CN103961356B - 注射用前列地尔冻干组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射用前列地尔冻干组合物及其制备方法技术领域。本发明的注射用前列地尔冻干组合物，其组分按重量份数比为：前列地尔0.001‑0.05份；乳化剂：聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯与磷脂的混合物1‑50份；中链甘油三酸酯1‑50份；其它可药用辅料10‑200份。本发明的前列地尔冻干组合物稳定性试验显示可阴凉处储存2年，PGA1含量低于10%；冻干前后粒径变化小，复溶后外观透明或微带乳光，可检查可见异物，平均粒径在10‑100nm之间，且不含大于1μm的乳滴，不会引起毛细血管栓塞；不含短链醇类助乳化剂，游离前列地尔浓度低；不含有环糊精类辅料，安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及注射用前列地尔冻干组合物及其制备方法技术领域。
背景技术
前列地尔又称为前列腺素E1（PGE1），PGE1的化学名称为：（1R，2R，3R）-3-羟基-2-[（E）-（3S）-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸。前列地尔可通过激活腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，同时抑制血栓素A2（TXA2）的释放，达到抑制血小板聚集，从而防止血栓形成的目的；可通过增加红细胞的变形能力，使僵硬的红细胞易于通过毛细血管，降低血黏度，改善微循环；还能减少动脉壁胆固醇含量，防止动脉硬化。前列地尔注射液适应证为治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍；脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植血管内的血栓形成；治疗小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。目前其在急性脑梗死、不稳定型心绞痛、慢性充血性心功能不全、慢性肾功能衰竭等方面应用广泛、疗效确切，近年来又应用在缺血性视神经病变、带状疱疹等疾病的治疗中。
目前上市的前列地尔注射剂有三种。第一种为前列地尔的普通粉针剂型。由于前列地尔的水溶液极不稳定,故做成粉针剂易于保存和运输。该剂型生产厂家较多,副作用报道也很多。已报道的副作用主要有静脉滴注多有不同程度的灼样肿胀痛或痰痒，有的病人沿静脉皮肤出现“红线”，滴注过快时疼痛加重，疼痛和“红线”在停止注射后消失，但有的则出现非感染性静脉炎。另外也可能产生恶心、呕吐等消化系统不良反应以及头痛、头晕等神经系统不良反应。
第二种是将前列地尔包裹在脂微球（脂肪乳）中的载体制剂前列地尔注射液，国内由北京泰德制药注册上市。其脂微球屏障可保护PGE1，抑制其在肺内灭活，可减少药物对血管的刺激，使药物存留体内时间延长，大大减少了用药剂量，扩大了治疗适应证，减小了刺激性，提高了疗效。但该注射液稳定性差，需在0-5℃环境下保持和运输，前列地尔容易降解为PGA1，其质量标准中PGA1含量为不超过3μg/mL，占主药的60%。
第三种为重庆药友开发的注射用前列地尔干乳剂，其通过无菌过滤和低温冷冻干燥技术，制备的注射用前列地尔干乳剂可将杂质PGA1控制在10%以内，使前列地尔的稳定性大大提高。重庆药友的专利201010168597.2及其它公司的三个专利200510028341.0、200410021253.3、201010171208.1均公开了前列地尔冻干乳剂的配方及制备工艺，采用动态光散射法评价冻干前后的平均粒径或粒径分布的变化，显示冻干前后粒径变化较小。但动态光散射法主要用于测定纳米级乳滴，无法测定5μm以上大乳滴的数目。我们参考美国药典中乳滴测定方法，使用PSS微米颗粒技术分析仪测定1.8-50μm的乳滴，发现这几个方案冻干前后大于5μm大乳滴数目显著增加，而大于5μm大乳滴可堵塞毛细血管，引起栓塞，引起较大的安全隐患。因此脂肪乳剂冻干后虽然可以提高前列地尔的稳定性，但由于脂肪乳剂为热力学不稳定体系，冻干后大乳滴数目显著增加，已有技术仅局限于使用动态光散射法评价冻干对平均粒径和分布的影响，并未对可能引起栓塞的大乳滴进行研究和控制，不利于前列地尔的安全给药。
专利201110195802.9公开了一种前列地尔的脂质毫微球冻干剂，冻干复溶后粒径小于100nm，但其配方中使用了较多的羟丙基β－环糊精，而根据国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的“羟丙基β－环糊精作为静脉制剂的增溶剂需要考虑的问题”的意见（http://www.cde.org.cn/dzkw.do？method=largePage&id=1410），静脉注射羟丙基β－环糊精可能引起肾毒性和溶血性，且其具有一定的致畸和致癌性，因此该制剂具有较大的安全隐患。
专利201110114324.4公开了一种前列地尔冻干微乳及其制备方法，但为了减小制剂冻干复溶后粒径的变化，该制剂中需使用到甘油、PEG400、乙醇、丙二醇等短链醇作为助乳化剂，和油酸盐或胆盐作为稳定剂（其实质为助乳化剂）。我们通过大量研究发现助乳化剂能显著增加前列地尔在水相中的溶解度，从而使微乳外水相中游离前列地尔浓度增加，而游离前列地尔可导致血管刺激性，且游离前列地尔储存稳定性较低，更易降解。同时，油酸盐或胆盐为离子型表面活性剂，在体内有破坏红细胞膜的潜在风险。
