CN101269079B - 前列腺素e1的乳化组成物 - Google Patents

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Abstract

一种乳化组成物，其包括前列腺素E1(Prostaglandin E1，PGE1)、高纯度磷脂及可增进PGE1的稳定性的非提供质子的界面活性剂。该乳化组成物的具体实施例包括：有效量的PGE1、为该乳化组成物重量的约1％至约30％(w/w)的医药可接受油以作为油基剂、为该油基剂重量的约1％至约30％(w/w)的高纯度磷脂、为该油基剂重量的约1.6％至约40％(w/w)的非提供质子的界面活性剂，以及该乳化组成物的余量为水。

Description

前列腺素E1的乳化组成物
技术领域
本发明涉及乳化组成物，尤其涉及包括前列腺素E1(PGE1)的乳化组成物。
背景技术
前列腺素为类似激素的物质，其参与广范围的身体功能诸如平滑肌的收缩及松弛、血管的扩张及缩紧、血压的控制、血小板凝集的抑制以及发炎的调节。因此前列腺素已被开发作为治疗高血压、血栓、气喘以及胃肠道溃疡，怀孕动物的催产及堕胎，以及预防动脉粥状硬化的药剂或治疗性化合物。
已有许多改善与前列腺素乳液安定性改善或前列腺素乳液之治疗功能相关之其它性质改善。日本专利公告JP59141518揭示能延长前列腺素A1(即ProstaglandinA1，PGA1)的活体内半衰期的前列腺素脂肪乳化。美国专利第4,684.633号揭示当将前列腺素纳入油/水型乳化时，这些化合物不仅被稳定化而且适于静脉内给予，以及揭示以不含磷脂酰基乙醇胺的磷脂作为乳化剂可进一步提升前列腺素的稳定性。该专利记载一种前列腺素乳化组合物，其进一步含有选自聚烷二醇、聚氧化烯共聚物、氢化蓖麻子油-聚氧化烯衍生物及蓖麻子油-聚氧化烯衍生物、明胶及羟乙基-淀粉所成群组中的非离子界面活性剂，且相对于组合物中1重量份前列腺素，该界面活性剂的比例为0.1至5重量份。不过，该美国专利所提供的实施例无一使用非离子界面活剂作为乳化剂。日本专利公告JP4069340号揭示一种稳定化的透明PGE1油性乳化，其中使用高纯度芝麻油取代大豆油。日本专利公告JP433833号揭示一种PGE1脂肪乳化，其包括作为油基剂的芝麻油以及作为乳化剂的磷脂，该乳液不含高碳脂肪酸。日本专利公告JP11279082揭示一种注射用脂肪乳液，其包括与聚乙二醇结合的磷脂、卵磷脂及脂肪油，以增进PGE1在血液中的循环时间。依照该具体实施例，使用卵磷脂，即纯度70％的磷脂酰基胆碱，来增进循环时间；不过，具有较高纯度的二棕榈酰基磷脂酰基胆碱(Dipalmitoyl Phosphatidylcholine，DPPC)无法提供该增进。所以仍需要提供一种可维持相当长时间的良好贮存稳定性的PGE1乳化组成物。
发明内容
本发明提供一种具有改良贮存稳定性的PGE1乳化组成物。本发明的一实施方式涉及具延长贮存稳定性的包括PGE1的乳化组成物，其中该组成物包括非提供质子的界面活性剂，以作为辅助乳化剂。
根据本发明的具体实施例，乳化组成物包括有效量的PGE1、为该乳化组成物重量的约1％至约30％(％重量/重量；％(w/w))的医药可接受油、为该油基剂重量的约1％至约30％(w/w)的高纯度磷脂、为该油基剂重量的约1.6％至约40％(w/w)的非提供质子的界面活性剂，以及该乳化组成物的余量为水。
本发明的另一实施方式涉及增进乳化组成物中PGE1的安定性的方法，其包括将有效量的PGE1、医药上可接受的油、乳化剂以及为医药上可接受油重量的约1.6％至约40％(w/w)的非提供质子的界面活性剂混合在一起。
本发明的另一实施方式涉及治疗病患PGE1相关疾病或失调的方法，其包括将治疗有效量的根据本发明的任一具体实施例的乳化组成物给予病患。
在下文的说明中将部分提出本发明的其它实施方式与优点，而且从该说明中将了解本发明其中一部分，或者通过实施本发明亦可习得。通过随附的权利要求中特别列出的组件与组合将可了解且达成本发明的实施方式与优点。
应该了解的是，上文的概要说明以及下文的详细说明都仅供作例示与解释，其并未限制本文所主张的发明。
具体实施方式
在已有技术及整篇说明书中引用或述及各种刊物、文章及专利，这些参考文献的各个全文以引用方式纳入本文。本说明书所包括的文件、行动、材料、装置、物品或类似物的讨论是为了提供本发明的内涵。这些讨论非承认任何或所有这些事项，相对于所揭示或请求的任何发明，构成其已有技术的一部分。
除非另外界定，本文所用的所有技术及科学术语具有与所属技术领域的技术人员所通常了解的意义。在本申请案中，某些术语常被使用，其具有说明书所规定的意义。必须注意在本文及随附的权利要求中，除非内文清楚规定，单数形式「一」及「该」皆包括复数形。
