아가 이들은 천식 치료에 유효하다. 또한 본 발명에 따른 화합물들은 혈소판 응집을 저해하므로 혈전증의 조절이나 예방에도 이용될 수 있다. 게다가 활성화된 호중구 매개체의 유리를 저해하므로 심장이나 뇌에서의 허혈성 질병을 치료하는데에도 이용할 수 있다. 그리고, 포도당 수치의 증가에 기인하는 신경독성을 저해하기 때문에 당뇨 합병증의 치료에도 유효하다. 마지막으로, 본 발명의 화합물들은 모발 성장을 촉진하므로 탈모 예방이나 억제에도 사용될 수 있다.
프로테인 키나아제는 많은 세포 기능에서 신호 전달물질로서 중요한 역할을 한다. 티로신 키나아제 외에도, 프로테인 키나아제 C(PKC)나 사이클릭 AMP-의존성 프로테인 키나아제(PKA)와 같은 세린/트레오닌 키나아제들이 세포막으로부터 세포핵으로의 신호 전달체계에서 핵심 효소들이다.
본 발명에 따른 화합물들은 단리된 효소로서뿐만 아니라 세포내에서도 PKC나 PKA와 같은 세린/프로테인 키나아제들을 저해한다. 그러므로 그들은 위에 언급된 대로 중요한 세포 작용, 특히 T-임파구의 활성화와 증식, 그리고 각질세포의 증식을 저해한다.
T-세포 활성화 저해제는 류마티스성 관절염, 건선 그리고 다른 염증성 피부질환(아토피성 습진, 접촉성 습진) 같은 질병, 자가면역질환, 이식 그리고 면역 관련 탈모증에 사용하기 위한 면역억제제로서 이용된다.
각질세포 증식 저해제는 건선과 같이 표피에 이상증식된 성분을 가진 피부질환에 이용되면 유효하다. 세포 증식 저해제는 종양학에서도 이용된다.
이후에 기술된 시험 방법을 이용하여 전술한 작용들을 관찰할 수 있다.
A: 프로테인 키나아제 C(PKC)(단리된 효소)의 저해
PKC 활성은,32P 표지된 포스페이트가32P-g-ATP(10ml)로부터 기질인 히스톤 H1(200mg/ml)으로 전달된 양을 측정함으로써 산정된다. 돼지의 뇌로부터 얻은, 부분적으로 정제된 PKC가 효소 공급원으로 이용된다[키카와(U .Kikkawa) 등의 방법에 따른 DEAE 크로마토그래피(Methods Enzymol. 99, 288, 1983)]. PKC의 활성화는 트리스-염산 완충용액(20mM, pH 7.4) 5ml 중 디올레인 0.005 ml와 포스파티딜세린 0.05ml의 혼합물을 초음파 처리하여 얻은 인지질 소포체에 의해 행해진다. 시험물질은 디메틸 설폭사이드 (DMSO)/완충액 중에서 0.001 내지 100mM의 농도범위로 이용된다. 효소를 첨가함으로서 시험을 개시시키고, 32℃에서 2분동안 배양시킨 후에 (1%의 SDS와 1%의 소디움 피로포스페이트와 함께) 20%의 트리클로로아세트산의 첨가로 반응을 중단시킨다. 니트로셀룰로오즈 막으로 여과시킴으로써 침전된 방사성 히스톤 단백질을 과잉의 ATP로부터 분리시키고, 필터상의 방사성을 신틸레이션 계수기로 측정한다. 시험 물질의 저해 활성은 PKC 활성을 50% 감소시키는데 필요한 마이크로몰농도로서 주어진다(IC50[mM]).
B: cAMP-의존성 프로테인 키나아제(PKA)의 저해:
PKC 활성은32P-g-ATP로부터 기질로서의 히스톤 H1(333mg/ml)으로 전달된32P 표지 포스페이트의 양을 측정함으로써 결정된다. 돼지 뇌에서부터 얻어진, 부분 정제된 PKC가 효소 공급원으로 이용된다[키카와(U. Kikkawa)등의 방법에 따른 DEAE 크로마토그래피(Methods Enzymol. 99, 288, 1983)]. PKA의 활성화는 트리스-염산 완충용액(20mM, pH 7.4)중 환상 AMP(2mM)에 의해 행해진다. 시험 물질은 디메틸설폭사이드(DMSO)/완충용액중에서 0.001 내지 100mM의 농도범위로 이용된다. 효소를 첨가하여 시험을 개시시키고, 32℃에서 2분동안 배양시킨 후 (1% SDS 와 1% 소디움 피로포스페이트와 함께) 20%의 트리클로로아세트산의 첨가로 반응을 중단시킨다. 니트로셀룰로오즈 막으로 여과하여 침전된 방사성 히스톤 단백질을 과잉의 ATP로부터 분리시키고, 필터상의 방사성을 신틸레이션 계수기로 측정한다. 시험 물질의 저해 활성은 PKA 활성을 50% 감소시키는데 요구되는 마이크로몰농도로 주어진다(IC50[mM]).
C: 배양된 마우스의 수염 소낭에서의 세포 증식
마우스의 수염 소낭을 단리하여 문헌 [불(Buhl) 등, J. Invest. Dermatol. 92, 315-320 (1989)]에 기술된 방법에 따라 배양하였다. 4일된 CD-1 마우스로부터 수염다발을 제거하고, 해부용 현미경 아래에서 집게로 주위 조직으로부터 콧수염을 조심스럽게 분리하였다. 네 개의 수염 소낭을, 2 cm2웰(well)에서 37℃에서, 20%의 태아 송아지 혈청을 함유한 1ml의 M199 배지에서 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 배양하였다. 각 처리 그룹은 네 개의 웰로 구성되어 있다. 배양 1일 후에,3H-티미딘을 웰에 가하여 최종 농도가 5 μCi/ml 가 되게 하였고 소낭은 3일 더 배양하였다. 그리고나서 소낭을 포스페이트로 완충된 식염수로 세척하였고, 혼합된 방사성은 0.5ml의 1.0M 수산화 나트륨을 첨가하고 18시간동안 37℃에서 배양함에 의하여 용해되었다. 방사성을 측정하기 위해 염기 추출물을 소량 택하였고 그 결과는 dpm/소낭으로 표현되었다.
