BRPI0710814A2 - formulações de emulsão estável - Google Patents

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alkyl
oil
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Anuradha Gore
Anne Navraltil
Seshadri Neervannan
Christopher W Spancake
Roger Zanon
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Amgen Inc
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Abstract

<B>FORMULAçõES DE EMULSãO ESTáVEL.<D> A presente invenção refere-se às formulações injetáveis de agentes irritantes, tais como calcimiméticos que são farmaceuticamente estáveis e demonstram uma incidência reduzida de irritação, dor, flebite, precipitação e hemólise em injeção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE EMULSÃO ESTÁVEL".
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção geralmente se refere ao campo de medicina e,mais especificamente, a composições de liberação de fármacos .ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Muitos fármacos são introduzidos na circulação sistêmica atra-vés de injeção intravenosa (IV) para assegurar biodisponibilidade rápida ecompleta, e para transportá-los para seu alvo terapêutico no corpo. Entretan-to, o uso clínico destes fármacos pode ser limitado se em sua dose alvo osfármacos são insolúveis ou pobremente solúveis em água no volume de in-jeção desejado. Tais compostos são chamados "hidrofóbicos", "lipofílicos",ou na sua forma mais difícil, "anfifóbica".
Se, ò fármaco em sua dose alvo não for solúvel no volume deinjeção desejado e veículo de formulação, se torna necessário solubilizar ofármaco para prosseguir com o desenvolvimento do produto. As técnicas desolubilização para formulações injetáveis incluem ajuste de pH, co-solventesaquosos / orgânicos misturados, misturas de solvente orgânico, complexa-ção de ciclodextrina, lipossomas, géis poliméricos, e combinações de taistécnicas. Strickley, R., Pharm. Res. 21, 201-230, 2004. As moléculas de fár-maco ionizáveis podem ser solubilizadas para a concentração desejada porajuste de pH se o pKa do fármaco for suficientemente diferente do valor depH da formulação. O pH de solução pode ser controlado ou selecionando-sea forma de sal do fármaco, ácidos fortes/bases, ou um tampão. Onde umtampão é usado, a concentração de tampão deve ser alta o bastante paramanter o pH desejado, porém deve ser equilibrada por considerações detolerabilidade in vivo. Napaporn, J., e outros, Pharm. Dev. Tech. 5; 123-130(2000). Quando o ajuste de pH somente é insuficiente para alcançar a con-centração desejada do fármaco na solução, a combinação de uma soluçãoaquosa e um solvente/tensoativo orgânico solúvel em água pode ser usadaem formulações injetáveis. Lee, V-C. e outros Intl. J. Pharm. 253: 111-119(2003). Os fármacos moderadamente hidrofóbicos podem ser solubilizadosos incorporando em lipossomas, vesículas esféricas fechadas compostas demembranas de bicamada de lipídio externas e um núcleo aquoso interno.Em alguns exemplos, o fármaco é encapsulado ou intercalado no lipossoma.Os fármacos hidrofóbicos também podem ser solubilizados por lipossomasse a molécula de fármaco se tornar uma parte integral da membrana de bi-camada de lipídio dissolvendo-se na porção de lipídio da bicamada de lipí-dio.
O fármaco é considerado "desafiante" se o fármaco não for solu-bilizado por modificação de pH, co-solventes, complexação ou combinaçõesdestas abordagens. Os tensoativos, tais como Cremophor EL, CremophorRH 60, e polissorbato 80, podem ser usados para solubilizar alguns dos fár-macos mais insolúveis em água. Estas formulações podem ser preparadaspara conter soluções de fármaco concentradas em um solvente orgânico queé diluído antes de administração intravenosa. Entretanto, as limitações des-tas abordagens incluem a possibilidade de precipitação do fármaco, dor, in-flamação, hemólise, flebites, como também efeitos danosos em estabilidadede fármaco.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece formulações de emulsão anti-irritante adequadas para injeção intravenosa capaz de reduzir, inibir, ou eli-minar a precipitação do fármaco, dor, inflamação, hemólise, ou flebites.
Em um aspecto, a invenção fornece formulações farmacêuticas,compreendendo uma fase de óleo que contém um agente irritante hidrofóbi-co ou anfifílico; um emulsificante de fosfolipídeo; e uma fase aquosa quecontém um estabilizador de carga, em que o estabilizador tem pH < pKa doagente irritante se o agente for ácido, ou o estabilizador tem pH > pKa doagente irritante se o agente for básico, em que a formulação é estável e temum efeito protetor contra irritação causada pelo agente irritante.
Em um aspecto, o agente irritante pode ser ácido. Em outro as-pecto, pode ser básico.
Em um aspecto, o estabilizador de carga pode ser um tampão.Por exemplo, o tampão pode ser selecionado do grupo que consiste emtampões de dietanolamina, glicina, citrato, acetato, histidina, fosfato, carbo-nato, meglumina, glucamina de N-metila e tris(hidroximetila) aminometano(TRIS). Em outro aspecto, o estabilizador de carga é um ácido ou sal deste.
O ácido ou o sal deste pode ser selecionado do grupo que consiste em ácidoclorídrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido cítrico, e sais destes. Em umaspecto adicional, o estabilizador de carga é NaOH ou KOH.
Em um aspecto, o emulsificante de fosfolipídeo pode ser umalecitina de ovo, fosfolipídeos de gema de ovo, Iecitina de soja ou fosfolipí-deos de soja.
Em um aspecto, a fase de óleo pode incluir um óleo vegetal ouum óleo vegetal hidrogenado. O óleo vegetal ou o óleo vegetal hidrogenadopode ser selecionado do grupo que consiste em óleo de amendoim, óleo demilho, óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de soja, azeite deoliva, óleo de açafroa, óleo de hortelã, óleo de coco e óleo de semente depalma. Em outro aspecto, a fase de óleo pode ser selecionada do grupo queconsiste em cera de abelha, vitamina E, ácido oléico, monoglicerídeos, digli-cerídeos, triglicerídeos de cadeia média, triglicerídeos estruturados, e mistu-ras destes.
A invenção também fornece formulações, em que o agente irri-tante hidrofóbico ou anfifílico é selecionado do grupo que consiste em penici-lina, um aminoglicosídeo, aminociclitrol, tetraciclina, antibióticos de macroli-da, antibióticos de cefalosporina, antimaláricos, antiprotozoários, anti-helmínticos, antineoplásicos, benzodiazepinas, fenotiazinas, anestésicos,relaxantes de músculo de esqueleto, anti-reumáticos, agentes adrenérgicos,fármacos de peptídeo, fármacos de proteína, e agentes antiinflamatórios nãoesteroidais.
Em um aspecto, a invenção fornece formulações farmacêuticasque compreendem uma fase de óleo de 5 a 30% em peso que contém umcomposto anfifílico hidrofóbico ou calcimimético de 0,0001 a 11% em peso;um emulsificante de fosfolipídeo de 0,2 a 5% em peso; e uma fase aquosaque contém um estabilizador de carga, em que a formulação é estável e temum efeito protetor contra irritação causado pela combinação calcimimética.Em um aspecto, o composto calcimimético pode ser um compos-to da Fórmula I
<formula>formula see original document page 5</formula>
Legenda da figura:
- alquila
em que todos os substituintes são como definidos na Descrição Detalhada.
Em outro aspecto, o composto calcimimético usado nas compo-sições da invenção pode ser um composto da Fórmula Il
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que todos os substituintes são como definidos na Descrição Detalhada.
Em um aspecto, o composto calcimimético usado nas composi-ções da invenção pode ser N-(3-[2-clorofenill]-propil)-R-ά-metil-3-metoxibenzilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em outro aspecto, o composto calcimimético pode ser um com-posto da Fórmula III e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que todos os substituintes são como definidos na Descrição Detalhadada Invenção.
Em um aspecto, o composto calcimimético usado nas composi-ções da invenção pode ser N-((6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-1-feniletanamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em certos exemplos, o composto calcimiméticos é 1-(6-(metilóxi)-4'-ítrifluorometiO-3-bifeniliO-N-(1 -feniletil)etanamina, ou um sal far-maceuticamente aceitável deste.
Alguns dos compostos calcimiméticos descritos aqui têm a Fór-mula IV
<formula>formula see original document page 6</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que todos os substituintessão como definidos na Descrição Detalhada da Invenção. Outros exemplosde compostos calcimiméticos descritos aqui têm a Fórmula V:
<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável disso, em que todos os substituintessão como definidos na Descrição Detalhada da Invenção.
Os exemplos específicos de compostos calcimiméticos da Fór-mula V incluem 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-(4-morfolinil)etil)uréia e N-(4-(2-((((3,3-difenilpropil)(2-(4-morfolinil)etil)ami-no)carbonil)amino)-1,3-tiazol-4-il)fenil)metanossulfonamide ou sal farmaceu-ticamente aceitável.
Outros compostos calcimiméticos exemplares têm a fórmula daFórmula VI:<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que todos os substituintessão como definidos na Descrição Detalhada da Invenção.
Os exemplos específicos de compostos da Fórmula Vl incluemN-(2-cloro-5-(((-1 -feniletil)amino)metil)fenil)-5-metil-3-isoxazolecarboxamida;e N-(2-cloro-5-(((-1-feniletil)amino)metil)fenil)-2-piridinacarboxamida, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste.
Quaisquer dos compostos específicos descritos aqui podem sero enantiômero R, o enantiômero S. Em preparações da invenção, as emul-sões podem ser preparadas usando o enantiômero R, o enantiômero S ouuma população misturada de enantiômeros R e S.
Em um aspecto, o composto calcimimético pode estar presenteem uma quantidade de 0,001-110 mg/mL. Desse modo, em um aspecto ocomposto calcimimético pode estar presente em uma concentração de qual-quer inteireza (inteiro ou partícula) entre 0,001 e 110 mg/mL ou até maior.Em alguns exemplos o composto calcimimético está presente em uma quan-tidade de 0,2 a 50 mg/mL.
Em um aspecto, as formulações contendo calcimimético da in-venção podem compreender um fosfolipídeo, em que o emulsificante de fos-folipídeo pode ser uma Iecitina de ovo, fosfolipídeos de gema de ovo, Iecitinade soja ou fosfolipídeos de soja. A identidade do fosfolipídeo não é importan-te e o fosfolipídeo pode ser de uma origem natural ou pode ser um emulsifi-cante sintético. Em um aspecto da invenção as emulsões criadas são taisque a carga total da gotícula na emulsão seja uma carga negativa. Por e-xemplo, esta carga negativa pode ser conferida pelo conteúdo de emulsifi-cante de fosfolipídeos na emulsão. Porém, é contemplado que outros agen-tes podem ser adicionados à composição para estabilizar a carga e ou tornara carga total das gotículas de emulsão mais negativa. Desse modo, as com-posições da invenção são caracterizadas como emulsões estabilizadas ne-gativamente carregadas que contêm um determinado fármaco.
O estabilizador de carga pode ser tampão TRIS em uma concen-tração de 5 a 20 mM ou, por exemplo, tampão de dietanolamina de 0,05 a0,3% em peso. Em um aspecto, as formulações da invenção também podemincluir glicerol. Em um aspecto, pH da formulação pode ser de 7 a 9,5, ou de7,5 a 9,0, ou de 8,0 a 9,5, ou de 8,5 a 9,5. Em um aspecto, a formulação dainvenção pode também incluir pelo menos um preservativo, antioxidante,agente de proteção, agente acidificante, agente alcalizante, agente antibac-teriano, agente antifúngico, agente de realce de solubilidade, agente de real-ce de complexação, solvente orgânico, eletrólito, sal, estabilizador, modifica-dor de tonicidade, agente antiespumante, ou uma combinação destes.
Em um aspecto, o estabilizador pode ser oleato de sódio, ácidooléico, ácido linoléico, ácido esteárico ou ácido palmético. Em certas modali-dades, as emulsões negativamente carregadas são estabilizadas pela adi-ção de um estabilizador tal como um sal de um ácido graxo. Em modalida-des exemplares, o estabilizador pode ser um ácido graxo C10-C20. Dessemodo, em modalidades exemplares, as composições da invenção são esta-bilizadas com a adição de decanoato de sódio (um ácido graxo saturadoC10); Iaurato de sódio (um ácido graxo saturado C12); miristato de sódio(um ácido graxo saturado C14); palmitato de sódio (um ácido graxo saturadoC16); estearato de sódio (um ácido graxo saturado C18); icosanoato de só-dio (um ácido graxo saturado C20); beenato de sódio (ácido graxo saturadoC22): ou um ácido graxo não saturado de comprimento de carbono C10-C22, tal como, por exemplo, miristoleato de sódio (um ácido graxo mono-nãosaturado C14): palmitoleato de sódio (um ácido graxo mono-não saturadoC16), um oleato de sódio (um ácido graxo mono-não saturado C18), Iinolea-to de sódio (um ácido graxo di-não saturado C18), alfa Iinolenato de sódio(um ácido graxo tri-não saturado C18), araquidonato de sódio (um ácido gra-xo poliinsaturado C20 que contém 4 ligações duplas), eicosapentanoato desódio (um ácido graxo poliinsaturado C20 que contém 5 ligações duplas) esimilar. Ao mesmo tempo em que o sódio é mencionado acima como o cá-tion, deveria ser entendido que outros cátions podem ser usados tal como,por exemplo, potássio. Em certas modalidades exemplares, as emulsõessão estabilizadas com oleato de sódio.
Em um aspecto, as formulações podem ser estáveis em tempe-raturas de 5°C a 40°C. Em outro aspecto, as formulações são estáveis apósautoclavagem. Em um aspecto, as formulações da invenção também podemincluir um ou mais agentes de anestesia local, por exemplo, benzocaína ouprocaína.
A invenção também fornece métodos diferentes de administraras formulações da invenção a um indivíduo em necessidade deste. Em umaspecto, a administração é intravenosa. Em um aspecto, as formulaçõespodem ser administradas por infusão. Em outro aspecto, a formulação podeser administrada através de injeção de bolo.
A invenção fornece métodos para preparar as formulações dainvenção. Em um aspecto, os métodos podem incluir as seguintes etapas:
(a) misturar a fase aquosa e o estabilizador de carga;
(b) dissolver o agente irritante na fase de óleo
(c) dissolver/dispersar o emulsificante na fase de óleo
(d) misturar a fase de óleo da etapa (b) e a fase aquosa da etapa
(a);
(e) homogeneizar a formulação; e
(d) opcionalmente ajustar o pH.
Uma pessoa versada na técnica entenderia que as etapas (a),(b) (c) e (d) podem ser realizadas em qualquer ordem; realmente todos oscomponentes podem ser misturados juntos em uma etapa e em seguidahomogeneizados para formar uma emulsão. Em um aspecto, o agente irri-tante pode ser um composto calcimimético adequado nas emulsões da in-venção.