本发明的一实施方式针对一种包括PGE1的乳化组成物，其具有延长贮存安定性。该乳化组成物特别包括非提供质子的界面活性剂以作为辅助乳化剂。根据本发明的具体实施例，使用一种或以上非提供质子的界面活性剂来安定化油滴及维持油滴的尺寸分布。所以本发明是关于包括PGE1的乳化组成物，其与已有技术相较具有相当高的贮存安定性，其可提供相当大量保留在该乳化组成物或乳化中的PGE1，且在长时间贮存期间(诸如1星期或超过1个月)不会发生降解。
本文中所用的术语「贮存安定性」指乳化组成物可维持实质上相同的物理形态，且保有原有PGE1大于80％的含量。在本发明的特定具体实施例中，该乳化组成物的贮存寿命当贮存在约4℃时超过约24个月，当贮存在约10℃时超过约15个月，与此相比较，公知组成物的贮存寿命分别只有约15个月及约9个月。再者，根据本发明的具体实施例，该乳化组成物贮存在约40℃的贮存寿命超过1个星期。
根据本发明的一实施例，乳化组成物提供有效量的PGE1，为该乳化组合物重量的约1％至约30％(w/w)的医药可接受油以作为油基剂，为该油基剂重量的约1％至约30％(w/w)的磷脂，为该油基剂重量的约1.6％至约40％(w/w)的非提供质子的界面活性剂，以及该组合物的余量为水。
本文所用的术语「有效量」意指乳化组成物所包括的PGE1的量，当该乳化组成物给予至病患(subject)时，其能提供病患治疗有效量的PGE1。
本文所用的术语「治疗有效量」意指在病患的组织系统中，或在研究者、兽医、治疗医师或其它临床医师所研究的对象中能引起生物反应或药效反应的PGE1的量。生物或药效反应包括在临床上可观察到的源自治疗PGE1相关性疾病或失调的效益。在本发明的一具体实施例中，当治疗有效量的PGE1给予至病患时，会除去与PGE1相关的现存疾病或失调。在本发明的另一具体实施例中，治疗有效量的PGE1在发生疾病或失调之前或之后，使与PGE1相关的疾病或失调减少至比在未接受治疗有效量的PGE1的病患中所观察到者低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的程度。
所属技术领域的技术人员公认乳化组成物中所包括的PGE1的「有效量」可视该乳化组成物中其它成份的存在、乳化组成物的剂量范围、该乳化组成物的给予模式、所用特定PGE1的特征等因素而定。可进行标准步骤，以评估PGE1给予至病患的作用，因此允许所属技术领域的技术人员决定该乳化组成物所包括的PGE1的有效量。
在本发明中，PGE1有效量可为每1毫升(mL)PGE1乳化组成物中，例如，约0.1微克(μg)至约100μg，约0.5μg至约50μg，或约1μg至约10μg的量。在本发明的一具体实施例中，PGE1的有效量分别为该乳化组成物的体积或重量的约5μg/mL(w/v)或约0.0005％(w/w)。不过，在PGE1乳化组成物中可包括的PGE1的有效量不限于所例示的量。
在本文中所用的术语「病患」系指接受治疗、观察或研究的对象动物，较佳为哺乳动物。病患的例子可为人类、家畜(食用牛、乳牛、羊、家禽、猪等)；或宠物(狗、猫、马等)。
在本文中所用的术语「前列腺素E1(PGE1)」包括式(I)的化合物：
Figure S2007101664368D00051
根据本发明，可使用任何医药上可接受的油作为油基剂，其包括动物脂质、植物油及合成油，例如大豆油、棉子油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、向日葵油、鱼油及任何三酸甘油脂。本文中所用的「三酸甘油脂」包括天然或合成脂质或酯，其中甘油的三个羟基的各个以脂肪酸修饰。这些脂肪酸可为相同种类或不同种类。这些脂肪酸可为饱和或不饱和。各脂肪酸的链长可具有各种长度，例如约6至26个碳原子。在本发明的具体实施例中，油基剂为中链三酸甘油脂(Medium Chain Triglyceride，MCT)油。本文中所用的术语「中链三酸甘油脂(MCT)」指含1个或多个具约6至约14个碳原子长度的中链脂肪酸的三酸甘油脂或其混合物。举一例，MCT为三酸甘油脂的混合物，其主要含有不少于约95％的具8及10个碳原子的饱和脂肪酸，诸如辛酸及癸酸。更特定而言，MCT为主要含有不低于约95％(w/w)的辛酸及癸酸的三酸甘油脂的混合物，诸如得自德国Lipoid GmBH的LIPOID MCT或得自日本NOF公司的Panacet 810
Figure 2007101664368_1
(JPE)。
另举一例，MCT为饱和椰子油及棕榈仁油衍生物，即辛酸及癸酸等脂肪酸与甘油或丙二醇的酯的混合物，诸如得自Condea Chemie GmbH公司(德国Witten)的Miglyol天然油。