发明内容
本发明的目的就在于克服现有技术上述缺陷，提供一种安全稳定的前列地尔新制剂及其制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
注射用前列地尔冻干组合物，其组分按重量份数比为：
前列地尔 0.001-0.05份
乳化剂：聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯与磷脂的混合物 1-50份
中链甘油三酸酯 1-50份
其它可药用辅料 10-200份。
上述的注射用前列地尔冻干组合物，乳化剂含量优选5-30份；具体乳化剂优选聚乙二醇羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15）与磷脂的混合物。所述聚乙二醇羟基硬脂酸酯与磷脂的混合物，其重量比为1:0-1:1，优选1:0-2:1，进一步优选6:1-2:1。所述磷脂为天然或合成磷脂，优选蛋黄磷脂或大豆磷脂，进一步优选磷脂酰胆碱含量大于75%的蛋黄磷脂或大豆磷脂。所述蛋黄磷脂，优选磷脂酰胆碱含量大于75%的蛋黄磷脂，进一步优选磷脂酰胆碱含量为80%-85%的蛋黄磷脂。
上述的注射用前列地尔冻干组合物，乳化剂与中链甘油三酸酯的重量比为9：1-3:7，优选7:3-4:6，进一步优选6:4-4:6。
上述的注射用前列地尔冻干组合物，中链甘油三酸酯含量优选5-30份。
上述的注射用前列地尔冻干组合物，所述其它可药用辅料，可为冻干保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂中的一种或多种的混合物，含量优选10-200份。所述冻干保护剂可以为甘露醇、乳糖、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖中的一种或多种，用量为10-100份。所述渗透压调节剂可以为葡萄糖或氯化钠，用量为1-60份。所述pH调节剂可以为盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸或其盐、磷酸或其盐、枸橼酸或其盐，用量为0.01-10份。所述金属离子螯合剂为依地酸盐，用量为0.001-0.1份。
本发明专利前列地尔冻干组合物使用葡萄糖注射液、生理盐水注射液或注射用水复溶后，使用动态光散射法测定，平均粒径在10-100nm之间，优选30-80nm，不得检出大于500nm的乳滴，优选不得检出大于300nm的乳滴。
上述前列地尔冻干组合物使用葡萄糖注射液、生理盐水注射液或注射用水复溶后，pH为4.0-8.0，优选4.5-6.0。
上述注射用前列地尔冻干组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）将前列地尔、中链甘油三酸酯、乳化剂混合，得到分散均匀的液体，作为油相；
（2）将其它可药用辅料溶解在注射用水中作为水相；
（3）将水相和油相混合，搅拌，得到带乳光的溶液，调节pH至4-8。
上述注射用前列地尔冻干组合物的制备方法，制备处方量制剂时，将步骤（3）得到的溶液定容至处方量，经0.22μm滤膜过滤后，灌装、冻干即得。
本发明有益效果：本发明专利很好的解决了现有技术中存在的问题，具有以下优点：
（1）将前列地尔组合物冻干后稳定性较水针大大提高，稳定性试验显示可阴凉处储存2年，PGA1含量低于10%；
（2）冻干前后粒径变化小，复溶后外观透明或微带乳光，可检查可见异物，平均粒径在10-100nm之间，且不含大于1μm的乳滴，不会引起毛细血管栓塞；
（3）不含短链醇类助乳化剂，游离前列地尔浓度低；
（4）不含有环糊精类辅料，安全性高。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
称取Solutol HS 15 0.9g，卵磷脂E80 0.3g，中链甘油三酸酯1.5g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取甘露醇5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，加入0.1mol/L盐酸2mL左右，调节pH至5，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例2
称取Solutol HS 15 3g，中链甘油三酸酯1.5g，混合均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取乳糖4g，依地酸钙钠0.01g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，加入0.1mol/L盐酸和氢氧化钠溶液调节pH至6，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例3
称取Solutol HS 15 0.4g，卵磷脂E80 0.1g，中链甘油三酸酯0.5g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.2mg，搅拌使溶解，作为油相；称取山梨醇1g，葡萄糖4g，依地酸二钠0.001g溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例4
