JP5199239B2 - 安定乳化製剤 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は一般には薬剤の分野、より具体的には薬物送達組成物に関する。
発明の背景
多くの薬物は、速やかで完全なバイオアベイラビリティを確実にし、体内のそれらの治療標的に輸送するために、静脈内（IV）注射により全身循環に誘導される。しかし、これらの薬物がその標的用量で望ましい注射量の水に不溶性または難溶性である場合、それらの臨床での使用は制限される可能性がある。そのような化合物は「疎水性」、「親油性」、またはそれらの最も難しい形では「両疎媒性」と呼ばれる。
薬物がその標的用量で望ましい注射量および製剤媒体に溶解しない場合、製品開発を進めるために薬物を可溶化することが必要となる。注射製剤のための可溶化技術には、pH調節、水性/有機性混合共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成、リポソーム、ポリマーゲル、およびそのような技術の組み合わせが含まれる。Strickley, R. Pharm. Res. 21, 201-230, 2004(非特許文献1)。イオン化可能薬物分子は、薬物のpKaが製剤のpH値と十分に異なっている場合には、pH調節によって望ましい濃度に可溶化することができる。溶液pHは薬物の塩の形を選択する、強酸/塩基、または緩衝液のいずれかによって制御することができる。緩衝液を用いる場合、緩衝液濃度は望ましいpHを維持するのに十分高くなければならないが、インビボでの耐容性を考慮することによりバランスを取らなければならない。Napaporn, J. et al. Pharm. Dev. Tech. 5: 123-130 (2000)(非特許文献2)。pH調節単独では溶液中の薬物の望ましい濃度を得るのに不十分である場合、注射製剤中で水溶液および水溶性有機溶媒/界面活性剤の組み合わせを用いることができる。Lee, Y-C. et al. Intl. J. Pharm. 253: 111-119 (2003)(非特許文献3)。中等度に疎水性の薬物は、リポソーム、すなわち外側の脂質二重層膜および内側の水性コアからなる閉じた球形小胞中に薬物を取り込むことによって可溶化することができる。いくつかの場合には、薬物はリポソーム内に封入または層間挿入される。疎水性薬物は、分子が脂質二重層の脂質部分に溶解することにより脂質二重層膜の一部となる場合、リポソームによって可溶化することもできる。
薬物がpH改変、共溶媒、複合体形成またはこれらのアプローチの組み合わせによって可溶化されない場合、薬物は「難易度が高い」と考えられる。Cremophor EL、Cremophor RH 60、およびポリソルベート80などの界面活性剤を用いて、最も水不溶性の薬物のいくつかを可溶化することができる。これらの製剤は、有機溶媒中の濃縮薬物溶液を含むように調製することができ、これを静脈内投与の前に希釈する。しかし、これらのアプローチの制限には、薬物の沈澱の可能性、疼痛、炎症、溶血、静脈炎、ならびに薬物安定性への有害な作用が含まれる。
Strickley, R. Pharm. Res. 21, 201-230, 2004 Napaporn, J. et al. Pharm. Dev. Tech. 5: 123-130 (2000) Lee, Y-C. et al. Intl. J. Pharm. 253: 111-119 (2003)
発明の概要
本発明は、薬物の沈澱、疼痛、炎症、溶血、または静脈炎を軽減、阻害、または除去することができる静脈内注射に適した抗刺激乳化製剤を提供する。
一つの局面において、本発明は、疎水性または両親媒性刺激物質を含む油相；リン脂質乳化剤；および、刺激物質が酸性である場合はその物質のpKaよりも小さいpHを有し、または刺激物質が塩基性である場合はその物質のpKaよりも大きいpHを有する電荷安定剤を含む水相を含む薬学的製剤であって、安定で、かつ刺激物質に起因する刺激に対する保護作用を有する薬学的製剤を提供する。
一つの局面において、刺激物質は酸性でありうる。もう一つの局面において、刺激物質は塩基性でありうる。
一つの局面において、電荷安定剤は緩衝液でありうる。例えば、緩衝液はジエタノールアミン、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、炭酸塩、メグルミン、N-メチルグルカミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（TRIS）緩衝液からなる群より選択することができる。もう一つの局面において、電荷安定剤は酸またはその塩である。酸またはその塩は塩酸、酒石酸、安息香酸、クエン酸、およびこれらの塩からなる群より選択することができる。さらなる局面において、電荷安定剤はNaOHまたはKOHである。
一つの局面において、リン脂質乳化剤は卵レシチン、卵黄リン脂質、ダイズレシチンまたはダイズリン脂質でありうる。
一つの局面において、油相は植物油または硬化植物油を含みうる。植物油または硬化植物油は落花生油、トウモロコシ油、ヒマシ油、綿実油、ダイズ油、オリーブ油、ベニバナ油、ハッカ油、ヤシ油、およびパーム核油からなる群より選択することができる。もう一つの局面において、油相は蜜蝋、ビタミンE、オレイン酸、中鎖モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、構造（structured）トリグリセリド、およびその混合物からなる群より選択することができる。
本発明は、疎水性または両親媒性刺激物質がペニシリン、アミノグリコシド、アミノシクリトロール、テトラサイクリン、マクロライド抗生物質、セファロスポリン抗生物質、抗マラリア薬、抗原虫薬、抗蠕虫薬、抗腫瘍薬の、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、麻酔薬、骨格筋弛緩薬、抗リウマチ薬、アドレナリン作動薬、ペプチド薬物、タンパク質薬物、および非ステロイド性抗炎症薬からなる群より選択される製剤をさらに提供する。
一つの局面において、本発明は0.0001から11重量％の疎水性または両親媒性カルシウム擬態化合物（calcimimetic compound）を含む5から30重量％の油相；0.2から5重量％のリン脂質乳化剤；および電荷安定剤を含む薬学的製剤であって、安定で、かつカルシウム擬態化合物に起因する刺激に対する保護作用を有する薬学的製剤を提供する。
一つの局面において、カルシウム擬態化合物は下記式Iの化合物でありうる：
Figure 0005199239
式中、すべての置換基は「詳細な説明」において定義するとおりである。
もう一つの局面において、本発明の組成物において用いるカルシウム擬態化合物は下記式IIの化合物でありうる：
Figure 0005199239
式中、すべての置換基は「詳細な説明」において定義するとおりである。
一つの局面において、本発明の組成物において用いるカルシウム擬態化合物はN-(3-[2-クロロフェニル]-プロピル)-R-α-メチル-3-メトキシベンジルアミンまたはその薬学的に許容される塩でありうる。
もう一つの局面において、カルシウム擬態化合物は下記式IIIの化合物およびその薬学的に許容される塩でありうる：
Figure 0005199239
式中、すべての置換基は「発明の詳細な説明」において定義するとおりである。
一つの局面において、本発明の組成物において用いるカルシウム擬態化合物はN-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン、またはその薬学的に許容される塩でありうる。
特定の例において、カルシウム擬態化合物は1-(6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル)-N-(1-フェニルエチル)エタンアミン、またはその薬学的に許容される塩である。
本明細書において開示するカルシウム擬態化合物のいくつかは下記式IVおよびその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 0005199239
式中、すべての置換基は「発明の詳細な説明」において定義するとおりである。
本明細書に記載のカルシウム擬態化合物の他の例は下記式Vまたはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 0005199239
式中、すべての置換基は「発明の詳細な説明」において定義するとおりである。
式Vのカルシウム擬態化合物の具体例には、3-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-(4-モルホリニル)エチル)尿素およびN-(4-(2-((((3,3-ジフェニルプロピル)(2-(4-モルホリニル)エチル)アミノ)カルボニル)アミノ)-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩が含まれる。
他の例示的カルシウム擬態化合物は下記式VIまたはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 0005199239
式中、すべての置換基は「発明の詳細な説明」において定義するとおりである。
式VIの化合物の具体例には、N-(2-クロロ-5-(((-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミド；およびN-(2-クロロ-5-(((-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)-2-ピリジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
本明細書に記載の任意の具体的化合物はR鏡像異性体、S鏡像異性体であってもよい。本発明の製剤において、乳剤はR鏡像異性体、S鏡像異性体またはRおよびS鏡像異性体の混合物を用いて調製してもよい。
一つの局面において、カルシウム擬態化合物は0.001〜110mg/mLの量で存在しうる。したがって、一つの局面において、カルシウム擬態化合物は0.001と110mg/mLとの間またはさらに大きい任意の数（整数または小数）の濃度で存在しうる。いくつかの例において、カルシウム擬態化合物は0.2から50mg/mLの量で存在する。
一つの局面において、本発明のカルシウム擬態化合物含有製剤はリン脂質を含むことができ、ここでリン脂質乳化剤は卵レシチン、卵黄リン脂質、ダイズレシチンまたはダイズリン脂質でありうる。リン脂質の同一性は重要ではなく、リン脂質は天然由来であってもよく、または合成乳化剤であってもよい。本発明の一つの局面において、生成する乳剤は乳剤中の液滴の全電荷が負電荷であるようなものである。例えば、この負電荷は乳剤中のリン脂質乳化剤内容物によって付与されうる。しかし、電荷を安定させるため、および/または乳剤液滴の全電荷をさらに負にするために、他の物質を組成物に加えうることが企図される。したがって、本発明の組成物は所与の薬物を含む負に荷電した安定化乳剤として特徴づけられる。
電荷安定剤は、5から20mMの濃度のTRIS緩衝液、または例えば0.05から0.3重量％のジエタノールアミン緩衝液でありうる。一つの局面において、本発明の製剤はグリセロールをさらに含むことができる。一つの局面において、製剤のpHは7から9.5、または7.5から9.0、または8.0から9.5、または8.5から9.5でありうる。一つの局面において、本発明の製剤は少なくとも一つの保存剤、抗酸化剤、緩衝化剤、酸性化剤、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解性増強剤、複合体生成増強剤、有機溶媒、電解質、塩、安定剤、張性改変剤（tonicity modifier）、消泡剤、またはその組み合わせをさらに含むことができる。
一つの局面において、安定剤はオレイン酸ナトリウム、オレイン酸、リノール酸、ステアリン酸またはパルメチン酸でありうる。特定の態様において、負に荷電した乳剤は脂肪酸の塩などの安定剤添加によって安定化する。例示的態様において、安定剤はC10〜C20脂肪酸であってもよい。したがって、例示的態様において、本発明の組成物は、デカン酸ナトリウム（C10飽和脂肪酸）；ラウリン酸ナトリウム（C12飽和脂肪酸）；ミリスチン酸ナトリウム（C14飽和脂肪酸）；パルミチン酸ナトリウム（C16飽和脂肪酸）；ステアリン酸ナトリウム（C18飽和脂肪酸）；イコサン酸ナトリウム（C20飽和脂肪酸）；ベヘン酸ナトリウム（C22飽和脂肪酸）：または例えばミリストレイン酸ナトリウム（C14一不飽和脂肪酸）：パルミトレイン酸ナトリウム（C16一不飽和脂肪酸）、オレイン酸ナトリウム（C18一不飽和脂肪酸）、リノール酸ナトリウム（C18二不飽和脂肪酸）、アルファリノレン酸ナトリウム（C18三不飽和脂肪酸）、アラキドン酸ナトリウム（4つの二重結合を含むC20多不飽和脂肪酸）、エイコサペンタン酸ナトリウム（5つの二重結合を含むC20多不飽和脂肪酸）などの炭素長C10〜C22の不飽和脂肪酸の添加によって安定化する。上でカチオンとしてナトリウムを記載しているが、例えば、カリウムなどの他のカチオンを用いうることが理解されよう。特定の例示的態様において、乳剤はオレイン酸ナトリウムにより安定化する。
一つの局面において、製剤は5℃から40℃の温度で安定である。もう一つの局面において、製剤はオートクレーブ後に安定である。一つの局面において、本発明の製剤は、一つまたは複数の局所麻酔薬、例えば、ベンゾカインまたはプロカインをさらに含むこともできる。
本発明は、本発明の製剤をそれを必要としている被験者に投与する異なる方法をさらに提供する。一つの局面において、投与は静脈内である。一つの局面において、製剤は注入により投与することもできる。もう一つの局面において、製剤はボーラス注射により投与することもできる。
本発明は、本発明の製剤を調製する方法を提供する。一つの局面において、方法は下記の段階を含む：
（a）水相および電荷安定剤を混合する段階；
（b）刺激物質を油相に溶解する段階；
（c）乳化剤を油相に溶解/分散する段階；
（d）段階（b）からの油相および段階（a）からの水相を混合する段階；
（e）製剤を均質化する段階；ならびに
（f）任意にpHを調節する段階。
当業者であれば、段階（a）、（b）（c）および（d）は任意の順序で行いうることを理解し；事実、すべての成分を一段階で混合し、次いで均質化して乳剤を生成してもよい。一つの局面において、刺激物質は本発明の乳剤に適したカルシウム擬態化合物でありうる。
本発明は、本発明の製剤を用いて疾患を治療する方法をさらに提供する。一般に、本発明の薬学的製剤は、刺激性の治療薬が適している任意の疾患または状態を治療するために用いることができる。例えば、本発明のカルシウム擬態薬含有乳剤を用いて、カルシウム擬態化合物を用いうる任意の疾患を治療することができる。一つの局面において、本発明は、副甲状腺機能亢進症、骨粗しょう症または血管石灰化を治療する方法であって、本発明の製剤をそれを必要としている被験者に投与する段階を含む方法を提供する。
[請求項101]
疎水性または両親媒性刺激物質を含む油相;
リン脂質乳化剤;および
刺激物質が酸性である場合はその物質のpKaよりも小さいpHを有し、または刺激物質が塩基性である場合はその物質のpKaよりも大きいpHを有する電荷安定剤を含む、水相
を含む薬学的製剤であって、
安定で、かつ刺激物質に起因する刺激に対する保護作用を有する、薬学的製剤。
[請求項102]
刺激物質が酸性である、請求項101記載の製剤。
[請求項103]
刺激物質が塩基性である、請求項101記載の製剤。
[請求項104]
電荷安定剤が緩衝液である、請求項101記載の製剤。
[請求項105]
緩衝液がジエタノールアミン、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、炭酸塩、メグルミン、N-メチルグルカミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)緩衝液からなる群より選択される、請求項104記載の製剤。
[請求項106]
電荷安定剤が酸またはその塩である、請求項102記載の製剤。
[請求項107]
酸またはその塩が塩酸、酒石酸、安息香酸、クエン酸、およびこれらの塩からなる群より選択される、請求項106記載の製剤。
[請求項108]
電荷安定剤がNaOHまたはKOHである、請求項103記載の製剤。
[請求項109]
リン脂質乳化剤が卵レシチン、卵黄リン脂質、ダイズレシチンまたはダイズリン脂質である、請求項101記載の製剤。
[請求項110]
油相が植物油または硬化植物油を含む、請求項101記載の製剤。
[請求項111]
植物油または硬化植物油が落花生油、トウモロコシ油、ヒマシ油、綿実油、ダイズ油、オリーブ油、ベニバナ油、ハッカ油、ヤシ油、およびパーム核油からなる群より選択される、請求項109記載の製剤。
[請求項112]
油相が蜜蝋、ビタミンE、オレイン酸、中鎖モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、構造(structured)トリグリセリド、およびその混合物からなる群より選択される、請求項101記載の製剤。
[請求項113]
疎水性または両親媒性刺激物質がペニシリン、アミノグリコシド、アミノシクリトロール、テトラサイクリン、マクロライド抗生物質、セファロスポリン抗生物質、抗マラリア薬、抗原虫薬、抗蠕虫薬、抗腫瘍薬、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、麻酔薬、骨格筋弛緩薬、抗リウマチ薬、アドレナリン作動薬、ペプチド薬物、タンパク質薬物、および非ステロイド性抗炎症薬からなる群より選択される、請求項101記載の製剤。
[請求項114]
0.001から5重量%の疎水性または両親媒性カルシウム擬態化合物(calcimimetic compound)を含む1から30重量%の油相;
0.1から5重量%のリン脂質乳化剤;および
電荷安定剤を含む水相
を含む薬学的製剤であって、
安定で、かつカルシウム擬態化合物に起因する刺激に対する保護作用を有する薬学的製剤。
[請求項115]
カルシウム擬態化合物が下記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項114記載の製剤:
Figure 0005199239
式中、アルキルは直鎖または分枝鎖C 1 〜C 8 アルキレンであり;
R 1 は、炭素原子1から3個の低級アルキルまたは1から7個のハロゲン原子で置換されている炭素原子1から3個の低級ハロアルキルであり;かつ
R 2 およびR 3 は、炭素原子1から3個の低級アルキル、1から7個のハロゲン原子で置換されている炭素原子1から3個の低級ハロアルキル、炭素原子1から3個の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、炭素原子1から3個の低級アルキルアミド、シアノ、ヒドロキシ、炭素原子2から4個のアシル、炭素原子1から3個の低級ヒドロキシルアルキル、および炭素原子1から3個の低級チオアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1から5つの置換基で置換されていてもよい5から7員環を有する、独立に選択される単環式または二環式炭素環アリールまたはシクロアルキル基である。
[請求項116]
カルシウム擬態化合物が下記式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項114記載の製剤:
Figure 0005199239
式中、
X 1 およびX 2 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれCH 3 、CH 3 O、CH 3 CH 2 O、Br、Cl、F、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、CF 3 O、CH 3 S、OH、CH 2 OH、CONH 2 、CN、NO 2 、CH 3 CH 2 、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アセトキシ、およびアセチルラジカルから選択されるラジカルであるか、またはX 1 の2つは一緒になって縮合脂環式(cycloaliphatic)環、縮合芳香環、およびメチレンジオキシラジカルから選択される単位(entity)を形成してもよく、またはX 2 の2つは一緒になって縮合脂環式環、縮合芳香環、およびメチレンジオキシラジカルから選択される単位を形成してもよく;ただしX 2 は3-t-ブチルラジカルではなく;
nは0から5の範囲であり;
mは1から5の範囲であり;かつ
アルキルラジカルはC1〜C3アルキルラジカルから選択され、これらは飽和および不飽和の、直鎖、分枝、および環式C1〜C9アルキル基、ジヒドロインドリルおよびチオジヒドロインドリル基、ならびに2-、3-、および4-ピペリジニル基から選択される少なくとも一つの基で置換されている。
[請求項117]
カルシウム擬態化合物がN-(3-[2-クロロフェニル]-プロピル)-R-α-メチル-3-メトキシベンジルアミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項116記載の製剤。
[請求項118]
カルシウム擬態化合物が下記式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項114記載の製剤:
Figure 0005199239
式中、
R 1 はアリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R 2 はアルキルまたはハロアルキルであり;
R 3 はH、アルキル、またはハロアルキルであり;
R 4 はH、アルキル、またはハロアルキルであり;
存在するR 5 はそれぞれアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、-C(=O)OH、-CN、-NR d S(=O) m R d 、-NR d C(=O)NR d R d 、-NR d S(=O) m NR d R d 、または-NR d C(=O)R d からなる群より独立に選択され;
R 6 はアリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり;
R a はそれぞれ独立にH、アルキルまたはハロアルキルであり;
R b はそれぞれ独立にアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、それらはそれぞれ無置換またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく;
R c はそれぞれ独立にアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらはそれぞれ置換または無置換でもよく;