根据本发明，将作为乳化剂的高纯度磷脂加入组合物中，该磷脂可为含磷的任何脂质分子。本文中所用的「磷脂」包括一类由甘油或鞘胺醇骨架与一个或二个脂肪酸链组成的分子，且带负电的磷酸根基附接于骨架的碳上，其中该带负电的磷酸根基通常附接于含氮的头基诸如胆碱或肌醇上。本文中所使用的「高纯度磷脂」可为制剂中含约95％(w/w)或以上纯磷脂的任何磷脂制剂或者具有95％(w/w)或以上纯度的任何磷脂制剂。虽然公知的PGE1乳化成合物常使用磷脂制剂，这些制剂具有较低纯度，如70％(w/w)的层级。根据本发明，本文所用的磷脂为具高纯度的磷脂。本发明可使用的磷脂的例子包括，但不限于，磷脂酰基磷脂、甘油磷脂及鞘磷脂。该磷脂酰基磷脂的例子包括选自氢化卵磷脂酰基胆碱(HydrogenatedEgg Phosphatidylcholine，HEPC)、氢化大豆磷脂酰基胆碱(Hydrogenated SoyPhosphatidylcholine，HSPC)、二棕榈酰基磷脂酰基胆碱(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)及二硬脂酰基磷脂酰基胆碱(DistearoylPhosphatidylcholine，DSPC)、二花生酰基磷脂酰基胆碱(diarachidoylPhosphatidylcholine)、二肉荳蔻酰基磷脂酰基胆碱(DimyristoylPhosphatidylcholine，DMPC)、卵磷脂酰基胆碱(Egg Phosphatidylcholine，EPC)及大豆磷脂酰基胆碱(Soy Phosphatidylcholine，SPC)、油酰基棕榈酰基磷脂酰基胆碱(oleoyl palmitoyl phosphatidylcholine)、二油酰基磷脂酰基胆碱(Dioleoyl Phosphatidylcholine，DOPC)、二(顺十八-6-烯酰基)磷脂酰基胆碱(dipetroselinoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基反油酰基磷脂酰基胆碱(palmitoylelaidoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基油酰基磷脂酰基胆碱(palmitoyloleoyl phosphatidylcholine)、二月桂酰基磷脂酰基胆碱(Dilauroylphosphatidylcholine，DLPC)、二(十一酰基)磷脂酰基胆碱(diundecanoylphosphatidylcholine)、二(十二酰基)磷脂酰基胆碱(didecanoylphosphatidylcholine)及二壬酰基磷脂酰基胆碱(dinonanoylphosphatidylcholine)所组成群组中的磷脂酰基胆碱。
根据本发明的具体实施例，使用非提供质子的界面活性剂作为组成物中的辅助乳化剂。在本文中所用的术语「非提供质子的界面活性剂」指当含表面活性分子或界面活性剂的水性组合物的pH为约4至约8时，不提供任何质子或每100摩尔表面活性分子或界面活性剂提供不超过1摩尔质子(1摩尔％质子)的表面活性分子或界面活性剂。根据本发明的具体实施例，该非提供质子的界面活性剂可为非离子界面活性剂、阳离子界面活性剂或两性离子(zwitterionic，又称为amphoteric)界面活性剂。该界面活性剂通常为含有疏水基(「尾基」)及亲水基(「头基」)的两性有机化合物。该非离子界面活性剂在其头部不具形式上的带电荷基团。该阳离子界面活性剂在其头部携带净正电荷。两性离子界面活性剂为整体电中性，但在不同的原子上携带形式上的正电荷及负电荷。该非提供质子的界面活性剂的例子包括泊洛沙姆(poloxamer)，诸如商品名为Pluronic
Figure 2007101664368_3
的聚烷二醇(例如平均分子量为约1,000道尔顿至约20,000道尔顿，较佳约4,000道尔顿至约6,000道尔顿的聚乙二醇)；聚烯烃基共聚物(例如平均分子量为约1,000道尔顿至约20,000道尔顿，较佳约6,000道尔顿至约10,000道尔顿的聚氧乙烯基-聚氧丙烯基共聚物)；蓖麻子油-聚氧化烯衍生物诸如商品名为Cremophor
Figure 2007101664368_4
者，例如，polyoxyl 35蓖麻子油(CremophorEL)、polyoxyl 40氢化蓖麻子油及polyoxyl 60氢化蓖麻子油；聚氧化烯山梨醇酐酯(例如聚氧化乙烯山梨醇酐单月桂酸酯(polysorbate 20)、聚氧化乙烯山梨醇酐单棕榈酸酯(polysorbate 40)、聚氧化乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯(polysorbate 60)、聚氧化乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯(polysorbate 65)、聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯(polysorbate 80)，诸如商品名为Tween
Figure 2007101664368_6
者；或12-羟基硬脂酸的聚氧化烯(15)酯(聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯)(Solutol