A invenção também fornece métodos para tratar uma doençaque usa as formulações da invenção. Em geral, as formulações farmacêuti-cas da invenção podem ser usadas para tratar qualquer doença ou condiçãopara as quais o agente terapêutico irritante é adequado. Por exemplo, asformulações de emulsão contendo calcimimético da invenção podem serusadas para tratar qualquer doença para a qual um composto calcimimético,podem ser usadas. Em um aspecto, a invenção fornece métodos para tratarhiperparatiroidismo, osteoporose ou calcificação vascular, o método com-preendendo administrar as formulações da invenção a um paciente em ne-cessidade.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 esquematicamente representa o fluxograma do proces-so industrial para preparação das formulações da invenção.
Figura 2 demonstra o efeito de pH e a presença de um compostocalcimimético na carga de gotícula.
Figura 3 demonstra que as emulsões da invenção não são ad-sorvidas na tubulação após 1 hora de exposição quando comparado com assoluções contendo fármaco durante a mesma exposição.
Figura 4 ilustra zeta potencial vs. curva de pH para emulsõesCinacalcet quando comparado com a emulsão de placebo na presença deum estabilizador de carga tal como oleato de sódio.
Figura 5 mostra que a carga de gotícula de cada emulsão é de-pendente em pH.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
I. Definições
O termo "emulsão" ou "formulação de emulsão" significa umadispersão coloidal de dois líquidos imiscíveis na forma de gotículas cujo di-âmetro, em geral, está entre 0,1 e 3,0 mícrons. Uma emulsão é denotadapelo símbolo O/W se a fase contínua for uma solução aquosa e por W/O sea fase contínua for um óleo. Outros exemplos de emulsões tal como O/W/O,incluem gotículas de óleo contidas em gotículas aquosas dispersadas emuma fase de óleo contínua.
Um "emulsificante" refere-se a um composto que previne a sepa-ração da emulsão injetável em óleo individual e fases aquosas. Os emulsifi-cantes úteis na presente invenção geralmente são (1) compatíveis com osoutros ingredientes das emulsões estáveis da presente invenção, (2) nãointerferem com a estabilidade ou eficácia dos fármacos contidos nas emul-sões, (3) estáveis e não deterioram na preparação, e (4) não tóxicos.
Os emulsificantes adequados incluem, porém não estão limita-dos a, ésteres de ácido mono e di-graxos de propileno glicol, ésteres de áci-do graxo de sorbitan de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietile-no, polioxietileno-polioxipr-co-polímeros e co-polímeros de bloco, sais desulfatos de álcool graxo, ésteres de ácido graxo de sorbitan, ésteres de éte-res de glicerol de polietileno-glicol, emulsificantes com base em óleo e cera,monostearato de glicerol, ésteres de ácido graxo de sorbitan de glicerina efosfolipídeos.
Um " fosfolipídeo" se refere a um triéster de glicerol com doisácidos graxos e um íon de fosfato. Os fosfolipídeos exemplares úteis na pre-sente invenção incluem, porém não está limitado ao, cloro de fosfatidila, Ieci-tina (uma mistura de éster de colina de diacilglicerídeo fosforilado), fosfatidi-letanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico com cerca de 4 a cerca de22 átomos de carbono, e mais geralmente de cerca de 10 a cerca de 18 á-tomos de carbono e graus variados de saturação. Os fosfolipídeos podem terqualquer combinação de ácido graxo como sua cadeia lateral de acila graxa,por exemplo, os fosfolipídeos podem ter um ácido graxo saturado tal comoum ácido decanóico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido es-teárico, ácido icosanóico, (um ácido graxo saturado C20); ácido beênico desódio, ou um ácido graxo não saturado tal como ácido miristoléico, ácidopalmitoléico, ácido oléico, ácido linoléico de sódio, ácido alfa linolênico, ácidoaraquidônico, ácido eicosapentanóico, e similares. Os dois resíduos de acilagraxa nos fosfolipídeos podem ser o mesmo ou eles podem ser ácidos gra-xos diferentes. O componente de fosfolipídeo da composição de liberação defármaco ou pode ser um único fosfolipídeo ou uma mistura de vários fosfoli-pídeos. Os fosfolipídeos deveriam ser aceitáveis para a rotina escolhida deadministração.Em um aspecto, os fosfolipídeos usados como emulsificantes napresente invenção são fosfolipídeos de ocorrência natural de uma origemnatural. Por exemplo, a lecitina de ocorrência natural é uma mistura do digli-cerídeos esteáricos, palmíticos, e ácidos oléicos, ligados ao éster de colinade ácido fosfórico, geralmente chamada fosfatidilcolina, e pode ser obtido deuma variedade de fontes tal como ovos e sojas. A lecitina de soja e a lecitinade ovo (incluindo versões hidrogenadas destas combinações) foram caracte-rizadas em várias composições e são geralmente reconhecidas por seremseguras, terem propriedades de emulsificação e solubilização combinadas, etenderem a ser quebradas em substâncias inócuas mais rapidamente do quea maioria dos tensoativos sintéticos. Os fosfolipídeos de soja comercialmen-te disponíveis incluem os produtos de Centrophase e Centrolex comerciali-zados e vendidos por Central Soya, Phosfolipon de Fosfolipid GmbH, Ale-manha, Lipoid por Lipoid GmbH, Alemanha, e EPIKURON por Degussa.
Fosfolipídeos sintéticos, diacilgliceróis e triacilgliceróis tambémpodem ser usados aqui como emulsificantes. Por exemplo, os lipídios sinté-ticos comuns conhecidos por serem úteis como emulsificantes típicos inclu-em, porém não estão limitados a diacilgliceróis tais como 1,2-Dilauroil-sn-glicerol (DLG), 1,2-Dimiristoil-sn-glicerol (DMG), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicerol(DPG), 1,2-Diestearoil-sn-glicerol (DSG); ácidos fosfatídicos tal como ácido1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal de sódio (DMPA.Na), ácido 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal de sódio (DPPA1Na), ácido 1,2-Diestearoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal de sódio -(DSPA1Na); fosfatidilcolinastal como 1,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC), 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina(DPPC), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-Diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-Diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina(DSPC); fosfatidiletanolaminas tal como 1,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DLPE), 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DM-PE), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE), 1,2-Diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE); fosfatidilgliceróis tal como 1,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sódio (DLPG), 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sódio (DMPG), 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-glicerol, sal de amonio (DMP-sn-1-G,NH4), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sódio (DPPG1Na), 1,2-Diestearoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de sódio (DSPG1Na)1 1,2-Diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-glicerol, sal de sódio (DSP-sn-1G,Na), fosfatidilserinas tal como 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina, sal de sódio (DPPS.Na). A composi-ção emulsificante pode ser composta de misturas dos fosfolipídeos acimamencionados como também fosfatidilinositóis, cardiolipinas. Além disso, écontemplado que fosfolipídeos de cadeia misturada também serão emulsifi-cantes de fosfolipídeos sintéticos úteis para uso aqui. Tais fosfolipídeos decadeia misturada incluem, por exemplo, 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (POPC), 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de só-dio (POPG1Na), 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de amônio(POPG,NH4). Adicionalmente, lisofosfolipídeos (isto é, fosfolipídeos nosquais um dos dois resíduos de acila graxa dos fosfolipídeos está ausente)podem ser emulsificantes úteis. Os lisofosfolipídeos exemplares incluem 1-Palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (P-Iiso-PC) e 1-Estearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-liso-PC). Um ou mais dos fosfolipídeos também podeser PEGilado.
A quantidade de fosfolipídeos, em peso, nas emulsões da pre-sente invenção pode estar dentro de uma faixa de cerca de 0,1% a cerca de5%. Em certas modalidades, os fosfolipídeos nas emulsões estão em umaconcentração, em peso, cerca de 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1,0%, 1,5%, 2%,2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, ou 5%.
"Fase aquosa", como usado aqui, significa um líquido contendoágua que pode conter aditivos farmaceuticaimente aceitáveis como agentesde acidificantes, alcalizantes, de proteção, quelação, complexação e solubili-zantes, antioxidantes e preservativos antimicrobianos, umectantes, agentesde modificação de viscosidade e/ou suspensão, tonicidade e umectação ououtros materiais biocompatíveis.
"Óleo" se refere a um líquido orgânico de origem mineral, vege-tal, animal, essencial ou sintética, incluindo, por exemplo, hidrocarbonetosalifáticos ou com base em cera, hidrocarbonetos aromáticos ou hidrocarbo-netos alifático e aromático misturados.
O termo "agente terapêutico" descreve qualquer composto natu-ral ou sintético que tem uma atividade biológica.
"Agente irritante", como usado aqui, se refere a qualquer combi-nação natural ou sintética capaz de causar irritação, hemólise, precipitação,flebite, ou dor na injeção. As classes representativas de agentes irritantesincluem, por exemplo, penicilina, aminoglicosídeo, aminociclitrol, tetraciclina,macrolida e antibióticos de cafalosporina, antimaláricos, antiprotozoários,anti-helmínticos, antineoplásicos, benzodiazepinas, fenotiazinas, anestési-cos, relaxantes de músculo de esqueleto, anti-reumáticos, agentes adrenér-gicos, peptídeo e fármacos de proteína, calcimiméticos e agentes antiinfla-matórios não esteroidais. Brazeau G. e outros, J. Pharm. Sei. 87(6): 667-677, 1998. A presente invenção está voltada à esses agentes irritantes anfi-fílicos ou hidrofóbicos que são capazes de ser formulado nas formulações dainvenção.
O termo "composto" se refere a qualquer composto ativo ade-quado para as formulações da invenção ou seu sal farmaceuticamente acei-tável. Por exemplo, o termo "cinacalcet" não só abrange cinacalcet de baselivre, porém também todos os sais farmaceuticamente aceitáveis.
Nas composições de emulsão estáveis da presente invenção,alguns ou todos os componentes exceto o fármaco sendo liberado na com-posição de emulsão (por exemplo, um emulsificante, um estabilizador, e umafase de óleo) são cada seguro, ou bem tolerado, e em um exemplo, aceitávelpelo FDA para injeção intravenosa.
Os componentes que são considerados como "seguros" são a-queles que não causam reações sistêmicas indesejadas tal como choqueanafilático nos pacientes.
Os componentes que são "aceitáveis pelo FDA" são aqueles queforam usados em produtos de injeção intravenosa aprovados pelo FDA apartir da data de depósito do presente pedido, e são usados em uma con-centração comparável àquela usada em produtos aprovados por FDA.Em exemplos específicos, alguns ou todos os componentes dasemulsões estáveis (exceto o fármaco sendo liberado) geralmente são consi-derados como seguros para uso em injeções intravenosas por uma autori-dade reguladora de fármaco. Os componentes que geralmente são conside-rados como seguros para uso em injeções intravenosas por uma autoridadereguladora de fármaco" são aqueles que foram usados em produtos de inje-ção intravenosa aprovados pelo FDA ou uma autoridade reguladora de fár-maco na Europa, Japão, Austrália e outras jurisdições a partir da data dedepósito do presente pedido, e está sendo usado a uma concentração com-parável àquelas usadas nos produtos aprovados pelo FDA nos Estados Uni-dos ou por uma autoridade reguladora de fármaco em outras jurisdições.
O termo "hemólise" se refere à perda de integridade da mem-brana de eritrócitos com a liberação dos componentes celulares no plasma.O aumento resultante em concentração de hemoglobina pode levar a váriossintomas incluindo febre, frios, dores abdominais e nas costas, deficiênciarespiratória, prostração e choque. As concentrações de plasma altas de he-moglobina podem levar a formação de placa e o entupimento de túbulos re-nais, desse modo afetando a função de rim assim, ou produz congestão nascélulas reticuloendoteliais do baço e fígado que causam esplenomegalia eicterícia, respectivamente.
"Flebite", ou "tromboflebite", como usado aqui, se refere a umainflamação da parede da veia e é caracterizada por observações clínicas desusceptibilidade à dor, edema, eritema, e um aumento da temperatura local.Flebite podem causar formação de trombo que pode finalmente levar a mor-te. Pode ser o resultado de irritação mecânica, irritação química, ou comouma resposta farmacológica pelas células da parede da veia ao agente irri-tante. Em um exemplo, as emulsões são tais que elas não produzam umefeito irritante quando administradas na veia, significando que a composiçãoquando liberada quando administrada intravenosamente, não causa irritaçãosignificativa no local de injeção, como evidente por, por exemplo, pele gros-sa, pele necrótica, vermelhidão local, inchaço local, dilatação venosa comformação de coágulos sangüíneos, ou embolia venosa com inflamação sub-cutânea.
"Dor", como usado aqui, inclui queima, coceira, ardência ou dor,e pode ou não pode ser associada com o dano de célula ou tecido tal comoflebite.
"Precipitação" inclui precipitação do agente irritante dentro daveia em diluição ou injetado na circulação sangüínea. Se um fármaco preci-pitar na veia, o potencial para irritação venosa aumenta, devido à irritaçãomecânica e à exposição de fármaco prolongada à parede de veia.
O termo "efeito protetor" como usado aqui, se refere a redução,eliminação, ou alívio de sintomas de irritação, dor, flebites, hemólise e preci-pitação.
O termo "emulsão estável" ou "formulação de emulsão estável",como usado aqui, se refere a um sistema em que forças repulsivas existementre as gotículas. As forças podem surgir de várias fontes: (i) forças de Vander Waals, (ii) forças eletrostáticas; (iii) forças solventes; (iv) forças estéricas.Em geral, as emulsões ou são estabilizadas através de repulsão estérica oueletrostática, dependendo da natureza do tensoativo. As forças estéricas sãorepulsivas em natura e surgem quando macromoléculas hidrofílicas de ca-deia longa são absorvidas ou enxertadas para a superfície de colóide. Asforças eletrostáticas são negativas em natura e dependem do quadrado dopotencial de zeta (o potencial que cerca a gotícula no plano de cisalhamentohidrodinâmico). Os eletrólitos modificam o potencial de zeta absorvendo àsuperfície de gotícula e avaliando as cargas de gotícula. Em um aspecto, aemulsão estável é emulsão capaz de manter o pH de 0,00 a 1,75 unidadesdo pH inicial com o tamanho de gotícula com d(90) abaixo de 1 μιη. Em ou-tro aspecto, a emulsão estável é capaz de manter seu efeito protetor durantequalquer tempo longo o bastante para a emulsão ser preparada e ser admi-nistrada a um paciente em necessidade desta por vários anos.
Em um aspecto, as composições da invenção são tanto quimi-camente quanto fisicamente estáveis. Uma emulsão fisicamente estável dainvenção é uma que pode ser armazenada sob condições apropriadas du-rante pelo menos 1 mês sem aumento no tamanho de gotícula médio pormais do que 100%, ou evidência de separação de fase ou agregação de go-tícula de óleo (coalescência). Em certas modalidades, o tamanho médio degotículas de óleo de uma emulsão da presente invenção não aumenta pormais do que cerca de 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%,150%, 175%, ou 200% sob condições de armazenamento apropriadas du-rante pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, ou 24 meses.
"Emulsões quimicamente estáveis" da invenção são aquelas nasquais a concentração do componente ativo (isto é, o fármaco sendo liberado)não muda em cerca de 20% sob condições de armazenamento apropriadasdurante pelo menos 1 mês. Em certas modalidades, a concentração de fár-maco em uma emulsão da presente invenção não muda em cerca de 5%,10%, 15% ou 20% sob condições de armazenamento apropriadas durantepelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18, ou 24 meses.