R d はそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ここでアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、R b 、-C(=O)R c 、-OR b 、-NR a R a 、-NR a R b 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR a R a 、-OC(=O)R c 、-NR a C(=O)R c 、-NR a S(=O) n R c および-S(=O) n NR a R a から選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されており;
mは1または2であり;
nは0、1または2であり;かつ
pは0、1、2、3、または4である。
[請求項119]
カルシウム擬態化合物が(1R)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項118記載の製剤。
[請求項120]
カルシウム擬態化合物がシナカルセットである、請求項115記載の製剤。
[請求項121]
カルシウム擬態化合物がN-((6-クロロ-3'-フルオロ-3-ビフェニリル)メチル)-1-(3-クロロフェニル)エタンアミン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項118記載の製剤。
[請求項122]
カルシウム擬態化合物が1-(6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル)-N-(1-フェニルエチル)エタンアミン、またはその薬学的に許容される塩である、請求項118記載の製剤。
[請求項123]
カルシウム擬態化合物が下記式IVの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項114記載の製剤:
Figure 0005199239
式中、
Figure 0005199239
は二重または一重結合を意味し;
R 1 はR b であり;
R 2 はC 1-8 アルキルまたはC 1-4 ハロアルキルであり;
R 3 はH、C 1-4 ハロアルキルまたはC 1-8 アルキルであり;
R 4 はH、C 1-4 ハロアルキルまたはC 1-4 アルキルであり;
R 5 はそれぞれの場合に独立にH、C 1-8 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、ハロゲン、-OC 1-6 アルキル、-NR a R d またはNR d C(=O)R d であり;
Xは-CR d =N-、-N=CR d -、O、Sまたは-NR d -であり;
Figure 0005199239
が二重結合であるとき、Yは=CR 6 -または=N-であり、Zは-CR 7 =または-N=であり;かつ
Figure 0005199239
が一重結合であるとき、Yは-CR a R 6 -または-NR d -であり、Zは-CR a R 7 -または-NR d -であり;かつ
R 6 はR d 、C 1-4 ハロアルキル、-C(=O)R c 、-OC 1-6 アルキル、-OR b 、-NR a R a 、-NR a R b 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR a R a 、-OC(=O)R c 、-NR a C(=O)R c 、シアノ、ニトロ、-NR a S(=O) m R c または-S(=O) m NR a R a であり;
R 7 はR d 、C 1-4 ハロアルキル、-C(=O)R c 、-OC 1-6 アルキル、-OR b 、-NR a R a 、-NR a R b 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR a R a 、-OC(=O)R c 、-NR a C(=O)R c 、シアノ、ニトロ、-NR a S(=O) m R c または-S(=O) m NR a R a であり;
またはR 6 およびR 7 は一緒になって0、1、2もしくは3個のN原子ならびにSおよびOから選択される0、1もしくは2個の原子を含む3から6原子の飽和もしくは不飽和架橋を形成し、ここで架橋はR 5 から選択される0、1もしくは2つの置換基で置換されており;ここでR 6 およびR 7 がベンゾ架橋(benzo bridge)を形成するとき、ベンゾ架橋はNおよびOから選択される1または2個の原子を含む3または4原子架橋でさらに置換されていてもよく、ここで架橋はC 1-4 アルキルから選択される0または1つの置換基で置換されており;
R a はそれぞれの場合に独立にH、C 1-4 ハロアルキルまたはC 1-6 アルキルであり;
R b はそれぞれの場合に独立にフェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでフェニル、ベンジルまたは複素環はC 1-6 アルキル、ハロゲン、C 1-4 ハロアルキル、-OC 1-6 アルキル、シアノおよびニトロから選択される0、1、2または3つの置換基で置換されており;
R c はそれぞれの場合に独立にC 1-6 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R d はそれぞれの場合に独立にH、C 1-6 アルキル、フェニル、ベンジル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでC 1-6 アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環はC 1-6 アルキル、ハロゲン、C 1-4 ハロアルキル、-OC 1-6 アルキル、シアノおよびニトロ、R b 、-C(=O)R c 、-OR b 、-NR a R a 、-NR a R b 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR a R a 、-OC(=O)R c 、-NR a C(=O)R c 、-NR a S(=O) m R c および-S(=O) m NR a R a から選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されており;かつ
mは1または2であり
またはその薬学的に許容される塩。
[請求項124]
カルシウム擬態化合物が下記式Vの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項114記載の製剤:
Figure 0005199239
式中、
R 1 およびR' 1 は同じでも異なっていてもよく、アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル;一つまたは複数のハロゲン原子、一つまたは複数のヒドロキシ基、1から5個の炭素原子を含む一つまたは複数の直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシラジカル、一つまたは複数のトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-CN、-NO 2 、アセチル、カルボキシル、カルボアルコキシまたはチオアルキル基およびその酸化スルホキシドまたはスルホン型、チオフルオロアルコキシ基で置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルであり、
またはR 1 およびR' 1 はそれらが連結している炭素原子と一緒に下記の式の環を形成し、
Figure 0005199239
式中、Aは一重結合、-CH 2 -基、酸素原子、窒素原子または硫黄原子であり、
R 2 およびR' 2 はそれらが連結している窒素原子と一緒に、1から5個の炭素原子を含む一つまたは複数の直鎖または分枝アルキルラジカルで置換されていてもよい、4または5個の炭素原子を含む飽和複素環を形成し、該複素環は任意にさらなるヘテロ原子を含み、それ自体はラジカルであるR 5 で置換されていてもよく、ここでR 5 は水素原子;アルコキシまたはアシルオキシラジカルで置換されていてもよい、1から5個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルラジカルであり、
またはR 2 およびR' 2 は同じでも異なっていてもよく、水素原子;ヒドロキシまたは1から5個の炭素原子を含むアルコキシラジカルで置換されていてもよい、1から5個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルラジカルであり、
R 3 は下記の式のチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリル基であり、
Figure 0005199239
式中、Bは酸素原子または硫黄原子であり、RおよびR'は同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシラジカル、トリフルオロメチルラジカル、トリフルオロメトキシラジカル;1から5個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオラジカルならびにその酸化スルホキシドおよびスルホン型;アリールまたはヘテロアリールラジカル;ハロゲン原子、1から5個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、トリフルオロメチルラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、-CN基、アミノ、ジアルキルアミノおよび-NH-CO-アルキル基、アルキルチオ基ならびにその酸化スルホキシドおよびスルホン型、アルキルスルホンアミド-NH-SO 2 -アルキル基から選択される一つもしくは複数の基で置換されているまたはモルホリノ基で置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルであり、
またはチアゾリルもしくはオキサゾリル基上のRおよびR'は一つもしくは複数の置換されていてもよいヘテロ原子を含む、もしくは含まない飽和もしくは不飽和環を形成することができる。
[請求項125]
カルシウム擬態化合物が3-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-(4-モルホリニル)エチル)尿素またはその薬学的に許容される塩である、請求項124記載の製剤。
[請求項126]
カルシウム擬態化合物がN-(4-(2-((((3,3-ジフェニルプロピル)(2-(4-モルホリニル)エチル)アミノ)カルボニル)アミノ)-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項125記載の製剤。
[請求項127]
カルシウム擬態化合物が式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項114記載の製剤:
Figure 0005199239
式中、
R 1 はフェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでフェニル、ベンジル、ナフチルまたは複素環はC 1-6 アルキル、ハロゲン、C 1-4 ハロアルキル、-OC 1-6 アルキル、シアノおよびニトロから選択される0、1、2または3つの置換基で置換されており;
R 2 はC 1-8 アルキルまたはC 1-4 ハロアルキルであり;
R 3 はH、C 1-4 ハロアルキルまたはC 1-8 アルキルであり;
R 4 はH、C 1-4 ハロアルキルまたはC 1-8 アルキルであり;
R 5 はそれぞれの場合に独立にH、C 1-8 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、ハロゲン、-OC 1-6 アルキル、-NR a R d 、NR a C(=O)R d 、置換もしくは無置換ピロリジニル、置換もしくは無置換アゼチジニル、または置換もしくは無置換ピペリジルであり、ここで置換基はハロゲン、-OR b 、-NR a R d 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR a R d 、-OC(=O)R c 、-NR a C(=O)R c 、シアノ、ニトロ、-NR a S(=O) n R c または-S(=O) n NR a R d から選択することができ;
Lは-O-、-OC 1-6 アルキル-、-C 1-6 アルキルO-、-N(R a )(R d )-、-NR a C(=O)-、-C(=O)-、-C(=O)NR d C 1-6 アルキル-、-C 1-6 アルキル-C(=O)NR d -、-NR d C(=O)NR d -、-NR d C(=O)NR d C 1-6 アルキル-、-NR a C(=O)R c -、-NR a C(=O)OR c -、-OC 1-6 アルキル-C(=O)O-、-NR d C 1-6 アルキル-、-C 1-6 アルキルNR d -、-S-、-S(=O) n -、-NR a S(=O) n 、または-S(=O) n N(R a )-であり;
Cyは部分もしくは完全飽和または不飽和の5〜8員単環式、6〜12員二環式、または7〜14員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子で形成され、ここで環系の各環はR 6 、C 1-8 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OC 1-6 アルキル、-NR a R d 、NR d C(=O)R d 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR a R d 、-OC(=O)R c 、-NR a C(=O)R c 、-NR a S(=O) m R c または-S(=O) m NR a R d の一つまたは複数の置換基で独立に置換されていてもよく;
R 6 は部分もしくは完全飽和または不飽和の5〜8員単環式、6〜12員二環式、または7〜14員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子で形成され、ここで環系の各環はC 1-8 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OC 1-6 アルキル、-NR a R d 、NR d C(=O)R d 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR a R d 、-OC(=O)R c 、-NR a C(=O)R c 、-NR a S(=O) m R c または-S(=O) m NR a R d の一つまたは複数の置換基で独立に置換されていてもよく;
R a はそれぞれの場合に独立にH、C 1-4 ハロアルキル、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルケニル、C 1-6 アルキルアリールまたはアリールC 1-6 アルキルであり;
R b はそれぞれの場合に独立にC 1-8 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでフェニル、ベンジル、ナフチルまたは複素環はC 1-6 アルキル、ハロゲン、C 1-4 ハロアルキル、-OC 1-6 アルキル、シアノおよびニトロから選択される0、1、2または3つの置換基で置換されており;
R c はそれぞれの場合に独立にC 1-6 アルキル、C 1-4 ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり;
R d はそれぞれの場合に独立にH、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでC 1-6 アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環はC 1-6 アルキル、ハロゲン、C 1-4 ハロアルキル、-OC 1-6 アルキル、シアノおよびニトロ、R b 、-C(=O)R c 、-OR b 、-NR a R b 、-C(=O)OR c 、-C(=O)NR a R b 、-OC(=O)R c 、-NR a C(=O)R c 、-NR a S(=O) m R c および-S(=O) m NR a R a から選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されており;
mは1または2であり;
nは1または2であり;
ただしLが-O-または-OC 1-6 アルキル-であるとき、Cyはフェニルではない。
[請求項128]
前記化合物がN-(2-クロロ-5-(((-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミドである、請求項127記載の製剤。
[請求項129]
前記化合物がN-(2-クロロ-5-(((-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)-2-ピリジンカルボキサミドである、請求項127記載の製剤。
[請求項130]
化合物が下記からなる群より選択される化合物のR鏡像異性体、S鏡像異性体、または混合鏡像異性体である、請求項114記載の製剤:
N-(3-[2-クロロフェニル]-プロピル)-α-メチル-3-メトキシベンジルアミンHCl;
N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン;
N-((6-(メチルオキシ)-4'-((トリフルオロメチル)オキシ)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-(1-ナフタレニル)エタンアミン;
N-((6-(メチルオキシ)-4'-((トリフルオロメチル)オキシ)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン;
1-(3-フルオロフェニル)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)エタンアミン;
1-(3-クロロフェニル)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)エタンアミン;
N-((1-エチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドル-5-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン;
1-(6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル)-N-(-1-フェニルエチル)エタノールアミン;および
N-((6-クロロ-4'-((トリフルオロメチル)オキシ)-3-ビフェニル)メチル)-1-(1-ナフタレニル)エタノールアミン。
[請求項131]
リン脂質乳化剤が卵レシチン、卵黄リン脂質、ダイズレシチンまたはダイズリン脂質である、請求項114記載の製剤。
[請求項132]
電荷安定剤が5から20mMの濃度のTRIS緩衝液である、請求項114記載の製剤。
[請求項133]
電荷安定剤が0.05から0.3重量%のジエタノールアミン緩衝液である、請求項114記載の製剤。
[請求項134]
カルシウム擬態化合物が0.001〜110mg/mLの量で存在する、請求項114記載の製剤。
[請求項135]
グリセロールをさらに含む、請求項114記載の製剤。
[請求項136]
pHが7から9.5である、請求項115記載の製剤。
[請求項137]
pHが8.0から9.5である、請求項120記載の製剤。
[請求項138]
少なくとも一つの保存剤、抗酸化剤、緩衝化剤、酸性化剤、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解性増強剤、複合体生成増強剤、有機溶媒、電解質、塩、安定剤、張性改変剤(tonicity modifier)、消泡剤、またはその組み合わせをさらに含む、請求項114記載の製剤。
[請求項139]
安定剤がオレイン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イコサン酸、ベヘン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、アルファリノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、およびこれらの塩である、請求項138記載の製剤。
[請求項140]
約5℃から約40℃の温度で安定である、請求項115記載の製剤。
[請求項141]
オートクレーブ中およびオートクレーブ後に安定である、請求項115記載の製剤。
[請求項142]
一つまたは複数の局所麻酔薬をさらに含む、請求項114記載の製剤。
[請求項143]
局所麻酔薬がベンゾカインまたはプロカインである、請求項142記載の製剤。
[請求項144]
乳剤の1から30重量%の油相を含む水中油型乳剤を含む、薬学的製剤であって、
化合物投与点で典型的に刺激を引き起こす0.001から5重量%の疎水性または両親媒性薬物;
0.1から5重量%のリン脂質乳化剤;および
電荷安定剤を含む水相
を含む薬学的製剤であり、該乳剤が全体で負の表面電荷を有する液滴を含む、薬学的製剤。
[請求項145]
前記疎水性または両親媒性刺激物質がペニシリン、アミノグリコシド、アミノシクリトロール、テトラサイクリン、マクロライド抗生物質、セファロスポリン抗生物質、抗マラリア薬、抗原虫薬、抗蠕虫薬、抗腫瘍薬、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、麻酔薬、骨格筋弛緩薬、抗リウマチ薬、アドレナリン作動薬、ペプチド薬物、タンパク質薬物、カルシウム擬態薬および非ステロイド性抗炎症薬からなる群より選択される、請求項144記載の薬学的製剤。
[請求項146]
前記リン脂質乳化剤が卵レシチン、卵黄リン脂質、ダイズレシチンまたはダイズリン脂質である、請求項144記載の薬学的製剤。
[請求項147]