최대 자극과 ED50값의 계산
위에 기술된 대로 얻어진 수염소낭의3H-티미딘 혼합치(dpm/소낭)를 다음과 같이 대조용에 대한 퍼센트로 표현한다:
대조용에 대한 시험 화합물의 DNA 합성 % = (처리 dpm/소낭)/(대조용의 dpm/소낭) × 100
각 화합물의 투여량-반응 관계는 다음을 결정하는데 이용되었다: 1) 대조용 수치의 퍼센트로 표현된 것으로서 각 화합물에서 얻어진 DNA합성 최대 자극 2) ED50값 또는 DNA 합성 최대자극의 50%까지 올리는 화합물의 농도(μM).
이 실험방법에서 화학식 Ⅰ의 전형적인 화합물로부터 얻은 결과들이 다음 표 Ⅰ과 Ⅱ에 나와 있다:
하기 실시예의 화합물 시험방법*
A B
Ⅰ/15 8.8 0.070
Ⅰ/19 24 0.041
Ⅰ25 26 1.9
Ⅱ/1 30 0.038
Ⅲ/1 10 0.026
*시험 데이터는 각각 IC50[mM]을 나타낸다.
하기 실시예의 화합물 마우스 수염 소낭의 DNA 합성
최대 자극(대조용에 대한 %) EC50(μM )
III/1 534±52 5
II/1 468±26 10
I/19 371±50 30
I/28 349±25 40
화학식 Ⅰ의 화합물과 그 염은 약학 제제의 형태로 약물로 이용될 수 있다.
제제는 장관적, 비장관적, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 정제나 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 그리고 좌약의 형태의 제제가 장관투여 등에 적합하다. 주사나 주입용액의 형태의 제제는 비장관적 투여에 적합하다.
제제를 투약하는 투여량은 약품의 이용 형태, 이용 경로, 환자의 필요량 정도등에 따라 다양할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 경구투여하는 경우에는, 어른 기준으로 1일 0.1 내지 100 mg/kg, 더 바람직하게는 0.5 내지 50 mg/kg 정도가 알맞다.
제제는 한번에 또는 여러번에 나누어 투여될 수 있는데, 약 5 내지 500 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐이 적합한 투여량의 형태가 된다.
제제는 약동학적으로 활성인 첨가제 뿐만 아니라 비활성 첨가제도 포함할 수 있다. 예를 들어 정제나 과립제는 일련의 결합제, 충진제, 담체 물질 그리고 희석제등을 포함할 수 있다. 액체 제제는 멸균수 혼합용액의 형태로 제공될 수 있다. 캡슐은 활성 성분 외에도 충진제나 증점제등을 함유할 수 있다. 보존제나 안정제, 수분 보유제, 유화제로 흔히 쓰이는 물질 뿐만 아니라 향을 개선시키는 첨가제, 그리고 삼투압을 조절하기 위한 염이나 완충용액 및 기타의 다른 첨가제들도 또한 들어간다.
앞서 언급한 담체 물질이나 희석제는, 물이나 젤라틴, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비안 고무, 폴리알킬렌 글리콜 등과 같은 유기 또는 무기 물질들이다. 제제의 제조에 사용되는 모든 보조제들이 독성이 없어야 한다는 것은 전제조건이다.
국소적인 이용을 위해서 활성성분들은, 연고나 정기제(丁機劑))(tincture), 크림, 용액, 로오션, 스프레이, 현탁액 등의 형태로 편리하게 이용된다. 용액 뿐만 아니라 연고나 크림이 바람직하다. 국소적 이용을 위한 이들 제제들은, 국소적 처리에 적합하고 또한 이러한 제제에서 관례적으로 쓰이는 비독성, 불활성의 고체나 액체 담체와 활성 성분으로서의 생성물을 혼합함으로써 제조할 수 있다.
국소적 이용을 위해서는 용액은 0.1 내지 5%, 더 적합하게는 0.3 내지 3%가 적합하고, 연고나 크림의 경우에는 0.1 내지 5%, 더 적합하게는 0.3 내지 2% 정도가 적합하다.
필요하다면, 토코페롤이나 N-메틸-g-토코페라민, 3급-부틸-히드록시아니솔이나 3급-부틸-히드록시톨루엔 등의 산화방지제를 제제와 혼합할 수도 있다.
다음의 실시예들이 본 발명을 보다 상세히 설명하고 있다.
실시예 1
1) 56mg의 (3R,4R)-3-[4-(4-플루오로-벤조일옥시)-벤조일아미노]-4-(4-히드록시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 2ml 의 디메톡시에탄과 2ml 의 i-Pr-OH에 용해시키고; 0℃로 냉각시킨후 용액을 염산 기체로 서서히 포화시키고 냉장고에 24시간 방치시켰다. 용매를 진공하에 완전히 제거하고, 생성물을 디에틸에테르를 이용하여 분쇄시켰으며; 그 결과 생성된 현탁액을 몇시간 동안 교반하였다. 용매를 따라내고 신선한 용매를 첨가하여 밤새 계속 교반하였다. 생성물을 여과하고, 디에틸에테르로 수회 세척하여 50℃에서 진공(0.1 mbar)하에 건조시켰다. 40mg(85%의 수율)의 4-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-[4-(4-플루오로-벤조일옥시)-벤조일아미노]-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)를 황색 가루로서 수득하였다.
