KR20080086331A - 프로스타글란딘 ｅ₁을 포함하는 에멀션 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 에멀션 조성물은 프로스타글란딘 E1(PGE1), 고순도의 인지질 및 PGE1의 안정성을 향상시키는 양성자-비 제공 계면활성제를 포함한다. 에멀션 조성물의 실시예들은 유효량의 PGE1, 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 약학적으로 허용가능한 오일, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 고순도의 인지질, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1.6% 내지 약 40%(w/w)의 양성자-비 제공 계면활성제, 및 나머지인 물을 포함한다.
에멀션 조성물, 프로스타글란딘 Ｅ₁, 인지질

Description

프로스타글란딘 Ｅ₁을 포함하는 에멀션 조성물{Emulsion composition comprising prostaglandin Ｅ1}
본 발명은 일반적으로 에멀션 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 프로스타글란딘 E1(PGE1)을 포함하는 에멀션 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘은 민무늬근의 수축과 이완, 혈관의 팽창과 수축, 혈압 제어, 혈소판 응집의 억제 및 감염의 조절과 같은 넓은 범위의 신체 기능에 관여하는 호르몬-유사 물질이다. 따라서, 프로스타글란딘은 고혈압, 혈전증, 천식, 위궤양 및 장궤양의 치료, 임신한 포유류의 출산과 유산의 유발, 및 동맥경화의 예방을 위한 약학적 화합물 또는 치료 화합물로 개발되고 있다.
프로스타글란딘 에멀션의 치료 기능과 관련된 안정성 또는 다른 특성을 향상시키는 많은 방법이 있다. 일본 특허 JP59141518호는 프로스타글란딘 A1(즉, PGA1)의 생체내 반감기를 연장할 수 있는 프로스타글란딘 지방 에멀션을 개시한다. 미국 특허 제 4,684,633호는 프로스타글란딘이 수중유적형 에멀션(oil-in-water emulsion) 속에 혼합될 때, 이런 화합물들은 안정화될 뿐만 아니라 정맥 투여에 적합하게 되며 유화제로서, 포스파티딜에탄올아민이 제거된 인지질을 사용하면 프로스타글란딘을 더욱 안정화시킨다는 것을 개시한다. 상기 특허는 조성물에 1 중량부의 프로스타글란딘에 대해 0.1 내지 5 중량부의 비율로 폴리알킬렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌 코폴리머, 수소화 캐스터 오일-폴리옥시알킬렌 유도체 및 캐스터 오일-폴리옥시알킬렌 유도체, 젤라틴 및 하이드록시에틸-전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비이온성 계면활성제를 더 포함하는 프로스타글란딘 에멀션 조성물을 기술한다. 그러나, US 특허에 제공된 실시예들의 어떤 것도 유화제로서 비이온성 계면활성제를 사용하지 않는다. 일본 특허 JP4069340호는 대두유 대신에 고순도 참기름을 사용하는 안정하고 깨끗한 PGE1 오일 기제 에멀션을 개시한다. 일본 특허 JP433833호는 오일 기제로서 참기름 및 유화제로서 인지질을 포함하는 고 지방산이 제거된 PGE1 지방 에멀션을 개시한다. 일본 특허 JP11279082호는 혈액에서 PGE1의 순환 시간을 향상시키도록 폴리에틸렌 글리콜-결합 인지질, 레시틴 및 지방 오일을 포함하는 주사용 지방 에멀션을 개시한다. 실시예에 따라, 70%의 순도를 가진 포스파티딜콜린인 레시틴은 순환 시간을 향상시키는데 사용되었다; 그러나, 고순도의 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC)은 순환 시간을 향상시키지 않는다. 비교적 장시간 동안 우수한 저장 안정성을 가진 PGE1 에멀션 조성물을 제공할 필요가 여전히 있다.
본 발명은 향상된 저장 안정성을 가진 PGE1 에멀션 조성물을 제공한다. 본 발명의 한 태양은 향상된 저장 안정성을 가진 PGE1을 포함하는 에멀션 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 보조 유화제로서 양성자-비 제공 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 실시예에 따라, 에멀션 조성물은 유효량의 PGE1, 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 약학적으로 허용가능한 오일, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 고순도의 인지질, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1.6% 내지 약 40%(w/w)의 양성자-비 제공 계면활성제, 및 나머지인 물을 포함한다.