Em um exemplo, as composições de emulsão estáveis da inven-ção são estáveis em uma ampla faixa de temperaturas, por exemplo, -20-Ca 40-C. As composições da invenção podem ser armazenadas em cerca de5-C a cerca de 25-C.
"Estabilizador de carga" se refere a qualquer agente que contri-bua com a estabilidade da emulsão aumentando-se as forças repulsivas queexistem entre as gotículas. Por exemplo, pode ser um ácido, uma base, ouum tampão para ajuste de pH das formulações.
O termo "em peso" se refere aqui ao peso total da formulação.Por exemplo, o termo "uma fase de óleo de 1 a 30% em peso" se refere àproporção da fase de óleo em toda a formulação.
O termo "bolo" ou "injeção de bolo" se refere a uma única dosede um agente terapêutico dada a um paciente durante um período curto detempo.
O termo "infusão" se refere a um método de pôr os agentes te-rapêuticos em uma corrente sangüínea durante um certo tempo.
Em certos aspectos da invenção as formulações de emulsãoestáveis são preparadas para liberação injetável. Em um aspecto, as emul-sões podem ser feitas de gotículas de tamanho de sub-mícron. Uma "gotícu-la de tamanho de sub-mícron" se refere a gotícula na emulsão que tem umdiâmetro médio de menos do que 1 mícron quando medida por técnicas dedimensionamento convencionais tal como espectrometria de difusão de luzlaser. Em certas modalidades, a emulsão contém gotículas das composiçõesde fármaco que têm um diâmetro médio de menos do que 500, 450, 400,350, 300, ou 250 nm. As gotículas de óleo de tamanho de sub-mícron sãodesejadas para a passagem segura destas gotículas dentro, do vaso san-güíneo capilar na circulação. Em alguns aspectos definidos as gotículas sãode menos do que 5 mícrons em diâmetro. As composições da invenção po-dem precisar ser preparada em uma formulação esterilizada. Um métodoefetivo de esterilização que é bem conhecido na técnica é filtração por umamembrana de filtro de 0,2 mícron de tamanho. Desse modo, em certas mo-dalidades, as gotículas das composições de emulsão da invenção têm umdiâmetro médio que é menor do que 0,2-mícron (200 nm). Desse modo, emmodalidades exemplares, porém não limitantes, as gotículas de emulsão têmum diâmetro médio de menos do que cerca de 150,100, 75, 50, 25, 20, 15,ou 10 nm.
Abreviações
SBO: Óleo de sojaMCT: Triglicerídeos de cadeia média (C8-C10)STG: Triglicerídeos estruturadosMCM: Monoglicerídeos de cadeia média (C8-C10)
EYP: Fosfolipídeos de Gema de ovo, também chamado Iecitina deovo,
DEA: Dietilamina
TRIS: Trometamina
d(4,3): Média corrigida do volumed(90): 90% percentil para tamanho de partícula, um tamanho de partícula talque 90% das partículas tenham um tamanho abaixo deste valor
REV: Veia de orelha de coelho
IV: Intravenoso
II. Métodos de avaliação in vitro e in vivo para avaliação de irritação, flebite,hemólise, e dor
Vários testes existem os quais ajudam a avaliar se um agenteterapêutico particular pode causar irritação, hemólise, precipitação, flebite,ou dor na injeção.
O modelo de orelha de coelho é o modelo de animal mais fre-qüentemente usado para avaliar as formulações associadas com injeçãointravenosa, e a veia de orelha de coelho é considerada a mais convenientee segura. Yalkowsky, S., e outros J. Pharm. Studies 87(7): 787-796.
Hemólise in vivo. A hemólise pode ser medida in vivo por análisede sangue ou urina em algum momento após uma injeção intravenosa. Onível de sangue de hemoglobina é um bom indicador de hemólise porque ahemólise intramascular aumenta a concentração de circulação de hemoglo-bina livre no sangue. Os níveis de urina de hemoglobina também foram usa-dos como um indicador de hemólise, porém eles são considerados muitomenos seguro do que os níveis de sangue. Vários métodos de quantificaçãopara medir a hemólise intravascular são também descritos em Krzyzaniak eoutros, Int. J. Pharm. 152: 193-200, 1997 e Krzyzaniak e outros J. Pharm.Sei. 86: 1215-1217(1997).
Precipitação in vivo. A precipitação pode ser testada excisando-se a veia de orelha da injeção e a examinando luz polarizada. Esta técnicapode ser usada para confirmar que, por exemplo, o bisantreno precipita naveia da orelha de coelho seguinte uma injeção de IV. Os cristais pequenoscomo também uma mancha laranja luminosa que é característica de bisan-treno na parede interna da veia cortada, são consideradas indicações deprecipitação. Powis, G., e outros Câncer Res. 43: 925-929, 1987. Outros tes-tes foram administrados em macacos aos quais foi dado o fármaco por atra-vés de canulação jugular. Davio, S., e outros Pharm. Res. 8: 80-83, 1991.
Flebites in vivo. Um dos modelos mais freqüentemente usadospara avaliação de flebites é a veia de orelha de coelho marginal, porque éfacilmente vista e acessível. A maioria das avaliações de flebite é com baseem uma comparação visual da orelha injetada com a orelha não injetada, emque uma quantidade especificada do fármaco ou formulação é injetada emuma taxa especificada em uma veia, e a mesma veia na outra orelha e amesma veia na outra orelha é usada como um controle. A Tabela 1 resumeuma escala visual para avaliação de flebites no coelho (Ward e outros, J.Parenter. Sei. Technol. 47: 40-43, 1993).
Tabela 1
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Outra técnica (Ward, e outros, J. Parenter. Sei. Technol. 47: 161-165, 1993; Ward e outros, Pharm. Res. 8:76-79, 1991; Ward, e outros PharmRes. 8: 801-803, 1991; White e outros. Pharm. Res. 8: 1340-1341, 1991),utiliza flutuações térmicas na orelha injetada para a detecção precoce deflebites. Resumidamente, uma quantidade especificada do fármaco ou for-mulação é injetada em uma taxa especificada na veia de orelha marginal deum coelho, considerando que a mesma veia na outra orelha é usada comoum controle para estimar as flutuações de temperatura normais, e ambas asorelhas são monitoradas durante até 24 horas após a injeção. A medição doaumento da temperatura pode ser feita, por exemplo, por uma câmera deimageamento térmico ou termo-elementos. Neste método, uma diferença detemperatura de mais de 2°C indica flebites grave, um aumento dentre 1 e2°C sugere flebite moderada, 0,5-1°C sugere flebites moderadas, e menosdo que 0,5°C não sugere nenhuma flebite.
Dor in vivo. A avaliação de dor in vivo pode ser realizada, porexemplo, como descrito em Yalkowsky e outros J. Pharm. Studies 87(7):787-796.
Métodos in vitro. Ao mesmo tempo em que estudos in vivo for-necem a medição mais direta dos problemas encontrados com dosagemintravenosa, alguns estudos in vitro podem ser realizados também, particu-larmente, para desenvolvimento da formulação anterior. Por exemplo, a ava-liação de hemólise e dano ao tecido in vitro pode ser avaliado como descritoem Reed e outro, J. Parenter. Sei. Technol. 39: 64, 1985; Reed e outro, J.Parenter. Sei. Technol. 40: 88, 1986; Reed e outro, J. Parenter. Sei. Technol.41: 37-39, 1987; Obeng e outro, J. Parenter. Sei. Technol. 43: 167-173,1989; Krzyzaniak e outro, J. Pharm, Sei. 86: 1215-1217, 1997. Precipitaçãopode ser determinada in vitro como descrito em Yalkowsky e outro, J.Pharm. Sei. 72: 1014-1017, 1983; Davio e outro, Pharm. Res. 8: 80-83,1991. Flebite pode ser medida como discutido, por exemplo, em Johnson eoutro, J. Pharm. Sei. 92(8): 1574-1581, 2003.III. Compostos calcimiméticos
Quando aqui utilizado, o termo "compostos de calcimiméticos" sereferem a compostos que ligam-se a um receptor de cálcio, e induz umamudança conformacional que reduz o limiar para ativação de receptor decálcio pelo ligando endógeno Ca2+, desse modo reduzindo secreção de pa-ratormônio ("PTH"). Estes compostos calcimiméticos podem da mesma for-ma ser considerados moduladores alostéricos do receptor de cálcio.
Compostos calcimiméticos úteis na presente invenção incluemaqueles descritos em, por exemplo, Patente Européia No. 637.237. 657.029.724.561. 787.122. 907.631. 933.354. 1.203.761. 1.235 797. 1.258.471.1.275.635. 1.281.702. 1.284.963. 1.296.142. 1.308.436. 1.509.497.1.509.518. 1.553.078; Publicação Internacional Nos. WO 93/04373, WO94/18959, WO 95/11221, WO 96/12697, WO 97/41090, WO 01/34562, WO25 01/90069, WO 02/14259, WO 02/059102, WO 03/099776, WO 03/099814,WO 04/017908; WO 04/094362, WO 04/106280, WO 06/117211; WO06/123725; Patente U.S. Nos. 5.688.938. 5.763.569. 5.962.314. 5.981.599.6.001.884. 6.011.068. 6.031.003. 6.172.091. 6.211.244. 6.313.146.6.342.532. 6.362.231. 6.432.656. 6.710.088. 6.750.255. 6.908.935.7.157.498. 7.176.322 e Publicação de Pedido de Patente U.S. No.2002/0107406, 2003/0008876, 2003/0144526, 2003/0176485,2003/0199497, 2004/0006130, 2004/0077619, 2005/0032796,2005/0107448, 2005/0143426, pedido de patente europeu
PCT/EP2006/004166, pedido de patente francês 0511940.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos calcimiméticos
da Fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que alquila é C1-C8 alquileno de cadeia linear ou ramificada;R1 é alquila inferior dentre 1 a 3 átomos de carbono ou haloalquila inferiordentre 1 a 3 átomos de carbono substituídos com 1 a 7 átomos de halogê-nio; e
R2 e R3 são grupos arila ou cicloalquila monocíclicos, bicíclicos carbocíclicosindependentemente selecionados, tendo anéis de 5 a 7 membros opcional-mente substituídos com 1 a 5 substituintes cada qual independentementeselecionados a partir do grupo consistindo em alquila inferior de 1 a 3 áto-mos de carbono, haloalquila inferior de 1 a 3 átomos de carbono substituídacom 1 a 7 átomos de halogênio, alcóxi inferior de 1 a 3 átomos de carbono,halogênio, nitro, amino, alquilamino, amido, alquilamido inferior de 1 a 3 á-tomos de carbono, ciano, hidróxi, acila de 2 a 4 átomos de carbono, hidroxi-Ialquila inferior de 1 a 3 átomos de carbono, e tioalquila inferior de 1 a 3 áto-mos de carbono; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em outro aspecto, compostos calcimiméticos podem ser esco-lhidos a partir de compostos da Fórmula Il e sais farmaceuticamente aceitá-veis:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que:
X1 e X2, que podem ser idênticos ou diferentes, são cada qual um radicalescolhido a partir de CH3, CH3O, CH3CH2O1 Br, Cl, F, CF3, CHF2, CH2F,CF3O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propila, isopropila,butila, isobutila, t-butila, acetóxi, e radicais de acetila, ou dois dentre Xi po-dem formar juntos uma entidade escolhida a partir de anéis cicloalifáticosfundidos, anéis aromáticos fundidos, e um radical de metileno dióxi, ou doisdentre X2 podem formar juntos uma entidade escolhida de anéis cicloalifáti-cos fundidos, anéis aromáticos fundidos, e um radical de metileno dióxi; con-tanto que X2 não seja um radical de 3-t-butila;
η varia de O a 5;
m varia de 1 a 5; e
o radical de alquila é escolhido a partir de radicais de C1-C3 alquila, que sãoopcionalmente substituídos com pelo menos um grupo escolhido a partir degrupos C1-C9 alquila saturados e insaturados, linear, ramificado e cíclico,grupos diidroindolila e tiodiidroindolila, e grupos 2-, 3-, e 4-piperid(in)ila.