MS:m/e=493 (M+H)+
IR(KBr):3415, 3269, 1741, 1703, 1641, 1605, 1541, 1507 cm-1
유사한 방법에 의하여 다음을 수득하였다.
2) (3R,4R)-4-(비페닐-4-일카르보닐옥시)-3-(4-하이드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 비페닐-4-카르복실산 (3R, 4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)를 수득하였다.
MS:431 (M+H)+
IR:3381, 3249, 2801, 2539, 1706, 1651, 1607, 1594, 1503 cm-1
3) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(나프탈렌-2-일-2-카르보닐옥 시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)를 수득하였다.
MS:405 (M+H)+
IR:3402, 3265, 3062, 1707, 1854, 1630, 1607, 1535 cm-1
4) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(나프탈렌-1-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 나프탈렌-1-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)를 수득하였다.
MS:404.9 (M+H)+
IR:3392, 3241, 2801, 2544, 1713, 1635, 1608, 1540, 1506 cm-1
5) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(2-페녹시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 2-페녹시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)를 수득하였다.
MS:447 (M+H)+
IR:3404, 3254, 2795, 2554, 1720, 1637, 1607, 1540, 1506, 1482 cm-1
6) (3R,4R)-4-(4-3급-부톡시카르보닐아미노-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-아미노-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:370 (M+H)+
IR:3404, 2626, 1678, 1607, 1508, 1202, 1176, 845, 723 cm-1
7) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(3-페녹시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 3-페녹시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:447 (M+H)+
IR:3387, 3167, 1722, 1677, 1634, 1607, 1583, 1544, 1509, 1486, 1441 cm-1
8) (3R,4R)-4-(비페닐-2-일카르보닐옥시-2-카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 비페닐-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:431 (M+H)+
IR:3375, 3061, 3027, 2602, 1676, 1638, 1608, 1543, 1507, 1449 cm-1
9) 3-메톡시-프탈산 (3R,4R)-1-[1-3급-부톡시카르보닐-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일] 에스테르 2-메틸 에스테르로부터 3-메톡시-프탈산 (3R,4R)-1-[3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일] 에스테르 2-메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:443 (M+H)+
IR:3405, 3017, 2954, 2848, 1724, 1677, 1638, 1610, 1544 cm-1
10) (3R,4R)-4-(3,5-디메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 3,7-디메톡시-나프탈 렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:465 (M+H)+
IR:3395, 3163, 2837, 1677, 1632, 1605, 1542, 1505, 1469 cm-1
11) (3R,4R)-4-(3,7-디메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 3,7-디메톡시-나프탈 렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:465 (M+H)+
IR:3394, 3065, 3009, 1780, 1677, 1636, 1607, 1543, 1507 cm-1
12) (3R,4R)-4-(2,5-디클로로-3-니트로-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 2,5-디클로로-3-니트로-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:468 (M+H)+
IR:3419, 2608, 1738, 1676, 1637, 1607, 1545, 1507, 1440 cm-1
13) (E)-(3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-[3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로일옥시]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 3-(4-히드록시-페닐)-아크릴산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:397 (M+H)+
IR:3385, 2811, 1678, 1633, 1605, 1511, 1202, 1169, 980, 832, 722 cm-1
14) (3R,4R)-4-(3′,4′-디메톡시-비페닐-4-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 3′,4′-디메톡시-비페닐-4-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:675 (M+H)+
IR:3367, 3189, 3006, 2944, 2872, 1784, 1676, 1637, 1607, 1526, 1503 cm-1
15) (3R,4R)-4-(3,4-디히드록시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제핀-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 3,4-디히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:387 (M+H)+
IR:3395, 2860, 1678, 1608, 1508, 1294, 1200, 1116, 847, 764, 721 cm-1
16) (3R,4R)-4-(2,3-디하이드록시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미 노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 2,3-디하이드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:387 (M+H)+
IR:3252, 2866, 1675, 1608, 1507, 1202, 1147, 846, 752, 722 cm-1
17) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(7-히드록시-3-메톡시-나프탈 렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 7-히드록시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:451 (M+H)+
IR:3386, 3059, 2969, 1785, 1677, 1636, 1608, 1543, 1507 cm-1
18) (3R,4R)-4-(2,4-디히드록시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 2,4-디히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:387 (M+H)+
IR:3388, 2871, 1781, 1670, 1626, 1507, 1267, 1204, 1177, 1143, 874, 848, 774, 699 cm-1
19) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(5-히드록시-3-메톡시-나프탈 렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 5-히드록시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:451 (M+H)+
IR:3392, 3099, 1676, 1632, 1606, 1543, 1508, 1454 cm-1
20) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(3-히드록시-5-메톡시-나프탈 렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 3-히드록시-5-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:451 (M+H)+
IR:3384, 3288, 2598, 1779, 1680, 1635, 1607, 1542, 1511 cm-1
21) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(3-히드록시-7-메톡시-나프탈 렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 3-히드록시-7-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:451 (M+H)+
IR:3411, 2615, 2594, 1679, 1636, 1608, 1542, 1510, 1470, 1440 cm-1
22) (3R,4R)-4-(5-플루오로-2-히드록시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 5-플루오로-2-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:389 (M+H)+
IR:3282, 2852, 1679, 1633, 1607, 1486, 1201, 1070, 832, 784, 723 cm-1
23) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(4-히드록시-3,5-디메톡시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-히드록시-3,5-디메톡시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:431 (M+H)+
IR:3393, 2968, 1678, 1609, 1510, 1338, 1279, 1207, 1181, 1114, 849, 766, 722 cm-1
24) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-[4-(2-히드록시-벤조일아미 노)-벤조일옥시]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-(2-히드록시-벤조일아미노)-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:490 (M+H)+
IR:3318, 3191, 3065, 2976, 2868, 2591, 1676, 1596, 1535, 1508 cm-1
25) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-{4-[(2-히드록시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥시}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-[(2-히드록시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:504 (M+H)+
IR:3349, 3267, 2601, 1676, 1633, 1605, 1544, 1508, 1453 cm-1
26) (3R,4R)-4-{4-[(2,6-디히드록시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥시}-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-[(2,6-디히드록시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:520 (M+H)+
IR:3392, 3118, 2874, 1676, 1605, 1544, 1508, 1467, 1439 cm-1
27) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(2-히드록시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 2-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:371 (M+H)+
IR:3368, 2967, 1676, 1610, 1507, 1203, 1137, 847, 759, 722 cm-1
28) (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(2-히드록시-페녹시설포닐)-벤조일옥시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-(2-히드록시-페녹시설포닐)-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)를 수득하였다.