前記リン脂質乳化剤が1,2-ジラウロイル-sn-グリセロール(DLG)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール(DMG)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール(DPG)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロール(DSG);1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸ナトリウム塩(DMPA,Na)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸ナトリウム塩(DPPA,Na)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸ナトリウム塩(DSPA,Na)などのホスファチジン酸;1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)などのホスファチジルコリン;1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DLPE)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DPPE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DSPE)などのホスファチジルエタノールアミン;1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩(DLPG)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩(DMPG)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-sn-1-グリセロールアンモニウム塩(DMP-sn-1-G,NH4)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩(DPPG,Na)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩(DSPG,Na)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-sn-1-グリセロールナトリウム塩(DSP-sn-1G,Na)などのホスファチジルグリセロール;1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリンナトリウム塩(DPPS,Na)などのホスファチジルセリン;1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩(POPG,Na)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールアンモニウム塩(POPG,NH4)、1-パルミトイル-2-リゾ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(P-リゾ-PC)および1-ステアロイル-2-リゾ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(S-リゾ-PC)ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択されるリン脂質物質を含む、請求項144記載の薬学的製剤。
[請求項148]
電荷安定剤が緩衝液、酸またはその塩である、請求項144記載の薬学的製剤。
[請求項149]
緩衝液がジエタノールアミン、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、炭酸塩、メグルミン、N-メチルグルカミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)緩衝液からなる群より選択される、請求項148記載の薬学的製剤。
[請求項150]
酸またはその塩が塩酸、酒石酸、安息香酸、クエン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イコサン酸、ベヘン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノレン酸、アルファリノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、およびこれらの塩からなる群より選択される、請求項148記載の薬学的製剤。
[請求項151]
油相が植物油または硬化植物油を含む、請求項144記載の薬学的組成物。
[請求項152]
植物油または硬化植物油が落花生油、トウモロコシ油、ヒマシ油、綿実油、ダイズ油、オリーブ油、ベニバナ油、ハッカ油、ヤシ油、およびパーム核油からなる群より選択される、請求項151記載の薬学的組成物。
[請求項153]
油相が蜜蝋、ビタミンE、オレイン酸、中鎖モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、構造トリグリセリド、およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項144記載の薬学的製剤。
[請求項154]
約5℃から約40℃の温度で安定である、請求項144記載の薬学的製剤。
[請求項155]
オートクレーブ後に安定である、請求項144記載の薬学的製剤。
[請求項156]
請求項101または114のいずれか一項記載の製剤を、それを必要としている被験者に投与する方法であって、投与が静脈内である方法。
[請求項157]
製剤を注入により投与する、請求項156記載の方法。
[請求項158]
製剤をボーラス注射により投与する、請求項156記載の方法。
[請求項159]
下記の段階を含む、請求項114記載の製剤を調製する方法:
(a)水相および電荷安定剤を混合する段階;
(b)カルシウム擬態化合物を油相に高温で溶解する段階;
(c)段階(b)からの油相と段階(a)からの水相と乳化剤とを混合する段階;
(d)製剤を均質化する段階;ならびに
(e)任意にpHを調節する段階。
[請求項160]
カルシウム擬態薬を必要としている被験者の治療法であって、請求項114記載の製剤の治療上有効な量を投与する段階を含む方法。
[請求項161]
前記被験者が副甲状腺機能亢進症を患っている、請求項160記載の方法。
[請求項162]
前記治療上有効な量が前記被験者の副甲状腺ホルモン(PTH)のレベルを低下させる、請求項161記載の方法。
[請求項163]
前記被験者が高いPTHレベルに関連する慢性腎疾患を患っており、前記治療上有効な量が該被験者の腎疾患の症状を軽減する、請求項160記載の方法。
[請求項164]
前記被験者が副甲状腺機能亢進症を患っている、請求項163記載の方法。
[請求項165]
前記副甲状腺機能亢進症が原発性副甲状腺機能亢進症である、請求項164記載の方法。
[請求項166]
前記副甲状腺機能亢進症が続発性副甲状腺機能亢進症である、請求項164記載の方法。
[請求項167]
前記被験者が高カルシウム血症を患っている、請求項160記載の方法。
[請求項168]
前記治療上有効な量が、前記被験者の血清カルシウムレベルを、前記製剤を投与していない該被験者の血清カルシウムレベルに比べて低下させる、請求項160記載の方法。
[請求項169]
前記治療上有効な量が、前記被験者の血清リンレベルを、前記製剤を投与していない該被験者の血清リンレベルに比べて低下させる、請求項160記載の方法。
[請求項170]
前記被験者が副甲状腺癌を患っている、請求項160記載の方法。
[請求項171]
前記製剤を250pg/ml以下のiPTHを達成する量で投与する、請求項160記載の方法。
[請求項172]
前記製剤を1日に約20mgから約200mg/日の用量で投与する、請求項160記載の方法。
[請求項173]
被験者が200pg/ml以下のiPTHを有する場合に前記製剤中の前記カルシウム擬態化合物の用量を投与中の用量で維持する、請求項160記載の方法。
[請求項174]
被験者が7.8mg/dL未満の血清カルシウムレベルを有する場合に前記カルシウム擬態化合物の用量を投与中の用量で維持する、請求項160記載の方法。
[請求項175]
前記製剤をビタミンDまたはビタミンD類縁体を含む組成物との併用で投与する、請求項160記載の方法。
[請求項176]
前記製剤をもう一つのカルシウム擬態薬との併用で投与する、請求項160記載の方法。
[請求項177]
前記製剤をチトクロムP450 2D6の阻害剤を含む組成物との併用で投与する、請求項160記載の方法。
[請求項178]
前記被験者が血管石灰化を患っており、前記治療上有効な量が該被験者の血管における細胞外マトリクスヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長または沈着を軽減する、請求項160記載の方法。
[請求項179]
前記被験者が冠状動脈、心臓弁膜、大動脈、または他の血管の石灰化を患っている、請求項178記載の方法。
[請求項180]
前記被験者が多発性嚢胞腎または足細胞関連障害を患っている、請求項160記載の方法。
[請求項181]
前記足細胞関連害が足細胞の減少(podocytopenia)、足突起幅の増大、スリット膜の長さ(slit diaphragm length)の消失もしくは減少、足細胞密度の低下、または足細胞損傷である、請求項180記載の方法。
発明の詳細な説明
I. 定義
「乳剤」または「乳化製剤」なる用語は、2つの不混和性液体の液滴の形のコロイド状分散液を意味し、その直径は一般に0.1から3.0ミクロンの間である。乳剤は、連続相が水溶液の場合は記号O/Wで、連続相が油である場合はW/Oで表示する。O/W/Oなどの乳剤の他の例には、連続油相中に分散している水性液滴内に含まれる油滴が含まれる。
「乳化剤」とは、注射用乳剤の個々の油および水相への分離を防止する化合物を意味する。本発明において有用な乳化剤は一般に（1）本発明の安定乳剤の他の成分と適合性であり、（2）乳剤に含まれる薬物の安定性または有効性を妨害せず、（3）製剤中で安定で、劣化せず、かつ（4）非毒性である。
適当な乳化剤には、プロピレングリコールモノおよびジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体およびブロック共重合体、脂肪アルコールスルフェートの塩、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン-グリコールグリセロールエーテルのエステル、油およびワックスの乳化剤、グリセロールモノステアリン酸エステル、グリセリンソルビタン脂肪酸エステルならびにリン脂質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
「リン脂質」とは、グリセロールの2つの脂肪酸および1つのリン酸イオンとのトリエステルを意味する。本発明において有用な例示的リン脂質には、炭素原子約4から約22個、一般には炭素原子約10から約18個、および様々な飽和度を有する、ホスファチジルコリン、レシチン（ホスホリル化ジアシルグリセリドのコリンエステルの混合物）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸が含まれるが、それらに限定されるわけではない。リン脂質はその脂肪アシル側鎖として任意の脂肪酸の組み合わせを有することができ、例えば、リン脂質はデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イコサン酸、（C20飽和脂肪酸）；ナトリウムベヘン酸などの飽和脂肪酸、またはミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ナトリウムリノール酸、アルファリノレン酸、ナトリウムアラキドン酸、エイコサペンタン酸などの不飽和脂肪酸などを有することができる。リン脂質上の2つの脂肪アシル残基は同じでもよく、または異なる脂肪酸でもよい。薬物送達組成物のリン脂質成分は、単一のリン脂質またはいくつかのリン脂質の組み合わせのいずれかでありうる。リン脂質は選んだ投与経路にとって許容されるべきである。
一つの局面において、本発明において乳化剤として用いるリン脂質は自然由来の天然リン脂質である。例えば、天然レシチンは、一般にホスファチジルコリンと呼ばれる、リン酸のコリンエステルに連結したステアリン酸、パルミチン酸、およびオレイン酸のジグリセリドの混合物であり、卵およびダイズなどの様々な原料から得ることができる。ダイズレシチンおよび卵レシチン（これらの化合物の水素化物を含む）は様々な組成物において特徴づけられており、一般に安全であると認められ、乳化および可溶化の組み合わせられた特性を有し、かつほとんどの合成界面活性剤よりも速やかに無害の物質に分解される傾向にある。市販のダイズリン脂質には、Central Soyaによって市場に出され、販売されているCentrophaseおよびCentrolex製品、ドイツのPhospholipid GmbHからのPhospholipon、ドイツのLipoid GmbHによるLipoid、ならびにDegussaによるEPIKURONが含まれる。
合成リン脂質、ジアシルグリセロールおよびトリアシルグリセロールも本明細書における乳化剤として用いうる。例えば、典型的な乳化剤として有用であることが公知の一般的合成脂質には、1,2-ジラウロイル-sn-グリセロール（DLG）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロール（DMG）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロール（DPG）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロール（DSG）などのジアシルグリセロール；1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸ナトリウム塩（DMPA,Na）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸ナトリウム塩（DPPA,Na）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスファチジン酸ナトリウム塩（DSPA,Na）などのホスファチジン酸；1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DLPC）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DMPC）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DPPC）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DPPC）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DSPC）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DSPC）などのホスファチジルコリン；1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（DLPE）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（DMPE）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（DPPE）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（DSPE）などのホスファチジルエタノールアミン；1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩（DLPG）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩（DMPG）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-sn-1-グリセロールアンモニウム塩（DMP-sn-1-G,NH4）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩（DPPG,Na）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩（DSPG,Na）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-sn-1-グリセロールナトリウム塩（DSP-sn-1G,Na）などのホスファチジルグリセロール；1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-L-セリンナトリウム塩（DPPS,Na）などのホスファチジルセリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。乳化剤組成物は前述のリン脂質ならびにホスファチジルイノシトール、カルジオリピンの混合物で構成されうる。加えて、混合鎖リン脂質も本明細書において用いるための有用な合成リン脂質であることが企図される。そのような混合鎖リン脂質には、例えば、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（POPC）、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールナトリウム塩（POPG,Na）、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホグリセロールアンモニウム塩（POPG,NH4）が含まれる。加えて、リゾリン脂質（すなわち、リン脂質の2つの脂肪アシル残基の1つが存在しないリン脂質）は有用な乳化剤であると考えられる。例示的リゾリン脂質には、1-パルミトイル-2-リゾ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（P-リゾ-PC）および1-ステアロイル-2-リゾ-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（S-リゾ-PC）が含まれる。リン脂質の一つまたは複数はPEG化されていてもよい。
本発明の乳剤中のリン脂質の重量は約0.1％から約5％の範囲内であってもよい。特定の態様において、乳剤中のリン脂質は約0.1％、0.25％、0.5％、1.0％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、または5％の重量濃度である。
本明細書において用いられる「水相」とは、酸性化、アルカリ化、緩衝化、キレート化、複合体形成および可溶化剤、抗酸化剤および抗菌保存剤、湿潤剤、懸濁化および/または粘性改変剤、張性および加湿または他の生体適合性材料などの薬学的に許容される添加剤を含みうる含水液を意味する。
「油」とは、例えば、脂肪族もしくはワックス性炭化水素、芳香族炭化水素または脂肪族と芳香族との混合炭化水素を含む、鉱物、植物、動物、精または合成由来の有機液を意味する。
「治療薬」なる用語は、生物活性を有する任意の天然または合成化合物を意味する。
本明細書において用いられる「刺激性物質」とは、注射後の刺激、溶血、沈澱、静脈炎、または疼痛を引き起こしうる任意の天然または合成化合物を意味する。刺激物質の代表的クラスには、例えば、ペニシリン、アミノグリコシド、アミノシクリトロール、テトラサイクリン、マクロライドおよびセファロスポリン抗生物質、抗マラリア薬、抗原虫薬、抗蠕虫薬、抗腫瘍薬、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、麻酔薬、骨格筋弛緩薬、抗リウマチ薬、アドレナリン作動薬、ペプチドおよびタンパク質薬物、カルシウム擬態薬、ならびに非ステロイド性抗炎症薬が含まれる。Brazeau G. et al., J. Pharm. Sci. 87(6): 667-677, 1998。本発明は、本発明の製剤に製剤することができる、両親媒性または疎水性刺激物質を目的とする。
「化合物」なる用語は、本発明の製剤に適した任意の活性化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。例えば、「シナカルセット」なる用語はシナカルセット遊離塩基のみならず、すべての薬学的に許容される塩も含む。
本発明の安定乳剤組成物において、乳剤組成物中で送達される薬物以外の成分（例えば、乳化剤、安定剤、および油相）のいくつか、またはすべてはそれぞれ安全であるか、またはよく耐容され、一つの例において、静脈内注射用にFDAによって容認される。
「安全」と考えられる成分は、患者でアナフィラキシーショックなどの望ましくない全身反応を引き起こさないものである。
「FDAによって容認」される成分は、本出願の提出日現在FDAによって認可されている静脈内注射製品中で用いられているものであり、FDA認可製品中で用いられるものに匹敵する濃度で用いる。
具体例において、安定乳剤の成分（送達される薬物以外）のいくつか、またはすべては一般に薬物規制当局によって静脈内注射中で用いるために安全であると考えられている。「一般に薬物規制当局によって静脈内注射中で用いるために安全であると考えられている」成分は、本出願の提出日現在FDAまたは欧州、日本、オーストラリアおよび他の管轄区の薬物規制当局によって認可されている静脈内注射製品中で用いられているものであり、米国のFDAまたは他の管轄区の薬物規制当局によって認可された製品中で用いられるものに匹敵する濃度で用いられている。
「溶血」なる用語は、細胞成分の血漿中への放出を伴う赤血球細胞膜の完全性の損失を意味する。その結果としてのヘモグロビン濃度の上昇は、発熱、悪寒、腹痛、背痛、息切れ、衰弱およびショックを含むいくつかの症状を引き起こすことがある。高いヘモグロビン血漿濃度は溶血斑形成および腎尿細管の閉塞を引き起こし、それにより腎機能に影響をおよぼす、または脾臓および肝臓の細網内皮細胞におけるうっ血を生じ、それぞれ脾腫大および黄疸を引き起こすことがある。
本明細書において用いられる「静脈炎」または「血栓静脈炎」とは、静脈壁の炎症を意味し、疼痛圧痛、浮腫、紅斑、および局所温度上昇の臨床所見によって特徴づけられる。静脈炎は血栓形成を引き起こすことがあり、これは最終的に死につながることがある。これは機械的刺激、化学的刺激の結果、または刺激物質に対する静脈壁細胞による薬理学的反応として起こりうる。一つの例において、乳剤は静脈に投与したときに刺激作用を生じないようなものであり、静脈内に投与した際に送達される組成物は、皮膚の肥厚、皮膚の壊死、局所発赤、局所腫脹、血液凝結形成による静脈拡張、または皮下炎症による静脈塞栓によって明白であるとおり、注射部位で実質的刺激を引き起こさないことを意味する。
本明細書において用いられる「疼痛」には、灼熱痛、そう痒、刺痛またはうずく痛みが含まれ、静脈炎などの細胞または組織損傷に関連することもあれば、しないこともある。
「沈澱」は、血流中への希釈または注入後の静脈内での刺激物質の沈澱を含む。薬物が静脈内で沈澱すると、機械的刺激または静脈壁での長期薬物曝露による静脈刺激の可能性が高まる。
本明細書において用いられる「保護作用」とは、刺激、疼痛、静脈炎、溶血および沈澱の症状の軽減、除去、または緩和を意味する。
本明細書において用いられる「安定乳剤」または「安定乳化製剤」とは、液滴の間に斥力が存在する系を意味する。この力は次のいくつかの原因から生じる：（i）ファンデルワールス力、（ii）静電力；（iii）溶媒力；（iv）立体力。一般に、乳剤は界面活性剤の性質に応じて立体または静電反発のいずれかによって安定化する。立体力は反発する性質を持ち、長鎖親水性高分子がコロイド表面に吸着または合体した場合に生じる。静電力は負の性質を持ち、ゼータ電位（流体力学的剪断面で液滴を取り囲む電位）の平方に依存する。電解質は液滴表面に吸着し、液滴電荷を選別することによりゼータ電位を改変する。一つの局面において、安定乳剤は液滴サイズが1μm未満のd(90)で、出発pHの0.00から1.75単位にpHを維持することができる乳剤である。もう一つの局面において、安定乳剤は乳剤を調製し、それを必要としている被験者に投与するのに十分長い任意の時間から数年間まで、その保護作用を持続することができる。