Os compostos calcimiméticos podem da mesma forma ser esco-lhidos a partir de compostos da Fórmula III:
<formula>formula see original document page 23</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes,
em que:
R1 é arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituído, cicloalquila,ou cicloalquila substituída;R2 é alquila ou haloalquila;R3 é H, alquila, ou haloalquila;R4 é H, alquila, ou haloalquila;
cada R5 presente é independentemente selecionado a partir do grupo con-sistindo em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, -
C(=0)0H, -CN, NRdS(=0)mRd, NRdC(=0)NRdRd, NRdS(=0)mRdRd, ou N-RdC(=0) Rd;R6 é arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, cicloalquila,ou cicloalquila substituída;
cada Ra é, independentemente, H, alquila ou haloalquila;cada Rb é, independentemente, arila, aralquila, heterociclila, ou heterocicli-lalquila cada das quais podem ser não substituídas ou substituídas por até 3substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em alquila, halogê-nio, haloalquila, alcóxi, ciano, e nitro;
cada Rc é, independentemente, alquila, haloalquila, fenila ou benzila cadados quais podem ser substituídos ou não substituídos;cada Rd é, independentemente, H, alquila, arila, aralquila, heterociclila, ouheterociclilalquila em que a alquila, arila, aralquila, heterociclila, e heterocicli-lalquila são substituídas por 0, 1, 2, que 3 ou 4 substituintes selecionados apartir de alquila, halogênio, haloalquila, alcóxi, ciano, nitro, Rb, -C(=0)Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaRb, -C(=O)ORc, -C(=O)NRaRa, -OC(=O)Rc, -NRaC(=O)Rc,-NRaS(=O)nRc e -S(=O)nNRaRa;m é 1 ou 2;n é 0, 1 ou 2; eρ é 0, 1, 2, 3, ou 4;
Em um aspecto da invenção o composto da Fórmula III pode tera fórmula
<formula>formula see original document page 24</formula>
Alguns dos compostos calcimiméticos descritos aqui têm a Fór-mula IV
<formula>formula see original document page 24</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em querepresenta uma ligação dupla ou simplesR1 é Rb;
R2 é C1.8alquila ou C1-4haloalquila;R3 é H, C1-4haloalquila ou C1-8alquila;R4 é H, C1-4 haloalquila ou C1-4 alquila
R5 é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-ealquila, C1-4haloalquila,halogênio, -OC1-6alquila, -NRaRd ou NRdC(=0)Rd;X é -CRd=N-, -N=CRd-, O, S ou -NRd-;
onde é uma ligação dupla, em seguida, Y é =CR6- ou =N- e Z é -CR7=ou -N= ; e onde = é uma ligação simples, em seguida, Y é -CRaR6- ou-NRd- e Z é -CRaR7- ou -NRd-; e
R6 é Rd, C1^haloalquila, -C(=0)R°, -OC1-6alquila, -ORb, -NRaRa, -NRaRb,-C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRa, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, C1ano, nitro,-NRaS(=0)mRc ou -S(=0)mNRaRa;R7 é Rd1 C1.4haloalquila, -C(=0)Rc, -OC1-6alquila, -ORb1 -NRaRa, -NRaRb,-C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRa, -0C(=0)Rc, -NRaC(=Ò)Rc, C1ano, nitro,-NRaS(=0)mR° ou -S(=0)mNRaRa; ou R6 e R7 juntos formam uma ponte satu-rada ou insaturada de 3 a 6 átomos contendo O, 1, 2 ou 3 átomos de N e O, 1ou 2 átomos seleC1onados a partir de S e O, em que a ponte é substituídapor O, 1 ou 2 substituintes seleC1onados a partir de R5; em que quando R6 eR7 formam uma ponte de benzo, em seguida, a ponte de benzo pode seradiC1onalmente substituída por uma ponte de 3 ou 4 átomos contendo 1 ou 2átomos seleC1onados a partir de N e O, em que a ponte é substituída por Oou 1 substituintes seleC1onados a partir de C1-4alquila;Ra é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-4haloalquila ouC1-6alquila;
Rb é, independentemente, em cada exemplo, fenila, benzila, naftila ou anelde 5 ou 6 membros saturado ou insaturado, heteroC1clo contendo 1, 2 ou 3átomos seleC1onado a partir de ?, O e S, com não mais do que 2 dos átomosseleC1onados a partir de O e S, em que a fenila, benzila ou heteroC1clo sãosubstituídos por O, 1, 2 ou 3 substituintes seleC1onados a partir de C1-6alquila,halogênio, C1-4haloalquila, -0C1-6alquila, C1ano e nitro;Rc é, independentemente, em cada exemplo, C1-6alquila, C1-4haloalquila, fe-nila ou benzila;
Rd é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-6alquila, fenila, benzila ouum anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado heterociclo contendo 1,2 ou 3 átomos selecionado a partir de Ν, O e S, com não mais do que 2 dosátomos selecionados a partir de O e S, em que a C1-4 alquila, fenila, benzila,naftila e heterociclo são substituídos por O, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecio-nados a partir de C1-6alquila, halogênio, C1-4haloalquila, -OC1-6alquila, cianoe nitro, Rb1 -C(=0)Rc, -ORb, -NRaRa1 -NRaRb1 -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRa,-0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc e -S(=0)mNRaRa; em é 1 ou 2
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros exemplos de compostos calcimiméticos descritos aquitêm a Fórmula V:
<formula>formula see original document page 26</formula>
R1 e R'1, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um radicalde arila, um radical de heteroarila, um radical de arila ou heteroarila substitu-ído por um ou mais átomos de halogênio, por um ou mais grupos hidróxi, porum ou mais radicais de alquila ou alcóxi linear ou ramificado contendo de 1 a5 átomos de carbono, por um ou mais grupos trifluorometila, trifluorometóxi, -CN, -NO2,, acetila, carboxila, carboalcóxi ou tioalquila e as formas de sulfonaou sulfóxido oxidad destes, grupos tiofluoroalcóxi,
ou R1 e R'1 formam, com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, umciclo da fórmula:<formula>formula see original document page 27</formula>
em que A representa uma ligação simples, um grupo -CH2-, um átomo deoxigênio, nitrogênio ou enxofre,
R2 e R'2 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, umheterociclo saturado contendo 4 ou 5 átomos de carbono opcionalmentesubstituídos por um ou mais radicais de alquila lineares ou ramificados con-tendo de 1 a 5 átomos de carbono, o referido heterociclo opcionalmente con-tendo um outro heteroátomo, por si próprio sendo opcionalmente substituídopor um radical R5 em que R5 representas um átomo de hidrogênio, um radi-cal de alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 5 átomos de carbono,opcionalmente substituídos por um radical de alcóxi ou acilóxi,ou R2 e R12, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um áto-mo de hidrogênio, um radical de alquila linear ou ramificado contendo de 1 a5 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um radical de hidróxiou alcóxi contendo de 1 a 5 átomos de carbono,
R3 representa um grupo tiazolila, oxazolila, benzotiazolila ou benzoxazolilada fórmula:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que B representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, emque R e R1, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomode hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical de hidróxi, um radical detrifluorometila, um radical de trifluorometóxi, radicais de alquila, alcóxi, alco-xicarbonila ou alquiltio e as formas de sulfona ou sulfóxido oxidado linear ouramificada destes contendo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical de arilaou heteroarila, um radical de arila ou heteroarila substituído por um ou maisgrupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um radical de alqui-la linear ou ramificado contendo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical detrifluorometila, um radical de trifluorometóxi, a grupo -CN, um grupo amino,dialquilamino e -NH-CO-alquila, um grupo alquiltio e as formas de sulfona ousulfóxido oxidado destes, um grupo -NH-S02-alquil alquilsulfonamida ou porum grupo morfolino,
ou R e R1 no grupo tiazolila ou oxazolila podem formar um ciclo saturado ouinsaturado compreendendo ou não compreendendo um ou mais heteroáto-mosopcionalmente substituídos,ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Exemplos específicos de compostos calcimiméticos da FórmulaV incluem 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1 -(3,3-difenilpropil)-1 -(2-(4-morfolinil)etil)uréia e N-(4-(2-((((3,3-difenilpropil)(2-(4-morfolinil)etil)amino)carbonil)amino)-1,3-tiazol-4-il)fenil)metanossulfonamidaou sal farmaceuticamente aceitável destes.
Outros compostos calcimiméticos exemplares caem dentro da
Fórmula VI:
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que: R1 é fenila, benzila, naftila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 mem-bros saturado ou insaturado contendo 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partirde Ν, O e S, com não mais do que 2 dos átomos selecionados a partir de Oe S, em que a fenila, benzila, naftila ou anel heterocíclico são substituídospor 0, 1, que 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de C1-6alquila, halo-gênio, C1-4haloalquila, OC1-6alquila, ciano e nitro;R2 é C1-8alquil ou C1-4haloalquila;R3 é H, C1-4haloalquila ou C1-8alquila;R4 é H1 C1-4haloalquila ou C1-8alquila; R5 é, independentemente, em cadaexemplo, H, C1-8alquila, C1-4haloalquila, halogênio, OC1-6alquila, NRaRd, N-RaC(=0)Rd, pirrolidinila substituída ou não substituída, azetidinila substituídaou não substituída, ou piperidila substituída ou não substituída, em que ossubstituintes podem ser selecionados a partir de halogênio, -ORb, - NRaRd, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRd, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, ciano, nitro, -NRaS(=0)nRc ou -S(=0)nNRaRd;
L é. O-, -OC1-6alquila-, -C1-6alquilO-, -N(Ra)(Rd)-, -NRaC(=0)-, -C(=0)-, -C(=0)NRdC1-6alquila-, -C1-6alquil-C(=0)NRd-, -NRdC(=0)NRd-,NRdC(=0)NRdC1-6alquila-, -NRaC(=0)Rc-, -NRaC(=0)0Rc-, -OC1-6alquil-C(=0)0-, -NRdC1-6alquila-, -C1-6alquilNRd-, -S-, -S(=0)n-, -NRaS(=0)n, ou -S(=0)nN(Ra)-;
Cy é um sistema de anel de 5-8 membros monocíclico, 6-12 membros bicí-clico, ou 7-14 membros tricíclico parcialmente ou completamente saturadoou insaturado, o sistema de anel formado de átomos de carbono opcional-mente incluindo 1-3 heteroátomos monocíclicos, 1-6 heteroátomos bicíclicos,ou 1-9 heteroátomos tricíclicos, e em que cada anel do sistema de anel éopcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintesde R6, C1-8alquila, C1-4haloalquila, halogênio, ciano, nitro, OC1-6alquila, -NRaRd, -NRdC(=0)Rd, -C(=0)0Rc,
-C(=0)NRaRd, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, NRaS(=0)mRc ou S(=0)mNRaRd;R6 é um sistema de anel de 5-8 membros monocíclicos, 6-12 membros bicií-clico, ou 7-14 membros tricíclico parcialmente ou completamente saturou ouinsaturado, o sistema de anel formado a partir de átomos de carbono opcio-nalmente incluindo 1 -3 heteroátomos monocíclicos, 1 -6 heteroátomos bicícli-cos, ou 1-9 heteroátomos tricíclicos, e em que cada anel do sistema de anelé opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituin-tes de C1-ealquila, C1-4haloalquila, halogênio, ciano, nitro, -0C1-6alquila, -NRaRd, -NRdC(=0)Rd, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRd, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc,-NRaS(=0)mRc ou -S(=0)mNRaRd;
Ra é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-4haloalquila, C1-6alquila,C1-6alquenila, C1-6alquilarila ou arilC1-6alquila:Rb é, independentemente, em cada exemplo, C1-ealquila, C^haloalquila, fe-nila, benzila, naftila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado ouinsaturado contendo 1, 2 ou 3 átomos seleC1onados a partir de ?, O e S, comnão mais do que 2 dos átomos seleC1onados a partir de O e S, em que a fe- nila, benzila, naftila ou anel heterocíclico são substituídos por 0, 1, que 2 ou3 substituintes seleC1onados a partir de C1-6alquila, halogênio, C1-4haloalquila, -OC1-6alquila, C1ano e nitro;
Rc é, independentemente, em cada exemplo, C1-6alquila, C1-4haloalquila, fe-nila ou benzila;
Rd é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-6alquila, C1-6alquenila,fenila, benzila, naftila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturadoou insaturado contendo 1, 2 ou 3 átomos seleC1onados a partir de N, O e S,com não mais do que 2 dos átomos seleC1onados a partir de O e S, em queo C1-6alquila, fenila, benzila, naftila e heteroC1clo são substituídos por 0, 1,2,3 ou 4 substituintes seleC1onados a partir de C1-6alquila, halogênio, C1-4haloalquila, -OC^alquila, C1ano e nitro, Rb, -C(=0)Rc, -OR, -NRaRb, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRb, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc e -
S(=0)mNRaRa;
m é 1 ou 2;
n é 1 ou 2;
contanto que L seja -O- ou -OC1-6alquila-, em seguida, Cy não é fenila;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Exemplos específicos de compostos da Fórmula Vl incluem N-(2-cloro-5-(((-1-feniletil)amino)metil)fenil)-5-metil-3-isoxazolcarboxamida; eN-(2-cloro-5-(((-1-feniletil)amino)metil)fenil)-2-piridinacarboxamida, ou um salfarmaceuticamente aceitável destes.
Em um aspecto, o composto calC1mimético é N-(3-[2-clorofenil]-propil)-R-B-metil-3-metoxibenzilamina HC1. Em outro aspecto, um compostocalC1mimético é N-((6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-1,1 '-bifenil-3-il)metil)-1 -feniletanamina (Composto A). Em outro aspecto, um composto calC1miméticoé(1 R)-N-((6-(metilóxi)-4'-((trifluorometil)óxi)-1,1'-bifenil-3-il)metil)-1 -(1 -naftalenil)etanamina (Composto B). Em outro exemplo, o composto é (1R)-N-((6-(metilóxi)-44(trifluorometM)óxi)-1 ,1 '-bifenil-3-il)metil)-1 -feniletanamina(Composto C). Em ainda outro exemplo, o composto é (1R)-1-(3-fluorofenil)-N-((6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-1,1 '-bifenil-3-il)metil)etanamina (CompostoD). Em ainda outro exemplo, o composto é (1R)-1-(3-clorofenil)-N-((6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-1,1'-bifenil-3-il)metil)etanamina (Composto E). Emainda outro exemplo, o composto é (1R)-N-((1-etil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-5-il)metil)-1 -feniletanamina (Composto F). Em outro exemplo, ocomposto é (1 R)-1 -(6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-3-bifenilil)-N-((1 R)-1 -feiletil)etanolamina (Composto G). Ainda outro composto exemplar é (1R)-N-((6-cloro-4'-((trifluorometil)óxi)-3-bifenil)metil)-1 -(1 -naftalenil) etanolamina (Com-posto H). Enquanto estes compostos forem notados aqui como os enantiô-meros R, deveria ser entendido que a invenção contempla os enantiômerosR e S e da mesma forma preparações de enantiômero R/S misturadas des-tes compostos. As emulsões da invenção podem ser preparadas utilizandoum, outro ou ambos os enantiômeros ReS destes compostos específicosbem como outros compostos das Fórmulas I a VI.
Compostos calcimiméticos úteis no método da invenção incluemos compostos calcimiméticos descritos acima, bem como seus estereoisô-meros, enantiômeros, polimorfos, hidratos, e sais farmaceuticamente aceitá-veis de quaisquer dos anteriores.
Compostos calcimiméticos úteis na presente invenção podemser utilizados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis derivados apartir de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais incluem, porém não sãolimitados a, o seguinte: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoa-to, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digli-conato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossulfonato, glicoepta-noato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clori-drato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactato, maleato,mandelato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pal-moato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato,salicilato, sucinato, sulfato, tartarato, tiocianato, tosilato, mesilato, e undeca-noato. Quando compostos da invenção incluem uma função ácida um talgrupo carbóxi, em seguida, sais farmaceuticamente aceitáveis para o grupocarbóxi são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem, porexemplo, cátions alcalinos, alcalinos terrosos, de amônio, amônio quaterná-rio, e similares. Para exemplos adicionais de "sais farmacologicamente acei-táveis," veja infra e Berge e outro, J. Pharm. Sei. 66: 1, 1977. Em certas mo-dalidades da invenção, sais de cloridrato e sais de ácido metanossulfônicopodem ser utilizados. Um técnico versado entenderia que os métodos depreparar as formulações da invenção poderiam diferir dependendo do mate-rial de partida (por exemplo, um sal versus base livre). Estes métodos sãodescritos em mais detalhes nos Exemplos.
Em alguns aspectos da presente invenção, o composto ativo dereceptor de cálcio pode ser escolhido a partir de cinacalcete, isto é, N-(1-(R)-(1-naftil)etil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1-aminopropano, cinacalcet HCl, e me-tanossulfonato de cinacalcet. Os compostos calcimiméticos, tal como cina-calcet HCl e metanossulfonato de cinacalcete, podem estar em várias for-mas tais como pós amorfos, pós cristalinos, e misturas destes. Os pós crista-linos podem estar em formas incluindo polimorfos, pseudopolimorfos, hábitoscristalinos, micromeréticos, e morfologia de partícula.
A quantidade terapeuticamente eficaz do composto ativo de re-ceptor de cálcio nas composições descritas aqui varia de cerca de 1 mg acerca de 360 mg, por exemplo de cerca de 5 mg a cerca de 240 mg, ou decerca de 20 mg a cerca de 100 mg dos compostos calcimiméticos por indiví-duo. Em alguns aspectos, a quantidade terapeuticamente eficaz de HCl decinacalcete ou outro composto calcimimético na composição pode ser esco-lhida de cerca de 5 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg,cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 75 mg, cerca de 90 mg, cerca de120 mg, cerca de 150 mg, cerca de 180 mg, cerca de 210 mg, cerca de 240mg, cerca de 300 mg, ou cerca de 360 mg.