본 발명의 다른 일반적인 태양은 유효량의 PGE1, 약학적으로 허용가능한 오일, 유화제 및 약학적으로 허용가능한 오일의 중량을 기초로 한 약 1.6% 내지 약 40%(w/w)의 양성자-비 제공 계면활성제를 함께 혼합하여 에멀션 조성물에서 PGE1의 안정성을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 본 발명의 실시예들의 어느 하나에 따른 에멀션 조성물의 약학적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, PGE1과 관련된 환자의 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 태양과 장점은 이하의 설명에서 일부 설명될 것이고, 일부는 설명으로부터 명백해질 것이거나 본 발명의 실시예에 의해 알 수 있을 것이다. 본 발명의 태양과 장점은 특히 첨부된 청구항에서 지적한 요소와 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
상기 일반적인 설명과 이하의 상세한 설명 모두는 단지 예시적이고 설명적이고 청구한 대로, 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
여러 문헌, 논문 및 특허가 배경기술과 명세서에서 인용되거나 기술된다; 이런 참조문헌의 각각은 전문이 참조로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문서, 작용, 내용, 장치, 논문 등의 해설은 본 발명의 내용을 제공하기 위함이다. 이런 해설은 내용의 어느 하나 또는 전부는 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대한 종래 기술의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 출원에서, 특정 용어가 자주 사용되는데, 명세서에서 설명한 의미를 가진다. 명세서와 청구항에서 사용된 것과 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 내용이 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함할 수 있다는 것을 알아야 한다.
본 발명의 일반적인 태양은 향상된 저장 안정성을 가진 PGE1을 포함하는 에멀션 조성물에 관한 것이다. 에멀션 조성물은 구체적으로 보조 유화제로서 양성자-비 제공 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 실시예에 따라, 하나 이상의 양성자-비 제공 계면활성제는 기름 방울을 안정화시키고 오일 방울의 크기 분포를 유지하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 종래 기술과 비교하여 비교적으로 높은 저장 안정성을 가진 PGE1을 포함하여, 열화 없이 한 주 또는 한 달 이상과 같은 증가된 저장 기간 동안 유화된 조성물 또는 에멀션에 잔존하거나 남아있는 실질적으로 다량의 PGE1을 제공할 수 있는 에멀션 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 "저장 안정성"이라는 용어는 실질적으로 동일한 물리적 형태와 유화된 조성물에 원래 함유된 PGE1 양의 실질적으로 80% 이상인 비교적 많은 양으로 남아 있는 PGE1의 경향을 나타낸다. 본 발명의 특정 실시예들에서, 약 4℃에서 저장된 유화된 조성물의 저장 기간은 약 24개월 이상이고 약 10℃에서 약 15개월 이상인 반면, 종래의 조성물의 저장 기간은 각각 약 15개월, 및 약 9개월이다. 또한, 본 발명의 실시예에 따라, 약 40℃에서 저장된 유화된 조성물의 저장 기간은 한 주 이상이다.
본 발명의 한 실시예에 따라, 에멀션 조성물은 유효량의 PGE1, 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 30%(w/w)의 약학적으로 허용가능한 오일, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 고순도의 인지질, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1.6% 내지 약 40%(w/w)의 양성자-비 제공 계면활성제, 및 나머지인 물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "유효량"이라는 용어는 에멀션 조성물이 환자에게 투여될 때 치료적으로 유효한 양의 PGE1을 환자에게 제공하는 에멀션 조성물에 포함된 PGE1의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 환자의 조직 시스템 또는 환자에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하고, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상 의학자들이 발견하려고 하는 PGE1의 양을 의미한다. 생물학적 또는 의학적 반응은 PGE1과 관련된 질환 또는 장애의 치료로부터 기인한 임상적으로 관찰가능한 유효 효과를 포함한다. 본 발명의 한 실시예에서, 치료적으로 유효한 양의 PGE1은 환자에게 투여될 때 PGE1과 관련된 현존하는 질환 또는 장애를 제거한다. 본 발명의 다른 실시예에서, 치료적으로 유효한 양의 PGE1은 질환 또는 장애의 발생 전후에 PGE1과 관련된 질환 또는 장애를 환자가 치료적으로 유효한 양의 PGE1을 투여받지 못할 때 관찰될 수 있는 정도의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 이상 보다 적은 정도로 감소시킨다.
당업자는 에멀션 조성물에 포함된 PGE1의 "유효량"은 에멀션 조성물에 다른 성분의 존재, 에멀션 조성물의 사용량, 에멀션 조성물의 투여 형태, 사용된 특정 PGE1의 특성 등과 같은 인자에 따라 변할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 환자에 대한 PGE1의 투여 효과를 평가하는 표준 방법을 수행할 수 있어서 당업자는 에멀션 조성물에 포함된 PGE1의 유효량을 결정할 수 있다.