一つの局面において、本発明の組成物は化学的および物理的のいずれでも安定である。本発明の物理的安定乳剤は、適当な条件下で少なくとも1ヶ月間、液滴の平均サイズが100％を越えて増えることなく、または相分離もしくは油滴凝集（合体）の形跡なしに保存しうるものである。特定の態様において、本発明の乳剤の油滴の平均サイズは、適当な保存条件下、少なくとも1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、または24ヶ月間で約10％、20％、25％、30％、40％、50％、75％、100％、125％、150％、175％、または200％を越えて増えることはない。
本発明の「化学的安定」乳剤は、活性成分（すなわち、送達される薬物）の濃度が適当な条件下、少なくとも1ヶ月間で約20％変わることのないものである。特定の態様において、本発明の乳剤中の薬物濃度は適当な保存条件下、少なくとも1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、または24ヶ月間で約5％、10％、15％または20％変わることはない。
一つの例において、本発明の安定乳剤組成物は広範な温度、例えば、-20℃から40℃で安定である。本発明の組成物は約5℃から約25℃で保存してもよい。
「電荷安定剤」とは、液滴の間に存在する斥力を高めることにより、乳剤の安定性に寄与する任意の物質を意味する。例えば、電荷安定剤は製剤のpH調節のための酸、塩基、または緩衝液でありうる。
「重量による」なる用語は本明細書において、製剤の全重量を意味する。例えば、「1から30重量％の油相」とは、製剤全体における油相の比率を意味する。
「ボーラス」または「ボーラス注射」なる用語は、短期間に被験者に投与する治療薬の1回用量を意味する。
「注入」なる用語は、一定期間に治療薬を血流中に入れる方法を意味する。
本発明の特定の局面において、安定乳化製剤を注射送達のために調製する。一つの局面において、乳剤をミクロン下サイズの液滴で生成することができる。「ミクロン下サイズの液滴」とは、レーザー光散乱分光法などの通常の分粒技術により測定して平均粒径が1ミクロン未満の乳剤中の液滴を意味する。特定の態様において、乳剤は平均粒径が500、450、400、350、300、または250nm未満である薬物組成物の液滴を含む。循環における毛細血管をこれらの液滴が安全に通過するために、ミクロン下サイズの油滴が望ましい。いくつかの規定の局面において、液滴は直径5ミクロン未満である。本発明の組成物は滅菌製剤で調製する必要があることもある。当技術分野において周知の滅菌の有効な方法は、サイズ0.2ミクロンのフィルター膜を通してのろ過である。したがって、特定の態様において、本発明の乳剤組成物の液滴は平均粒径0.2ミクロン（200nm）未満である。したがって、例示的であるが、非限定的態様において、乳剤の液滴は平均粒径約150、100、75、50、25、20、15、または10nm未満である。
略語
SBO：ダイズ油
MCT：中鎖（C8〜C10）トリグリセリド
STG：構造トリグリセリド
MCM：注射（C8〜C10）モノグリセリド
EYP：卵黄リン脂質、卵レシチンとも呼ぶ
DEA：ジエチルアミン
TRIS：トロメタミン
d(4,3)：体積補正平均
d(90)：粒径の90％パーセンタイル、粒子の90％でサイズがこの値未満であるような粒径
REV：ウサギ耳静脈
IV：静脈内
II. 刺激、静脈炎、溶血、および疼痛評価のためのインビトロおよびインビボスクリーニング法
特定の治療薬が注射後に刺激、溶血、沈澱、静脈炎、または疼痛を引き起こしうるかどうかの評価を助けるいくつかの試験がある。
ウサギ耳モデルは静脈内注射に関連する製剤をスクリーニングするために最もよく用いられる動物モデルであり、ウサギ耳静脈は最も好都合で信頼性があると考えられる。Yalkowsky, S. et al. J. Pharm. Studies 87(7): 787-796。
インビボ溶血
溶血は静脈内注射後のある時点で血液または尿いずれかの分析によりインビボで測定することができる。筋肉内溶血は血中の循環遊離ヘモグロビンの濃度を高めるため、血中ヘモグロビンレベルは溶血の良好な指標である。尿ヘモグロビンレベルも溶血の指標として用いられてきたが、血中レベルよりも信頼性がはるかに低いと考えられる。血管内溶血を測定する様々な定量法がKrzyzaniak et al. Int. J. Pharm. 152: 193-200, 1997およびKrzyzaniak et al. J. Pharm. Sci. 86: 1215-1217（1997)にさらに記載されている。
インビボ沈澱
沈澱は注射耳静脈を切除し、偏光下で検査することにより試験することができる。この技術を用いて、例えば、ビサントレンがIV注射後にウサギ耳静脈内で沈澱することを確認することができる。切除静脈の内壁の小さい結晶ならびにビサントレンに特徴的な明橙色の染色が沈澱の指標と考えられる。Powis, G. et al. Cancer Res. 43: 925-929, 1987。薬物を頚静脈挿管法により投与する他の試験がサルで行われた。Davio, S. et al. Pharm. Res. 8: 80-83, 1991。
インビボ静脈炎
静脈炎を評価するために最もよく用いられるモデルの一つはウサギ耳辺縁静脈で、なぜならこれは容易に観察でき、到達しやすいからである。静脈の評価のほとんどは注射した耳と注射していない耳との目視比較に基づいており、薬物または製剤の規定量を規定の速度で一つの静脈に注射し、他の耳の同じ静脈を対照として用いる。表1にウサギにおける静脈炎の目視評価の尺度をまとめている（Ward et al. J. Parenter. Sci. Technol. 47: 40-43, 1993）。
Figure 0005199239
もう一つの技術（Ward et al. J. Parenter. Sci. Technol. 47: 161-165, 1993；Ward et al. Pharm. Res. 8:76-79, 1991；Ward et al. Pharm Res. 8: 801-803, 1991；White et al. Pharm. Res. 8: 1340-1341, 1991）は、静脈炎の早期検出のために注射した耳における温度変動を利用する。簡単に言うと、薬物または製剤の規定量を規定の速度でウサギの耳辺縁静脈に注射し、一方、他の耳の同じ静脈を正常な温度変動を示すための対照として用い、両方の耳を注射後24時間まで監視する。温度上昇の測定は、例えば、熱画像カメラまたは熱電対により行うことができる。この方法において、2℃を越える温度差は重度の静脈炎を示し、1から2℃の間の上昇は中等度の静脈炎を示唆し、0.5〜1℃は軽度の静脈炎を示唆し、0.5℃未満は静脈がないことを示唆する。
インビボ疼痛
インビボでの疼痛の評価は、例えば、Yalkowsky et al. J. Pharm. Studies 87(7):787-796に記載のとおりに行うことができる。
インビトロ法
インビボ試験は静脈内投与によって生じる問題の最も直接的尺度を提供するが、いくつかのインビトロ試験も、特に早期製剤開発のために実施することができる。例えば、インビトロでの溶血および組織損傷の評価はReed et al., J. Parenter. Sci. Technol. 39: 64, 1985；Reed et al. J. Parenter. Sci. Technol. 40: 88, 1986；Reed et al. J. Parenter. Sci. Technol. 41: 37-39, 1987；Obeng et al. J. Parenter. Sci. Technol. 43: 167-173, 1989；Krzyzaniak et al. J. Pharm, Sci. 86: 1215-1217, 1997に記載のとおりに行うことができる。沈澱はYalkowsky et al. J. Pharm. Sci. 72: 1014-1017, 1983；Davio et al. Pharm. Res. 8: 80-83, 1991に記載のとおりにインビトロで調べることができる。静脈炎は、例えば、Johnson et al. J. Pharm. Sci. 92(8): 1574-1581, 2003に記載のとおりに評価することができる。
III. カルシウム擬態化合物
本明細書において用いられる「カルシウム擬態化合物」なる用語は、カルシウム受容体に結合して、内因性リガンドCa2+によるカルシウム受容体活性化の閾値を低下させる高次構造変化を誘導し、それにより副甲状腺ホルモン（「PTH」）分泌を減少させる化合物を意味する。これらのカルシウム擬態化合物はカルシウム受容体のアロステリック調節因子とも考えられる。
本発明において有用なカルシウム擬態化合物には、例えば、欧州特許第637,237号、第657,029号、第724,561号、第787,122号、第907,631号、第933,354号、第1,203,761号、第1,235 797号、第1,258,471号、第1,275,635号、第1,281,702号、第1,284,963号、第1,296,142号、第1,308,436号、第1,509,497号、第1,509,518号、第1,553,078；国際公開公報第93/04373号、第94/18959号、第95/11221号、第96/12697号、第97/41090号、第01/34562号、第01/90069号、第02/14259号、第02/059102号、第03/099776号、第03/099814号、第04/017908号；第04/094362号、第04/106280号、第06/117211号；第06/123725号；米国特許第5,688,938号、第5,763,569号、第5,962,314号、第5,981,599号、第6,001,884号、第6,011,068号、第6,031,003号、第6,172,091号、第6,211,244号、第6,313,146号、第6,342,532号、第6,362,231号、第6,432,656号、第6,710,088号、第6,750,255号、第6,908,935号、第7,157,498号、第7,176,322号および米国特許出願第2002/0107406号、第2003/0008876号、第2003/0144526号、第2003/0176485号、第2003/0199497号、第2004/0006130号、第2004/0077619号、第2005/0032796号、第2005/0107448号、第2005/0143426号、欧州特許出願第PCT/EP2006/004166号、フランス特許出願第0511940号において開示されているものが含まれる。
一つの局面において、本発明は下記式Iのカルシウム擬態化合物およびその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 0005199239
式中、アルキルは直鎖または分枝鎖C1〜C8アルキレンであり；
R1は、炭素原子1から3個の低級アルキルまたは1から7個のハロゲン原子で置換されている炭素原子1から3個の低級ハロアルキルであり；かつ
R2およびR3は、炭素原子1から3個の低級アルキル、1から7個のハロゲン原子で置換されている炭素原子1から3個の低級ハロアルキル、炭素原子1から3個の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、炭素原子1から3個の低級アルキルアミド、シアノ、ヒドロキシ、炭素原子2から4個のアシル、炭素原子1から3個の低級ヒドロキシルアルキル、および炭素原子1から3個の低級チオアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1から5つの置換基で置換されていてもよい5から7員環を有する、独立に選択される単環式もしくは二環式炭素環アリールもしくはシクロアルキル基；またはその薬学的に許容される塩である。
もう一つの局面において、カルシウム擬態化合物は下記式IIの化合物およびその薬学的に許容される塩から選択することができる：
Figure 0005199239
式中、
X1およびX2は、同じでも異なっていてもよく、それぞれCH3、CH3O、CH3CH2O、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アセトキシ、およびアセチルラジカルから選択されるラジカルであるか、またはX1の2つは一緒になって縮合脂環式（cycloaliphatic）環、縮合芳香環、およびメチレンジオキシラジカルから選択される単位（entity）を形成してもよく、またはX2の2つは一緒になって縮合脂環式環、縮合芳香環、およびメチレンジオキシラジカルから選択される単位を形成してもよく；ただしX2は3-t-ブチルラジカルではなく；
nは0から5の範囲であり；
mは1から5の範囲であり；かつ
アルキルラジカルはC1〜C3アルキルラジカルから選択され、これらは飽和および不飽和の、直鎖、分枝、および環式C1〜C9アルキル基、ジヒドロインドリルおよびチオジヒドロインドリル基、ならびに2-、3-、および4-ピペリド(イン)イル基から選択される少なくとも一つの基で置換されていてもよい。
カルシウム擬態化合物は下記式IIIの化合物およびその薬学的に許容される塩から選択してもよい：
Figure 0005199239
式中、
R1はアリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
R2はアルキルまたはハロアルキルであり；
R3はH、アルキル、またはハロアルキルであり；
R4はH、アルキル、またはハロアルキルであり；
存在するR5はそれぞれアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、-C(=O)OH、-CN、-NRdS(=O)mRd、-NRdC(=O)NRdRd、-NRdS(=O)mRdRd、または-NRdC(=O)Rdからなる群より独立に選択され；
R6はアリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
Raはそれぞれ独立にH、アルキルまたはハロアルキルであり；
Rbはそれぞれ独立にアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、それらはそれぞれ無置換またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく；
Rcはそれぞれ独立にアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらはそれぞれ置換または無置換でもよく；
Rdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ここでアルキル 、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、Rb、-C(=O)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)nRcおよび-S(=O)nNRaRaから選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されており；
mは1または2であり；
nは0、1または2であり；かつ
pは0、1、2、3、または4である。
本発明の一つの局面において、下記式IIIの化合物は下記の式を有しうる。
Figure 0005199239
本明細書において開示するカルシウム擬態化合物のいくつかは下記式IVおよびその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 0005199239
式中、
Figure 0005199239
は二重または一重結合を意味し；
R1はRbであり；
R2はC1-8アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり；
R3はH、C1-4ハロアルキルまたはC1-8アルキルであり；
R4はH、C1-4ハロアルキルまたはC1-4アルキルであり；
R5はそれぞれの場合に独立にH、C1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロゲン、-OC1-6アルキル、-NRaRdまたはNRdC(=O)Rdであり；
Xは-CRd=N-、-N=CRd-、O、Sまたは-NRd-であり；
Figure 0005199239
が二重結合であるとき、Yは=CR6-または=N-であり、Zは-CR7=または-N=であり；かつ
Figure 0005199239
が一重結合であるとき、Yは-CRaR6-または-NRd-であり、Zは-CRaR7-または-NRd-であり；かつ
R6はRd、C1-4ハロアルキル、-C(=O)Rc、-OC1-6アルキル、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、-NRaS(=O)mRcまたは-S(=O)mNRaRaであり；
R7はRd、C1-4ハロアルキル、-C(=O)Rc、-OC1-6アルキル、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、-NRaS(=O)mRcまたは-S(=O)mNRaRaであり；
またはR6およびR7は一緒になって0、1、2もしくは3個のN原子ならびにSおよびOから選択される0、1もしくは2個の原子を含む3から6原子の飽和もしくは不飽和架橋を形成し、ここで架橋はR5から選択される0、1もしくは2つの置換基で置換されており；ここでR6およびR7がベンゾ架橋（benzo bridge）を形成するとき、ベンゾ架橋はNおよびOから選択される1または2個の原子を含む3または4原子架橋でさらに置換されていてもよく、ここで架橋はC1-4アルキルから選択される0または1つの置換基で置換されており；
Raはそれぞれの場合に独立にH、C1-4ハロアルキルまたはC1-6アルキルであり；
Rbはそれぞれの場合に独立にフェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでフェニル、ベンジルまたは複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロから選択される0、1、2または3つの置換基で置換されており；
Rcはそれぞれの場合に独立にC1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdはそれぞれの場合に独立にH、C1-6アルキル、フェニル、ベンジル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでC1-6アルキル 、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロ、Rb、-C(=O)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)mRcおよび-S(=O)mNRaRaから選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されており；かつ
mは1または2であり
またはその薬学的に許容される塩。
本明細書に記載のカルシウム擬態化合物の他の例は下記式Vまたはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 0005199239
R1およびR'1は同じでも異なっていてもよく、アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル；一つまたは複数のハロゲン原子、一つまたは複数のヒドロキシ基、1から5個の炭素原子を含む一つまたは複数の直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシラジカル、一つまたは複数のトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-CN、-NO2、アセチル、カルボキシル、カルボアルコキシまたはチオアルキル基およびその酸化スルホキシドまたはスルホン型、チオフルオロアルコキシ基で置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルであり、
またはR1およびR'1はそれらが連結している炭素原子と一緒に下記の式の環を形成し、
Figure 0005199239
式中、Aは一重結合、-CH2-基、酸素、窒素または硫黄原子であり、
R2およびR'2はそれらが連結している窒素原子と一緒に、1から5個の炭素原子を含む一つまたは複数の直鎖または分枝アルキルラジカルで置換されていてもよい、4または5個の炭素原子を含む飽和複素環を形成し、該複素環は任意にさらなるヘテロ原子を含んでもよく、それ自体はラジカルであるR5で置換されていてもよく、ここでR5は水素原子；アルコキシまたはアシルオキシラジカルで置換されていてもよい、1から5個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルラジカルであり、
またはR2およびR'2は同じでも異なっていてもよく、水素原子；ヒドロキシまたは1から5個の炭素原子を含むアルコキシラジカルで置換されていてもよい、1から5個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキルラジカルであり、
R3は下記の式のチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリルまたはベンゾキサゾリル基であり、
Figure 0005199239
式中、Bは酸素原子または硫黄原子であり、RおよびR'は同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシラジカル、トリフルオロメチルラジカル、トリフルオロメトキシラジカル；1から5個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオラジカルならびにその酸化スルホキシドおよびスルホン型；アリールまたはヘテロアリールラジカル；ハロゲン原子、1から5個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝アルキルラジカル、トリフルオロメチルラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、-CN基、アミノ、ジアルキルアミノおよび-NH-CO-アルキル基、アルキルチオ基ならびにその酸化スルホキシドおよびスルホン型、アルキルスルホンアミド-NH-SO2-アルキル基から選択される一つもしくは複数の基で置換されているまたはモルホリノ基で置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルであり、
またはチアゾリルもしくはオキサゾリル基上のRおよびR'は一つもしくは複数の置換されていてもよいヘテロ原子を含む、もしくは含まない飽和もしくは不飽和環を形成することができる。
式Vのカルシウム擬態化合物の具体例には、3-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イル)-1-(3,3-ジフェニルプロピル)-1-(2-(4-モルホリニル)エチル)尿素およびN-(4-(2-((((3,3-ジフェニルプロピル)(2-(4-モルホリニル)エチル)アミノ)カルボニル)アミノ)-1,3-チアゾル-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩が含まれる。