Enquanto pode ser possível administrar um composto calcimi-mético a um indivíduo apenas, o composto administrado normalmente estarápresente como um ingrediente ativo em uma composição farmacêutica. Des-se modo, uma composição farmacêutica da invenção pode compreenderuma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto cal-cimimético, ou uma quantidade de dosagem eficaz de pelo menos um com-posto de calcimimético.
Quando aqui utilizado, uma "quantidade de dosagem eficaz" éuma quantidade que fornece uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto calcimimético quando fornecido como uma única dose, em dosesmúltiplas, ou como uma dose parcial. Desse modo, uma quantidade de do-sagem eficaz de um composto calcimimético inclui uma quantidade menordo que, igual a ou maior do que uma quantidade eficaz do composto; porexemplo, uma composição farmacêutica em que duas ou mais dosagensunitárias, são requeridas para administrar uma quantidade eficaz do com-posto, ou alternativamente, uma composição farmacêutica de múltiplas do-ses, em que uma quantidade eficaz do composto calcimimético é adminis-trada administrando-se uma porção da composição. Alguém versado na téc-nica entenderia que uma quantidade de dosagem eficaz de um compostocalcimimético dependeria da mesma forma de se as formulações da inven-ção são administradas por bolo ou por infusão.
IV. Tratamento de Distúrbios
Em certos aspectos da presente invenção, é contemplado queas composições de emulsão da presente invenção podem ser administradaspor si próprias ou em combinação com um ou mais outros agente(s) terapêu-tico(s) que é(são) útil(eis) no tratamento do distúrbio a ser tratado por umcalcimimético.
Em um aspecto, as composições da invenção podem ser admi-nistradas para o tratamento de hiperparatireoidismo (HPT). Em um aspecto,HPT é HPT secundário. Em outro aspecto, HPT é HPT primário. Em um ou-tro aspecto, as composições da invenção podem ser utilizadas para trata-mento de hipercalcemia.
Para tratamento de HPT, os compostos calcimiméticos tal comoaqueles descritos aqui podem ser administrados em combinação com vita-mina D, análogos relacionados a vitamina D e esteróides, bloqueadores decálcio, e similares. Vitamina D é um termo genérico para uma família de se-costeróides que tem afinidade para o receptor de vitamina D, e estão envol-vidos no regulamento fisiológico de metabolismo de cálcio e fosfato. VejaHarrison's Principies of Internai Medicine: Part Eleven, "Disorders of Bone eMineral Metabolism," E. Braunwald e outro, (eds.), 1987, McGraw-HiII, NewYork at Chapter 335, pp. 1860-1865, Stumpf e outro, 1979, Science206:1188-90, e Holick, 1995, Bone 17:107S-11S. Vitamina D exibe um grupocomplexo de ações e mecanismos de síntese. Colecalciferol (vitamina D3) ésintetizado na pele seguindo radiação ultravioleta de 7-desidrocolesterol.Vitamina D2, um análogo de vitamina D3, pode ser ingerida a partir da dieta.Duas hidroxilações seqüenciais de vitamina D2 são necessárias para ativi-dade biológica total. A primeira hidroxilação, que ocorre no fígado, resulta naformação de 25-hidroxicolecalciferol, enquanto a segunda hidroxilação ocor-re no rim e resulta na formação do metabólito biológico mais potente de vi-tamina D: 1oc,25-disidroxicolecalciferol (da mesma forma conhecido comocalcitriol).
Tipicamente, o composto de vitamina D ativa pode ser adminis-trado, por exemplo, uma vez por semana em uma dose de pelo menos 0,12Mg/kg por dia (8,4 pg em uma pessoa de 70 kg). Composições farmacêuticaspodem ser administradas na forma para preparações orais, intravenosas,intramusculares, tópicas, transdérmicas, sublinguais, intranasais, intratumo-rais, ou outras preparações. Tais composições podem compreender 5 a 100pg de composto de vitamina D ativa. Para outras descrições de composiçõescompreendendo esteróides de vitamina D aqueles versados na técnica sãoreferidos no Pedido de Patente dos Estados Unidos nQ 20050101576.
Alguns compostos calcimiméticos exemplares que podem seradministrados em combinação com aqueles descritos aqui incluem, por e-xemplo, em combinação com aqueles descritos aqui incluem, por exemplo,os agentes calcimiméticos descritos nas Patentes dos Estados Unidos nos5.688.938, 5.763.569, 5.858.684, 5.962.314, 6.001.884, 6.011.068,6.031,003, 6.211.244, 6.313.146, 6.908.935; e 7.176.322, AU 1.400.801 eWO 01/34562 também compostos adicionais são descritos asqui sob a se-ção "compostos calcimiméticos". Naquelas modalidades em que o calcimi-mético é utilizado para o tratamento de hipercalcemia em pacientes comcarcinoma paratireóide, a emulsão contendo calcimimético pode ser adminis-trada em combinação com qualquer intervenção antineoplásica que é utiliza-da para o tratamento de carcinoma. A intervenção antineoplásica inclui, po-rém não estás limitada à radioterapia, quimioterapia e ainda ressecção cirúr-gica da glândula paratireóide. Agentes antineoplásicos tradicionais incluemgemcitabine, paclitaxel (Taxol®), 5-Fluorourcil (5-FU), ciclofosfamida (Cyto-xan®), temozolomida, ou Vincristina. Agentes antineoplásicos tipicamenteincluem-se em diversas subclasses de agentes, a saber, agentes de alquila-ção, antimetabólitos, produtos naturais e seus derivados, hormônios e este-róides (incluindo análogos sintéticos), e sintéticos. Exemplos de compostosdentro dessas classes são mencionados abaixo.
Agentes de alquilação exemplares (incluindo mostardas de ni-trogênio, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquila, nitrosouréias e tria-zenos) para uso em combinação com as composições cacimiméticas descri-tas aqui incluem Uracil mostarda, Clormetina, Ciclofosfamida (Cytoxan®),Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietileno-melamina, Trieti-enotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacar-bazina, e Temozolomida. Antimetabólitos, por exemplo, antagonistas de áci-do fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inibidores de desami-nase de adenosina, que podem ser úteis incluem Metotrexato, 5-Fluorouracila, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfa-to de Fludarabina, Pentostatina, e Gencitabina. Outros agentes quimioterápi-cos que podem ser utilizados incluem os alcalóides vinca, antibióticos anti-tumor, enzimas, Iinfocinas e epipodofilotoxinas que são exemplificados porcompostos tais como Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dacti-nomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, paclitaxel(paclitaxel é comercialmente disponível como Taxol®), Mitramicina, Deoxico-formicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Interferons (especialmente IFN-a),Etoposida, e Teniposida. -
A terapias de combinação também pode ser com hormônios eesteróides tais como 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Pred-nisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona propionate, Testo-lactona, Megestrolacetato, Tamoxifen, Metilprednisolona, Metil-testosterona,Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Amino-glutetimida, Estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutami-da, Toremifeno1 e Zoladex. Outros agentes que podem ser utilizados incluemCisplatina1 Carboplatina, Hidroxiuréia, Amsacrine, Procarbazine, Mitotane,Mitoxantrone, Levamisole1 and Hexametilmelamina.
Métodos para administrar agentes quimioterápicos são conheci-dos por aqueles versados na técnica. Além disso, sua administração é des-crita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agen-tes quimioterápicos é descrita na "Physicians' Desk Reference" (PDR), porexemplo, edição de 2006 (Medicai Economics Company, Montvale, N.J.07645-1742, USA); a descrição da qual é incorporada aqui por referência aela.
Além do tratamento com um agente terapêutico adicional, o a-gente pode ser aquele que aumenta a eficácia do calcimimético. Por exem-plo, é conhecido que Sensipar® é metabolizado por citocromo P450 2D6. Aco-administração das emulsões contendo cinacalcet com um agente queinibe a atividade de citocrome P450 2D6 pode ser útil no aumento da eficá-cia do calcimimético. Agentes inibidores exemplares incluem, por exemplo,cetoconazol, eritromicina, itraconazol, fluconazol e similares. A co-administração da emulsão contendo calcimimético com um inibidor de cito-crome P450 2D6 permitirá uma dosagem menor do calcimimético a ser tera-peuticamente eficaz quando comparado a uma dosagem do calcimimético,por exemplo, Sensipar® que é administrado na ausência de um inibidor decitocromo P450 2D6. Durante tal co-administração, os níveis de cálcio desoro podem ser monitorados para otimizar a dosagem do calcimimético.
Além do HPT, o carcinoma ou outros distúrbios relacionadoscom hipercalcemia descritos acima, contempla-se que as composições dainvençãso também podem ser utilizadas no tratamento de uma variedade deoutros distúrbios. Distúrbios relacionados com os rins podem ser particular-mente bem adaptados para intervenção terapêutica com as composições deemulsão contendo calcimimético da invenção. Em certas modalidades, ascomposições da invenção podem ser úteis no tratamento ou prevenção dedisfunção de podócito. Por exemplo, contempla-se que as composições deemulsão contendo calcimimético possam ser utilizadas para tratar uma do- ença ou distúrbio relacionado com podócito. Em algumas modalidades, adoença relacionada com podócito é podocitopenia. Em outro aspecto, a do-ença ou distúrbio pode manifestar-se em um aumento na amplitude do pro-cesso alimentar. Em um outro aspecto, a doença ou distúrbio relacionadocom podócito pode manifestar-se como destruição ou um decréscimo emcomprimento do diafrágma de incisão. Em outro aspecto, a doença ou dis-túrbio relacionado com podócito pode ser uma diminuição de densidade depodócito. A doença relacionada com podócito pode ter resultado de um danode podócito causado, por exemplo, por tensão mecânica, isquemia, falta desuprimento de oxigênio, uma substância tóxica, um distúrbio endocrinológi-co, uma infecção, um agente de contraste, um trauma mecânico, um agentecitotóxico, uma medicação, uma inflamação, radiação, uma infecção, umadisfunção do sistema imune, um distúrbio genético, uma falência de órgão,um transplante de órgão, ou uropatia. Em outros aspectos, a doença ou dis-túrbio relacionado com podócito pode ser devido a uma expressão anormal ou função de nefrina, podocina, FAT-1, CD2AP, Nephl, integrinas, cinaseligada à integrina, ácido de proteína secretada rico em cisteína, Rho GTPa-ses, -actinina-4, sinaptopodina, cinase5 dependente de ciclina, podocalixina,hic-5, GLEPP, TRPC6, dendrina, desmina, caracol, corte, sinaptopodina,HSP27, Iamb4, podocalixina, NHERF2, Ezrina, distroglicans, 31 integrinacolágeno tipo 4 ou Wnt-4. Em outro aspecto, a doença ou distúrbio relacio-nado com podócito pode ser proteinúria, tal como por exemplo, microalbumi-núria ou macroalbuminúria. Em um outro aspecto, a doença de podócito po-de ser atrofia tubular.
Outro distúrbio relacionado com os rins que pode ser tratado com as composições da presente invenção é doença de rim policístico.
Em ainda outras modalidades, as composições de emulsão con-tendo calcimimético da invenção pode ser utilizada para o tratamento de cal-cificação vascular. A calcificação vascular é uma complicação importante epotencialmente séria de insuficiência renal crônica. Dois padrões distintos decalcificação vascular foi identificado (Proudfoot, D & Shanahan, C. Herz 26:245-51, 2001), e é comum para ambos os tipos estarem presentes em paci-entes urêmicos (Chen, N. & Moe, S. Semin Nephrol 24: 61-8, 2004). O pri-meiro, a calcificação mediana, ocorre no meio do vasso em conjunto comuma transformação fenotípica de células de músculo liso em células simila-res a osteoblasto, enquanto que o outro, aterogênese, é associada com ma-crófagos carregados de lipídeo e hiperplasia íntima. Incorporada aqui porreferência em sua totalidade é a Publicação de Pedido de Patente dos Esta-dos Unidos n- 2006276534. O pedido anteriormente mencionado forneceexemplificação de métodos de detecção e monitoração de vários tipos decalcificação vascular. Tais métodos podem facilmente ser utilizados com apresente invenção para testar quanto à eficácia e uso das composições deemulsão contendo calcimimético em tratamento de calcificação vascular.Em modalidade exemplares, as composições da presente invenção podemser utilizadas para tratar a calcificação de parede mediana, calcificação ate-rosclerótica, doença arteriana oclusiva (também referida como calcifilaxia ouarteriolopatia urêmica calcífica). "Calcificação vascular," como aqui utilizado,significa formação, crescimento ou deposição de depósitos de cristal de hi-droxiapatita de matriz extracelular (fosfato de cálcio) em vasos sangüíneos.Calcificação vascular abrange calcificação de vaso sangüíneo coronário,valcular, aórtico, e outros. O termo inclui calcificação de parede ateroscleró-tica e mediana.
No tratamento de calcificação vascular, as composições de e-mulsão contendo calcimimético podem ser combinadas com um agente tipi-camente utilizado para a intervenção terapêutica de calcificação vascular.Tais agentes incluem, porém não estão limitados a, calcimiméticos múltiplos,incluindo por exemplo vários polimorfos de cinacalcet. Por exemplo, compos-tos calcimiméticos que podem ser utilizados incluem, porém não estão limi-tados àqueles descritos, por exemplo, na Patente Européia nQ 933 354 e 1235 797; Publicação Internacional nos WO 01/34562, WO 93/04373, WO94/18959, WO 95/11221, WO 96/12697, WO 97/41090; Patente dos EstadosUnidos nos 5.688.938, 5.763.569, 5.962.314, 5.981.599, 6.001.884,6.011.068, 6.031.003, 6.172.091, 6.211.244, 6.313.146, 6.342.532,6.362.231, 6.432.656, 6.710.088, 6.908.935 e Publicfação de Pedido de Pa-tente dos Estados Unidos n9 2002/0107406 (cada qual incorporado aqui porreferência), outras fórmulas calcimiméticas são descritas aqui, por exemplo,nas Fórmulas l-VI. Compostos adicionais para uso com polimorfos cinacal-cet e outras emulsões contendo calcimimético incluem, por exemplo, este-róis de vitamina D e/ou RENAGEL®.
Ainda em modalidades adicionais, as composições da invençãopodem ser utilizadas para tratar ou prevenir doença do intestino inflamatória,síndrome do intestino irritável e outros distúrbios de intestino tais como, porexemplo, colite linfocítica, colite colagenosa, colite de desvio, endometriose,colite induzida por enema cáustico, colite isquêmica induzida por fármaco,úlceras induzidas por NSAID, úlceras não específicas, úlcera estercoral, úl-cera retal solitária, tifilite, colite cística profunda, pneumatosis cystoides in-testinalis, e malacoplacia.