Figure 2007101664368_7
HS15)，或维生素E的衍生物诸如d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(d-alpha-tocopherylpolyethylene glycol 1000 succinate，TPGS)；或该阳离子性界面活性剂诸如十二基三甲基铵溴化物；或该两性离子界面活性剂诸如3-(N，N-二甲基棕榈基铵)丙烷磺酸盐。在本发明的特定具体实施例中，该非提供质子的界面活性剂选自以下的群组：聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯(polysorbate80)、polyoxyl 35蓖麻子油(Cremophor
Figure 2007101664368_8
EL)、d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、及12-羟基硬脂酸的聚氧化乙烯(15)酯(聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯)(Solutol
Figure 2007101664368_9
HS15)。在本发明的另一实施例中，该非提供质子的界面活性剂为经聚乙二醇衍化的磷脂，其含有分子量为约500至约10,000道尔顿的聚乙二醇，诸如1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-mPEG2000)。
通常而言，过量的界面活性剂或乳化剂会导致微胞(micelles)的形成，即分散在液体胶体中的界面活性剂分子的聚集体。在包括PGE1的乳化组成物中，微胞的形成将使PGE1在水中的暴露增加，然后引发PGE1降解，所以应予避免或最小化。所以，在本发明中，乳化组成物中非提供质子的界面活性剂的量应超过油基剂重量的约1.6％，但不超过约40％(w/w)，诸如约1.6％至约40％(w/w)，较佳为约2％至约15％。
此外，乳化组成物亦可包括适当量的等渗调节或稳定化乳液用的等渗调节剂。举例来说，可将等渗调节剂诸如甘油、糖类或盐类以约0.05％至约10％(w/w)的比例加至组成物中。该乳化组成物可具有其它添加剂而不受本文所述的化合物限制。
在本发明的一特定实施例，乳化组成物包括：为该乳化组成物重量的约0.0005％(w/w)的PGE1、为该乳化组成物重量的约15％(w/w)的MCT油以作为油基剂、为该油基剂重量的约18％(w/w)的高纯度EPC、为该油基剂重量的约2.4％(w/w)的聚氧化乙烯山梨醇酐酯80(polysorbate80)，以及该乳化组成物的余量为水。在本发明的另一特定实施例中，乳化组成物包括：为该乳化组成物重量的约0.0005％(w/w)的PGE1、为该乳化组成物重量的约10％(w/w)的MCT油以作为油基剂、为该油基剂重量的约18％(w/w)的高纯度EPC、为该油基剂重量的约2.4％(w/w)的DSPE-mPEG2000，以及该乳化组成物的余量为水。
本发明的另一一般实施方式关于改善在乳化组成物中PGE1的安定性的方法。该方法包括将有效量的PGE1、医药上可接受的油、及为医药上可接受油重量的约1.6％至约40％(w/w)的非提供质子的界面活性剂混合在一起。在乳化组成物中亦可加入及混入另外的成分，诸如高纯度磷脂、水、安定剂及等渗调节剂。
在本发明的一具体实施例，乳化组成物通过包括将有效量的PGE1、为该乳化组成物重量的约1％至约30％(w/w)的医药可接受油、为该油基剂重量的约1％至约30％(w/w)的高纯度磷脂、为该油基剂重量的约1.6％至约40％(w/w)的非提供质子之界面活性剂，以及适量的水。
根据本发明的具体实施例的乳化组成物可参照本揭示内容通过本技术常用的任何标准方法制备。在本发明的一具体实施例中，将预定量的PGE1(一种高纯度磷脂)及非提供质子之界面活性剂，以及欲所加的一种或多种添加剂，与所需量的油基剂混合，形成溶液。将适当量的水加至该溶液中。该混合物通过机械式均质器诸如加压喷射型均质器或超音波震荡器乳化，得到含PGE1的均质化、极细脂肪乳液。
本发明的具体实施例进一步涉及使用根据本发明的具体实施例的乳化组成物治疗PGE1相关性疾病或失调的方法。该方法包括将根据本发明的任一具体实施例的乳化组成物以治疗有效量给予至病患，以治疗PGE1-相关性疾病或失调。该治疗有效量的乳化组成物可除去、阻断、预防、延迟、缓和或减轻病患的疾病或失调。