他の例示的カルシウム擬態化合物は下記式VIまたはその薬学的に許容される塩の範囲内に入る：
Figure 0005199239
式中、
R1はフェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでフェニル、ベンジル、ナフチルまたは複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロから選択される0、1、2または3つの置換基で置換されており；
R2はC1-8アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり；
R3はH、C1-4ハロアルキルまたはC1-8アルキルであり；
R4はH、C1-4ハロアルキルまたはC1-8アルキルであり；
R5はそれぞれの場合に独立にH、C1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロゲン、-OC1-6アルキル、-NRaRd、NRaC(=O)Rd 、置換もしくは無置換ピロリジニル、置換もしくは無置換アゼチジニル、または置換もしくは無置換ピペリジルであり、ここで置換基はハロゲン、-ORb、-NRaRd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRd、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、-NRaS(=O)nRcまたは-S(=O)nNRaRdから選択することができ；
Lは-O-、-OC1-6アルキル-、-C1-6アルキルO-、-N(Ra)(Rd)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)-、-C(=O)NRdC1-6アルキル-、-C1-6アルキル-C(=O)NRd-、-NRdC(=O)NRd-、-NRdC(=O)NRdC1-6アルキル-、-NRaC(=O)Rc-、-NRaC(=O)ORc-、-OC1-6アルキル-C(=O)O-、-NRdC1-6アルキル-、-C1-6アルキルNRd-、-S-、-S(=O)n-、-NRaS(=O)n、または-S(=O)nN(Ra)-であり；
Cyは部分もしくは完全飽和または不飽和の5〜8員単環式、6〜12員二環式、または7〜14員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子で形成され、ここで環系の各環はR6、C1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OC1-6アルキル、-NRaRd、NRdC(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRd、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)mRcまたは-S(=O)mNRaRdの一つまたは複数の置換基で独立に置換されていてもよく；
R6は部分もしくは完全飽和または不飽和の5〜8員単環式、6〜12員二環式、または7〜14員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子で形成され、ここで環系の各環はC1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OC1-6アルキル、-NRaRd、NRdC(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRd、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)mRcまたは-S(=O)mNRaRdの一つまたは複数の置換基で独立に置換されていてもよく；
Raはそれぞれの場合に独立にH、C1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキルアリールまたはアリールC1-6アルキルであり；
Rbはそれぞれの場合に独立にC1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでフェニル、ベンジル、ナフチルまたは複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロから選択される0、1、2または3つの置換基で置換されており；
Rcはそれぞれの場合に独立にC1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Rdはそれぞれの場合に独立にH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでC1-6アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロ、Rb、-C(=O)Rc、-ORb、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)mRcおよび-S(=O)mNRaRaから選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されており；
mは1または2であり；
nは1または2であり；
ただしLが-O-または-OC1-6アルキル-であるとき、Cyはフェニルではない。
式VIの化合物の具体例にはN-(2-クロロ-5-(((-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミド；およびN-(2-クロロ-5-(((-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)-2-ピリジンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
一つの局面において、カルシウム擬態化合物はN-(3-[2-クロロフェニル]-プロピル)-R-■-メチル-3-メトキシベンジルアミンHClである。もう一つの局面において、カルシウム擬態化合物はN-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン（化合物A）である。もう一つの局面において、カルシウム擬態化合物は(1R)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-((トリフルオロメチル)オキシ)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-(1-ナフタレニル)エタンアミン（化合物B）である。もう一つの例において、化合物は(1R)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-((トリフルオロメチル)オキシ)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン（化合物C）である。さらにもう一つの例において、化合物は(1R)-1-(3-フルオロフェニル)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)エタンアミン（化合物D）である。さらにもう一つの例において、化合物は(1R)-1-(3-クロロフェニル)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)エタンアミン（化合物E）である。さらにもう一つの例において、化合物は(1R)-N-((1-エチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドル-5-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン（化合物F）である。もう一つの例において、化合物は(1R)-1-(6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル)-N-((1R)-1-フェニルエチル)エタノールアミン（化合物G）である。さらにもう一つの例示的化合物は(1R)-N-((6-クロロ-4'-((トリフルオロメチル)オキシ)-3-ビフェニル)メチル)-1-(1-ナフタレニル)エタノールアミン（化合物H）である。これらの化合物はR鏡像異性体としてここに示すが、本発明はRおよびS鏡像異性体の両方ならびにこれらの化合物の混合R/S鏡像異性体製剤も企図することが理解されるべきである。本発明の乳剤はこれらの具体的化合物のRおよびS鏡像異性体の一方、他方または両方、ならびに式IからVIの他の化合物を用いて調製することができる。
本発明の方法において有用なカルシウム擬態化合物には、前述のカルシウム擬態化合物、ならびにそれらの立体異性体、鏡像異性体、多形、水和物、および前述のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。
本発明において有用なカルシウム擬態化合物は、無機または有機酸由来の薬学的に許容される塩の形で用いることができる。塩には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、2-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に適した薬学的に許容される塩は当業者には周知で、例えば、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、4級アンモニウムカチオンなどが含まれる。「薬理学的に許容される塩」の追加例については、下記およびBerge et al. J. Pharm. Sci. 66: 1, 1977を参照されたい。本発明の特定の態様において、塩酸塩およびメタンスルホン酸の塩を用いることができる。当業者であれば、本発明の製剤の調製法は出発原料（例えば、塩と遊離塩基）に応じて異なりうることを理解するであろう。これらの方法は実施例においてさらに詳細に記載する。
本発明のいくつかの局面において、カルシウム受容体活性化合物はシナカルセット、すなわちN-(1-(R)-(1-ナフチル)エチル]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-アミノプロパン、シナカルセットHCl、およびシナカルセットメタンスルホン酸塩から選択することができる。シナカルセットHClおよびシナカルセットメタンスルホン酸塩などのカルシウム擬態化合物は、アモルファス粉末、結晶性粉末、およびその混合物などの様々な形でありうる。結晶性粉末は多形、擬似多形、晶癖、マイクロメレティックス（micromeretics）、および粒子形態を含む形でありうる。
本明細書において開示する組成物中のカルシウム受容体活性化合物の治療上有効な量は、被験者あたりカルシウム擬態化合物約1mgから約360mg、例えば約5mgから約240mg、または約20mgから約100mgの範囲である。いくつかの局面において、組成物中のシナカルセットHClまたは他のカルシウム擬態化合物の治療上有効な量は約5mg、約15mg、約20mg、約30mg、約50mg、約60mg、約75mg、約90mg、約120mg、約150mg、約180mg、約210mg、約240mg、約300mg、または約360mgから選択することができる。
カルシウム擬態化合物を被験者に単独で投与することも可能であるかもしれないが、投与する化合物は通常は薬学的組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、本発明の薬学的組成物は少なくとも一つのカルシウム擬態化合物の治療上有効な量、または少なくとも一つのカルシウム擬態化合物の有効用量を含みうる。
本明細書において用いられる「有効用量」は、1回用量、複数用量、または部分用量として提供したときに、カルシウム擬態化合物の治療上有効な量を提供する量である。したがって、カルシウム擬態化合物の有効用量には化合物の有効量よりも少ない、等しい、または多い量；例えば、化合物の有効量を投与するために複数単位の容量が必要とされる薬学的組成物、または組成物の一部を投与することによりカルシウム擬態化合物の有効量が投与される複数用量の薬学的組成物が含まれる。当業者であれば、カルシウム擬態化合物の有効用量は本発明の製剤をボーラスまたは注入のいずれで投与するかにも依存することを理解するであろう。
IV. 障害の治療
本発明の特定の局面において、本発明の乳剤組成物をそれ自体で、またはカルシウム擬態薬で治療中の障害の治療において有用な一つもしくは複数の他の治療薬との併用で投与してもよい。
一つの局面において、本発明の組成物は副甲状腺機能亢進症（HPT）の治療のために投与することができる。一つの局面において、HPTは続発性HPTである。もう一つの局面において、HPTは原発性HPTである。さらなる局面において、本発明の組成物は高カルシウム血症の治療のために用いることができる。
HPTの治療のために、本明細書において記載するものなどのカルシウム擬態化合物をビタミンD、ビタミンD関連類縁体およびステロイド、カルシウム遮断薬などとの併用で投与してもよい。ビタミンDはビタミンD受容体に親和性を有するセコステロイドのファミリーに対する一般用語で、カルシウムおよびリン酸代謝の生理的調節に関与している。Harrison's Principles of Internal Medicine: Part Eleven, ''Disorders of Bone and Mineral Metabolism,'' E. Braunwald et al., (eds.), 1987, McGraw-Hill, New York at Chapter 335, pp. 1860-1865, Stumpf et al., 1979, Science 206:1188-90, およびHolick, 1995, Bone 17:107S-11Sを参照されたい。ビタミンDは複雑な一連の作用および合成メカニズムを示す。コレカルシフェロール（ビタミンD3）は皮膚で紫外線照射後に7-デヒドロコレステロールから合成される。ビタミンD3の類縁体であるビタミンD2は食事から摂取することができる。完全な生物活性のためにはビタミンD2の2つの連続するヒドロキシル化が必要である。第一のヒドロキシル化は肝臓で起こり、25-ヒドロキシコレカルシフェロールの生成を引き起こすが、第二のヒドロキシル化は腎臓で起こり、ビタミンDの最も強力な生体代謝物：1α,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール（カルシトリオールとしても知られている）の生成を引き起こす。
典型的には、活性ビタミンD化合物を、例えば、1週間に1回、少なくとも1日に0.12μg/kg（70kgのヒトで8.4μg）の用量で投与してもよい。薬学的組成物は経口、静脈内、筋肉内、局所、経皮、舌下、鼻内、腫瘍内用の剤形、または他の製剤で投与してもよい。そのような組成物は5〜100μgの活性ビタミンD化合物を含んでいてもよい。ビタミンDステロイドを含む組成物のさらなる説明については、当業者であれば米国特許出願第20050101576号を参照する。
本明細書に記載のものとの併用で投与しうるいくつかの例示的カルシウム擬態化合物には、例えば、米国特許第5,688,938号、第5,763,569号、第5,858,684号、第5,962,314号、第6,001,884号、第6,011,068号、第6,031,003号、第6,211,244号、第6,313,146号、第6,908,935号；および第7,176,322号、AU第1,400,801号ならびに国際公開公報第01/34562号に開示されるカルシウム擬態化合物が含まれ、さらに追加の化合物を本明細書において「カルシウム擬態化合物」の項目で説明している。カルシウム擬態薬を副甲状腺癌の患者における高カルシウム血症治療のために用いる態様において、カルシウム擬態薬含有乳剤を癌治療のために用いる任意の抗新生物介入との併用で投与してもよい。抗新生物介入には、放射線療法、化学療法および副甲状腺の外科的切除が含まれるが、それらに限定されるわけではない。伝統的抗腫瘍薬にはゲムシタビン、パクリタキセル（Taxol(登録商標)）、5-フルオロウラシル（5-FU）、シクロホスファミド（Cytoxan(登録商標)）、テモゾロミド、またはビンクリスチンが含まれる。抗腫瘍薬は典型的には薬剤のいくつかのサブクラス、すなわちアルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物とそれらの誘導体、ホルモン、およびステロイド（合成類縁体を含む）、ならびに合成物に分けられる。これらのクラスの化合物例を以下に示す。
本明細書に記載のカルシウム擬態薬組成物と併用するための例示的アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）には、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Cytoxan(登録商標)）、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが含まれる。有用でありうる代謝拮抗物質、例えば、葉酸拮抗物質、ピリミジン類縁体、プリン類縁体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤には、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが含まれる。用いうる他の化学療法剤には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルはTaxol(登録商標)として市販されている）、ミトラマイシン、デオキシコフォルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にIFN-α）、エトポシド、およびテニポシドなどの化合物で例示されるビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンが含まれる。
併用療法は、17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル-テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、およびゾラデックスなどのホルモンおよびステロイドとの併用でもよい。用いうる他の薬剤には、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびへキサメチルメラミンが含まれる。
化学療法剤の投与法は当業者には公知である。加えて、それらの投与は標準の文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は''Physicians' Desk Reference'' (PDR)の例えば2006版（Medical Economics Company, Montvale, N.J. 07645-1742, USA）に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
治療に加えて、追加の治療薬はカルシウム擬態薬の有効性を高めるものであってもよい。例えば、Sensipar(登録商標)はチトクロムP450 2D6によって代謝されることが公知である。シナカルセット含有乳剤とチトクロムP450 2D6の活性を阻害する薬剤との同時投与は、カルシウム擬態薬の有効性を高めるのに有用であると考えられる。例示的阻害剤には、例えば、ケトコナゾール、エリスロマイシン、イトラコナゾール、フルコナゾールなどが含まれる。カルシウム擬態薬含有乳剤とチトクロムP450 2D6阻害剤との同時投与により、チトクロムP450 2D6阻害剤非存在下で投与するカルシウム擬態薬、例えば、Sensipar(登録商標)の用量に比べて低い用量でカルシウム擬態薬が治療上有効となる。そのような同時投与中、血清カルシウムレベルを監視してカルシウム擬態薬の用量を最適とすることができる。
前述のHPT、癌または他の抗カルシウム血症関連障害に加えて、本発明の組成物は様々な他の障害の治療においても用いうることが企図される。腎臓関連障害は本発明のカルシウム擬態薬含有乳剤組成物による治療的介入に特に適していると考えられる。特定の態様において、本発明の組成物は足細胞機能不全の治療または予防において有用であると考えられる。例えば、カルシウム擬態薬含有乳剤組成物を足細胞関連疾患または障害を治療するために用いうることが企図される。いくつかの態様において、足細胞関連疾患は足細胞の減少（podocytopenia）である。もう一つの局面において、疾患または障害は足突起幅の増大で顕性となりうる。さらなる局面において、足細胞関連疾患または障害はスリット膜の長さ（slit diaphragm length）の消失または減少として現れうる。もう一つの局面において、足細胞関連疾患または障害は足細胞密度の低下でありうる。足細胞関連疾患は、例えば、機械的ストレス、虚血、酸素供給の不足、毒性物質、内分泌障害、感染、造影剤、機械的外傷、細胞毒性物質、薬物療法、炎症、放射線、感染、免疫系の機能不全、遺伝障害、臓器不全、臓器移植、または尿路疾患によって引き起こされる足細胞損傷が原因でありうる。他の局面において、足細胞関連疾患または障害はネフリン、ポドシン、FAT-1、CD2AP、Neph1、インテグリン、インテグリン連結キナーゼ、酸性でシステインを多く含む分泌タンパク質（secreted protein acid rich in cysteine）、Rho GTPアーゼ、-アクチニン-4、シナプトポジン、サイクリン依存性キナーゼ5、ポドカリクシン、hic-5、GLEPP、TRPC6、デンドリン、デスミン、snail、notch、シナプトポジン、HSP27、lamb4、ポドカリクシン、NHERF2、エズリン、ジストログリカン、3 1 インテグリンコラーゲン4型またはWnt-4の異常な発現または機能が原因でありうる。もう一つの局面において、足細胞関連疾患または障害は、例えば、ミクロアルブミン尿症またはマクロアルブミン尿症などのタンパク尿症でありうる。さらなる局面において、足細胞関連疾患は尿細管萎縮でありうる。
本発明の組成物で治療しうるもう一つの腎臓関連障害は多発性嚢胞腎である。
さらなる態様において、本発明のカルシウム擬態薬含有乳剤組成物を血管石灰化の治療のために用いてもよい。血管石灰化は慢性腎不全の重要で重篤になる可能性がある合併症である。血管石灰化の2つの異なるパターンが特定されており（Proudfoot, D & Shanahan, C. Herz 26: 245-51, 2001）、尿毒症患者で両方のタイプが見られることは一般的である（Chen, N. & Moe, S. Semin Nephrol 24: 61-8, 2004）。第一の中膜石灰化は、平滑筋細胞の骨芽細胞様細胞への表現型形質転換と共に血管中膜で起こり、他方のアテローム発生は脂質を含むマクロファージおよび内膜過形成に関連している。参照によりその全体が本明細書に組み入れられるのは米国特許出願第2006276534号である。前述の出願は様々なタイプの血管石灰化を検出および監視する方法の典型例を提供する。そのような方法は、血管石灰化の治療におけるカルシウム擬態薬含有乳剤組成物の有効性および使用を試験するために、本発明と共に容易に用いうる。例示的態様において、本発明の組成物を内壁石灰化、アテローム硬化性石灰化、閉塞性動脈疾患（カルシフィラキシーまたは石灰性尿毒性動脈病とも呼ばれる）を治療するために用いることもある。本明細書において用いられる「血管石灰化」は、血管内の細胞外マトリクスヒドロキシアパタイト（リン酸カルシウム）結晶沈着物の形成、成長または沈着を意味する。血管石灰化は冠状動脈、心臓弁膜、大動脈、および他の血管の石灰化を含む。この用語はアテロームおよび内壁石灰化を含む。