No tratamento de distúrbios relacionados com o intestino, asemulsões contendo calcimimético podem ser combinadas com um ou maisoutros agentes utilizados para o tratamento de tal doença do intestino. Porexemplo, para pacientes com IBS predominante de constipação, Iaxativososmóticos podem ser utilizados para realizar a defecação. Estes Iaxativosincluem solução de sal hipertônica tal como leite de magnésia, açúcares malabsorvíveis tal como Iactulose e sorbitol, e soluções de eletrólito isotônicascontendo polyetileno glicol. Para IBS predominante de diarréia, agentes combase em opiato podem ser utilizados, tal como loperamida, Imódio, fármacosseqüestrantes de ácido bile, fármacos supressores de ácido no agonista dereceptor H2 e classes de inibidor de bomba de próton. Para IBS predominan-te de dor, métodos das invenção podem ser praticados juntamente com aco-administração de agentes anti-espasmódico, tais como fármacos quebloqueiam a função de nervo colinérgico (por exemplo, diciclomina, prifínio,cimetrópio, zamifenacin), agentes que previnem o fluxo de cálcio (por exem-pio, dilatiazem, pinavério, octilônio, óleo de hortelã-pimenta), e relaxantes demúsculo liso intestinal diretos, bem como agentes que agem por meio devias desconhecidas. Outros antiespasmódicos incluem mebeverina e trime-butina. Em outro aspecto, composições de emulsão contendo calcimiméticoda invenção podem ser utilizados no tratamento de IBS com agentes anti-depressivos, por exemplo, agentes na classe tricíclica, tal como amitriotilina,trimipramina, desipramina, nortriotilina, flufenazina; os inibidores de recapta-ção de serotonina seletivos, por exemplo, paroxetina, citalopram, mianseri-na; ou antagonistas de receptor de serotonina, por exemplo, ondansertron,granisetron, alosertron, ou antagonista SB-207266-A de receptor 5HT4.
Em ainda outra modalidade, as composições de emulsão con-tendo calcimimético podem ser utilizadas para tratar doença do intestino emconjunto com outras medicações, por exemplo, medicações pró-cinéticas, talcomo tegaserod, antagonistas de receptor de dopamina periférica, tal comdomperidona; tratamentos hormonais (por exemplo, hormônio de liberaçãode gonadotropina, tal como leuprolida; tranqüilizantes, tais como fenaglico-dol, meprobamato, heterônio mais amobarbital, propantelina mais fenobarbi-tal, clordiazepóxido, diazepam, medazepam, e alprazolam. Em outro aspec-to, a invenção fornece métodos para tratar doença do intestino em conjuntocom outras medicações, tais como agentes que mitigam a hiperalgesia vis-ceral em doença de intestino, por exemplo, compostos kapa-opióide, agonis-tas de a2-adrenoceptor (por exemplo, yohimbina, lidamidina), antagonistasde receptor de neurocinina-1 (NK1), análogos de somatostatina (por exem-plo, octreotida), ou oxitocina. Em um outro aspecto, métodos da invençãopodem ser praticados em conjunto com terapia psicológica, terapia cognitiva,técnicas de redução de tensão e regeneração, e hipnose. Em um aspecto,compostos e composições da invenção podem ser utilizados em conjuntocom itoprida, saredutant, renzaprida, lubiprostona, ou dinogen.
As composições de emulsão contendo calcimimético da inven-ção também podem ser utilizadas no tratamento de distúrbios de equilíbriode fluido intestinal, secreção e absorção. Neste sentido, é incorporado aquipor referência, em sua totalidade, a Publicação PCT nQ WO 2007/027548,que fornece um aprendizado de métodos para modular o equilíbrio de fluidointestinal. Em modalidades específicas, as composições de emulsão conten-do calcimimético da invenção podem ser utilizadas no tratamento de diarréiaou outros distúrbios que manifestam-se como uma motilidade intestinal ab-normal. A diarréia pode ser uma diarréia osmótica, secretória, exudativa oude rápido trânsito. Ela pode aguda ou crônica. Ela pode ser causadas porexposição a um ou mais de uma variedade de agentes infecciosos (por e-xemplo, E. coli, Shigella, Salmonella, Campylobacter jejuni, Vibrio cholera,toxina da cólera, El tor, Giardíase, Entamoeba histolyca, cryptosporidiumparvum, Norfolkviroses, Rotaviroses, Adenoviroses Calciciviroses, Astroviro-ses ou Enteroviroses). A diarréia pode ser causada por uma alteração emcAMP ou cGMP ou como um resultado de exposição a antibióticos, agentesantiinflamatórios, cafeína, esteróides, fármacos, Iaxativos e similares. A diar-réia também pode ser causada por malabsorção ou maldigestão. Em aindaoutras modalidades, ela pode ser causada por deficiência de Iactase ou sín-drome do intestino curto. A diarréia também pode ser devido à cirurgia gas-trointestinal, por exemplo, procedimento abdominal ou causada por quimiote-rapia, tratamento de radiação, inflamação ou dano traumático tóxico.
Em qualquer das técnicas de combinação, sejam elas para o tra-tamento de HPT, carcinoma ou outro distúrbio relacionado com hipercalce-mia, as emulsões podem ser administradas concomitantemente ou seqüen-cialmente com o segundo agente com o qual ele está sendo combinado.
O método de tratamento compreenderá administrar a um pacien-te em necessidade deste, concomitantemente ou seqüencialmente, umaquantidade terapeuticamente eficaz de (a) pelo menos a emulsão descritaaqui, e (b) o segundo agente terapêutico com o qual o paciente está sendotratado. Por exemplo, para o tratamento de carcinoma, o segundo agenteterapêutico será um agente antineoplásico como descrito acima. Onde acondição que está sendo tratada é HPT, o segundo agente terapêutico podeser, por exemplo, vitamina D, um agente de ligação de cálcio ou similares.
A quantidade e freqüência de administração da emulsão da in-venção e do segundo agente terapêutico (por exemplo, agentes quimioterá-picos e/ou terapia de radiação e/ou outro agente para tratar hipercalcemia)será regulada de acordo com o diagnósticdo do clínico atendente (médico)considerando tais fatores como idade, condição e tamanho do paciente, bemcomo a severidade da doença que está sendo tratada. Terapia intermitente (por exemplo, uma semana das três ou três das quatro semanas) pode tam-bém ser utilizada.
O segundo agente terapêutico pode ser administrado de acordocom os protocolos terapêuticos bem conhecidos na técnica. Será evidentepara aqueles versados na técnica que em terapia de câncer, a administração do esteróide de vitamina D ou agente quimioterápico e/ou terapia de radia-ção pode ser variado dependendo da doença que está sendo tratada e dosefeitos conhecidos do agente quimioterápico e/ou terapia de radiação sobreaquela doença. Além disso, de acordo com o conhecimento do clínico expe-riente, os protocolos terapêuticos (por exemplo, quantidades de dosagem e tempos de administração) podem ser variados em vista dos efeitos observa-dos dos agentes terapêuticos administrados (isto é, agente antineoplásico ouradiação) sobre o paciente, e em vista das respostas observadas das doen-ça aos agentes terapêuticos administrados.
Como observado acima, em um dos métodos desta invenção, a composição de emulsão inventiva é administrada concomitantemente ouseqüencialmente com um segundo agente terapêutico. Desse modo, não énecessário que, por exemplo, o segundo agente terapêutico e a composiçãode emulsion, seja administrada simultaneamente ou essencialmente simul-taneamente.
Além disso, em geral, a composição de emulsão inventiva e osegundo agente terapêutico não devem ser administrados na mesma com-posição farmacêutica, e podem, por causa de diferentes características físi-cas e químicas diferentes, ter que ser administrados por diferentes rotinas.Por exemplo, a composição de emulsão inventiva pode ser administrada in- travenosamente para gerar e manter bons níveis de sangue destes, enquan-to o outro agente pode ser administrado oralmente. A determinação do modode administração e o aconselhamento de administração, onde possível, namesma composição farmacêutica, inclui-se bem no conhecimento do clínicoexperiente. A administração inicial pode ser feita de acordo com os protoco-los estabelecidos conhecidos na técnica, e em seguida, com base nos efei-tos observados, a dosagem, modos de administração e tempos de adminis-tração, pode ser modificada pelo clínico experiente.
A escolha particular de uma composição de emulsão/segundacombinação de agente terapêutico dependerá da diagnose dos médicos a-tendentes e seu diagnóstico da condição do paciente e o protocolo de trata-mento apropriado.
Onde a composição de emulsão, e o segundo agente terapêuticonão são administrados simultaneamente ou essencialmente simultaneamen-te, a ordem de administração da composição de emulsão, e o segundo a-gente terapêutico, pode não ser importante. Desse modo, a composição deemulsão inventiva pode ser administrada primeiro, seguida pela administra-ção do segundo agente terapêutico (por exemplo, agente quimioterápicoe/ou radiação); ou o segundo agente terapêutico pode ser administrado pri-meiro, seguido pela administração da composição de emulsão. Esta admi-nistração alternativa pode ser repetida durante um protocolo de tratamentossimples. A determinação da ordem de administração, e o número de repeti-ções de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo detratamento, incluem-se bem no conhecimento do médico experiente após aavaliação da doença que está sendo tratada e a condição do paciente.
O médico em exercício pode modificar cada protocolo para aadministração de um componente (agente terapêutico - isto é, a composiçãode emulsão inventiva, e o segundo agente terapêutico - por exemplo, umagente quimioterápico ou radiação) do tratamento de acordo com as neces-sidades do paciente individual, quando o tratamento prossegue. O médicoatendente, julgando se o tratamento é eficaz na dosagem administrada, con-siderará o bem-estar geral do paciente, bem como sinais mais definidos taiscomo alívio de sintomas relacionados com a doença, por exemplo, ansieda-de, depressão, náusea, vômito, fraturas ósseas, cálculos renais, bem comomonitorando o iPTH, níveis de cálcio de soro, níveis de fósforo de soro, mo-nitorando o indivíduo quanto à doença óssea adinâmica (por exemplo, em-pregando Nichols IRMA padrão). O alívio de sintomas relacionados com adoença e a melhora na condição geral podem também ser utilizados paraajudar a eficácia do avaliador do tratamento.
V. Formulações da invenção
A presente invenção fornece para composições de liberação defármaco que são adequados para os modos de administração intravenosa eintra-arterial. As formulações contêm o agente ativo, geralmente um compos-to de fármaco terapêutico, dissolvido nos componentes da composição. Asformulações de emulsão são estáveis, e podem desse modo ser armazena-das durante o período de tempo sem concomitante perda de atividade deagente ativo ou desempenho de composição de liberação de fármaco. Apresente invenção também fornece métodos para preparar as composiçõesde liberação de fármaco, e métodos para administrar as composições deliberação de fásrmaco para um indivíduo. As emulsões da a presente inven-ção são especificamente adaptados para uso com agentes terapêuticos irri-tantes, tal como se os agentes fossem descobertos ser irritantes (por exem-plo, capazes de causar irritação, dor na injeção, precipitação, flebite e hemó-lise) quando administrados intravenosamente em uma solução, formulando-os nas emulsões da invenção, esta iritação como determinado por testes invitro ou in vivo descritos acima é reduzida ou eliminada. Os agentes irritan-tes adequados para uso nesta invenção são hidrofóbicos ou anfifílicos. Osexemplos de agentes úteis na presente invenção incluem penicilina, um a-minoglicosídeo, aminociclitrol, tetraciclina, antibióticos macrolídeos, antibióti-cos de cefalosporina, antimalariais, antiprotozoários, antihelmínticos, antine-oplásicos, benzodiazepinas, fenotiazinas, anestésicos, relaxantes de múscu-lo esqueletal, antirreumáticos, agentes adrenérgicos, fármacos de peptídeo,fármacos de proteína, calcimiméticos, e agentes antiinflamatórios não-esteroidais. O agente irritante ativo, ou fármaco, pode estar presente nasemulsões em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 5, ou de cercade 0,5 de cerca de 3, ou de cerca de 0,5 a cerca de 2,5, percentual em peso.
Exemplos de óleos adequados para os propósitos desta inven-ção incluem triéstseres de glicerol com ácidos graxos tendo 6 a 14 átomosde carbono, e óleos vegetais, tais como óleo de sojas, óleo de milho, óleo desemente de papoula e similares, que são geralmente líquidos em temperatu-ras corporais, e misturas destes. Os triglicerídeos podem ser definidos comotriglicerídeos de cadeia curtas tendo 9 a 15 átomos de carbono, triglicerídeosde cadeia média tendo 21 a 45 átomos de carbono, e triglicerídeos de cadeialonga tendo acima de 45 átomos de carbono. Os triglicerídeos de cadeialonga podem ser também subdivididos em triglicerídeos saturados, mono-insaturados e poliinsaturados, dependendo de se as porções de acila graxasdo triglicerídeo não contêm nenhuma, contêm uma ou mais do que uma, li-gação dupla de carbono-carbono. Os triglicerídeos de cadeia longa mono oupoliinsaturados, triglicerídeos de cadeia curta e cadeia média, tais como ca-deia curta ou média. Exemplos de óleos incluem o óleo vegetal ou o vegetalhidrogenado, tais como óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de rícino,óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de oliva, óle de açafroa, óleode hortelã-pimenta, óleo de coco e óleo de semente de palma. Outros e-xemplos incluem cera de abelha, vitamina E, ácido oléico, monoglicerídeosde cadeia média, diglicerídeos, triglicerídeos, triglicerídeos estruturados, emisturas destes. Componentes de óleo da formulação podem variar de 1 a30% em peso.
Exemplos de fosfolipídeos adequados (uma classe de lipídeosformadas de quatro componentes: ácidos graxos, um grupo de fosfato nega-tivamente carregado, um álcool e um esqueleto) incluem Iecitina de ovo, fos-folipídeos de gema de ovo, Iecitina de soja ou fosfolipídeos de soja. Eles po-dem estar presente na formulação em uma quantidade de 0,1 a 5% em pe-so.
As formulações da invenção podem também incluir um estabili-zador de carga. Este pode ser um ácido (tal como ácido hidroclórico, ácidotartárico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido oléico, ácido linoléico, ácidoesteárico, ácido palmítico, ácido decanóico, ácido láurico, ácido mirístico,ácidi icosanóico, ácido beênico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácidoalfa-linolênico, ácido araquidônico, e ácido eicosapentanóico, sais destes) ouum sal destes, uma base, (por exemplo, KOH ou NaOH ou qualquer outrabase adequada) ou um tampão, tal como tampões de dietanolamina, glicina,citrato, acetato, histidina, fosfato, carbonato, meglumina, N-metil glucamina etris(hidroximetil) aminometano (TRIS).
Em certas modalidades, a presente invenção fornece kits paraadministrar a composição de emulsão da invenção, cujo kit compreende, emseu recipiente, a composição de emulsão, instruções e instrumentos paraadministração da composição de emulsão. O kit também pode opcionalmen-te compreendcer um ou mais componentes adicionais, tais cdomo por e-xemplo, composições terapêuticas adicionais, veículos ou diluentesfarmacêuticos misturando a composição de emulsão antes da administração,componentes de ensaio para determinar a eficácia da composição deemulsão (por exemplo, componentes de ensaio para determinar o nível deiPTH, cálcio de soro, fósforo soro e similares), instrumentos para obtençãode soro para testar quanto à eficácia da composição de emulsão e similares.