可将根据本发明的具体实施例的乳成组合物给予至病患，为用于前列腺素通常给予的目的。该乳化组成物可通过注射或输注给予至静脉(静脉内，IV)、肌肉(肌肉内，IM)或皮肤的下(皮下，SC)。此外，在本发明中亦可使用经皮、经鼻(吸入)或经口给予。该乳化组成物亦可经由暂时性或永久性插入中央静脉、体腔、膀胱或骨盆的导管或口给予。就非限定例而言，可将根据本发明具体实施例的乳化组成物通过持续静脉输注，以约0.02ng至约5ng PGE1及其它治疗剂/公斤体重/分钟的速率给予至病患。再者，在另一举例，可将根据本发明的具体实施例的乳化组成物通过注射给予至病患。
在本发明具体实施例中，组合物中的PGE1的联合给予可在给予本发明的乳化组成物的同时、之前或之后给予其它治疗剂。所属技术领域的技术人员在参照本揭示内容下，可依据待治疗病患的失调或疾病及状况，毫无困难地决定给予本发明特定药物及化合物的适当时机、顺序及剂量。
现参照以下特定的非限定性实施例，更详细地说明本发明。
实施例1
包括PGE1及聚氧化乙烯山梨醇酐酯80(Polysorbate 80)的乳化组合物TLC01的制备
在本实施例中制备包括式(I)的PGE1及非提供质子之界面活性剂、聚氧化乙烯山梨醇酐酯80的乳化组成物。亦可使用类似此实施例的方法以制备包括任何其它PGE1及非提供质子的界面活性剂的乳化组成物。
式(I)的PGE1及其它化学品购自Sigma公司(USA)。聚氧化乙烯山梨醇酐酯80购自Sigma公司(USA)、NOF公司(日本)或帝国化学工业公司(Imperial Chemical Industries PLC)(英国，伦敦)。MCT油(三酸甘油酯的混合物，其甘油酯结构上的脂肪酸，主要含有不少于约95％的辛酸及癸酸)，诸如购自Lipoid GmbH公司(德国)的LIPOID MCT
Figure 2007101664368_10
或购自NOF公司(日本)的Panacet 810
Figure 2007101664368_11
。卵磷脂酰基胆碱(EPC)(纯度：95～100％及纯度：80～85％)系购自Avanti公司(USA)、NOF公司(日本)、或Lipoid GmbH公司(德国)。
继而将含有0.9g的EPC(纯度：95～100％)、500μg的PGE1、5g的纯化MCT油、2.21g的甘油及0.12g的聚氧化乙烯山梨醇酐酯80的组合物与91.77g的注射用蒸馏水(Water for Injection，WFI)混合。将该混合物用超音波震荡器(Sonicator 3000，由美国纽约州Farmingdale市的Misonix公司制造)均质化。得到含有PGE1的均质化、微细分散的脂肪乳液。该乳液粒子大小通过激光粒子分析仪测定。该乳液小滴具有小于约0.5μm的尺寸。
实施例2
包括PGE1及非提供质子的界面活性剂的乳化组合物的制备
使用类似于实施例1中记载的方法制备不同的乳化组成物，这些乳化组成物包括PGE1及不同的非提供质子的界面活性剂。
非提供质子的界面活性剂得自各种不同的来源。聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(Solutol
Figure 2007101664368_12
HS15)及Polyoxyl 35蓖麻子油(Cremophor
Figure 2007101664368_13
EL)得自德国BASF公司。D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)得自美国Eastman公司。3-(N，N-二甲基棕榈基铵)丙磺酸盐及十二烷基三甲基铵溴化物得自美国Sigma公司。DSPE-mPEG 2000购自美国Avanti公司或日本NOF公司。
各种不同乳化组成物中的成份及其量列于表I中。
表I乳化组成物的成份及其量
配方   油基剂(g) 乳化剂(g) 辅助乳化剂(g) PGE1(mg)   甘油(g) 水(g)
Liple
Figure 2007101664368_14
 10(大豆油)   1.8(EPC(纯度：95～100％)) 0.24(油酸) 0.5 2.21 85.75
A1 5(MCT)   0.9(EPC(纯度：95～100％)) 0.12(油酸) 0.5 2.21 91.77
A2 5(MCT)   0.9(EPC(纯度：95～100％)) 无 0.5 2.21 91.89
TLC01 5(MCT) 0.9(EPC(纯度：95～100％))     0.12(聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯80) 0.5 2.21 91.77
TLC02 5(MCT)   0.9(EPC(纯度：95～100％))     0.6(Solutol
Figure 2007101664368_15
HS15)		 0.5 2.21 91.29
TLC03 5(MCT)   0.9(EPC(纯度：95～100％))     2.0(Cremophor
Figure 2007101664368_16
EL)		 0.5 2.21 89.5
TLC04 5(MCT)   0.9(EPC(纯度：95～100％)) 0.12(TPGS) 0.5 2.21 91.77