본 발명에서, PGE1의 유효량은, 예를 들어, PGE1 에멀션 조성물의 1ml 당 약 0.1㎍ 내지 약 100㎍, 약 0.5㎍ 내지 약 50㎍ 또는 약 1㎍ 내지 약 10㎍일 수 있다. 본 발명의 한 실시예에서, PGE1의 유효량은 각각 에멀션 조성물의 부피 또는 중량을 기초로 약 5㎍/ml(w/v) 또는 약 0.0005%(w/w)이다. 그러나, PGE1 에멀션 조성물에 포함될 수 있는 PGE1의 유효량은 상기 예시적 양에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 "환자"라는 용어는 치료, 관찰 또는 연구의 대상이 되어 온 동물, 바람직하게는 포유류를 의미한다. 환자의 예는 인간, 가축(소 및 젖소, 양, 가금, 돼지 등) 또는 애완 동물(개, 고양이, 말 등)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "프로스타글란딘 E1(PGE1)이란 용어는 화학식 1의 화합물을 포함한다:
Figure 112007067448011-PAT00001
본 발명에 따라, 임의의 약학적으로 허용가능한 오일은, 예를 들어 대두유, 면실유, 평지유, 참기름, 옥수수 기름, 땅콩 기름, 해바라기 기름, 생선 기름 및 임의의 트라이글리세라이드와 같은 동물성 지질, 식물성 오일 및 합성 오일을 포함하는 오일 기제로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "트라이글리세라이드"는 글리세롤의 3개의 수산기의 각각이 지방산으로 변형되는 천연적으로 발생하거나 합성된 지질 또는 에스터의 집단을 포함한다. 지방산은 동일하거나 다른 종류일 수 있다. 지방산은 포화되거나 불포화될 수 있다. 각 지방산의 사슬 길이는 약 6 내지 26개 탄소 원자와 같은 다양한 길이일 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 오일 기제는 중간 사슬 트라이글리세라이드(MCT) 오일이다. 본 명세서에서 사용된 "중간 사슬 트라이글리세라이드(MCT)"는 약 6 내지 약 14 탄소 원자의 중간 크기 사슬 길이를 가진 하나 이상의 지방산 또는 이의 혼합물을 함유하는 트라이글리세라이드를 의미한다. 본 발명의 한 실시예에서, MCT는 카프릴산과 카프르산과 같은 8 내지 10 탄소 원자를 가진 적어도 약 95%의 포화 지방산을 주로 함유하는 트라이글리세라이드의 혼합물이다. 특히, MCT는 독일의 리포이드 쥐엠비에이치의 LIPOID MCT® 또는 일본의 NOF의 Panacet 810®(JPE)와 같은 적어도 약 95%(w/w)의 카프릴산과 카프르산을 주로 함유하는 트라이글리세라이드의 혼합물이다. 본 발명의 다른 실시예에서, MCT는 카프릴 지방산과 카프르 지방산의 포화 코코넛 및 팜 커널유 유도체의 에스터와 독일, Condea Chemie GmbH의 Miglyol® 천연유와 같은 글리세린 또는 프로필렌 글리콜의 혼합물이다.
본 발명에 따라, 유화제로서 고순도의 인지질은 인을 함유하는 임의의 지질 분자일 수 있는 조성물에 첨가된다. 본 명세서에 사용된 대로, "인지질"은 글리세롤 또는 스핀고신 주쇄, 및 하나 이상의 지방산 사슬과 주쇄 상의 탄소에 결합된 음으로 하전된 인산기로 이루어진 분자의 집단을 포함하고, 음으로 하전된 인산기는 콜린 또는 이노시톨과 같은 질소-함유 머리 그룹에 주로 결합한다. 본 명세서에 사용된 "고순도 인지질"이란 용어는 제제에 약 95%(w/w) 이상의 순수 인지질을 함유하는 임의의 인지질 제제 또는 95%(w/w) 이상의 순도를 가진 임의의 인지질 제제 일 수 있다. 인지질 제제가 종래의 PGE1 에멀션 조성물에 통상적으로 사용될 때, 이런 제제는 70%(w/w)의 낮은 순도를 가진다. 본 발명에 따라, 본 발명에서 사용된 인지질은 고순도의 인지질이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 인지질의 예는 포스파디딜 인지질, 글리세놀 인지질 및 스핀고 미엘린을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용될 수 있는 포스파티딜 인지질의 예는 수소화 달걀 포스파티딜콜린(HEPC), 수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC), 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 및 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC), 다이아키도일 포스파티딜콜린, 다이마이리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 달걀 포스파티딜콜린(EPC) 및 콩 포스파티딜콜린(SPC), 올레오일 팔미토일 포스파티딜콜린, 다이올레오일 포스파티딜콜린(DOPC), 다이페트로셀리노일 포스파티딜콜린, 팔미토일엘라이도일 포스파티딜콜린, 팔미토일올레오일 포스파티딜콜린, 다이라우로일 포스파티딜콜린(DLPC), 다이운데카노일 포스파티딜콜린, 다이데카노일 포스파티딜콜린 및 다이노나노일 포스파티딜콜린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포스파티딜콜린을 포함한다.