称取Solutol HS 15 4g，卵磷脂E80 1g，中链甘油三酸酯3g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取葡萄糖5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，加入0.1mol/L氢氧化钠，调节pH至8，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例5
称取Solutol HS 15 3g，卵磷脂E80 1g，中链甘油三酸酯3g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔2mg，搅拌使溶解，作为油相；称取海藻糖6g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，加入0.1mol/L盐酸，调节pH至5，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例6
称取Solutol HS 15 0.075g，卵磷脂E80 0.025g，中链甘油三酸酯0.1g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.1mg，搅拌使溶解，作为油相；称取蔗糖10g，溶于70ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，加入0.1mol/L盐酸调节pH至4，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例7
称取Solutol HS 15 0.5g，卵磷脂E80 0.5g，中链甘油三酸酯1g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取果糖1g，氯化钠0.1g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例8
称取Solutol HS 15 1.2g，卵磷脂E80 0.6g，中链甘油三酸酯2g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取麦芽糖5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例9
称取Solutol HS 15 1.2g，卵磷脂E80 0.2g，中链甘油三酸酯1g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取甘露醇5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，加入0.1mol/L盐酸调节pH至6，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例10
称取Solutol HS 15 0.9g，中链甘油三酸酯0.1g，混合均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取山梨醇5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，加入0.1mol/L盐酸调节pH至5，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例11
称取Solutol HS 15 0.6g，卵磷脂E80 0.3g，中链甘油三酸酯2.1g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取山梨醇3g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，加入0.1mol/L盐酸调节pH至5，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例12
称取Solutol HS 15 1.4g，中链甘油三酸酯0.6g，混合均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取甘露醇5g，磷酸二氢钠1g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例13
称取Solutol HS 15 1g，卵磷脂E80 0.5g，中链甘油三酸酯2.25g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取甘露醇6g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，用醋酸0.1mL，及1mol/L氢氧化钠溶液适量，调节pH至5，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例14
称取Solutol HS 15 1g，卵磷脂E80 0.2g，中链甘油三酸酯0.8g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取甘露醇5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，用枸橼酸0.2g，及1mol/L氢氧化钠溶液适量，调节pH至5，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例15
称取Solutol HS 15 3g，大豆磷脂0.5g，中链甘油三酸酯3g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取甘露醇5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例16