TLC05 5(MCT) 0.9(EPC(纯度：95～100％))     0.08(3-(N，N-二甲基棕榈基铵)丙磺酸盐) 0.5 2.21 91.42
TLC06 5(MCT)   0.9(EPC(纯度：95～100％))   0.08(十二烷基三甲基铵溴化物) 0.5 2.21 91.42
TLC07 10(MCT) 1.8(EPC(纯度：95～100％))   0.24(聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯80) 0.5 2.21 85.75
TLC08 15(MCT) 2.7(EPC(纯度：95～100％))   0.36(聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯80) 0.5 2.21 79.73
TLC09 20(MCT) 3.6(EPC(纯度：95～100％))   0.48(聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯80) 0.5 2.21 73.71
TLC10 30(MCT) 5.4(EPC(纯度：95～100％))   0.72(聚氧化乙烯山梨醇酐单油酸酯80) 0.5 2.21 61.67
TLC11 10(MCT)   1.8(EPC纯度：95～100％)   0.24(DSPE-mPEG2000) 0.5 2.21 85.75
A3 10(MCT)   1.8(EPC(纯度：80～85％))   0.24(DSPE-mPEG2000) 0.5 2.21 85.75
实施例3
乳化组成物中的PGE1的贮存稳定性的测定
在本实施例中测定乳化组成物的数组中的PGE1的贮存安定性。使用类似本实施例的方法测定包括PGE1的任何乳化组成物中的任何PGE1的贮存安定性。
使用市售的产品Liple
Figure 2007101664368_17
(三菱制药株式会社(日本，东京))，以作为与根据本发明具体实施例的乳化组成物比较的对照组。将各种不同乳化组成物的成份及量列于表I中以供比较。
在贮存于密封的透明安瓿并置于暗处的乳化组成物中PGE1的安定性，以该乳化组成物在40℃贮存一周或一个月后通过HPLC分析所测得的残留PGE1的百分率来表示。该乳化组成物中PGE1的安定性，亦可通过测定贮存期后乳化组成物的外观(有无相分离)而得到。贮存安定性测试结果如以下表II所示。
表II乳化组成物的贮存稳定性
  配方            贮存一周后            贮存一个月后
         保留的PGE1(％)   相分离            保留的PGE1(％)     相分离
Liple
Figure 2007101664368_18
   74.6   ±     1.3   无   21.3   ±   2.1     无
A1   75.4   ±     0.6   无   32.0   ±   3.1     无
A2   84.7   ±     4.1   有   70.6   ±   1.8     有
TLC01   80.1   ±     2.8   无   50.6   ±   2.5     无
TLC02   82.7   ±     1.1   无   53.3   ±   2.7     无
TLC03   84.2   ±     1.1   无   55.5   ±   0.3     无
TLC04   82.5   ±     1.9   无   48.6   ±   2.6     无
TLC05   88.6   ±     1.2   无   56.6   ±   1.4     无
TLC06   76.5   ±     1.6   无   31.1   ±   0.3     无
TLC07   82.1   ±   0.6   无     53.0     ±     3.6     无
TLC08   85.9   ±   1.8   无     ----     ----     ----
TLC09   84.2   ±   2.1   无     ----     ----     ----
TLC10   87.1   ±   0.5   无     ----     ----     ----
TLC11   81.7   ±   0.4   无     ----     ----     ----
A3   59.1   ±   1.5   无
表II所示的结果说明包括油酸(一种质子提供性界面活性剂)的乳化组成物中，一个月后所保留的PGE1的量少于根据本发明具体实施例的包括非提供质子的界面活性剂的乳化组成物中的量。