본 발명의 실시예에 따라, 양성자-비 제공 계면활성제는 조성물에서 보조 유화제로서 사용된다. 본 명세서에서 사용된 "양성자-비 제공 계면활성제(non-proton-providing surfactant)"는 계면-활성 분자 또는 표면 활성제를 함유하는 수성 조성물의 pH는 약 4 내지 약 8인 동안 양성자를 제공하지 않거나 계면-활성 분자 또는 표면 활성제(1몰% 양성자)의 백 몰당 많아야 1몰 양성자를 제공하는 계면-활성 분자 또는 표면 활성제를 의미한다. 본 발명의 실시예에 따라, 양성자-비 제 공 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 계면활성제는 소수성기("꼬리")와 친수성기("머리") 모두를 함유하는 주로 양쪽 친매성인 유기 화합물이다. 비이온성 계면활성제는 그 머리에 형식 전하를 갖지 않는 그룹을 가진다. 양이온성 계면활성제는 그 머리에 총 양전하를 가진다. 양쪽성 계면활성제는 전기적으로 중성이지만 다른 원자에 형식 양전하와 음전하를 가진다. 양성자-비 제공 계면활성제의 예는 Pluronic®의 상품명으로 폴리알킬렌 글리콜(예를 들어, 약 1,000 내지 약 20,000 달톤, 바람직하게는 약 4,000 달톤 내지 약 6,000 달톤)의 평균 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 코폴리머(예를 들어, 약 1,000 달톤 내지 약 20,000 달톤, 바람직하게는 약 6,000 달톤 내지 약 10,000 달톤의 평균 분자량을 가진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머)와 같은 폴록사머; 상품명 Cremophor®로 구입할 수 있는, 폴리옥시 35 캐스터 오일(Cremphor®EL), 폴리옥시40 수소화 캐스터 오일 및 폴리옥시 60 수소화 캐스터 오일과 같은 캐스터 오일-폴리옥시알킬렌 유도체; 상품명 Tween®로 구입할 수 있는 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌 소리비탄 모노팔미테이트(폴리소르베이트 40), 폴리옥시에틸렌 소리비탄 모노스테아레이트(폴리소르베이트 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트라이스테아레이트(폴리소르베이트 65), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(폴리소르베이트 80)); 또는 12-하이드록시스테아르산(폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트)(Solutol® HS15)의 폴리옥시에틸렌(15) 에스터, 또는 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS)와 같은 비타 민 E 유도체, 또는 브롬화 도데실트라이메틸암모늄과 같은 양이온성 계면활성제 또는 3-(N,N-다이메틸 팔미틸암모니오)-프로페인설포네이트와 같은 양쪽성 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 특정 실시예들에서, 양성자-비 제공 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(폴리소르베이트 80), 폴리옥시 35 캐스터 오일(Cremphor® EL), d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS) 및 12-하이드록시스테아르산(폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트)(Solutol® HS15)의 폴리옥시에틸렌(15) 에스터로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 실시예에서, 양성자-비 제공 계면활성제는 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-mPEG2000)과 같은 약 500 내지 약 10,000 달톤의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 유도 인지질이다.
통상적으로, 과량의 계면활성제 또는 유화제는 액체 콜로이드에 분산된 계면활성제 분자의 중합체인 미셀의 형성을 유도할 것이다. PGE1을 포함하는 에멀션 조성물에서 미셀의 형성은 물에 대한 PGE1의 노출을 증가시키고, PGE1 열화가 시작되기 때문에 피하거나 최소화되어야 한다. 따라서, 본 발명에서, 에멀션 조성물에서 양성자-비 제공 계면활성제의 양은 오일 기제의 중량을 기초로 약 1.6% 내지 약 40%(w/w), 바람직하게는 약 2% 내지 약 15%와 같은 약 1.6%이상이고 많아야 약 40%(w/w)이어야 한다.
또한, 에멀션 조성물은 에멀션의 등장화(isonotification) 또는 안정화를 위 한 적절한 양의 등장제를 포함할 수 있다. 본 발명의 한 실시예에서, 글리세롤, 사카라이드 또는 염과 같은 등장제가 약 0.05% 내지 약 10%(w/w)의 비율로 조성물에 첨가될 수 있다. 에멀션 조성물은 상기한 성분들에 한정되지 않는, 다른 첨가제들을 가질 수 있다.