称取Solutol HS 15 1g，氢化大豆磷脂0.2g，中链甘油三酸酯1g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取海藻糖5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例17
称取Solutol HS 15 1g，氢化蛋黄磷脂0.2g，中链甘油三酸酯1.2g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取甘露醇5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
实施例18
称取Solutol HS 15 2g，卵磷脂PC98T 0.4g，中链甘油三酸酯1.5g，混合均匀，加热搅拌使磷脂分散均匀，加入前列地尔0.5mg，搅拌使溶解，作为油相；称取甘露醇5g，溶于80ml注射用水中，作为水相；在搅拌下将水相缓慢加入油相中，补充注射用水至100mL，经0.22μm滤膜过滤，按照1mL/支分装，冷冻干燥，压盖，包装，即得。
对比例1
参照重庆药友的专利201010168597.2中稳定性试验中使用的实施例11，制备样品：
（1）将6.7mg前列地尔溶解于30g大豆油中；
（2）将25g蛋黄磷脂分散于水中，并加入15g甘油和0.2g油酸钠；
（3）将（2）在搅拌的条件下加入（1）中，在室温条件下高速搅拌使其初乳化，并用枸橼酸钠和盐酸适量调节pH至7.5，得到初乳；
（4）将初乳通过均质机均质，得到均匀的乳状液，将该乳状液与33.5mgα-环糊精溶解并搅拌得到溶液I；
（5）将125g乳糖用适量水溶解得到溶液II；
（6）将溶液I与溶液II搅拌混合，将溶液定容至1000mL，并经过0.22μm滤膜过滤，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的前列地尔冻干乳剂。以上过程均在充氮条件下进行。
对比例2
参照专利201110195802.9中稳定性试验中使用的实施例8，制备样品：
在无菌车间，将中链油35.0g、豆磷脂（PC75%）3.00g和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯24.5g混合，加热至65℃，加入前列地尔0.00330g，在搅拌下，缓慢加入65℃甘油22.0g和430g水的混合溶液中，并用注射用水定容至500mL，搅拌冷却至室温，得到前列地尔毫微球液体；另取适量水，加入海藻糖100g，完全溶解后，加入羟丙基-β-环糊精100g，待完全溶解后，用注射用水定容至500mL，再将前列地尔毫微球液体在搅拌下缓慢加入，混合均匀后，采用0.45μm滤膜过滤，再用0.22μm滤膜过滤，西林瓶灌装，冻干，即得。
对比例3
参照专利201110114324.4中稳定性试验中使用的实施例5，制备样品：
将中链油6g、前列地尔5mg、卵磷脂3g、甘油9g、油酸1.5g和Solutol HS 15 12g混合加热使其全部溶解，作为油相；将乳糖100g、海藻糖50g加入水中，搅拌使溶解，作为水相；在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；加氢氧化钠调节pH至6-7，定容至1000mL，再将所得微乳通过0.22μm滤膜过滤，冷冻干燥，加盖铝盖，即得（每支含前列地尔5μg）。以上过程均在充氮条件下进行。
实验例1 粒径测定
取各实施例和对比例1冻干前样品，及冻干后样品用5%葡萄糖溶液复溶，适量稀释后，用马尔文Nano-ZS90粒度仪测定平均粒径及分布，使用PSS公司Accusizer780A仪器测定1.8-50μm大乳滴，计算大于5μm乳滴的百分比，结果如下表1：
结果表明，本发明样品冻干前后平均粒径均小于100nm，冻干前后平均粒径和分布变化小，冻干前后大于5μm乳滴均小于0.01%（USP限0.05%），而对比例样品冻干前后大于5μm乳滴显著增加，超过了0.05%，不利于安全给药。
实验例2 溶血试验
取各实施例和对比例2样品，用5%葡萄糖溶液复溶并稀释至含前列地尔1μg/mL，测定溶血百分率。
2％红细胞混悬液的配制：于家兔耳缘静脉取兔血约10ml，放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白原。加入0.9%氯化钠溶液约10倍量，摇匀，3000转/分钟离心5分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9%氯化钠溶液按上述方法洗涤2～3次，至上清液不显红色，离心，弃去上清夜，即得红细胞。取2ml红细胞，用0.9%氯化钠溶液配成100ml 2％的混悬液。
供试品管：取样品0.3ml置试管中，再分别加入0.9%氯化钠溶液2.2ml，2％红细胞混悬液2.5ml，摇匀。
阴性对照管：在试管中加入0.9%氯化钠溶液2.5ml、2％红细胞混悬液2.5ml摇匀。
阳性对照管：在试管中加入2％红细胞混悬液后，3000转/分钟离心5分钟，吸取上层无色溶液1.5ml后，加入蒸馏水4ml,混匀。
立即将试管置37℃±0.5℃的培养箱中进行温育，3小时后取出，3000转/分钟离心5分钟，取适量上清液，用无水乙醇－37％盐酸（39：1）溶液稀释，于398nm处测定吸收度，用下述公式计算溶血百分率。
溶血百分率（％）＝（供试品管吸收度-阴性管对照管吸收度）/（阳性管对照管吸收度－阴性对照管吸收度）╳100％