血管石灰化の治療において、カルシウム擬態薬含有乳剤組成物を血管石灰化の治療的介入のために典型的に用いる任意の薬剤と併用してもよい。そのような薬剤には、例えば、シナカルセットの様々な多形を含む複数のカルシウム擬態薬が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、用いうるカルシウム擬態化合物には、例えば、欧州特許第933 354号および第1 235 797号；国際公開公報第01/34562号、第93/04373号、第94/18959号、第95/11221号、第96/12697号、第97/41090号；米国特許第5,688,938号、第5,763,569号、第5,962,314号、第5,981,599号、第6,001,884号、第6,011,068号、第6,031,003号、第6,172,091号、第6,211,244号、第6,313,146号、第6,342,532号、第6,362,231号、第6,432,656号、第6,710,088号、第6,908,935号および米国特許出願第2002/0107406号（それぞれ参照により本明細書に組み入れられる）に開示のものが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、他のカルシウム擬態薬製剤は本明細書中、例えば、式I〜VIに記載する。シナカルセット多形および他のカルシウム擬態薬含有乳剤と共に用いるための追加の化合物には、例えば、ビタミンDステロールおよび/またはRENAGEL(登録商標)が含まれる。
さらに他の態様において、本明細書の組成物は、例えば、リンパ球性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、便流変更性大腸炎、子宮内膜症、腐蝕性浣腸誘導性大腸炎、薬剤誘導性虚血性大腸炎、NSAID誘導性潰瘍、非特異的潰瘍、宿便性潰瘍、孤立性直腸潰瘍、盲腸炎、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢胞状気腫、およびマラコプラキアなどの炎症性腸疾患、刺激性腸症候群および他の腸障害を治療または予防するために用いてもよい。
腸関連障害の治療において、カルシウム擬態薬含有乳剤をそのような腸疾患の治療のために用いる一つまたは複数の他の薬剤と併用してもよい。例えば、便秘が主症状であるIBSの患者に対し、排便作用のため浸透圧緩下剤を用いることができる。これらの緩下剤には、マグネシア乳などの高張食塩液、ラクトースおよびソルビトールなどの吸収性が低い糖、ならびにポリエチレングリコールを含む等張電解質溶液が含まれる。下痢が主症状であるIBSに対しては、ロペラミド、イモジウム、胆汁酸捕捉薬、H2受容体アゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤類における制酸薬などのオピエート性薬剤を用いることができる。疼痛が主症状であるIBSに対しては、本発明の方法を、コリン作動性神経機能を遮断する薬物（例えば、ジシクロミン、プリフィニウム、シメトロピウイム、ザミフェナシン）、カルシウムフラックスを防止する薬剤（例えば、ジラチアゼム、ピナベリウム、オクチロニウム、ハッカ油）、および直接腸平滑筋弛緩薬、ならびに不明の経路により作用する薬剤などの鎮痙剤との同時投与と一緒に実施することができる。他の鎮痙薬には、メベベリンおよびトリメブチンが含まれる。もう一つの局面において、本発明のカルシウム擬態薬含有乳剤組成物を、抗うつ剤、例えば、アミトリオチリン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリオチリン、フルフェナジンなどの三環系の薬剤；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、シタロプラム、ミアンセリン；またはセロトニン受容体拮抗薬、例えば、オンダンセルトロン、グラニセトロン、アロセルトロン、もしくは5HT4受容体拮抗薬SB-207266-AによるIBSの治療において用いることができる。
さらにもう一つの態様において、カルシウム擬態薬含有乳剤組成物を、他の薬物療法、例えば、テガセロドなどの胃腸運動促進薬（prokinetic medication）、ドンペリドンなどの末梢ドーパミン受容体拮抗薬；ホルモン治療（例えば、ロイプロリドなどのゴナドトロピン放出ホルモン；フェナグリコドール、メプロバメート、ヘテロニウム＋アモバルビトール、プロパンテリン＋フェノバルビタール、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、メダゼパム、およびアルプラゾラムなどの精神安定薬と共に腸疾患を治療するために用いてもよい。もうひとつの局面において、本発明は、腸疾患における内臓痛覚過敏を鈍らせる薬剤、例えば、カッパ-オピオイド化合物、α2-アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ヨヒンビン、リダミジン）、ニューロキニン-1（NK1）受容体拮抗薬、ソマトスタチン類縁体（例えば、オクトレオチド）、またはオキシトシンなどの他の薬物療法と共に腸疾患を治療する方法を提供する。さらなる局面において、本発明の方法を、心理療法、認知療法、バイオフィードバックおよびストレス軽減法、ならびに催眠と共に実施することができる。ひとつの局面において、本発明の化合物および組成物を、イトプリド、サレズタント、レンザプリド、ルビプロストン、またはダイノジェンと共に用いることができる。
本発明のカルシウム擬態薬含有乳剤組成物を、腸液バランス、分泌、および吸収の障害治療において用いてもよい。これに関して、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるのは、国際公開公報第2007/027548号で、これは腸液バランスを調節する方法の教示を提供する。具体的態様において、本発明のカルシウム擬態薬含有乳剤組成物を、下痢または異常な腸運動として現れる他の障害の治療において用いてもよい。下痢は浸透圧性、分泌性、滲出性または急速通過性の下痢でありうる。下痢は急性または慢性でありうる。下痢は一つまたは複数の様々な感染因子（例えば、大腸菌（E. coli.）、赤痢菌属（Shigella）、サルモネラ属（Salmonella）、カンピロバクター-ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、コレラ菌（Vibrio cholera）、コレラ毒素、エルトール菌（El tor）、ジアルジア鞭毛虫症、赤痢アメーバ（Entamoeba histolyca）、クリプトスポリジウム-パルブム（Cryptosporidium parvum）、ノーフォークウイルス（Norfolk viruses）、ロタウイルス（Rotaviruses）、アデノウイルス（Adenoviruses） カリチウイルス（Calciciviruses）、アストロウイルス（Astroviruses）またはエンテロウイルス（Enteroviruses））への曝露によって起こることもある。下痢はcAMPもしくはcGMPの変化により、または抗生物質、抗炎症剤、カフェイン、ステロイド、薬物、緩下剤などへの曝露の結果起こることもある。下痢は吸収不良または消化不良によって起こることもある。さらに他の態様において、下痢はラクターゼ欠乏または短腸症候群によって起こることもある。下痢は胃腸手術、例えば、腹部処置によることもあり、または化学療法、放射線治療、炎症もしくは毒性外傷によって起こることもある。
任意の併用療法において、それがHPT、癌または他の高カルシウム血関連障害のいずれの治療のためであっても、乳剤を併用する第二の薬剤と並行または逐次投与してもよい。
治療法はそれを必要としている患者に、（a）少なくとも本明細書において開示する乳剤と、（b）患者を治療している第二の治療薬との治療上有効な量を並行または逐次投与する段階を含むことになる。例えば、癌の治療のために、第二の治療薬は前述の抗腫瘍薬である。治療中の状態がHPTである場合、第二の治療薬は、例えば、ビタミンD、カルシウム結合剤などであってもよい。
本発明の乳剤および第二の治療薬（例えば、化学療法剤および/または放射線療法および/または高カルシウム血症を治療するための他の薬剤）の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療中の疾患の重症度などの因子を考慮して、主治医（内科医）の判断に従って調節することになる。間欠的療法（例えば、3週間のうち1週間または4週間のうち3週間）を用いてもよい。
第二の治療薬は、当技術分野において周知の治療プロトコルに従って投与することができる。当業者であれば、癌療法において、ビタミンDステロイドもしくは化学療法剤および/または放射線療法の投与は、治療中の疾患ならびにその疾患に対する化学療法剤および/または放射線療法の公知の効果に応じて変動しうることが明らかであろう。同様に、熟練した医師の知識に従い、治療プロトコル（例えば、投与量および投与の回数）は投与した治療薬（すなわち、抗腫瘍薬または放射線）の患者に対して観察される効果を考慮して、また疾患の投与した治療薬に対して観察される反応を考慮して変動しうる。
前述のとおり、本発明の方法の一つにおいて、本発明の乳剤組成物を第二の治療薬と並行または逐次投与する。したがって、例えば、第二の治療薬および乳剤組成物を同時または基本的に同時に投与する必要はない。
さらに、一般には、本発明の乳剤組成物および第二の治療薬を同じ薬学的組成物中で投与しなくてもよく、物理的および化学的特徴が異なるため、異なる経路で投与しなければならないこともある。例えば、本発明の乳剤組成物はその良好な血中レベルを生じ、それを維持するために静脈内投与し、その一方で他の薬剤は経口投与することもある。投与様式の決定および可能であれば同じ組成物中での投与の適否は熟練した医師の知識の範囲内である。最初の投与は当技術分野において公知の確立したプロトコルに従って行うことができ、次いで、観察される効果に基づき、熟練した医師が用量、投与の様式および投与回数を変更することができる。
乳剤組成物/第二の治療薬併用の特定の選別は、主治医の診断ならびに患者の状態および適当な治療プロトコルについての医師の判断に依存することになる。
乳剤組成物および第二の治療薬を同時または基本的に同時に投与しない場合、乳剤組成物および第二の治療薬の投与の順序は重要でないこともある。したがって、本発明の乳剤組成物を最初に投与し、続いて第二の治療薬（例えば、化学療法剤および/または放射線）を投与してもよく；または第二の治療薬を最初に投与し、続いて乳剤組成物を投与してもよい。この交互の投与を1回の治療プロトコルの間繰り返してもよい。治療プロトコル中の各治療薬の投与の順序、および投与の反復回数の決定は、治療中の疾患および患者の状態の評価後、熟練した医師の知識の範囲内である。
現役の医師であれば、治療が進むにつれて個々の患者の必要に応じ、治療の成分（治療薬、すなわち、本発明の乳剤組成物、および第二の治療薬、例えば、化学療法剤または放射線）の投与のための各プロトコルを変更することができる。主治医は、治療が投与した用量で有効かどうかの判断において、iPTH、血清カルシウムレベル、血清リンレベルを監視し、被験者の無力性骨疾患を監視（例えば、標準のNichols IRMAを用いて）するのと同様に、患者の全般的健康ならびに疾患に関連する症状、例えば、不安、うつ、悪心、嘔吐、骨折、腎石の軽減などのより限定的な徴候を考慮する。治療の有効性の判断を助けるために、疾患に関連する症状の軽減および全体の状態の改善を用いることもできる。
V. 本発明の製剤
本発明は、静脈内および動脈内投与様式に適した薬物送達組成物を提供する。製剤は組成物の成分に溶解した活性物質、一般には治療薬化合物を含む。乳化製剤は安定で、したがって活性物質の活性または薬物送達組成物の性能の損失を伴うことなく、一定期間保存することができる。本発明は、薬物送達組成物を調製する方法、および薬物送達組成物を被験者に投与する方法も提供する。本発明の乳剤は刺激性治療薬と共に用いるために特に適合させており、例えば、溶液で静脈内投与したときに薬剤が刺激物質（例えば、刺激、注射による痛み、沈殿、静脈炎または溶血を引き起こし得る）であることが判明した場合、それらを本発明の乳剤に製剤することにより、前述のインビトロまたはインビボで調べたこの刺激を軽減または除去する。本発明において用いるのに適した刺激物質は疎水性または両親媒性のいずれかである。本発明において有用な薬剤の例には、ペニシリン、アミノグリコシド、アミノシクリトロール、テトラサイクリン、マクロライド抗生物質、セファロスポリン抗生物質、抗マラリア薬、抗原虫薬、抗蠕虫薬、抗腫瘍薬、ベンゾジアゼピン、フェノチアジン、麻酔薬、骨格筋弛緩薬、抗リウマチ薬、アドレナリン作動薬、ペプチド薬物、タンパク質薬物、カルシウム擬態薬、および非ステロイド性抗炎症薬が含まれる。活性刺激物質、または薬物は、乳剤中に約0.001から約5、または約0.5から約3、または約0.5から約2.5重量パーセントの量で存在しうる。
本発明の目的に適した油の例には、グリセロールと6から14個の炭素原子を有する脂肪酸とのトリエステル、および一般には体温で液体であるダイズ油、トウモロコシ油、ケシ油などの植物油、ならびにその混合物が含まれる。トリグリセリドは9〜15個の炭素原子を有する短鎖トリグリセリド、21〜45個の炭素原子を有する中鎖トリグリセリド、および45個よりも多い炭素原子を有する長鎖トリグリセリドと規定することができる。長鎖トリグリセリドは、トリグリセリドの脂肪アシル部分が炭素-炭素二重結合を含まない、一つ含む、または複数含むのいずれであるかに応じて、飽和、一不飽和および多不飽和トリグリセリドにさらに細分してもよい。一または多不飽和長鎖トリグリセリド、短または中鎖などの短鎖および中鎖トリグリセリド。油の例には、落花生油、トウモロコシ油、ヒマシ油、綿実油、ダイズ油、オリーブ油、ベニバナ油、ハッカ油、ヤシ油およびパーム核油などの植物または硬化植物油が含まれる。他の例には、蜜蝋、ビタミンE、オレイン酸、中鎖モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、構造トリグリセリド、およびこれらの混合物が含まれる。製剤の油成分は1から30重量％まで変動しうる。
適当なリン脂質（脂肪酸、負に荷電したリン酸基、アルコールおよび主鎖の4つの成分からなる脂質クラス）の例には、卵レシチン、卵黄リン脂質、ダイズレシチン、またはダイズリン脂質が含まれる。これは製剤中に0.1から5重量％の量で存在しうる。
本発明の製剤は電荷安定剤も含むことができる。これは酸（塩酸、酒石酸、安息香酸、クエン酸オレイン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イコサン酸、ベヘン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、アルファリノレン酸、アラキドン酸、およびエイコサペンタン酸、これらの塩など）もしくはその塩、塩基、（例えば、KOHもしくはNaOHまたは任意の他の適当な塩基）またはジエタノールアミン、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、炭酸塩、メグルミン、N-メチルグルカミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（TRIS）緩衝液などの緩衝液でありうる。
特定の態様において、本発明は本発明の乳剤組成物を投与するためのキットであって、容器内に乳剤組成物、説明書および乳剤組成物の投与用器具を含むキットを提供する。キットは、例えば、追加の治療組成物、投与前に乳剤組成物を混合するための薬学的担体または希釈剤、乳剤組成物の有効性を調べるためのアッセイ成分（例えば、iPTH、血清カルシウム、血清リンなどのレベルを定量するためのアッセイ成分）、乳剤組成物の有効性を試験するための血清採取器具などの、一つまたは複数の追加の成分を任意に含んでいてもよい。
以下の実施例は本発明をより詳細に例示するために示すものであって、その範囲を限定すると解釈されるべきではない。
実施例1
本実施例は溶解性データをまとめており、本発明の製剤の組成を例示する。
化合物の溶解性測定は、薬物1gをWheaton 5mLバイアル中の油2ミリリットルに加えて調製した。ヘッドスペースを窒素で充填し、West 4405/50グレイテフロンコーティング栓で閉じ、アルミニウムの外シールで手作業によりシールした。精製卵またはダイズレシチンのいずれかを含む油で再度調製を繰り返した。ラベルしたすべてのバイアルを卓上振盪機上、室温で18時間振盪した。18時間後、試料を移動相で希釈し、RP-HPLC法で分析した。表2に様々な油相におけるシナカルセットの溶解性の結果（mg/mLで表す）をまとめている。
Figure 0005199239
表3に長鎖油相における他のカルシウム擬態薬の溶解性をまとめている。
Figure 0005199239
上に示したこれらの結果は、試験したカルシウム擬態化合物が異なる油相中で高い溶解性を有することを示している。
表4にシナカルセットのために調製した粗製乳剤のpHおよび粒径に対する異なる油およびリン脂質の影響を例示する。液滴の粒径分布は、乳剤を水で希釈した後、光回折法を用いて測定した。粒径はD(4,3)で表し、これは粒子の体積補正平均（単位）である。本明細書では以下のとおりに用いる：SBO−ダイズ油（長鎖トリグリセリド）；MCT−中鎖トリグリセリド；STG−構造トリグリセリド（PEG化油を含む）。
Figure 0005199239
 a1回のオートクレーブサイクル後の乳剤からのデータ。
表5に本発明の乳剤の成分のいくつかの例をまとめている。
Figure 0005199239
上で規定する範囲の間の個々の整数および整数の小数部は具体的に企図されることに留意すべきである。例えば、0〜20％の範囲は、0、0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、12％、12.5％、13％、13.5％ 14％、14.5％、15.5％、16％、16.5％、17％、17.5％、18％、18.5％、19％、19.5％および20％を含む。追加の緩衝液、安定剤および張性物質などの本発明の製剤の他の成分を以下の実施例で論じる。
実施例2
本実施例は本発明の製剤の異なる調製経路を例示する。
材料
Fresenius Kabiから精製卵レシチン、構造トリグリセリド（STG）およびダイズ油、または長鎖トリグリセリド（LCT）の提供を受けた。Miglyol 810N、または中鎖トリグリセリド（MCT）はCondea Chemie（以前のHuls）から購入した。American Lecithinからダイズレシチンの提供を受けた。水酸化ナトリウム、塩酸、グリセリン、イソプロピルアルコール、TRIS、ジエタノールアミンなどの他の一般的な実験用化学物質は、JT Baker、Sigma chemicalsまたは他の適当な業者から入手した。
粗製プロトタイプ乳化製剤を、10mmロトステーターを備えたUltraturrax T25 S1 Janke and Kunkelブレードホモジナイザーにかけ、続いてチタン製マイクロチッププローブでVibracell Ultrasonicatorによる超音波処理を行い、バッチサイズ10mLで調製した。40mLサイズのバッチを、3/4''チタンプローブチップを有する超音波処理器を用いる以外は同様の様式で調製した。
バッチサイズ1リットル未満の乳剤の中間製造を、2ピストンの高圧ホモジナイザーであるRannie 8.30H MIN-LAB Homogenizerにより、流速167mL/分で行った。18mmロトステーターを備えたUltraTurrax T25 S1 Janke and Kunkelブレードホモジナイザーを用いて、ホモジナイゼーションの前に成分を混合した。または、15mLから2リットルの範囲の典型的バッチサイズでの実験スケール乳剤を、Soniferプローブ音波処理器のUltra Turrex T25 Basicを適当なホモジナイザープローブ（IKA Labortechnik）と共に、またはPolytron PT 1200Cを適当なホモジナイザープローブ（Kinematica）と共に用いて成分を混合し、最終のホモジナイゼーションにはMicrofluidizer（Microfluidics Inc）を用いて調製した。
バッチサイズ4〜12リットルの乳剤の製造を、3ピストンの高圧ホモジナイザーであるGaulin M3 Homogenizerにより、流速4.4L/分で行った。4.5cmロトステーターを備えたUltra Turrax SD-45 Janke and Kunkelブレードホモジナイザーを用いて、ホモジナイゼーションの前に成分を混合した。
バッチサイズ10〜100Lの範囲の乳剤の製造を、ホモジナイゼーションサブシステムを用い、乳剤を8000psiで8サイクル、高圧ホモジナイザーを通過させて行った。
乳剤の特徴づけのために用いた装置の例には、OrionセミマイクロRoss電極を備えたCorning pH計またはAg/AgCl電極を備えたOrion 720 A；Malvern InstrumentsからのMalvern Mastersizer SまたはMastersizer 2000；Malvern InstrumentsからのZetasizer 4；Osmette A凍結点浸透圧計および逆相HPLCが含まれる。
方法
出発原料として遊離塩基を用いる調製
A. 実験スケール調製
バッチサイズ10〜40mLの粗製プロトタイプ乳剤を、ブレードミキサーを用い、窒素ヘッドスペースで保護し、60℃で油をレシチンと混合することにより調製した。シナカルセットを加え、よく混合し、続いてグリセリンおよび緩衝液を含む水相を均質な混合物となるまで加えた。音波処理器プローブを用い、窒素ヘッドスペースを維持しながら乳剤プレミックスをさらに処理した。音波処理により調製した粗製乳剤をDupont Sorval遠心機上、3K RPMで遠心分離して、肉眼的微粒子を除去し、評価のために乳剤の上部内容物を取り出した。
ホモジナイゼーションまたはミクロ流動化装置により調製した微細乳剤を以下の段階に供した。
第一に、適当な量のグリセリン、水および緩衝液を適当な容器またはタンクに加えることにより、水相を調製した。これをよく混合し、ウォーターバッチに浸ける、またはタンクの外部ジャケットに熱水を循環させることで、高温（60〜70℃）に維持した。
次に、適当な油およびレシチンを加えることにより、油相を調製した。これをホモジナイザーまたは音波処理器を用いて高温で混合し、レシチンを分散させ、薬物を溶解した。
粗製乳剤を調合した。熱油相を70℃の水相に移し、ホモジナイズして粗製乳剤を得た。