본 발명의 한 특정 실시예에서, 에멀션 조성물은 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 0.0005%(w/w)의 PGE1, 오일 기제로서 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 15%(w/w)의 MCT 오일, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 18%(w/w)의 고순도의 EPC, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 2.4%(w/w)의 폴리소르베이트 80 및 나머지인 물을 포함한다. 본 발명의 다른 특정 실시예에서, 에멀션 조성물은 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 0.0005%(w/w)의 PGE1, 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 오일 기제로서 약 10%(w/w)의 MCT 오일, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 18%(w/w)의 고순도의 EPC, 오일 기제의 중량을 기초로 약 2.4%(w/w)의 DSPE-mPEG 2000 및 나머지인 물을 포함한다.
본 발명의 다른 일반적인 태양은 에멀션 조성물에서 PGE1의 안정성을 향상시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 PGE1, 약학적으로 허용가능한 오일 및 약학적으로 허용가능한 오일의 중량을 기초로 한 약 1.6% 내지 약 40%(w/w)의 양성자-비 제공 계면활성제를 함께 혼합하는 단계를 포함한다. 고순도의 인지질, 물, 안정제 및 등장제와 같은 추가 성분이 에멀션 조성물에 첨가될 수 있고 미리 혼합될 수 있다.
본 발명의 한 실시예에서, 에멀션 조성물은 유효량의 PGE1, 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 약학적으로 허용가능한 오일, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 고순도의 인지질, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1.6% 내지 약 40%(w/w)의 양성자-비 제공 계면활성제 및 적절한 양의 물을 함께 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조하였다.
본 발명의 실시예에 따른 에멀션 조성물은 본 발명의 명세서를 참고하여 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 한 실시예에서, PGE1, 고순도의 인지질 및 소정량의 양성자-비 제공 계면활성제뿐만 아니라 원하면 하나 이상의 첨가제를 필요한 양의 오일 기제와 함께 혼합하여 용액을 제조한다. 적절한 양의 물이 용액에 첨가된다. 이 혼합물은 압력분출형 균질기 또는 초음파 분쇄기와 같은 기계적 균질기에 의해 유화되어 PGE1을 함유하는 균질화되고, 매우 순수한 지방 에멀션을 얻는다.
본 발명의 실시예들은 본 발명의 실시예들에 따른 에멀션 조성물을 사용하여 PGE1과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 PGE1-관련 질환 또는 장애를 치료하기 위해 치료적으로 유효한 양으로 본 발명의 실시예들의 어느 하나에 따른 에멀션 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료적으로 유효한 양이 에멀션 조성물은 환자의 질환 또는 장애를 제거, 저지, 예방, 지연, 완화 또는 경감시킨다.
본 발명의 실시예들에 따른 에멀션 조성물은 프로스타글란딘을 일반적으로 투여할 목적으로 환자에게 투여될 수 있다. 에멀션 조성물은 정맥 속으로의 주사 또는 주입(정맥 주사, IV), 근육 속으로의 주사 또는 주입 (근육내 주사, IM) 또는 피부 밑으로의 주사 또는 주입(피하 주사, SC)에 의해 투여될 수 있다. 또한, 경피, 비강(흡입) 또는 경구 투여도 본 발명에서 사용될 수 있다. 에멀션 조성물은 중심 정맥, 체강, 방광 또는 골반 속에 임시적으로 또는 영구적으로 삽입된 도뇨관 또는 구멍에 의해 투여될 수 있다. 제한 없이 예를 들어, 본 발명의 실시예들에 따른 에멀션 조성물은 지속적 정맥 주입에 의해 분당 체중(kg) 당 약 0.02ng 내지 약 5ng의 PGE1 및 다른 치료제의 속도로 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 다른 실시예에서, 본 발명의 실시예들에 따른 에멀션 조성물은 주사에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 실시예들에서 조성물에 있는 PGE1의 동시 투여는 본 발명의 에멀션 조성물의 투여에 대해 다른 치료제(들)의 동시(즉, 같은 시간에)투여, 사전 투여 또는 사후 투여를 포함할 수 있다. 당업자는 본 발명의 명세서를 참고하여 치료되는 환자의 장애 또는 질환 및 상태를 기초로 하여 본 발명의 특정 약물과 화합물에 대한 적절한 투여 시기, 투여 순서 및 투여량을 결정하는 것은 어렵지 않을 것이다.
본 발명은 프로스타글란딘 E1(PGE1), 고순도의 인지질 및 PGE1의 안정성을 향상시키는 양성자-비 제공 계면활성제를 포함하는 에멀션 조성물을 제공하며, 이 에 멀션 조성물을 치료적으로 유효한 양으로 투여하여 PGE1에 의해 치료가능한 질환 또는 장애를 갖거나 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자를 치료할 수 있다.