结果表明本发明所得制剂的溶血百分率均低于1%，可认为不引起溶血，而对比例2所得制剂溶血百分率高达25％，不宜静脉注射。
实验例3 游离药物浓度测定
取实施例1和对比例3样品，用5%葡萄糖溶液复溶并稀释至含前列地尔5μg/mL，将装有适量5%葡萄糖溶液的透析袋（截留分子量3500）放入上述样品溶液中，4℃透析72小时，取出透析液，进行HPLC分析，测定游离药物浓度，HPLC条件如下：
Kromasil C18色谱柱，0.0067mol/L磷酸盐缓冲液（pH6.3）（取磷酸二氢钾9.07g，加水使溶解，制成1000mL，另取无水磷酸二氢钠9.46g，加水使溶解制成1000mL，将后者加入前者中，至pH为6.3，取此液100mL加水至1000mL，摇匀，即得）-乙腈（3:1）为流动相，柱后反应液为1mol/L氢氧化钾溶液，柱后反应管为聚四氟乙烯管（0.5mm×10m），柱温60℃，波长278nm。
结果表明，实施例1游离药物浓度为121ng/mL，对比例3游离药物浓度为427ng/mL。本发明制剂游离药物浓度显著低于对比专利201110114324.4的制剂。
实验例4 稳定性研究
取实施例1和对比例3样品，置于25℃，相对湿度60%条件下，进行稳定性试验，测定复溶后粒径、含量和PGA1含量（色谱条件同前），结果如下表2：
结果表明，本发明实施例1稳定性考察24月后，稳定性高于对比专利201110114324.4的制剂。
Claims (15)
1.注射用前列地尔冻干组合物，其组分由以下重量份数比组成：
前列地尔 0.001-0.05份
乳化剂：聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯与磷脂的混合物1-50份
中链甘油三酸酯 1-50份
其它可药用辅料 10-200份
不含短链醇类助乳化剂；
所述的乙二醇羟基硬脂酸酯与磷脂的重量比为1:0-1:1，磷脂为蛋黄磷脂或大豆磷脂，蛋黄磷脂中磷脂酰胆碱含量为80％-85％；
所述的乳化剂与中链甘油三酸酯的重量比为7:3-4:6；
所述的其它可药用辅料为冻干保护剂、渗透压调节剂、pH调节剂、金属离子螯合剂中的一种或多种的混合物。
2.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：乳化剂含量为5-30份。
3.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：聚乙二醇羟基硬脂酸酯与磷脂的重量比为1:0-2:1。
4.如权利要求3所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：聚乙二醇羟基硬脂酸酯与磷脂的重量比为6:1-2:1。
5.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：乳化剂与中链甘油三酸酯的重量比为6:4-4:6。
6.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：中链甘油三酸酯含量为5-30份。
7.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：所述冻干保护剂为甘露醇、乳糖、山梨醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖中的一种或多种，用量为10-100份。
8.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：所述渗透压调节剂为葡萄糖或氯化钠，用量为1-60份。
9.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：所述pH调节剂可以为盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸或其盐、磷酸或其盐、枸橼酸或其盐，用量为0.01-10份。
10.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：所述金属离子螯合剂为依地酸盐，用量为0.001-0.1份。
11.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：前列地尔冻干组合物使用葡萄糖注射液、生理盐水注射液或注射用水复溶后，平均粒径在10-100nm之间，无大于500nm的乳滴。
12.如权利要求11所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：前列地尔冻干组合物使用葡萄糖注射液、生理盐水注射液或注射用水复溶后，平均粒径在30-80nm之间，无大于300nm的乳滴。
13.如权利要求1所述的注射用前列地尔冻干组合物，其特征在于：列地尔冻干组合物使用葡萄糖注射液、生理盐水注射液或注射用水复溶后，pH为4.0-8.0。
14.权利要求1-13任意所述的注射用前列地尔冻干组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将前列地尔、中链甘油三酸酯、乳化剂混合，得到分散均匀的液体，作为油相；
(2)将其它可药用辅料溶解在注射用水中作为水相；
(3)将水相和油相混合，搅拌，得到带乳光的溶液，调节pH至4-8。
15.如权利要求14所述的注射用前列地尔冻干组合物的制备方法，其特征在于：将步骤(3)得到的溶液定容至处方量，经0.22μm滤膜过滤后，灌装、冻干。
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