微細乳剤を、高圧ホモジナイザーまたはミクロ流動化装置を用いて得た。ミクロ流動化装置使用：乳剤をミクロ流動化装置に最大圧（＞20,000psi）で一定の粒径が得られるまで最低5サイクル、または最大12サイクル通して処理した。ミクロ流動化装置の処理チャンバーを氷で覆い、乳剤の温度が上昇しないように維持した。RannieまたはGaulinホモジナイザー使用：乳剤を8000psiの圧で窒素ヘッドスペースおよび約50〜60℃の温度を維持しながら数回通過させてホモジナイズした。
最終乳剤のpHを1N HClまたは1N NaOHを用いて調節し、所望のpHを得た。
次に最終乳剤を、あらかじめ洗浄し、滅菌した適当な容量のガラスバイアルに加えた。ヘッドスペースを窒素または他の不活性ガスでパージし、バイアルをテフロンコーティングされたゴム栓で閉じ、アルミニウムの外シールでシールした。
乳剤をオートクレーブにかけて滅菌した。
B. 製造スケール調製
図1は本発明の乳剤の製造工程フローチャートを例示している。
第一に、下記のとおりに成分を適当な容器に秤量した。油相、例えば、ダイズ油、レシチンおよび薬物を「溶解容器」中、高せん断混合により混合した。水相、例えば、発熱性物質を含まない水、TRIS-塩基およびグリセリンを「予備混合容器」中、高せん断混合により混合した。
次に、各相を高せん断混合によりさらに混合した。各相の温度は50〜60℃に維持した。加圧窒素を用いて、油相を水相を含む予備混合容器に移した。溶解容器を発熱性物質を含まない水で2回洗浄し、加圧窒素を用いて各洗浄液を予備混合容器に移した。混合物を、発熱性物質を含まない水を用いて、全標的重量に調節した。混合物を高せん断混合して、粗製乳剤を生成した。その後、粗製乳剤を窒素圧を用いて「サージタンク#1」に移した。次いで、ホモジナイザーを駆動させるために加圧空気を用い、粗製乳剤をホモジナイザーから「サージタンク#2」へ通過させて処理した。最後の2段階を数回繰り返して最適な液滴サイズを得ることができる。
次いで、加圧窒素を用いて最適化乳剤を「充填ステーション」に移し、バイアルに充填し、これらを窒素でパージし、栓をした。次いで、乳剤含有バイアルを回転オートクレーブ内で蒸気滅菌した。この工程におけるすべての段階を一定の窒素産生下で実施した。
出発原料として塩を用いる調製
A. 逐次法
シナカルセット塩の遊離塩基への変換のために、シナカルセットHClを70℃に設定した空のジャケット付き反応器に加え、洗浄のために適当な量の水を加えた。反応物を混合してスラリーを形成し、混合を続けてスラリーの温度を70℃に到達させた。次に、NaOH溶液を塩の約1.1から1.2モル当量の量で加え、混合を1時間続けた。再循環水の温度を25℃に設定し、氷を加えて所望の温度まで速やかに冷却した。
シナカルセット遊離塩基をダイズ油中に抽出するために、油を最終乳剤に必要とされる半分の重量で混合物に加えた。次いで、混合物を500RPMで2時間撹拌した。その後、撹拌を停止し、混合物を1時間静かに放置した。次いで、水相を反応器の下部排出口から水のほとんどが除去されるまで排液した。排液速度を滴下速度まで落とした。水相を、排出口から油相が溶出するのが見られるまで集めた。数滴の油を排液させて、確実に反応器内に水が残らないようにした。油相の残りを別の風袋を測定した容器に回収し、その実重量を記載した。油相からの試料を取り、工程中試料として分析した。
乳剤を調製するために、必要とされる油の第二の半分にレシチンを高温で分散し、薬物-油溶液を加えた。乳剤を上の遊離塩基を用いる調製において記載したとおりに調製した。
B. ワンポット工程
この工程のために、シナカルセットの塩型を反応容器またはタンクに加え；温水をジャケットに循環させて最終温度60〜70℃とした。最終乳剤を生成するのに必要な少量の水を加え、反応物をよく混合してスラリーを生成した。スラリーの最終温度が60〜70℃に達するまで混合を続けた。秤量したTRIS塩基を加え、塩が遊離塩基に完全に変換されるまで混合を続けた。薬物の遊離塩基型を油相に抽出するために、ダイズ油を加えた。次いで、レシチンを同じ容器に加え、油中で混合した。水の残量をグリセリンと共に加え、次いでNaOH溶液を加えて所望のpHを得た。反応物を混合/ホモジナイズして粗製乳剤を得、続いて前述のとおり高圧ホモジナイゼーションまたはミクロ流動化により最終乳剤を得た。
実施例3
本実施例は、本発明の製剤の安定性に対するpHおよび緩衝液のタイプの影響を、液滴のサイズおよび電荷により評価して例示する。
これらの試験の結果を図2に示しており、これは液滴電荷に対するpHおよびカルシウム擬態化合物の存在の影響を示している。パネルA：1mM第二リン酸塩中1％EYP/10％SBOの滴定結果。パネルB：1mM第二リン酸塩中シナカルセット/1％EYP/10％SBOの滴定結果。乳剤の他の成分には10％ダイズ油、1％卵レシチン、2.25％グリセリンおよび水が含まれる。パネルC：化合物Aの滴定結果。乳剤組成：SBO 10％、レシチン2％、pH7。化合物Aの濃度は製剤#1では5mg/mL、製剤#2では1mg/mLであった。化合物A濃度が高い乳剤は濃度が低いものに比べて、高いpHで中性電荷に達する。
ゼータ電位測定を、電気泳動移動度およびゼータ電位分布を測定するMalvern Zetasizer 4レーザー散乱粒子電気泳動分析器で行った。乳剤を1mM第二リン酸塩（pH9）中で約2500倍に希釈し、溶液を100mMリン酸で0.5pH単位の増分で滴定することにより、ゼータ電位滴定用の試料を調製した。約9のpHで、プラシーボ乳剤およびシナカルセット乳剤はいずれも正味の負電荷を有する（図2）。理論上、乳剤はこの電荷で安定化され、液滴が合体するのを防止する。pHが下がると、プラシーボ乳剤では電荷の大きさは低下するが、全体として正味の負電荷は維持される。これに対し、シナカルセット乳剤はpH7〜7.5の範囲で電荷が中性に達する。
表6に乳剤の安定性に対するpHおよび緩衝液のタイプの影響を、粒径により評価してまとめている。乳剤を注射水中2％卵レシチン、2.25％グリセリンを用いて調製した。粒径およびpHは1回のオートクレーブサイクル後に測定した。すべての乳剤について、D(4,3)で示したオートクレーブ前の粒径は0.30から0.45μmの範囲であった。乳剤は、TRISおよびDEA緩衝液を用いての高pH、ならびにリン酸緩衝液を用いての低pHで、様々な濃度のシナカルセットおよびダイズ油全般で安定であった。リン酸緩衝液を用いてpH7に近くなるほど、オートクレーブ後の粒径の増大が見られた。
Figure 0005199239
 a実際の濃度（±10％の変動）。
広範な賦形剤レベルを用い、化合物Aについて調製した乳剤のデータを表7にまとめている。粒径データは1回のオートクレーブサイクルの前後にD(4,3)で報告する。
Figure 0005199239
実施例4
本実施例は、本発明の製剤の短期安定性に対する保存温度の影響を、液滴のpHおよびサイズにより評価して例示する。異なる温度および様々なTRIS緩衝液濃度でのシナカルセットの短期安定性の結果を表8に示す。シナカルセットは乳化製剤中で12週間安定であった。乳剤のpHはプラシーボおよびシナカルセット乳剤の両方で経時的に低くなる。pHの低下は保存温度が低いほど、またTRIS濃度が高いほど少ない。
Figure 0005199239
異なる温度および様々なDEA緩衝液濃度でのシナカルセットの短期安定性の結果を表9に示す。シナカルセットは乳化製剤中で12週間安定であった。乳剤のpHはプラシーボおよびシナカルセット乳剤の両方で経時的に低くなる。pHの低下は保存温度が低いほど、またDEA濃度が高いほど少ない。
Figure 0005199239
実施例5
本実施例は、本発明の製剤の長期安定性に対する保存温度の影響を、液滴のpHおよびサイズにより評価して例示する。
長期試験のためのカルシウム擬態薬乳剤を5mg/mLの薬物濃度、5％SBO、2％卵レシチン、2％グリセリン、20mM TRIS緩衝液（pH9）で調製した。乳剤をガラスバイアルにそれぞれ20mL充填し、安定性チャンバーで倒立させて保存した。各時点で、各チャンバーから3つのバイアルを出し、カルシウム擬態薬濃度、pHおよび粒径について分析した。シナカルセットのpHおよび粒径データを表10に示す。シナカルセットアッセイおよび不純物レベルは、5℃および25℃の保存条件で2年間、ならびに40℃の条件で9ヶ月間は規格の範囲内であった。5℃および25℃で2年間、ならびに40℃で18ヶ月間は、粒径に著しい変化は見られなかった。pHの値は経時的に低下し、温度が高いほど大きい低下が見られた。プラシーボのpHとシナカルセット乳剤のpHとの間に著しい差はなかった。したがって、乳剤は保存における長期安定性を示した。
Figure 0005199239
 aMalvern Mastersizer 2000を用いて行った粒径測定値。
化合物Aの長期安定性試験で同様の結果が見られた。表11に化合物A乳剤のpHおよび粒径に対する長期保存の影響をまとめている。試験した保存条件のいずれでも14ヶ月の期間で粒径に変化は見られなかった。保存後にシナカルセット乳剤と同様のpH低下が見られ、温度が高いほど大きいpH低下が見られた。
Figure 0005199239
 aMalvern Mastersizer 2000を用いて行った粒径測定値。他の測定値はすべてMalvern Mastersizer Sを用いて行った。低い数値は装置の違いによる。
実施例6
本実施例は、本発明の製剤の保護効果を、ウサギ耳静脈（REV）の刺激により評価して例示する。製剤に対する局所耐容性を評価するための典型的プロトコルは下記のとおりであった。
動物への投与
用いたウサギは体重約2.5から4kgの雄ニュージーランドウサギであった。ウサギを試験開始前に受領後10日間馴化した。ウサギを試験する製剤の数に基づき無作為にグループ分けした。典型的にはグループごとに3匹のウサギを用いた。
各グループに対し、試験する薬物を含む製剤を右辺縁耳静脈に投与し、対応するプラシーボを同時に左辺縁耳静脈に投与した。プラシーボは製剤組成物にマッチするように調製し、薬物製剤およびプラシーボ製剤の投与法は同じに維持した。典型的投与量は1mL/kgから5mL/kgの範囲であった。製剤は（a）全投与量を5分以内に投与するボーラス注射；（b）30分間の注入；または（c）2時間の注入のいずれかで投与した。製剤を適当なサイズのシリンジおよびカテーテルから投与した。各観察期間での識別のために、注射部位を消えないインクでマークした。ウサギに第1日の体重に基づき投与した。
動物の観察
各動物をケージサイドで少なくとも1日に2回、死亡/瀕死について観察した。各動物に無作為化の前に1回、投与前に1回、およびその後1日1回、詳細な臨床観察を行った。
各注射部位を投与前ならびに投与の約4、24および48時間後に、発赤および腫脹について観察した。いかなる異常も観察されればそれを記録した。局所刺激の所見を下記の尺度に従い評点した。

Figure 0005199239
各間隔で、刺激の領域（存在する場合）も測定した。実際の長さと幅（mm）を記録した。
第3日に、動物を安楽死させ、左および右耳の耳介、ならびに耳または耳静脈の任意の肉眼的病変（存在する場合）からの組織を採取した。組織病理検査を採取した組織で行った。固定後、耳介を全部で4つの各1cmの切片とした。そのうちの1つは沈澱部位（耳内のカテーテルの先端部分）を含み、他は沈澱部位から約1、2、および3cm下流のものであった。各切片は皮膚、軟骨、静脈および他の軟部組織を含んでいた。次いで、これらの組織をパラフィンに包埋し、切断し、ヘマトキシリン-エオシンで染色し、光学顕微鏡で検査した。
表12にまとめたデータは、シナカルセットを溶液でIV投与すると、耐容性が低く、軽度から中等度の局所静脈毒性を引き起こすことを示している（酢酸塩マンニトール緩衝液（pH4）からなる溶液製剤中で測定）。これは溶液を投与したウサギの耳で紅斑および浮腫の存在により肉眼的に見られ、組織検査の鏡検では、混合炎症細胞、血管周囲浮腫、出血および血栓の存在が認められた。これらの作用は、シナカルセットのボーラス注射に比べて、2時間の注入でゆっくり投与した場合により重度である。しかし、本発明のシナカルセット含有乳剤では、これらの作用は大幅に軽減または完全に除去された。
Figure 0005199239
pH9での乳化製剤中のシナカルセットに関する急性局所静脈毒性試験の結果を表13にまとめている。
Figure 0005199239
表13に示したこれらの結果は、TRISを含む乳剤に製剤したシナカルセットを注入で投与すると、乳剤はよく耐容され、著しい肉眼的または鏡検所見はないことを示している。これは、乳化製剤がIV投与された場合に血管系に対する保護効果を有する能力を示している。
表14は、溶液製剤および乳化製剤中の化合物Aに関する急性局所静脈毒性試験の結果をまとめている。
Figure 0005199239
これらの結果により、化合物Aを溶液で投与するとシナカルセットと同様の局所静脈毒性の証拠を示すことが明らかである。しかし、化合物Aを含む乳剤は血管系に対する保護効果を有し、したがって高用量の化合物を局所静脈毒性を生じることなく投与することができる。
表15にまとめている結果は、シナカルセットはTRISまたはDEAのいずれかで緩衝化した乳剤でボーラスとして注射しうることを示している。いずれかの緩衝液を含む乳剤はよく耐容される（表12の溶液に比べて）。TRIS緩衝化乳剤を投与した場合に観察される局所刺激作用は最小から軽度で、注射部位にのみ見られ、これらの作用は静脈へのカテーテルの挿入によるもので、投与している製剤には関係ないことを示している。
Figure 0005199239
実施例7
本実施例は、本発明の乳剤の保護効果を、臨床環境で用いるチューブへの吸着による薬物強度の低下防止により例示する。
化合物Aの溶液をpH4の酢酸塩マンニトール緩衝液中で調製した。このpHで、化合物は濃度0.2mg/mLの澄明溶液を生成した。等価の乳剤を同じ濃度で5％ダイズ油、2％レシチン、2％グリセリンおよび20mM TRIS緩衝液（pH9）により調製した。PVCチューブを一般に用いられる例として選択した。このチューブの15cm部分に溶液または乳化製剤のいずれかを充填し、両端を閉じた。これらの充填チューブを1時間室温に維持した。内部の製剤を回収し、逆相HPLCを用いて薬物含有量を分析した。図3は、本発明の乳剤は、チューブ内で1時間曝露した後、同様に曝露した薬物含有溶液に比べて吸着されないことを示している。溶液では、チューブ内で1時間維持した後の薬物濃度は初期濃度の約50％であることが判明した。乳剤では、チューブへの曝露の前後で薬物濃度に著しい差は見られなかった。パネルA：酢酸塩/マンニトール溶液中の化合物A、曝露前。パネルB：酢酸塩/マンニトール溶液中の化合物A、PVCチューブへの曝露の1時間後。パネルC：本発明の乳剤に製剤した化合物A、曝露前。パネルD：本発明の乳剤に製剤した化合物A、PVCチューブへの曝露の1時間後。
実施例8
本実施例は、例示的薬物組成物を含む乳剤の液滴電荷改変剤としての脂肪酸の使用を例示する。特に、本実施例はシナカルセット乳剤のための液滴電荷改変剤としてのオレイン酸ナトリウムの使用を示す。
材料：
ダイズ油および卵レシチンはLipoid Inc.から入手した。オレイン酸ナトリウムはSigma chemicalsから入手した。他の実験用化学物質はすべて材料の項で記載したものと同様であった。
各乳剤の調製：
乳剤を実施例2の「実験スケール調製」に記載したものと実質的に同じ方法を用いて調製した。簡単に言うと、適当な量のグリセリンおよび水を適当な容器に加えることにより、水相を調製した。グリセリンおよび水をよく混合し、容器をウォーターバッチに浸して高温（60〜70℃）に維持した。
適当な油およびレシチンを加えることにより、油相を調製した。容器の風袋を量り、シナカルセット遊離塩基を加えた。適当な量のオレイン酸ナトリウム（0〜1％の間）をこの油相混合物に加えた。油/レシチン/シナカルセット混合物を音波処理器プローブを用いて高温で混合し、レシチン、シナカルセット遊離塩基およびオレイン酸ナトリウムを分散/溶解した。
熱油相を高温の水相に移し、ホモジナイズして粗製乳剤を得た。微細乳剤をミクロ流動化装置を用いて得た。
電荷測定：
pHの関数としてのゼータ電位を、電気泳動移動度およびゼータ電位分布を測定するMalvern Zetasizer Nano Series Model ZEN 3600レーザー散乱粒子電気泳動分析器を用いてもとめた。各乳剤を水中で約2500倍に希釈することにより、ゼータ電位滴定用の試料を調製した。この混合物のpHを希釈後に書き留め、次いで水酸化ナトリウムを用いてpH9に調節した。次いで、pHを0.3または0.5単位で段階的にpH6まで滴定した。すべての段階でゼータ電位測定を行った。各乳剤のゼータ電位をpHの関数としてプロットし、線形回帰線にあてはめた。この回帰直線を用いて、乳剤のゼータ電位がゼロとなるpHをもとめた。
ゼータ電位は乳剤液滴上の電荷の尺度である。液滴上の電荷は、液滴の電荷-電荷斥力により乳剤の安定性に寄与する。したがって、これらの力は液滴が合体するのを防止する。したがって、液滴上の電荷が大きいほど、乳剤の予想される安定性が良好であることが明らかにされている。
乳化剤としてのレシチンの使用は、薬物非存在下で乳剤液滴に負の電荷を与える。しかし、シナカルセットのような化合物は乳剤の電荷特性に干渉することがある。低いpH値で、化合物はイオン化されて正味の正電荷を有することが注目される。この荷電状態で、化合物は油水界面に存在しうる（界面活性剤と同様）。特定の理論または作用メカニズムに縛られることなく、界面でのこの荷電状態で、おそらく荷電薬物はレシチンによって付与された負電荷に対して中和作用を有すると考えられる。この現象はpHの関数としての乳剤のゼータ電位を測定することにより観察することができる（ゼータ滴定）。シナカルセットを含む乳剤の典型的ゼータ滴定曲線を、その対応するプラシーボと比べて図4に示す。
ブランク乳剤では、pH低下に伴いゼータ電位にいくらかの変化があるが、全ゼータ電位は試験したpH範囲（6〜9）で負であることが観察されている。しかし、pH9でシナカルセットを含む乳剤では、ゼータ滴定曲線は顕著に異なる。シナカルセットが主にイオン化されていないpH9では、ゼータ電位は負である。しかし、pHが低下すると、ゼータ電位は上昇して、最終的にpH8で正の範囲内になる。このデータの線形回帰は、負の傾きを持つ良好な相関係数を示す。X切片、すなわち、ゼータ電位がゼロであるpHはゼロゼータのpHである。このpHで、液滴上の全電荷はゼロであると予想され、乳剤は不安定となる。乳剤の安定性を改善するために、オレイン酸ナトリウムなどの電荷改変剤を加えることができ、これらの乳剤の負電荷に寄与しうる。図4において、オレイン酸ナトリウム存在下では、乳剤のゼータ電位は測定したpH値でより負であることが認められる。
様々な量のオレイン酸ナトリウムを含むシナカルセット乳剤について、様々なpHでのゼータ電位を表16にまとめている。
Figure 0005199239
シナカルセットが主にイオン化されていないpH8.5よりも高いpHでは、オレイン酸ナトリウムは乳剤液滴上の負電荷に寄与することが認められる。pH9で、乳剤液滴上の負電荷は、1％オレイン酸ナトリウムを含む乳剤ではオレイン酸ナトリウムを含まないものに比べてはるかに高い。オレイン酸ナトリウムの存在は、乳剤液滴上の電荷がゼロであるpHにも影響をおよぼす。オレイン酸ナトリウムを含む乳剤は低いpH値で中性ゼータ電位に達する。これらはより広い範囲のpHで安定であると予想される。
本実施例は電荷改変剤としてオレイン酸ナトリウムおよび薬剤としてシナカルセットを用いて示しているが、本実施例に示す実験プロトコルは、電荷改変剤として用いることが望ましいと考えられる任意の脂肪酸で容易に繰り返されると考えられる。そのような脂肪酸には、オレイン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イコサン酸、ベヘン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、アルファリノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、およびこれらの塩、ならびに複数のこれらの脂肪酸の組み合わせが含まれうる。加えて、または代わりに、例えば、塩酸、酒石酸、安息香酸、クエン酸、およびこれらの塩などの他の酸を用いてもよい。同様に、この特定の実施例では薬物としてシナカルセットを用いているが、本発明の安定乳剤中に送達するための任意の他の薬剤を、前述のプロトコルを用いて容易に試験することもできる。
実施例9
本実施例は、カルシウム擬態化合物(1R)-1-(6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル)-N-((1R)-1-フェニルエチル)エタンアミンの乳剤液滴電荷に対するpHの影響を例示する。
材料：
ダイズ油および卵レシチンはLipoid, Inc.から入手した。Phosal 53 MCTはAmerican Lecithin Company（現在はLipoid, Inc.の子会社）から入手した。洗浄用の水はBaxterから、グリセリンは(JT. Baker)から入手した。
乳剤の調製：
乳剤を実施例2の実験スケール調製に記載したものと基本的に同じ方法を用いて調製した。
適当な量のグリセリンおよび水を適当な容器に加え、混合し、撹拌機/ホットプレート上で50〜80℃の温度に加熱することにより、水相を調製した。
適当な油、レシチンおよび化合物、またはPhosal 53 MCTおよび化合物を適当な容器に加え、音波処理器プローブを用いて高温ですべてが十分に分散するまで音波処理することにより、油相を調製した。
油相を熱水相に速やかに加え、この混合物を音波処理プローブで数分間音波処理し、最終乳剤を得た。
Malvern Mastersizer 2000を用いて、各乳剤の粒径が＜1μmであることを調べた。pHの関数としてのゼータ電位を、Multi Purpose Titrator, MPT-2を装備したMalvern Zetasizer Nano Series Model ZEN 3600を用いてもとめた。
図5のデータが示すとおり、各乳剤の液滴電荷はそのpHに依存し、ゼロゼータのpHを観察している。実施例3は、pH、ゼータおよび乳剤安定性の間の関係を明白に示し、pHまたは電荷安定剤はこれらの乳剤の安定性を拡大すると示唆している。
本明細書において引用するすべての出版物、特許および特許出願は、それぞれ個々の出版物または特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み入れられると示されるがごとく、参照により本明細書に組み入れられる。前述の本発明を、明確に理解するため例示および実例により詳細に記載してきたが、当業者であれば本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、本発明に特定の変更および改変を行いうることが容易に明らかになるであろう。
本発明の製剤調製の製造工程フローチャートを模式的に示す図である。 液滴電荷に対するpHおよびカルシウム擬態化合物の存在の影響を示す図である。 本発明の乳剤は、チューブ内で1時間曝露した後、同様に曝露した薬物含有溶液に比べて吸着されないことを示す図である。 オレイン酸ナトリウムなどの電荷安定剤存在下、シナカルセット乳剤をプラシーボ乳剤と比較してのpHに対するゼータ電位の曲線を示す図である。 各乳剤の液滴電荷がpHに依存することを示す図である。