본 발명은 다음의 구체적이고, 비 제한적인 실시예들을 참조하여 더욱 상세하게 기술될 것이다.
실시예 1
PGE 1 과 폴리소르베이트 80을 포함하는 에멀션 조성물 TLC01 의 제조
화학식 1의 PGE1 및 양성자-비 제공 계면활성제, 폴리소르베이트 80을 포함하는 에멀션 조성물은 본 실시예에서 제조하였다. 이 실시예의 방법과 유사한 방법은 임의의 다른 PGE1, 및 임의의 다른 양성자-비 제공 계면활성제를 포함하는 에멀션 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
화학식 1의 PGE1 및 다른 화학물질은 미국의 시그마로부터 구입하였다. 폴리소르베이트 80은 미국의 시그마, 일본의 NOF 또는 영국, 런던의 임페리엘 케미컬 인터스트리 PLC로부터 구입하였다. LIPOID MCT®와 같은 MCT 오일(많아야 약 95%의 카프릴산과 카프리산을 주로 함유하는 트라이글리세라이드의 혼합물)은 독일의 리포이드 쥐엠비에이치로부터 구입하였고 또는 일본의 NOF로부터 Panacet 810®를 구입하였다. 달걀 포스파티딜콜린(EPC)(순도: 95~100% 및 순도: 80~85%)은 미국의 아반티, 일본의 NOF 또는 독일의 리포이드 쥐엠비에이치로부터 구입하였다.
0.9g의 EPC(순도:95~100%), 500㎍의 PGE1, 5g의 순수한 MCT 오일, 2.21g의 글리세롤 및 0.12g의 폴리소르베이트 80을 함유하는 조성물을 91.77g의 무균 주사용수(WFI)와 혼합하였다. 혼합물을 초음파 분쇄기(미국, 뉴욕, 파밍데일, 마이소닉스의 소니케이터 3000)로 균질화하였다. PGE1을 함유하는 균질화되고, 미세하게 분산된 지방 에멀션을 얻었다. 에멀션 입자 크기는 레이저 입자 분석기로 결정하였다. 에멀션의 방울은 약 0.5㎛ 이하의 크기를 가졌다.
실시예 2
PGE1 과 다른 양성자-비 제공 계면활성제를 포함하는 에멀션 조성물의 제조
실시예 1에 개시된 것과 유사한 방법을 사용하여, PGE1과 다른 양성자-비 제공 계면활성제를 포함하는 에멀션 조성물을 제조하였다.
양성자-비 제공 계면활성제는 다양한 원료로부터 얻었다. 폴리에틸렌 글리콜-15-하이드록시스테아레이트(Solutol® HS15) 및 폴리옥실 35 캐스터 오일(Cremophor®EL)는 독일의 BABF로부터 구입하였다. D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS)는 미국의 이스트만으로부터 구입하였다. 3-(N,N-다이메틸팔미틸암모니오)프로페인설포네이트 및 브롬화 도데실트라이메틸암모늄는 미국의 시그마로부터 구입하였다. DSPE-mPEG2000은 미국의 아반티 또는 일본의 NOF로부터 구입하였다.
여러 에멀션 조성물의 성분과 이들의 양은 표 1에 기재하였다.
에멀션 조성물의 성분 및 이들의 양
식 오일 기제 (g) 유화제 (g) 보조 유화제 (g) PGE1 (mg) 글리세롤 (g) 물 (g)
Liple® 10 (대두유) 1.8 (EPC(순도:95~100%)) 0.24 (올레산) 0.5 2.21 85.75
A1 5 (MCT) 0.9 (EPC(순도:95~100%)) 0.12 (올레산) 0.5 2.21 91.77
A2 5 (MCT) 0.9 (EPC(순도:95~100%)) 없음 0.5 2.21 91.89
TLC01 5 (MCT) 0.9 (EPC(순도:95~100%)) 0.12 (폴리소르베이트 80) 0.5 2.21 91.77
TLC02 5 (MCT) 0.9 (EPC(순도:95~100%)) 0.6 (Solutol®HS15) 0.5 2.21 91.29
TLC03 5 (MCT) 0.9 (EPC(순도:95~100%)) 2.0 (Cremophor®EL) 0.5 2.21 89.5
TLC04 5 (MCT) 0.9 (EPC(순도:95~100%)) 0.12 (TPGS) 0.5 2.21 91.77
TLC05 5 (MCT) 0.9 (EPC(순도:95~100%)) 0.08 (3-(N,N-다이메틸팔미틸암모니오)프로페인설포네이트) 0.5 2.21 91.42
TLC06 5 (MCT) 0.9 (EPC(순도:95~100%)) 0.08 (브롬화 도데실트라이메틸암모늄) 0.5 2.21 91.42
TLC07 10 (MCT) 1.8 (EPC(순도:95~100%)) 0.24 (폴리소르베이트 80) 0.5 2.21 85.75
TLC08 15 (MCT) 2.7 (EPC(순도:95~100%)) 0.36 (폴리소르베이트 80) 0.5 2.21 79.73
TLC09 20 (MCT) 3.6 (EPC(순도:95~100%)) 0.48 (폴리소르베이트 80) 0.5 2.21 73.71
TLC10 30 (MCT) 5.4 (EPC(순도:95~100%)) 0.72 (폴리소르베이트 80) 0.5 2.21 61.67
TLC11 10 (MCT) 1.8 (EPC(순도:95~100%)) 0.24 (DSPE-mPEG2000) 0.5 2.21 85.75
A3 10 (MCT) 1.8 (EPC(순도:80~85%)) 0.24 (DSPE-mPEG2000) 0.5 2.21 85.75
실시예 3
에멀션 조성물에서 PGE 1 의 저장 안정성의 결정
에멀션 조성물의 배열에서 PGE1의 저장 안정성은 이 실시예에서 결정하였다. 이 실시예와 유사한 방법은 PGE1을 포함하는 임의의 에멀션 조성물에서 임의의 PGE1의 저장 안정성을 결정하는데 사용될 수 있다.