Os seguintes exemplos são oferecidos para mais totalmente ilus-trar a invenção, porém não devem ser construídos como Iimitantes do esco-po desta.
Exemplo 1
Este exemplo resume os dados de solubilidade e ilustra a com-posição das formulações da invenção.
As medições de solubilidade dos compostos dos compostos fo-ram preparadas pela adição de 1 g de substância de fármaco a dois mililitrosde óleo em um frasconete Wheaton de 5 mL. O topo livre foi pulverizadocom nitrogênio, e fechado com um tampão revestido de Teflon cinza West4405/50 e manualmente selado por um sobre selo de alumínio. As prepara-ções foram repetidas novamente com os óleos contendo Iecitina purificadade soja ou ovo. Todos os frasconetes rotulados foram agitados em tempera-tura ambiente durante dezoito horas em um agitador de plataforma. Apósdezoito horas, as amostras foram diluídas em fase móvel, e analisadas pelométodo RP-HPLC. A Tabela 2 resume os resultados de solu bilidade (ex-pressa em mg/mL) de cinacalcet em várias fases de óleo.Tabela 2
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A Tabela 3 resume a solubilidade de outros calcimiméticos emfases de óleo de cadeia longa.
Tabela 3
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Estes resultados apresentados acima demonstram que os com-postos calcimiméticos testados têm alta solubilidade em diferentes fases deóleo.
A Tabela 4 ilustra o efeito de diferentes óleos e fosfolipídeos so-bre o pH e tamanho de partícula de emulsões cruas preparadas para cina-calcet. A distribuição de tamanho de partícula das gotículas foi medido utili-zando técnicas de difração de luz após a diluição da emulsão em água. Otamanho de partícula é representado por D(4,3) que é a média corrigida devolume das partículas (unidades). Como aqui utilizado, óleo de soja - SBO(triglicerídeos de cadeia longa); triglicerídeos de cadeia média - MCT; trigli-cerídeos estruturados - STG (incluindo óleos pegilados)
Tabela 4
<table>table see original document page 48</column></row><table>
a Dados de emulsões após um único ciclo de autoclave
A Tabela 5 resume alguns exemplos de componentes das emulsõesda invenção.
Tabela 5
<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>
Deve ser observado que números individuais e frações de núme-ros interios entre as faixas especificadas acima são especificamente con-templados. Por exemplo, uma faixa de 0 - 20% inclui 0, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%,2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 5,5,%, 6%, 6,5%, 7%, 7,5%, 8%, 8,5%, 9%,9,5%, 10%, 10,5%, 11%, 11,5%, 12%, 12,5%, 13%, 13,5% 14%, 14,5%,15,5%, 16%, 16,5%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 19,5% e 20%. Outroscomponentes de formulações da invenção, tais como tampões adicionais,agentes de estabilização e tonicidade são descritos nos Exemplos abaixo.
Exemplo 2
Este exemplo ilustra diferentes rotinas de preparação de formu-lações da invenção.
Materiais
Fresenius Kabi forneceu a Iecitinas de ovo purificada, triglicerí-deos estruturados (STG) e óleo de soja, ou triglicerídeos de cadeia longa(LCT). Miglyol 810N, ou triglicerídeos de cadeia média (MCT), foi comerciali-zado pela Condea Chemie (anteriormente Huls). A Lecitina americana forne-ceu a Iecitina de soja. Outros produtos químicos de Iab comuns tais comohidróxido de sódio, ácido hidroclórico, glicerina, álcool isopropílico, TRIS,dietanolamina etc. foram obtidos de JT Baker, Sigma chemicals ou outrosvendedores adequados.
Formulações de emulsão de protótipo não refinadas foram pre-paradas em um tamanho de batelada de 10 mLs por um homogeneizados delâmina Ultraturrax T25 S1 Janke and Kunkel equipado com um rotoestatorde 10 mm, seguido por sonicação de um Vibracell Ultrasonicator com umasonda de microponta de titânio. As bateladas em um tamanho de 40 mL fo-ram preparadas de uma maneira similar, com a exceção do ultrassonicadortendo uma ponta de sonda de titânio de 3/4".
A fabricação intermediária de emulsões em um tamanho de ba-telada menor do que um litro foi realizada em um Homogeneizador Rannie8,30H MIN-LAB, um homogeneizador ede alta pressão de dois pistões comuma taxa de fluxo de 167 mL/minuto. Um homogeneizador de lâmina Ultra-Turrax T25 S1 Janke and Kunkel com um rotoestator de 18 mm foi utilizadopara misturar os ingredientes antes da homogeneização. Alternativamente,emulsões de escala de Iab com tamanhos de batelada típicos na faixa de 15mL a 2 litros foram preparadas utilizando um sonicador de sonda Sonifer1Ultra Turrex T25 Básica, com sondas homogeneizadoras apropriadas (IKALabortechnik) ou um Polytron PT 1200C, com sondas homogeneizadorasapropriadas (Kinematica) para misturar os ingredientes, com um Microfluidi-zador, (Microfluidics Inc) utilizado para homogeneização final.
A fabricação de emulsões em um tamanho de batelada de 4 a12 litros foi realizada em um homogeneizador Gaulin M3, um homogeneiza-dor de alta pressão de três pistões com uma taxa de fluxo de 4,4 L/minuto.Um homogeneizador de lâmina Ultra Turrax SD-45 Janke and Kunkel comum rotoestator de 4,5-cm foi utilizado para misturasr os ingredientes antesda homogeneização.
Fabricação de emulsões em faixa de tamanho de batelada de 10- 100 L foi realizada utilizandeo um subsistemas de homogeneização e pas-sasndo a emulsão através de um homogeneizador de alta pressão a 562,45kg/cm2 durante 8 ciclos.
Exemplos de equipamento utilizado para a caracterização deemulsões incluíram medidor de pH Corning com um eletrodo Orion semi-micro Ross ou Orion 720 A com eletrodo Ag/AgCI; Malvern Mastersizer S ouMastersizer 2000 de Malvern Instruments; Zetasizer 4 de Malvern Instru-ments; osmômetro de ponto de congelamento Osmette A e HPLCs de fasereversa.
Métodos
Preparação usando base livre como material de partidaA. Preparação de equilíbrio de laboratório
As emulsões de protótipo grossas em um tamanho de bateladade 10-40 mLs foram preparadas misturando-se o óleo com Iecitina por ummisturador de lâmina a 60°C protegido por um topo livre de nitrogênio. Cina-calcet foi adicionado e foi bem misturado, seguido pela adição da fase aquo-sa que contém glicerina e tampão até que uma mistura homogênea tenhasido feita. Uma sonda sonicadora foi usada para também processar a pré-mistura de emulsão mantendo o topo livre de nitrogênio. As emulsões gros-sas preparadas por sonicação foram centrifugadas em 3K de RPM para re-mover os particulados grossos em uma centrífuga Dupont Sorval1 e dispen-sadas por remoção dos conteúdos de topo da emulsão para avaliação.
As emulsões finas preparadas por homogeneização ou micro-fluidizador seguiram as seguintes etapas.
Primeiro, a fase aquosa foi preparada adicionando quantidadesapropriadas de glicerina, água e tampão a um tanque ou recipiente apropria-do. Isto foi bem misturado e mantido em temperaturas elevadas (60-70°C)por imersão em uma batelada de água ou circulando água quente por cami-sa externa do tanque.
Em seguida, a fase de óleo foi preparada, adicionando-se óleo eIecitina apropriados. O recipiente foi tarado e a substância de fármaco foiadicionada. Isto foi misturado em temperatura elevada usando a sonda soni-cadora ou homogeneizadora para dispersar a Iecitina e dissolver a substân-cia de fármaco.
A emulsão grossa foi composta. A fase de óleo quente foi trans-ferida para a fase aquosa e 70°C e homogeneizada para obter a emulsãogrossa.
A emulsão fina foi obtida usando um homogeneizador ou micro-fluidizer de alta pressão. Usando um microfluidizer: a emulsão foi processa-da pelo microfIuidizador em pressão máxima (>20,000 psi) para um mínimode 5 até que um tamanho de partícula constante fosse obtido ou a um má-ximo de 12 ciclos. A câmara de processamento do microfluidizer foi cobertacom gelo para impedir que a temperatura da emulsão subisse. Ao usar ohomogeneizador de Rannie ou Gaulin: a emulsão foi homogeneizada paravárias passagens em uma pressão de 8000 psi ao mesmo tempo em quemantendo o topo livre de nitrogênio e a temperatura em aproximadamente50-60°C.
O pH da emulsão final foi ajustado usando 1N de HCI ou 1N deNaOH para alcançar o pH exigido.
Em seguida, a emulsão final foi dispensada em frascos de vidroesterilizados pré-limpos de capacidade apropriada. O topo livre foi purgadocom nitrogênio ou outro gás inerte, os frascos foram fechados com tampasde borracha revestidas com Teflon e lacrados com sobre selos de alumínio.
As emulsões foram esterilizadas por autoclavagem.
B. Preparação em escala industrial
Figura 1 ilustra o fluxograma de processo industrial para emulsões da invenção.
Primeiro, os componentes foram pesados em recipientes apro-priados como segue. A fase de óleo, por exemplo, óleo de soja, Iecitina e asubstância de fármaco, foram combinadas com mistura de cisalhamento ele-vado, no "recipiente de dissolução". A fase aquosa, por exemplo, água livrede pirogênio, TRIS-base e glicerina foram combinadas, com misturar de ci-salhamento elevado, no "recipiente de pré-mistura".
Em seguida, cada fase foi também misturada com um misturadorde cisalhamento elevado. A temperatura de cada fase foi mantida a 50-60°C.A fase de óleo foi transferida, usando nitrogênio pressurizado, no recipientede pré-mistura, que contém a fase aquosa. O recipiente de dissolução foienxaguado duas vezes com água livre de pirogênio, e cada enxágüe foitransferido para o recipiente de pré-mistura usando nitrogênio pressurizado.A mistura foi ajustada até o peso alvo total usando água livre de pirogênio. Acombinação foi misturada com cisalhamento elevado para formar uma emul-são bruta. Depois disso, a emulsão bruta foi transferida para o "tanque deondulação No.1" usando pressão de nitrogênio. Então a emulsão bruta foiprocessada pelo homogeneizador no "tanque de ondulação No.2" usando arcomprimido para direcionar o homogeneizador. As últimas duas etapas po-dem ser repetidas várias vezes para alcançar o tamanho de gotícula ideal.
A emulsão otimizada foi então transferida para a "estação decarregamento" usando nitrogênio pressurizado e carregada em frascos, queforam purgados com nitrogênio e tampados. Os frascos contendo emulsãoforam então esterilizados a vapor em uma autoclave rotacional. Todas asetapas neste processo foram realizadas sob produção constante de nitrogê-nio.
Preparação usando sal como material de partida
A. Processo seqüencial
Para conversão de sal de cinacalcet para base livre, HCI de ci-nacalcet foi adicionado a um reator jaquetado vazio ajustado para 70°C, e aquantidade apropriada de água foi adicionada para irrigação. A reação foimisturada para formar uma lama e a mistura continuou para permitir que atemperatura da lama alcance 70°C. Em seguida, a solução de NaOH foi a-dicionada na quantidade de aproximadamente 1,1 a 1,2 equivalentes mola-res do sal, e a mistura continuou durante 1 hora. A temperatura da água re-circulante foi fixada então a 25°C e gelo foi adicionado para rapidamenteesfriar até a temperatura exigida.
Para extrair a base livre de cinacalcet em óleo de soja, o óleo foiadicionado à mistura em peso, na meia quantidade da quantidade requeridapara emulsão final. A foi então mexida a 500 RPM durante 2 horas. Depoisdisso, a agitação foi parada e a mistura foi permitida permanecer não agita-da durante 1 hora. Então a fase de água foi drenada da saída do fundo dorecipiente de reator até que a maioria da água fosse removida. A taxa deescoamento foi reduzida para em gotas. A fase de água foi coletada até quea fase de óleo fosse vista eluindo da saída. Algumas gotas de óleo forampermitidas escoar para garantir que nenhuma água permanecesse no reator.O resto da fase de óleo foi coletado em um recipiente tarado separado e seupeso atual foi notado. As amostras da fase de óleo foram tomadas e anali-sadas como amostras no processo.
Para Preparar uma emulsão, a Iecitina foi dispersada na segun-da metade do óleo requerido em temperatura elevada e a solução de fárma-co-óleo foi adicionada. A emulsão foi preparada como descrito na prepara-ção usando a base livre acima.Β. Processo de um pote
Para este processo, a forma de sal de cinacalcet foi adicionadaao recipiente ou tanque de reação; água quente foi circulada pela jaquetapara obter a temperatura final de 60-70°C. Uma porção pequena da águaexigida para fazer a emulsão final foi adicionada, e a reação foi bem mistu-rada para formar uma lama. A mistura continuou até que a temperatura finalda lama alcançasse 60-70°C. Uma quantidade pesada de base TRIS foi adi-cionada e a mistura continuou para alcançar a conversão completa de salpara base livre. Para extrair a forma de base livre do fármaco na fase de ó-leo, óleo de soja foi adicionado. Então Iecitina foi adicionada ao mesmo reci-piente e misturada no óleo. A quantidade restante de água foi adicionadacom glicerina e a solução de NaOH foi então adicionada para adquirir o pHdesejado. A reação foi misturada/homogeneizada para adquirir emulsãogrossa, seguido por homogeneização ou microfluidização de pressão altacomo descrito acima para obter a emulsão final.
Exemplo 3
Este Exemplo ilustra o efeito de pH e tipo de tampão na estabili-dade da formulação da invenção como medido pelo tamanho e carga dasgotículas.
Os resultados destes estudos são descritos na Figura 2 que de-monstra o efeito de pH e a presença de um composto calcimimético na car-ga da gotícula. No painel A, a titulação resulta de 1 % de EYP/10% de SBOem 1 mM de fosfato dibásico. No painel B, a titulação resulta de cinacal-cet/1% de EYP/10% de SBO em 1 mM de fosfato dibásico. Outros compo-nentes das emulsões incluem 10% de óleo de soja, 1% de Iecitina de ovo,2,25% de glicerina e água. No painel C, a titulaçãoresulta para Composto A.Composição da emulsão: SBO a 10%, Lecitina a 2% em pH 7. A concentra-ção de Composto A foi 5 mg/mL para formulação No.1 e 1 mg/mL para for-mulação No.2. A emulsão com concentração do Composto A mais elevadaalcança carga neutra em um pH mais elevado do que aquela com uma con-centração mais baixa.