在40℃贮存一周或一个月期间，在本发明的乳化组成物中均未观察到相分离，这些本发明的乳化组成物包括：依照实施例1所制备的包括聚氧化乙烯山梨醇酐酯80(Polysorbate 80)的配方TLC01，以及依照实施例2所制备的分别包括Solutol
Figure 2007101664368_19
HS15及Cremophor
Figure 2007101664368_20
EL的配方TLC02及TLC03。从表II的结果证实在乳化组成物中使用非提供质子的界面活性剂代替油酸(一种质子提供性界面活性剂)作为辅助乳化剂，该非提供质子的界面活性剂的浓度为该乳化组成物中油基剂的至少约1.6％(w/w)，此使得该乳化组成物中的PGE1的安定性改良。
表II中所示的结果证明包括EPC(纯度：80～85％)的配方A3的组合物中，一周后保留的PGE1量少于根据本发明的包括高纯度EPC(纯度：95～100％)的配方TLC11的组合物中的量。
所属技术领域的技术人员应即了解可对上述各项具体实施例进行变化，而不致悖离其广义的发明性概念。因此，应了解本发明并不限于本揭示的特定具体实施例，而为涵盖归属权利要求所定义的本发明精神及范围内的修饰。

Claims (16)

1.一种具延长的稳定储存性的前列腺素E1(PGE1)乳化组成物，其特征在于包括：有效量的前列腺素E1、为该乳化组成物重量的1％至30％(w/w)的医药可接受油以作为油基剂、为该油基剂重量的1％至30％(w/w)的纯度超过95％(w/w)的磷脂、为该油基剂重量的1.6％至40％(w/w)的非提供质子的界面活性剂，以及该乳化组成物的余量为水，
其中该非提供质子的界面活性剂是由以下所组成的物质组中选择的一种物质：(i)聚乙二醇66012-羟基硬脂酸酯；(ii)1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰基乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-mPEG2000)；(iii)d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)；(iv)聚氧化乙烯山梨醇酐酯；及(v)蓖麻子油-聚氧化烯衍生物，其是由聚氧乙稀35蓖麻子油(polyoxyl 35castor oil)、聚氧乙稀40氢化蓖麻子油(polyoxyl40hydrogenated castor oil)及聚氧乙稀60氢化蓖麻子油(polyoxyl 60hydrogenated castor oil)所组成的群中选出。
2.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于该非提供质子的界面活性剂为聚氧化乙烯山梨醇酐酯80。
3.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于该非提供质子的界面活性剂为聚氧乙稀35蓖麻子油(polyoxyl 35castor oil)。
4.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于包括：为该乳化组成物重量的0.0005％(w/w)的前列腺素E1、为该乳化组成物重量的5％(w/w)的中链三酸甘油脂(MCT)油以作为油基剂、为该油基剂重量的18％(w/w)的卵磷脂酰基胆碱(EPC)、为该油基剂重量的12％(w/w)的聚乙二醇66012-羟基硬脂酸酯，以及该乳化组成物的余量为水。
5.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于该非提供质子的界面活性剂为1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰基乙醇胺N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]。
6.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于该磷脂为选自氢化卵磷脂酰基胆碱(Hydrogenated Egg Phosphatidylcholine，HEPC)、氢化大豆磷脂酰基胆碱(Hydrogenated Soy Phosphatidylcholine，HSPC)、二棕榈酰基磷脂酰基胆碱(dipalmitoyl phosphatidylcholine，DPPC)及二硬脂酰基磷脂酰基胆碱(Distearoyl Phosphatidylcholine，DSPC)、二花生酰基磷脂酰基胆碱(diarachidoyl Phosphatidylcholine)、二肉荳蔻酰基磷脂酰基胆碱(Dimyristoyl Phosphatidylcholine，DMPC)、卵磷脂酰基胆碱(Egg Phosphatidylcholine，EPC)及大豆磷脂酰基胆碱(Soy