MS:527.3 (M+H)+
IR:3406, 2941, 1724, 1630, 1607, 1545, 1507, 1300, 1277, 1191, 1085, 884, 810, 764 cm-1
실시예 II
1) 팔라듐/탄소 10%를 메탄올 5ml와 테트라히드로푸란의 혼합물에서 미리 수소화 처리하고 나서 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 가하였다. 수소 흡수가 종결될 때까지 실온, 대기압하에서 반응 혼합물을 수소화하였다. 촉매는 여과하여 제거하였고 여액은 건조해질때까지 증발시켰다. 조질 생성물을 디클로로메탄(8ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(4ml)을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에 잔사를 디에틸에테르로 침전시키고 여과하고 고진공하에 건조시켜, 496mg의 순수한 4-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-[4-(2,6-디히드록시-벤조일옥시)-벤조일아미노]-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)(수율 91.6%)를 수득하였다.
MS:507 (M+H)+
IR:3478, 3244, 3073, 1679, 1607, 1543, 1498 cm-1
유사한 방법으로 다음을 수득하였다.
2) (3R,4R)-4-[4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조일옥시]-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-(2,6-디히드록시-벤조일아미노)-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)를 수득하였다.
MS:506.1 (M+H)+
IR:3310, 3066, 2851, 1677, 1698, 1589, 1544, 1504, 1454 cm-1
실시예 III
1) 108.9g의 (3R,4R)-3-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일아미노]- 4-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일옥시]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(4개의 부분입체이성질체의 혼합물)를 0℃에서 200ml의 2N 디메톡시에탄과 이소프로필알콜(1:1) 염산 용액에 용해시켰다. 용액을 24시간동안 실온에서 방치하였다. 보호기가 제거된 아제핀을 결정화시키고, 반응 혼합물을 여과전에 0℃까지 냉각시켰다. 백색 결정을 무수 에테르로 세척하고나서 순수한 물에 용해시켰다. 그 수용액을 에테르로 두 번 추출하고나서 냉동시켜 동결건조시켰다. 66.4g(95% 수율)의 4-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)를 백색 가루로서 수득하였다.
MS:371.4 (M+H)+
IR(KBr):3212, 1702, 1608, 1543, 1508, 1441 cm-1
유사한 방법으로 다음을 수득하였다.
2) (3R,4R)-4-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일옥시]-3-{4-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3- [4-(4-히드록시-벤조일옥시)-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)를 수득하였다.
MS:491 (M+H)+
IR:3414, 3239, 3118, 2803, 1706, 1646, 1607, 1562, 1513 cm-1
3) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-[4-(4-니트로-벤조일옥시)-벤조일옥시]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-(4-니트로-벤조일옥시)-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 (1:1)를 수득하였다.
MS:520.7 (M+H)+
IR(KBr):3423, 2955, 2855, 2802, 1745, 1718, 1637, 1606, 1528, 1504 cm-1
실시예 IV
실시예 I 내지 III에서 사용된 출발물질들은, 해당 전구체들의 탈실릴화<A> 및/또는 가수소분해에 의한 탈벤질화<B>를 통해 다음과 같이 제조되었다.
A. 754 mg의 (3R,4R)-4-(비페닐-4-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 10 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 147 mg의 테트라부틸-암모늄플루오로라이드 삼수화물을 0℃에서 가하였다. 그리고 반응 혼합물을 두시간동안 실온에서 교반하고 시트르산의 1몰 수용액 2.5ml와 염화나트륨 포화 용액 2.5ml를 가하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서 염화나트륨 포화 용액 5ml로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 증발시켰다. 조질 화합물을 실리카겔(디클로로메탄:에틸아세테이트 1:1)에서 정제시켜 551 mg(89% 수율)의 (3R,4R)-4-(비페닐-4-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
MS:531 (M+H)+
IR:3352, 2967, 2933, 1713, 1666, 1609, 1540, 1505, 1417 cm-1
B. 80mg의 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(4-플루오로-벤조일옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 테트라히드로푸란에 녹였다. 반응 혼합물에 10mg의 5% Pd/C를 가해서 실온, 대기압하에서 2시간동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트에 여과하였고, 패드를 테트라히드로푸란으로 세척하였고, 여액은 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(10g, AcOEt/헥산, 1:1 용리액) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 56mg(80% 수율)의 (3R,4R)-3-[4-(4-플루오로-벤조일옥시)-벤조일아미노]-4-(4-히드록시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 거품 형태로 수득하였다.