Claims (40)

  1. 0.001から5重量％の疎水性または両親媒性カルシウム擬態化合物（calcimimetic compound）を含む1から30重量％の油相；
    0.1から5重量％のリン脂質乳化剤；および
    酸、塩基、または緩衝液であり、かつ、前記化合物が酸性である場合はその化合物のpKaよりも小さいpHを有し、または前記化合物が塩基性である場合はその化合物のpKaよりも大きいpHを有する電荷安定剤を含む、水相
    を含む薬学的製剤であって、
    安定で、かつカルシウム擬態化合物に起因する刺激に対する保護作用を有する薬学的製剤。
  2. カルシウム擬態化合物が下記式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の製剤：
    Figure 0005199239
    式中、アルキルは直鎖または分枝鎖C1〜C8アルキレンであり；
    R1は、炭素原子1から3個の低級アルキルまたは1から7個のハロゲン原子で置換されている炭素原子1から3個の低級ハロアルキルであり；かつ
    R2およびR3は、炭素原子1から3個の低級アルキル、1から7個のハロゲン原子で置換されている炭素原子1から3個の低級ハロアルキル、炭素原子1から3個の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、炭素原子1から3個の低級アルキルアミド、シアノ、ヒドロキシ、炭素原子2から4個のアシル、炭素原子1から3個の低級ヒドロキシルアルキル、および炭素原子1から3個の低級チオアルキルからなる群よりそれぞれ独立に選択される1から5つの置換基で置換されていてもよい5から7員環を有する、独立に選択される単環式または二環式炭素環アリールまたはシクロアルキル基である。
  3. カルシウム擬態化合物が、下記式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の製剤：
    Figure 0005199239
    式中、
    X1およびX2は、同じでも異なっていてもよく、それぞれCH3、CH3O、CH3CH2O、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF3O、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、NO2、CH3CH2、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、アセトキシ、およびアセチルラジカルから選択されるラジカルであるか、またはX1の2つは一緒になって縮合脂環式（cycloaliphatic）環、縮合芳香環、およびメチレンジオキシラジカルから選択される単位（entity）を形成してもよく、またはX2の2つは一緒になって縮合脂環式環、縮合芳香環、およびメチレンジオキシラジカルから選択される単位を形成してもよく；ただしX2は3-t-ブチルラジカルではなく；
    nは0から5の範囲であり；
    mは1から5の範囲であり；かつ
    アルキルラジカルはC1〜C3アルキルラジカルから選択され、これらは飽和および不飽和の、直鎖、分枝、および環式C1〜C9アルキル基、ジヒドロインドリルおよびチオジヒドロインドリル基、ならびに2-、3-、および4-ピペリジニル基から選択される少なくとも一つの基で置換されている。
  4. カルシウム擬態化合物が、N-(3-[2-クロロフェニル]-プロピル)-R-α-メチル-3-メトキシベンジルアミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項3記載の製剤。
  5. カルシウム擬態化合物が、下記式IIIの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の製剤：
    Figure 0005199239
    式中、
    R1はアリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
    R2はアルキルまたはハロアルキルであり；
    R3はH、アルキル、またはハロアルキルであり；
    R4はH、アルキル、またはハロアルキルであり；
    存在するR5はそれぞれアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、-C(=O)OH、-CN、-NRdS(=O)mRd、-NRdC(=O)NRdRd、-NRdS(=O)mNRdRd、または-NRdC(=O)Rdからなる群より独立に選択され；
    R6はアリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであり；
    Raはそれぞれ独立にH、アルキルまたはハロアルキルであり；
    Rbはそれぞれ独立にアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、それらはそれぞれ無置換またはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、およびニトロからなる群より選択される3つまでの置換基で置換されていてもよく；
    Rcはそれぞれ独立にアルキル、ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、それらはそれぞれ置換または無置換でもよく；
    Rdはそれぞれ独立にH、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、ここでアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、Rb、-C(=O)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)nRcおよび-S(=O)nNRaRaから選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されており；
    mは1または2であり；
    nは0、1または2であり；かつ
    pは0、1、2、3、または4である。
  6. カルシウム擬態化合物が、
    (1R)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミンもしくはその薬学的に許容される塩、
    N-((6-クロロ-3'-フルオロ-3-ビフェニリル)メチル)-1-(3-クロロフェニル)エタンアミンもしくはその薬学的に許容される塩、または
    1-(6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル)-N-(1-フェニルエチル)エタンアミンもしくはその薬学的に許容される塩
    である、請求項5記載の製剤。
  7. カルシウム擬態化合物が下記式IVの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の製剤：
    Figure 0005199239
    式中、
    Figure 0005199239
    は二重または一重結合を意味し；
    R1はRbであり；
    R2はC1-8アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり；
    R3はH、C1-4ハロアルキルまたはC1-8アルキルであり；
    R4はH、C1-4ハロアルキルまたはC1-4アルキルであり；
    R5はそれぞれの場合に独立にH、C1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロゲン、-OC1-6アルキル、-NRaRdまたはNRdC(=O)Rdであり；
    Xは-CRd=N-、-N=CRd-、O、Sまたは-NRd-であり；
    Figure 0005199239
    が二重結合であるとき、Yは=CR6-または=N-であり、Zは-CR7=または-N=であり；かつ
    Figure 0005199239
    が一重結合であるとき、Yは-CRaR6-または-NRd-であり、Zは-CRaR7-または-NRd-であり；
    R6はRd、C1-4ハロアルキル、-C(=O)Rc、-OC1-6アルキル、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、-NRaS(=O)mRcまたは-S(=O)mNRaRaであり；
    R7はRd、C1-4ハロアルキル、-C(=O)Rc、-OC1-6アルキル、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、-NRaS(=O)mRcまたは-S(=O)mNRaRaであり；
    またはR6およびR7は一緒になって0、1、2もしくは3個のN原子ならびにSおよびOから選択される0、1もしくは2個の原子を含む3から6原子の飽和もしくは不飽和架橋を形成し、ここで架橋はR5から選択される0、1もしくは2つの置換基で置換されており；ここでR6およびR7がベンゾ架橋（benzo bridge）を形成するとき、ベンゾ架橋はNおよびOから選択される1または2個の原子を含む3または4原子架橋でさらに置換されていてもよく、ここで架橋はC1-4アルキルから選択される0または1つの置換基で置換されており；
    Raはそれぞれの場合に独立にH、C1-4ハロアルキルまたはC1-6アルキルであり；
    Rbはそれぞれの場合に独立にフェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでフェニル、ベンジルまたは複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロから選択される0、1、2または3つの置換基で置換されており；
    Rcはそれぞれの場合に独立にC1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
    Rdはそれぞれの場合に独立にH、C1-6アルキル、フェニル、ベンジル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでC1-6アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロ、Rb、-C(=O)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRa、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)mRcおよび-S(=O)mNRaRaから選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されており；かつ
    mは1または2である。
  8. カルシウム擬態化合物が、式VIの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の製剤：
    Figure 0005199239
    式中、
    R1はフェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでフェニル、ベンジル、ナフチルまたは複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロから選択される0、1、2または3つの置換基で置換されており；
    R2はC1-8アルキルまたはC1-4ハロアルキルであり；
    R3はH、C1-4ハロアルキルまたはC1-8アルキルであり；
    R4はH、C1-4ハロアルキルまたはC1-8アルキルであり；
    R5はそれぞれの場合に独立にH、C1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロゲン、-OC1-6アルキル、-NRaRd、NRaC(=O)Rd 、置換もしくは無置換ピロリジニル、置換もしくは無置換アゼチジニル、または置換もしくは無置換ピペリジルであり、ここで置換基はハロゲン、-ORb、-NRaRd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRd、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、シアノ、ニトロ、-NRaS(=O)nRcまたは-S(=O)nNRaRdから選択することができ；
    Lは-O-、-OC1-6アルキル-、-C1-6アルキルO-、-N(Ra)(Rd)-、-NRaC(=O)-、-C(=O)-、-C(=O)NRdC1-6アルキル-、-C1-6アルキル-C(=O)NRd-、-NRdC(=O)NRd-、-NRdC(=O)NRdC1-6アルキル-、-NRaC(=O)Rc-、-NRaC(=O)ORc-、-OC1-6アルキル-C(=O)O-、-NRdC1-6アルキル-、-C1-6アルキルNRd-、-S-、-S(=O)n-、-NRaS(=O)n、または-S(=O)nN(Ra)-であり；
    Cyは部分もしくは完全飽和または不飽和の5〜8員単環式、6〜12員二環式、または7〜14員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子で形成され、ここで環系の各環はR6、C1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OC1-6アルキル、-NRaRd、NRdC(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRd、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)mRcまたは-S(=O)mNRaRdの一つまたは複数の置換基で独立に置換されていてもよく；
    R6は部分もしくは完全飽和または不飽和の5〜8員単環式、6〜12員二環式、または7〜14員三環式環系であり、この環系は単環式の場合は1〜3個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜9個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子で形成され、ここで環系の各環はC1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-OC1-6アルキル、-NRaRd、NRdC(=O)Rd、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRd、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)mRcまたは-S(=O)mNRaRdの一つまたは複数の置換基で独立に置換されていてもよく；
    Raはそれぞれの場合に独立にH、C1-4ハロアルキル、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキルアリールまたはアリールC1-6アルキルであり；
    Rbはそれぞれの場合に独立にC1-8アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでフェニル、ベンジル、ナフチルまたは複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロから選択される0、1、2または3つの置換基で置換されており；
    Rcはそれぞれの場合に独立にC1-6アルキル、C1-4ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
    Rdはそれぞれの場合に独立にH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはN、OおよびSから選択される1、2もしくは3個の原子を含み、その原子の2つ以下はOおよびSから選択される、飽和もしくは不飽和の5もしくは6員複素環であり、ここでC1-6アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび複素環はC1-6アルキル、ハロゲン、C1-4ハロアルキル、-OC1-6アルキル、シアノおよびニトロ、Rb、-C(=O)Rc、-ORb、-NRaRb、-C(=O)ORc、-C(=O)NRaRb、-OC(=O)Rc、-NRaC(=O)Rc、-NRaS(=O)mRcおよび-S(=O)mNRaRaから選択される0、1、2、3または4つの置換基で置換されており；
    mは1または2であり；
    nは1または2であり；
    ただしLが-O-または-OC1-6アルキル-であるとき、Cyはフェニルではない。
  9. カルシウム擬態化合物が、
    N-(2-クロロ-5-(((-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)-5-メチル-3-イソキサゾールカルボキサミドもしくはその薬学的に許容される塩、または
    N-(2-クロロ-5-(((-1-フェニルエチル)アミノ)メチル)フェニル)-2-ピリジンカルボキサミドもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項8記載の製剤。
  10. カルシウム擬態化合物が下記からなる群より選択される化合物のR鏡像異性体、S鏡像異性体、または混合鏡像異性体である、請求項1記載の製剤：
    N-(3-[2-クロロフェニル]-プロピル)-α-メチル-3-メトキシベンジルアミンHCl；
    N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン；
    N-((6-(メチルオキシ)-4'-((トリフルオロメチル)オキシ)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-(1-ナフタレニル)エタンアミン；
    N-((6-(メチルオキシ)-4'-((トリフルオロメチル)オキシ)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン；
    1-(3-フルオロフェニル)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)エタンアミン；
    1-(3-クロロフェニル)-N-((6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-1,1'-ビフェニル-3-イル)メチル)エタンアミン；
    N-((1-エチル-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-インドル-5-イル)メチル)-1-フェニルエタンアミン；
    1-(6-(メチルオキシ)-4'-(トリフルオロメチル)-3-ビフェニリル)-N-(-1-フェニルエチル)エタノールアミン；および
    N-((6-クロロ-4'-((トリフルオロメチル)オキシ)-3-ビフェニル)メチル)-1-(1-ナフタレニル)エタノールアミン。
  11. カルシウム擬態化合物がシナカルセットである、請求項2記載の製剤。
  12. リン脂質乳化剤が卵レシチン、卵黄リン脂質、ダイズレシチンまたはダイズリン脂質である、請求項1記載の製剤。
  13. 電荷安定剤が5から20mMの濃度のTRIS緩衝液である、請求項1記載の製剤。
  14. 電荷安定剤が0.05から0.3重量％のジエタノールアミン緩衝液である、請求項1記載の製剤。
  15. カルシウム擬態化合物が0.001〜110mg/mLの量で存在する、請求項1記載の製剤。
  16. pHが7から9.5である、請求項2記載の製剤。
  17. 5℃から40℃の温度で安定である、請求項2記載の製剤。
  18. オートクレーブ中およびオートクレーブ後に安定である、請求項2記載の製剤。
  19. pHが8.0から9.5である、請求項16記載の製剤。
  20. グリセロールをさらに含む、請求項1記載の製剤。
  21. 少なくとも一つの保存剤、抗酸化剤、緩衝化剤、酸性化剤、アルカリ化剤、抗菌剤、抗真菌剤、溶解性増強剤、複合体生成増強剤、有機溶媒、電解質、塩、安定剤、張性改変剤（tonicity modifier）、消泡剤、またはその組み合わせをさらに含む、請求項1記載の製剤。
  22. 一つまたは複数の局所麻酔薬をさらに含む、請求項1記載の製剤。
  23. 前記安定剤がオレイン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、イコサン酸、ベヘン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、アルファリノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタン酸、およびこれらの塩である、請求項21記載の製剤。
  24. 前記局所麻酔薬がベンゾカインまたはプロカインである、請求項22記載の製剤。
  25. 製剤が、乳剤の1から30重量％の油相を含む水中油型乳剤を含み、該乳剤が全体で負の表面電荷を有する液滴を含む、請求項1記載の製剤。
  26. 製剤が注入により、静脈内投与される、被験者の治療方法における使用のための、請求項1記載の製剤。
  27. 製剤がボーラス注射により、静脈内投与される、被験者の治療方法における使用のための、請求項1記載の製剤。
  28. 下記の段階を含む、請求項1記載の製剤を調製する方法：
    （a）水相および電荷安定剤を混合する段階；
    （b）カルシウム擬態化合物を油相に高温で溶解する段階；
    （c）段階（b）からの油相と段階（a）からの水相と乳化剤とを混合する段階；ならびに
    （d）製剤を均質化する段階。
  29. （e）pHを調節する段階をさらに含む、請求項28記載の方法。
  30. カルシウム擬態薬を必要としている被験者の治療用の医薬の調製のための、請求項1記載の製剤の使用。
  31. 前記被験者が副甲状腺機能亢進症を患っている、請求項30記載の使用。
  32. 前記被験者が高いPTHレベルに関連する慢性腎疾患を患っている、請求項30記載の使用。
  33. 前記被験者が、副甲状腺機能亢進症を患っている、請求項32記載の使用。
  34. 前記被験者が、原発性副甲状腺機能亢進症を患っている、請求項33記載の使用。
  35. 前記被験者が、続発性副甲状腺機能亢進症を患っている、請求項33記載の使用。
  36. 前記被験者が高カルシウム血症を患っている、請求項30記載の使用。
  37. 前記被験者が副甲状腺癌を患っている、請求項30記載の使用。
  38. 前記被験者が血管石灰化を患っている、請求項30記載の使用。
  39. 前記被験者が冠状動脈、心臓弁膜、大動脈、または他の血管の石灰化を患っている、請求項38記載の使用。
  40. 医薬が、ビタミンDもしくはビタミンD類縁体、別のカルシウム擬態薬、またはチトクロムP450 2D6の阻害剤をさらに含む、請求項30記載の使用。
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