Phosphatidylcholine，SPC)、油酰基棕榈酰基磷脂酰基胆碱(oleoyl palmitoyl phosphatidylcholine)、二油酰基磷脂酰基胆碱(Dioleoyl Phosphatidylcholine，DOPC)、二(顺十八-6-烯酰基)磷脂酰基胆碱(dipetroselinoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基反油酰基磷脂酰基胆碱(palmitoylelaidoyl phosphatidylcholine)、棕榈酰基油酰基磷脂酰基胆碱(palmitoyloleoyl phosphatidylcholine)、二月桂酰基磷脂酰基胆碱(Dilauroyl phosphatidylcholine，DLPC)、二(十一酰基)磷脂酰基胆碱(diundecanoyl phosphatidylcholine)、二(十二酰基)磷脂酰基胆碱(didecanoyl phosphatidylcholine)及二壬酰基磷脂酰基胆碱(dinonanoyl phosphatidylcholine)所组成群组中的磷脂酰基胆碱。
7.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于该磷脂为卵磷脂酰基胆碱。
8.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于该油基剂包括三酸甘油脂。
9.根据权利要求8所述的乳化组成物，其特征在于该油基剂包括中链三酸甘油脂油。
10.根据权利要求9所述的乳化组成物，其特征在于该中链三酸甘油脂油为含有不低于95％(w/w)的辛酸及癸酸所组成的三酸甘油脂的混合物。
11.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于该非提供质子的界面活性剂以为油基剂重量的2％至15％(w/w)的量存在。
12.一种乳化组成物，其特征在于包括：
为该乳化组成物重量的0.0005％(w/w)的前列腺素E1(PGE1)、为该乳化组成物重量的15％(w/w)的中链三酸甘油脂(MCT)油以作为油基剂、为该油基剂重量的18％(w/w)的纯度超过95％(w/w)的卵磷脂酰基胆碱(EPC)、为该油基剂重量的2.4％(w/w)的聚氧化乙烯山梨醇酐酯80，以及该乳化组成物的余量为水。
13.一种乳化组成物，其特征在于包括：
为该乳化组成物重量的0.0005％(w/w)的前列腺素E1(PGE1)、为该乳化组成物重量的10％(w/w)的中链三酸甘油脂(MCT)油以作为油基剂、为该油基剂重量的18％(w/w)的纯度超过95％(w/w)的卵磷脂酰基胆碱(EPC)、为该油基剂重量的2.4％(w/w)的1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰基乙醇胺N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-mPEG2000)，以及该乳化组成物的余量为水。
14.一种增进乳化组成物中前列腺素E1(PGE1)的储存稳定性的方法，其特征在于将以下物质混合一起：有效量的前列腺素E1(PGE1)、为该乳化组成物重量的1％至30％(w/w)的医药上可接受的油、为该医药上可接受的油重量的1％至30％(w/w)的纯度超过95％的磷脂、为该医药上可接受油重量的1.6％至40％(w/w)的非提供质子的界面活性剂、以及为该乳化组成物的余量的水，
其中该非提供质子的界面活性剂是由以下所组成的物质组中选择的一种物质：(i)聚乙二醇66012-羟基硬脂酸酯；(ii)1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰基乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-mPEG2000)；(iii)d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)；(iv)聚氧化乙烯山梨醇酐酯；及(v)蓖麻子油-聚氧化烯衍生物，其是由聚氧乙稀35蓖麻子油(polyoxyl 35castor oil)、聚氧乙稀40氢化蓖麻子油(polyoxyl40hydrogenated castor oil)及聚氧乙稀60氢化蓖麻子油(polyoxyl 60hydrogenated castor oil)所组成的群中选出。
15.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于可治疗罹患或易于罹患可用前列腺素E1(PGE1)治疗的疾病或失调的患者的方法。
16.根据权利要求1所述的乳化组成物，其特征在于可经由输注或注射给予。
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