MS:593.6 (M+H)+
IR:3400, 1742, 1707, 1664, 1606, 1548 cm-1
유사한 방법으로 다음을 제조하였다.
1) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
2) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(나프탈렌-1-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
3) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(2-페녹시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록 시-벤조일아미노)-4-(2-페녹시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
4) (3R,4R)-4-(4-3급-부톡시카르보닐아미노-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(4-3급-부톡시카르보닐아미노-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
5) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(3-페녹 시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(3-페녹시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
6) (3R,4R)-4-(비페닐-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(비페닐-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
7) (3R,4R)-3-메톡시-프탈산 (3R,4R)-1-{1-3급-부톡시카르보닐-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-4-일} 에스테르 2-메틸 에스테르로부터 3-메톡시-프탈산 (3R,4R)-1-[1-3급-부톡시카르보닐 3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일] 에스테르 2-메틸 에스테르를 제조하였다.
8) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(3,5-디메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(3,5-디메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
9) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(3,7-디메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(3,7-디메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
10) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(2,5-디클로로-3-니트로-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 4-(2,5-디클로로-3-니트로-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
11) (3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-4-(3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-페닐}-아크릴로일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (E)-(3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-[3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로일옥시]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
12) (E)-(3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(3′, 4′-메톡시-비페닐-4-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(3′,4′-디메톡시-비페닐-4-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
13) (3R,4R)-4-(3,4-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(3,4-디히드록시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
14) (3R,4R)-4-(2,3-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(2,3-디히드록시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
15) (3R,4R)-4-(7-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(7-히드록시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
16) (3R,4R)-4-(2,4-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(2,4-디히드록시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
17) (3R,4R)-4-(5-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(5-히드록시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
18) (3R,4R)-4-(3-벤질옥시-5-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(3-히드록시-5-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
19) (3R,4R)-4-(3-벤질옥시-7-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(3-히드록시-7-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
20) (3R,4R)-4-(2-벤질옥시-5-플루오로-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(5-플루오로-2-히드록시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
21) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-3,5-디메톡시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(4-히드록시-3,5-디메톡시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
22) (3R,4R)-4-[4-(2-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조일옥시]-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록 시-벤조일아미노)-4-[4-(2-히드록시-벤조일아미노)-벤조일옥시]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
23) (3R,4R)-4-{4-[(2-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥시}-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-{4-[(2-히드록시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥시}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
24) (3R,4R)-4-(2-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-4-(2-히드록시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
25) (3R,4R)-4-[4-(2-벤질옥시-페녹시설포닐)-벤조일옥시]-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-(4-히드록 시-벤조일아미노)-4-(2-히드록시-페녹시설포닐)-벤조일옥시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
26) (3R,4R)-4-{4-[(2,6-비스-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥시}-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-{4-[(2,6-디히드록시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥 시}-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 V
실시예 IV에서 사용된 출발물질은 (a) 해당 전구체(아래 d) 참조)를 탈실릴화하거나 또는 (b) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 2,6-비스-벤질옥시-벤조산이나 4-플루오로-벤조산으로 에스테르화시키거나, 또는 (c) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르나 (3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를, 설포닐 클로라이드나 카르보디이미드 등에 의해 활성화된 산을 이용하여 에스테르화시키거나 또는 (d) (3R,4R)-4-히드록시-3-[4-[(R)-과 [(S)-테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 (3R,4R)-4-히드록시-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 (RS)-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조산으로 에스테르화시키거나 또는 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메 틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(4-히드록시-벤조일옥시)-에스테르를 파라-니트로벤조산으로 에스테르화시키는 방법에 의해 제조된다.
이러한 방법으로, 다음의 화합물들을 제조하였다.
1) (3R,4R)-4-(3,4-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(3,4-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
2) (3R,4R)-4-(2,3-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(2,3-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
3) (3R,4R)-4-(7-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(7-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
4) (3R,4R)-4-(2,4-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(2,4-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
5) (3R,4R)-4-(5-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(5-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
6) (3R,4R)-4-(3-벤질옥시-5-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(3-벤질옥시-5-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
7) (3R,4R)-4-(3-벤질옥시-7-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(3-벤질옥시-7-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
8) (3R,4R)-4-(2-벤질옥시-5-플루오로-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(2-벤질옥시-5-플루오로-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
9) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-3,5-디메톡시-벤조일옥시)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-3,5-디메톡시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
10) (3R,4R)-4-[4-(2-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조일옥시]-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-[4-(2-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조일옥시]-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
11) (3R,4R)-4-[4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조일옥시]-3-[4-(3 급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-[4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조일옥시]-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
12) (3R,4R)-4-{4-[(2-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥시}-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-{4-[(2-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥시}-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
13) (3R,4R)-4-(2-벤질옥시-벤조일옥시)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(2-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
14) (3R,4R)-4-[4-(2-벤질옥시-페녹시설포닐)-벤조일옥시]-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-[4-(2-벤질옥시-페녹시설포닐)-벤조일옥시]-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
15) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥 시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르로부터 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
16) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 2,6-비스-벤질옥시-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
17) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-플루오로-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(4-플루오로-벤조일옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
18) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 비페닐-4-카르복실산으로부터 (3R,4R)-4-(비페닐-4-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸에스테르를 제조하였다.
19) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 나프탈렌-2-카르복실산으로부터 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
20) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 나프탈렌-1-카르복실산으로부터 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(나프탈렌-1-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
21) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 2-페녹시-벤조산으로부터 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(2-페녹시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
22) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-3급-부톡시-카르보닐아미노-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-(4-3급-부톡시카르보닐아미노-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
23) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 3-페녹시-벤조산으로부터 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(3-페녹시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
24) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 비페닐-2-카르복실산으로부터 (3R,4R)-4-(비페닐-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
25) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 3-메톡시-프탈산 2-메틸 에스테르로부터 (3R,4R)-3-메톡시-프탈산 (3R,4R)-1-{1-3급-부톡시카르보닐-3-[4-(3급-부틸-디메 틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-4-일} 에스테르 2-메틸 에스테르를 제조하였다.
26) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 3,5-디메톡시-나프탈렌-2-카르복실산으로부터 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(3,5-디메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
27) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 3,7-디메톡시-나프탈렌-2-카르복실산으로부터 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(3,7-디메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
28) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 2,5-디클로로-3-니트로-벤조산 으로부터 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(2,5-디클로로-3-니트로-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
29) (3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 (E)-(3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥실]-페닐}-아크릴산으로부터 (3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-4-(3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-페닐}-아크릴로일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
30) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 3′,4′-디메톡시-비페닐-4-카르복실산으로부터 (E)-(3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(3′,4′-디메톡시-비페닐-4-일카르보닐옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
31) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 3,4-비스-벤질옥시-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-(3,4-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
32) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 2,3-비스-벤질옥시-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-(2,3-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
33) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 7-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산으로부터 (3R,4R)-4-(7-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
34) (3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 2,4-비스-벤질옥시-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-(2,4-비스-벤질옥시-벤조일옥시)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
35) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 5-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산으로부터 (3R,4R)-4-(5-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
36) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 3-벤질옥시-5-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산으로부터 (3R,4R)-4-(3-벤질옥시-5-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
37) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 3-벤질옥시-7-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산으로부터 (3R,4R)-4-(3-벤질옥시-7-메톡시-나프탈렌-2-일카르보닐옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
38) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 2-벤질옥시-5-플루오로-벤조산 으로부터 (3R,4R)-4-(2-벤질옥시-5-플루오로-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
39) (3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-벤질옥시-3,5-디메톡시-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-3,5-디메톡시-벤조일옥시)-3-{4-[디메 틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
40) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-(2-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-[4-(2-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조일옥시]-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
41) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-[4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조일옥시]-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
42) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-[(2-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-{4-[(2-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥시}-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
43) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-[(2,6-비스-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-{4-[(2,6-비스-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조일옥시}-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
44) (3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 2-벤질옥시-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-(2-벤질옥시-벤조일옥시)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
45) (3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-(2-벤질옥시-페녹시설포닐)-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-[4-(2-벤질옥시-페녹시설포닐)-벤조일옥시]-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
46) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-벤질옥시-벤조산으로부터 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
47) (3R,4R)-4-히드록시-3-[4-[(R)-과 [(S)-테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 (RS)-4-(테트라히드로-피 란-2-일옥시)-벤조산의 혼합물로부터 (3R,4R)-3-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일아미노]-4-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일옥시]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르(4개의 부분입체이성질체의 혼합물)를 제조하였다.
48) (3R,4R)-4-히드록시-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 (RS)-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조산의 혼합물로부터 (3R,4R)-4-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일옥시]-3-{4-[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일옥시]-벤조일아미노}-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
49) (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-(4-히드록시-벤조일옥시)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-니트로-벤조산으로부터 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-4-[4-(4-니트로-벤조일옥시)-벤조일옥시]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
50) (3R,4R)-4-벤질옥시-3-히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 수소화시킴으로써 (3R,4R)-3,4-디히드록시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르를 제조하였다.
실시예 Ⅵ
실시예 Ⅴ d)에서 사용된 에스테르의 예와 그 제조방법은 다음과 같다.
1) (3R,4R)-3-아미노-4-벤질옥시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 (RS)-4-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조산의 에스테르화 반응에 의해 제조된 (3R,4R)-4-벤질옥시-3-[4-[(R)-과 [(S)-테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 혼합물의 수소화 반응에 의한 (3R,4R)-4-히드록시-3-[4-[(R)-과 [(S)-테트라히드로-피란-2-일옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 혼합물
2) (3R,4R)-3-아미노-4-벤질옥시-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르와 4-벤질옥시-벤조산의 에스테르화 반응에 의해 제조된 (3R,4R)-4-벤질옥시-3-(4-벤질옥시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르의 수소화 반응에 의한 (3R,4R)-4-히드록시-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
3) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-벤조일옥시)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르의 수소화 반응에 의한 (3R,4R)-3-[4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조일아미노)-4-(4-히드록시-벤조일옥시)]-아제판-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르
실시예 Ⅶ
3급-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-벤질옥시-아제판-1-카르복실레이트의 제조방법:
에틸 2,3-디데옥시-알파-D-에리스로헥소피라노사이드를 파라-톨루엔설포닐 클로라이드를 이용하여 에틸 6-O-(파라-톨릴설포닐)-2,3-디데옥시-알파-D-에리스로헥소피라노사이드로 전환시켰다. 여기에 소디움 아지드를 반응시켜 에틸 6-아지도-2,3,6-트리데옥시-알파-D-에리스로헥소피라노사이드를 얻었고, 미쓰노부 (Mitsunobu) 조건하에서 4-니트로벤조산을 반응시켜 에틸 6-아지도-2,3,6-트리데옥시-4-O-(4-니트로벤조일)-알파-D-스레오헥소피라노사이드를 얻었다. 후자 화합물의 염기성 가수분해에 의해 에틸 6-아지도-2,3,6-트리데옥시-알파-D-갈락토피라노사이드를 얻는데, 이것을 벤질화 및 후속 산성 가수분해에 의해 6-아지도-5-O-벤질-2,3,6-트리데옥시-D-갈락토피라노오즈로 전환시킨다. 촉매적 수소화반응(PtO/실온)과 비스-3급-부틸 카르보네이트와의 후속 반응에 의해 3급-부틸 (3S,4R)-4(벤질옥시)-헥사히드로-3-히드록시-1H-아제핀-1-카르복실레이트를 얻었다. 미쓰노부 조건하에서 아실화시켜 3급-부틸 (3S,4R)-4-(벤질옥시)-헥사히드로-3-O-(4-니트로벤조일)-1H-아제핀-1-카르복실레이트로 만들고, 염기성 가수분해 및 미쓰노부 조건하에서 히드라조산과의 반응에 의해 3급-부틸 (3R,4R)-3-아지도-4-(벤질옥시)-헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트를 얻었는데, 이것을 Pd/C으로 수소화하여 3급-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-벤질옥시-아제판-1-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 Ⅷ
앞서의 실시예에 사용된 다른 출발물질들을 다음과 같이 수득하였다.