구입가능한 제품 Liple®(일본, 토쿄, 미츠비시 파마)을 본 발명의 실시예들에 따른 에멀션 조성물과 비교하는 참조물로 사용하였다. 비교를 위해 다양한 에멀션 조성물의 성분과 이들의 양을 표 1에 기재하였다.
밀봉된 투명 앰풀과 그늘에 보관되는 에멀션 조성물에서 PGE1의 안정성은 HPLC 분석에 의해 한 주 또는 한 달 동안 40℃에서 에멀션 조성물을 저장한 후에 남아있는 PGE1의 백분율로 결정하였다. 에멀션 조성물에서 PGE1의 안정성은 저장 기간 후에 에멀션 조성물의 외관(상 분리가 있는지 없는지)에 의해 결정하였다. 저장 안정성 검사 결과는 아래 표 2에 기재하였다.
에멀션 조성물의 저장 안정성
식 한 주 저장 후 한 달 저장 후
남아있는 PGE1(%) 상 분리 남아있는 PGE1(%) 상 분리
Liple® 74.6 ± 1.3 없음 21.3 ± 2.1 없음
A1 75.4 ± 0.6 없음 32.0 ± 3.1 없음
A2 84.7 ± 4.1 있음 70.6 ± 1.8 있음
TLC01 80.1 ± 2.8 없음 50.6 ± 2.5 없음
TLC02 82.7 ± 1.1 없음 53.3 ± 2.7 없음
TLC03 84.2 ± 1.1 없음 55.5 ± 0.3 없음
TLC04 82.5 ± 1.9 없음 48.6 ± 2.6 없음
TLC05 88.6 ± 1.2 없음 56.6 ± 1.4 없음
TLC06 76.5 ± 1.6 없음 31.1 ± 0.3 없음
TLC07 82.1 ± 0.6 없음 53.0 ± 3.6 없음
TLC08 85.9 ± 1.8 없음 --- --- ---
TLC09 84.2 ± 2.1 없음 --- --- ---
TLC10 87.1 ± 0.5 없음 --- --- ---
TLC11 81.7 ± 0.4 없음 --- --- ---
A3 59.1 ± 1.5 없음
표 2에 도시된 결과는 올레산(양성자-제공 계면활성제)을 포함하는 에멀션 조성물에서, 한 달 후 남아있는 PGE1의 양은 본 발명의 실시예에 따른 양성자-비 제공 계면활성제를 포함하는 에멀션 조성물에 남아 있는 PGE1의 양보다 적다는 것을 증명한다.
40℃에서 한 주 또는 한 달의 저장 기간 동안, 실시예 1에 따라 제조된 폴리소르베이트 80을 포함하는 TLC01뿐만 아니라 각각 Solutol® HS15와 Cremophor®EL을 포함하는 TLC02 및 TLC03를 함유하는 본 발명에 따른 에멀션 조성물에서는 상 분리가 관찰되지 않았다. 표 2의 결과로부터 에멀션 조성물에 있는 오일 기제의 중량을 기초로 적어도 약 1.6%(w/w)의 농도로 에멀션 조성물에서 보조 유화제로 사용될 때, 올레산(양성자-제공 계면활성제) 대신에, 양성자-비 제공 계면활성제는 에멀션 조성물에서 PGE1의 안정성이 향상되는 결과를 나타내었다.