1) 3,7-디히드록시-나프탈렌-2-카르복실산으로부터 7-벤질옥시-3-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르와 7-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 거쳐 7-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산을 수득하였다.
2) 3,5-디히드록시-나프탈렌-2-카르복실산으로부터 5-벤질옥시-3-히드록시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르와 5-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 거쳐 5-벤질옥시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산을 수득하였다.
3) 3-히드록시-5-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 3-벤질옥시-5-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 거쳐 3-벤질옥시-5-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산을 수득하였다.
4) 3-히드록시-7-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 3-벤질옥시-7-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 메틸 에스테르를 거쳐 3-벤질옥시-7-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산을 수득하였다.
5) 2,6-비스-벤질옥시-벤조산과 4-아미노-벤조산 메틸 에스테르로부터 4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 거쳐 4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산을 수득하였다.
6) 4-(2-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스테르로부터 4-[(2-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르를 거쳐 4-[(2-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산을 수득하였다.
7) 4-(2,6-비스-벤질옥시-벤조일아미노)-벤조산 메틸 에스테르로부터 4-[(2,6-비스-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산 메틸 에스테르를 거쳐 4-[(2,6-비스-벤질옥시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산을 수득하였다.
8) (E)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴산으로부터 (E)-(3R,4R)-3-{4-[디메틸-(1,1,2-트리메틸-프로필)-실라닐옥시]-페닐}-아크릴산을 수득하였다.
9) 2-벤질옥시-페놀과 4-클로로설포닐-벤조산으로부터 4-(2-벤질옥시-페녹시설포닐)-벤조산을 수득하였다.
실시예 A 내지 F는 약학제제의 제조에 관한 설명이다.
실시예 A
경질 젤라틴 캡슐은 다음과 같이 제조될 수 있다:
성분 mg/캡슐
1.75%의 화합물 Ⅰ을 함유한 분무 건조된 가루 20
2.소디움 디옥틸설포쿡시네이트 0.2
3.소디움 카르복시메틸셀룰로오즈 4.8
4.미세결정 셀룰로오즈 86.0
5.활석 8.0
6.마그네슘 스테아레이트 1.0
전체 120.0
활성성분, 젤라틴 및 미세결정 셀룰로오즈를 기제로 하고, (자기상관 (autocorrelation) 분광광도계에 의해 측정된) 평균 활성성분 입경이 1μ 미만인 분무 건조된 가루를 소디움 카르복시메틸셀룰로오즈와 소디움 디옥틸설포쿡시네이트의 수용액으로 습윤시킨 후 반죽한다. 생성된 덩어리를 과립화하고 건조시키고 체에 거르는데, 이 때 얻어진 과립을 미세결정 셀룰로오즈와 활석, 그리고 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 크기 0의 캡슐에 충진시킨다.
실시예 B
정제는 다음과 같이 제조될 수 있다:
성분 mg/정
1.미분된 가루 상태의 화합물 Ⅰ 20
2.락토오즈 가루 100
3.백색의 옥수수 전분 60
4.포비돈 K30 8
5.백색의 옥수수 전분 112
6.활석 16
7.마그네슘 스테아레이트 4
전체 320
미분된 물질을 락토오즈와 옥수수 전분 일부와 섞는다. 혼합물을 포비돈 K30의 수용액으로 습윤시키고 나서 반죽한다. 그 후 생성된 덩어리를 과립화하고, 건조시키고 나서 체에 친다. 과립을 나머지 옥수수 전분, 활석 그리고 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합한 후 적당한 크기의 정제로 타정한다.
실시예 C
연질 젤라틴 캡슐은 다음과 같이 제조될 수 있다:
성분 mg/캡슐
1.화합물 Ⅰ 5
2.트리글리세리드 450
전체 455
10g의 화합물 Ⅰ을 90g의 중간길이의 연쇄 트리글리세리드에서 교반하면서 불활성 기체하에 빛을 차단하면서 녹인다. 이 용액을 캡슐 충진 덩어리로 가공하여 5mg의 활성 성분을 함유한 연질 젤라틴 캡슐로 만든다.
실시예 D
크림은 이하에 기재된 성분들로부터 자체 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다:
중량 %
화학식 Ⅰ의 화합물 0.1-5
세틸 알콜 5.25-8.85
알라셀(Arlacel) 165(글리세릴/PEG 100 스테아레이트) 3.75-6.25
미글리올(Miglyol) 818 (카프릴산/카프르산/리놀레산) 11.25-18.75
소르비톨 용액 3.75-6.25
EDTA Na2 0.075-0.125
카르보폴(Carbopol) 934P (카보머(carbomer) 934P) 0.15-0.25
부틸화 히드록시아니솔 0.0375-0.0625
메틸파라벤 0.135-0.225
프로필파라벤 0.0375-0.0625
수산화나트륨 (10% 용액) 0.15-0.25
물 100.00이 되기에 충분한 양
제제의 물리적 성질들은 첨가제 사이의 비율 변화에 따라 변경될 수 있다.
실시예 E
겔(gel)은 자체 공지된 방법에 따라서, 아래에 기재된 성분들로부터 제조될 수 있다:
중량 %
화학식 Ⅰ의 화합물 0.1-5
플루로닉(Pluronic) L 101(폴록사머(poloxamer) 331) 10.00
에어로실 200(이산화규소) 8.00
PCL 액체 (지방산 에스테르) 15.00
세티올(Cetiol) V (데실 올리에이트) 20.00
네오비 오일(Neobee oil)(중간길이의 연쇄 트리글리세리드) 15.00
유하놀(Euhanol) G (옥틸도데칸올) 100.00이 되기에 충분한 양
실시예 F
용액은 다음 성분들로부터 제조될 수 있다:
성분 mg
화학식 Ⅰ의 화합물 10
프로필렌 글리콜 100
에탄올 94%(VIV) 300
인산 약 85% 5
1N 수산화나트륨 pH 3이 될 때까지
탈염수 1ml가 될 때까지

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1은 페닐 또는 알파-나 베타-나프틸기인데 이들은 히드록시나 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-카르보닐, 페녹시, 아실옥시, 히드록시페녹시-설포닐, 할로겐, 니트로, 아미노, 아실아미노 또는 N-저급 알킬-아실아미노기 등으로 치환될 수 있고, R1이 페닐일 때에는 페닐 또는 디-저급 알콕시페닐으로 또한 치환될 수 있고;
    R2는 페닐이나 또는, 히드록시기나 아실옥시기로 치환된 페닐이고;
    Y는 탄소-탄소 결합이거나 또는 비닐렌이고;
    n은 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 탄소-탄소 결합인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 페닐, 디-저급 알콕시페닐, 페녹시, 아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 할로겐, 히드록시-치환된 벤조일아미노, 히드록시-치환된 벤조일-저급 알킬아미노, 니트로벤조일옥시, 히드록시-치환된 페녹시설포닐로 치환된 페닐; 알파- 또는 베타-나프틸; 히드록시 및/또는 저급 알콕시-치환된 알파-나 베타-나프틸기인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 히드록시나 또는 벤조일옥시 또는, 히드록시-, 저급 알콕시- 또는 할로겐-치환된 벤조일옥시로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 히드록시페닐 또는 파라-니트로벤조일옥시페닐이고, R2가 히드록시페닐, 히드록시벤조일옥시-페닐, 디-저급 알콕시-벤조일옥시-페닐 또는 할로겐벤조일옥시-페닐기인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    4-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1)인 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서,
    4-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-[4-(4-플루오로-벤조일옥시)-벤조일아미노]-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1),
    비페닐-4-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1),
    2-페녹시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1),
    4-아미노-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    3-페녹시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    비페닐-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    3-메톡시-프탈산 (3R,4R)-1-[3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일] 에스테르 2-메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    2,5-디클로로-3-니트로-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    3-(4-히드록시-페닐)-아크릴산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    3′,4′-디메톡시-비페닐-4-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    3,4-디히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    2,3-디히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    2,4-디히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    5-플루오로-2-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    4-히드록시-3,5-디메톡시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    4-(2-히드록시-벤조일아미노)-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    4-[(2-히드록시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    4-[(2,6-디히드록시-벤조일)-메틸-아미노]-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    2-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    4-(2-히드록시-페녹시설포닐)-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1),
    4-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-[4-(2,6-디히드록시-벤조일옥시)-벤조일아미노]-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    4-(2,6-디히드록시-벤조일아미노)-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    4-히드록시-벤조산 (3R,4R)-3-[4-(4-히드록시-벤조일옥시)-벤조일아미노]-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1) 또는
    4-(4-니트로-벤조일옥시)-벤조산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시-카르보닐, 페녹시, 아실옥시, 히드록시페녹시-설포닐, 할로겐, 니트로, 아미노, 아실아미노, N-저급 알킬-아실아미노 등으로 치환될 수 있는 알파- 또는 베타-나프틸인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1),
    나프탈렌-1-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 히드로클로라이드 (1:1),
    3,5-디메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    3,7-디메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    7-히드록시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    5-히드록시-3-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1),
    3-히드록시-5-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1) 또는
    3-히드록시-7-메톡시-나프탈렌-2-카르복실산 (3R,4R)-3-(4-히드록시-벤조일아미노)-아제판-4-일 에스테르 트리플루오로아세테이트 (1:1)인 화합물.
  10. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물:
    화학식 Ⅱ
    상기 식에서,
    Z는 보호기이고,
    R11과 R21는 각각 R1, R2의 부분인데, 이에 의해 R1과 R2에 포함된 히드록시와 아미노기는 보호된 형태로 존재할 수 있으며,
    R1과 R2와 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 의약품으로 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물.
  12. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 보호기 Z와 필요한 경우 R11과 R21에 존재하는 히드록시와 아미노 보호기를 절단해 내고, 경우에 따라서는 얻어진 화학식 Ⅰ의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 Ⅱ
    상기 식에서,
    Z는 보호기이고,
    R11과 R21은 각각 R1과 R2부분인데, 이에 의해 R1과 R2에 포함된 히드록시기와 아미노기는 보호된 형태로 존재할 수 있고,
    R1과 R2와 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물과 통상적인 약학적 보조제를 포함하는, 프로테인 키나아제에 의해 매개되는 질병상태를 치료 및 예방하기 위한 약학적 조성물.
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