표 2에 도시된 결과는 EPC(순도: 80~85%)를 포함하는 식 A3의 조성물에서, 한 주 후에 남아있는 PGE1의 양은 본 발명에 따른 고순도의 EPC(순도:95~100%)를 포함하는 식 TLC11의 조성물에 남아있는 PGE1의 양보다 적었다는 것을 증명한다.
당업자는 넓은 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고 상기한 실시예들에 대해 변화를 줄 수 있다는 것을 알게 될 것이다. 따라서, 본 발명은 개시한 특정 실시예들에 한정되지 않으며 청구항에 의해 정의된 본 발명의 취지와 범위 내에서의 변형물을 포함하는 것으로 이해된다.

Claims (23)

  1. 유효량의 PGE1, 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 약학적으로 허용가능한 오일, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1% 내지 약 30%(w/w)의 고순도의 인지질, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 1.6% 내지 약 40%(w/w)의 양성자-비 제공 계면활성제, 및 나머지인 물을 포함하는 에멀션 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 양성자-비 제공 계면활성제를 함유하는 수성 조성물의 pH는 약 4 내지 8 사이에서 변하는 동안 양성자를 제공하지 않거나 많아야 1 몰% 양성자를 제공하는 에멀션 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 양쪽성 계면활성제인 에멀션 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 비이온성 계면활성제인 에멀션 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 폴리소르베이트인 에멀션 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 폴리소르베이트 80인 에멀션 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 캐스터 오일-폴리옥시알킬렌 유도체인 에멀션 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 폴리옥시 35 캐스터 오일인 에멀션 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 660 12-하이드록시스테아레이트인 에멀션 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 약 500 내지 약 10,000 달톤의 분자량을 가진 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 유도 인지질인 에멀션 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-mPEG2000)인 에멀션 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    고순도는 약 95%(w/w) 이상인 에멀션 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    인지질은 수소화 달걀 포스파티딜콜린(HEPC), 수소화 콩 포스파티딜콜린(HSPC), 다이팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC), 및 다이스테아로일 포스파티딜콜린(DSPC), 다이아키도일 포스파티딜콜린, 다이마이리스토일 포스파티딜콜린(DMPC), 달걀 포스파티딜콜린(EPC) 및 콩 포스파티딜콜린(SPC), 올레오일 팔미토일 포스파티딜콜린, 다이올레오일 포스파티딜콜린(DOPC), 다이페트로셀리노일 포스파티딜콜린, 팔미토일엘라이도일 포스파티딜콜린, 팔미토일올레오일 포스파티딜콜린, 다이라우로일 포스파티딜콜린(DLPC), 다이운데카노일 포스파티딜콜린, 다이데카노일 포스파티딜콜린 및 다이노나노일 포스파티딜콜린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포스파티딜콜린인 에멀션 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    인지질은 약 95%(w/w) 이상의 순도를 가진 달걀 포스파티딜콜린(EPC)인 에멀션 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    오일 기제는 트라이글리세라이드를 포함하는 에멀션 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    오일 기제는 중간 사슬 트라이글리세라이드(MCT) 오일을 포함하는 에멀션 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    MCT는 적어도 약 95%(w/w)의 카프릴산과 카프르산을 함유하는 트라이글리세라이드의 혼합물인 에멀션 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    양성자-비 제공 계면활성제는 오일 기제의 중량을 기초로 약 2% 내지 약 15%(w/w)의 양으로 존재하는 에멀션 조성물.
  19. 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 0.0005%(w/w)의 PGE1, 오일 기제로서 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 15%(w/w)의 MCT 오일, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 18%(w/w)의 고순도의 EPC, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 2.4%(w/w)의 폴리소르베이트 80 및 나머지인 물을 포함하는 에멀션 조성물.
  20. 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 0.0005%(w/w)의 PGE1, 오일 기제로서 에멀션 조성물의 중량을 기초로 한 약 10%(w/w)의 MCT 오일, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 18%(w/w)의 고순도의 EPC, 오일 기제의 중량을 기초로 한 약 2.4%(w/w)의 DSPE-mPEG2000 및 나머지인 물을 포함하는 에멀션 조성물.
  21. 유효량의 PGE1, 약학적으로 허용가능한 오일, 유화제 및 약학적으로 허용가능한 오일의 중량을 기초로 한 약 1.6% 내지 약 40%(w/w)의 양성자-비 제공 계면활성제를 함께 혼합하는 단계를 포함하여 에멀션 조성물에서 PGE1의 안정성을 향상시키는 방법.
  22. 제 1 항에 따른 치료적으로 유효량의 에멀션 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 PGE1에 의해 치료가능한 질환 또는 장애를 갖거나 질환 또는 장애에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    주입 또는 주사에 의해 제 1 항의 에멀션 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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