As medições de potencial zeta foram feitas em um analisadoreletroforético de partícula de difusão de luz Malvern Zetasizer 4 que mede amobilidade eletroforética e distribuição de potencial zeta. As amostras forampreparadas para a titulação de potencial zeta diluindo-se a emulsão aproxi-madamente 2500 vezes em 1 mM de fosfato dibásico pH 9 e titulando a so-lução com 100 mM de ácido fosfórico em incrementos de unidade de pH 0,5.Em pH de cerca de 9, as emulsões de placebo e a emulsão de cinacalcetcarregam uma carga negativa líquida (Fig. 2). Teoricamente, as emulsõessão estabilizadas por esta carga, que impede as gotículas de coalescer.Quando pH é reduzido, para a emulsão de placebo embora a magnitude dacarga seja reduzida, a carga negativa líquida total é mantida. Em contraste,as emulsões de cinacalcet alcançam neutralidade de carga na gama de pH7-7,5.
As Tabelas 6 resumem o efeito de pH e o tipo de tampão emestabilidade de emulsão quando medida pelo tamanho de partícula. As e-mulsões foram feitas usando 2% de Iecitina de ovo, 2,25% de glicerina emágua para injeção. O tamanho de partícula e pH foram medidos após ciclode uma autoclave. Para todas as emulsões, o tamanho de partícula antes daautoclavagem como representado por D(4,3) foi em uma faixa de 0,30 a 0,45μm. As emulsões foram estáveis em pH elevado usando tampão de TRIS eDEA, e em pH baixo usando tampão de fosfato em concentrações variadasde cinacalcet e óleo de soja. Mais próximo do pH 7 usando tampão de fosfa-to, o aumento no tamanho de partícula foi observado após a autoclavagem.
Tabela 6
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
a Concentração verdadeira variada por ± 10%
Dados para emulsões preparadas para o Composto A utilizando-se uma ampla faixa de níveis de excipiente são resumidos na Tabela 7. Da-dos de tamanho de partícula são reportados como D(4,3) antes e após umciclo de autoclave.Tabela 7
<table>table see original document page 57</column></row><table>
Legenda da tabela:
Emulsão;
Composto A;
Lecitina de ovo;
pH final;
pós-autoclave;
pré- autoclave.
Exemplo 4
Este Exemplo ilustra o efeito da temperatura de armazenagemsobre a estabilidade a curto prazo das formulações da invenção como medi-do por pH e o tamanho das gotículas. Os resultados de estabilidade a curtoprazo de cinacalcet em diferentes temperaturas e concentrações de tampãoTRIS variantes são apresentados na Tabela 8. Cinacalcet ficou estável naformulação de emulsão durante 12 semanas. O pH da emulsão é inferior emtempo prolongado tanto para emulsões de placebo quanto cinacalcet Aqueda no pH é menor em temperatura de armazenagem inferior e maiorconcentração de TRIS.Tabela 8
<table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table>
Os resultados de estabilidade a curto prazo de cinacalcet emdiferentes temperaturas e concentrações de tampão DEA variantes são a-presentados na Tabela 9. Cinacalcet ficou estável na formulação de emulsãodurante 12 semanas. O pH da emulsão é inferior em tempo prolongado tantopara emulsão de placebo quanto cinacalcet. A queda no pH é menor emtemperatura de armazenagem inferior e maior concentração de DEA.
Tabela 9
<table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 5
Este Exemplo ilustra o efeito de temperatura de armazenagem,sobre a estabilidade a longo prazo das formulações da invenção como me-dido por pH e o tamanho das gotículas.
Emulsões calcimiméticas para estudos a longo prazo foram pre-paradas em 5 mg/mL de concentração de fármaco, 5% de SBO1 2% de Ieci-tina de ovo, 2% de glicerina, 20 mM de tampão TRIS em pH 9. As emulsõesforam empacotadas em frasconetes de vidro em 20 mL cada e armazenadasinvertidas em câmaras de estabilidade. Em cada ponto do tempo, 3 frasco-netes de cada câmara foram extraídos e analisados quanto à concentraçãocalcimimética, pH e tamanho de partícula. O pH e dados de tamanho de par-tícula para cinacalcet são fornecidos na Tabela 10. O ensaio de cinacalceteníveis de impureza incluíram-se nas especificações durante 2 anos em con-dições de armazenagem de 5°C e 25°C, e durante 9 meses em condiçõesde 40°C. Nenhuma alteração significante foi observada em tamanho de par-tícula durante 2 anos a 5°C e 25°C e durante 18 meses a 40°C. Os valorespara pH caíram em tempo prolongado, com maior magnitude de queda ob-servada em temperatura mais alta. Não houve nenhuma diferença significan-te entre o pH do placebo quando comparado àquele das emulsões de cina-calcet. As emulsões desse modo demonstraram estabilidade a longo prazoem armazenagem.
Tabela 10
<table>table see original document page 61</column></row><table>
aMedidas de tamanho de partícula feitas utilizando-se um Malvern Mastersi-zer 2000.
Resultados similares foram observados em estudos de estabili-dade a longo prazo para o Composto A. Tabela 11 resume o efeito de arma-zenagem a longo prazo sobre o pH e tamanho de partícula de emulsões deComposto A. Nenhuma alteração em tamanho de partícula foi observadadurante um período de 14 meses em qualquer uma das condições de arma-zenagem testadas. A queda do pH foi observada em armazenagem similaràs emulsões de cinacalcet, com maior magnitude de redução de pH obser-vada em temperatura mais alta.
Tabela 11
<table>table see original document page 62</column></row><table>
aMedias feitas utilizando-se um Malvern Mastersizer 2000. Todas as outrasmedidas feitas utilizando-se um Malvern Mastersizer S. O número inferior édevido às diferenças em instrumento.
Exemplo 6
Este Exemplo ilustra o efeito protetor das formulações da inven-ção como medido por irritação na veia de ouvido de coelho (REV). Um pro-tocolo típico para avaliação da tolerância local para formulações foi comosegue.
Dosagem de animais. Os coelhos utilizados foram coelhos daNova Zelândia machos pesando aproximadamente 2,5 a 4 kg. Os coelhosforam aclimatizados durante um período de 10 dias seguindo o recebimentoantes do início do estudo. Os coelhos foram aleatorizados em grupos combase no número de formulações a ser estudadas. Tipicamente 3 coelhosforam utilizados por grupo.
Para cada grupo de coelhos, a formulação contendo o fármaco aser testado foi dosada na veia do ouvido marginal direita, com o placebo cor-respondente sendo dosado ao mesmo tempo na veia do ouvido marginalesquerda. Os placebos foram preparados de modo que eles fossem compa-rados à composição de formulação, e a técnica de dosagem para as formu-lações de fármaco e as formulações de placebo fosse mantida a mesma.Volumes de dosagem típicos variaram de 1 mL/kg a 5 mL/kg. As formula-ções foram dosadas como (a) injeção em bolo em que o volume de dosagemintegral foi administrado dentro de 5 minutos; (b) infusão de 30 minutos; ou(c) uma infusão de 2 horas. As formulações foram administradas através decatéteres e seringas de tamanho apropriado. Os sítios de injeção foram mar-cados com tinta indelével para identificação em cada período de observação.Os coelhos foram dosados com base no peso corporal no Dia 1.
Observação de animais. Cada animal foi observado à margemda gaiola pelo menos duas vezes diariamente quanto à mortalida-de/morbidade. Cada animal recebeu uma observação clínica detalhada umavez antes da aleatorização, uma vez antes da administração da dosagem euma vez diariamente por conseguinte.
Cada sítio de injeção foi observado quanto à vermelhidão e in-chação antes da dosagem e em aproximadamente 4, 24 e 48 horas após adose. Quaisquer anormalidades foram registradas como elas foram obser-vadas. Observações quanto à irritação local foram classificadas de acordocom a seguinte escala
Eritema (vermelhidão)Nenhum Eritema O
Eritema Muito Leve (mal perceptível) 1
Eritema Bem Definido 2
Eritema Moderado a Severo 3
Eritema Severo (vermelhidão beterraba à formação de escaraleve, danos em profundidade, necrose) 4
Edema (inchação)
Nenhum Edema 0
Edema Muito Leve (mal perceptível) 1
Edema Leve (bordas da área são bem definidaspor elevação definida) 2
Edema Moderado (elevado aproximadamente 1 mm) 3
Edema Severo (elevado mais do que 1 mm e extensão além daárea de exposição) 4
Em cada intervalo a área de irritação (se presente) foi tambémavaliada. O comprimento e largura reais em mm foram registrados.
No dia 3 os animais foram eutanizados e os tecidos da Pina dosouvidos direito e esquerdo, e quaisquer lesões espessas (se presentes) doouvido ou veia do ouvido foram coletados. Histopatologia foi realizada nostecidos coletados. Após fixação, a pina foi cortada em forma de tripa em umtotal de 4 seções de 1 cm cada; uma das quais incluiu o sítio de deposição(localização da extremidade do catéter no ouvido) e uma de aproximada-mente 1-, 2-, e 3-cm a jusante do sítio de deposição. Cada seção incluiu pe-le, cartilagem, veia e outro tecido mole. Estes tecidos foram em seguida em-butidos em parafina, seccionados e manchados com hematoxilina e eosina,e examinados por meio de microscopia por luz.
Os dados resumidos na Tabela 12 demonstraram que quandocinacalcet é administrado IV como uma solução, é pobremente tolerado ecausa toxicidade venosa local branda a moderada (como avaliado em umaformulação de solução consistindo em tampão de manitol de acetato em pH4). Isto é observado macroscopicamente pela presença de eritema e edemanos ouvidos dos coelhos dosados com a solução, e microscopicamente emexame histológico por presença de células inflamatórias mistas, edema peri-vascular, hemorragia e trombose. Estes efeitos são mais severos quandoCinacalcet é dosado lentamente, como uma infusão de 2 horas quandocomparada à injeção em bolo. Entretanto, nas emulsões contendo cinacalcetda invenção estes efeitos foram grandemente reduzidos ou completamenteeliminados.
Tabela 12
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Legenda da figura:
Tratamento;Tempo;Eritema;Histopatologia;
Solução de cinacalcet em tampão de manitol de acetato, pH 4, dose em bo-lo;
Solução de cinacalcet em tampão de manitol de acetato, pH 4, infusão de 2horas;
Infiltrados mínimo a brando de células inflamatórias mistas, edema perivas-cular mínimo a moderado e hemorragia, trombose vascular ocasional. Maio-res incidência e severidade comparadas ao placebo. Efeitos suave a severoobservados na maior dose;
Os ouvidos tratados com cinacalcet foram mais severamente afetados com-parados ao placebo. Os sítios de injeção de todos estes animais mostraraminflamação necrosamente, aguda branda a severa em todos os sítios testa-dos. Trombose mínima a branda.
Os resultados de estudo de toxicidade venosa local aguda paracinacalcet em uma formulação de emulsão em pH 9 são resumidos na Tabela 13.
Tabela 13
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Legenda da figura:
Tratamento;
Tempo;
Eritema;
Histopatologia;
Cinacalcet em emulsão com 20 mM de tampão TRIS, pH 9, infusão de 2 horas;
Administração intravenosa de cinacalcet na emulsão lipídica foi bem toleradacomo uma infusão de 2 horas. Descoberta microscópica predominante foiveias dilatadas, que ocorreu tanto nos ouvidos tratados com placebo quantocom cinacalcet.
Neste contexto resultados apresentados na Tabela 13 demons-traram que quando cinacalcet formulado na emulsão contendo TRIS é dosa-do como uma infusão, a emulsão é bem tolerada sem nenhuma descobertamacroscópica ou microscópica significante. Isto demonstra a capacidade daformulação de emulsão de ter um efeito protetor sobre a vasculatura quandoas emulsões são dosadas IV.
Tabela 14 resume os resultados para o estudo de toxicidade ve-nosa local aguda para o Composto A em uma formulação de solução e umaformulação de emulsão.Tabela 14
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Legenda da figura:Tratamento;Tempo;Eritema;Histopatologia;
Composto A em solução em tampão de manitol de acetato, pH 4, infusão de2 horas;
Composto A em emulsão com 20 mM de tampão TRIS, pH 9, infusão de 2horas;
Severidade e incidência de edema, hemorragia e inflamação subaguda foimaior nos ouvidos tratados com o Composto A comparado ao placebo;Severidade e incidência de edema, hemorragia e inflamação subaguda foimuito menor em todos estes animais quando comparadas à solução. Ne-nhuma diferença significante foi observada nos ouvidos tratados com emul-são contendo o Composto A quando comparado ao placebo em qualquerdose.
Estes resultados demonstraram que o Composto A quando do-sado como uma solução, mostra evidência de toxicidade venosa local similara cinacalcet. Entretanto, uma emulsão contendo o Composto A tem um efei-to protetor sobre a vasculatura e desse modo doses maiores do compostopodem ser dosadas sem toxicidade venosa local.
Os resultados resumidos na Tabela 15 mostraram que cinacalcetpode ser injetado como uma emulsão tamponada com TRIS ou DEA e dosa-da como bolo. Emulsões contendo qualquer tampão são bem toleradas(quando comparadas às soluções na Tabela 12). Os efeitos de irritação localobservados quando emulsões tamponadas por TRIS são dosadas são míni-mos a brandos, e são observados apenas no sítio de injeção, indicando queeles são devido à inserção do catéter na veia e não relacionados às formula-ções sendo dosadas.
Tabela 15
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Legenda da figura:
Tratamento;
Tempo;
Eritema;
Histopatologia;
Cinacalcet em emulsão com 5 mM de tampão TRIS, pH 9, dose em bolo;Cinacalcet em emulsão com 0,05 % de tampão DEA, pH 9, dose em bolo;Alterações inflamatórias agudas perivasculares mínimas a brandas observa-das tanto para emulsões de placebo quanto cinacalcet contendo TRIS. Hou-ve principalmente no sítio de deposição do cateter;Inflamação necrosante aguda perivascular branda a moderada observadatanto para emulsões de placebo quanto cinacalcet contendo DEA.
Exemplo 7
Este Exemplo ilustra o efeito protetor das emulsões da invençãocomo demonstrado prevenindo-se a perda em intensidade de fármaco devi-do à adsorção ao tubo utilizada no ambiente clínico.
Uma solução de composto A foi preparada em tampão de mani-tol de acetato em pH 4. Neste pH, o composto forma uma solução clara de0,2 mg/mL de concentração. Uma emulsão equivalente foi preparada namesma concentração com 5% de óleo de soja, 2% de lecitina, 2% de gliceri-na e 20 mM de tampão TRIS em pH 9. Tubo de PVC foi selecionado comoum exemplo de aparelho de infusão intravenosa comumente utilizado. Se-ções de 15 cm deste tubo foram carregadas com uma formulação de emul-são ou solução e presas em ambas as extremidades. Estes tubos carrega-dos foram mantidos na temperatura ambiente durante 1 hora. As formula-ções internas foram coletadas e analisadas quanto ao conteúdo de fármacoutilizando-se HPLC de fase reversa. Figura 3 demonstra que as emulsões dainvenção não são adsorvidas no tubo após 1 hora de exposição quandocomparadas às soluções contendo fármaco durante a mesma exposição.Para a solução, a concentração de fármaco após 1 hora mantendo-o no tubofoi descoberta ser cerca de 50% da concentração inicial. Para a emulsão,não existiu nenhuma diferença significante em concentração de fármaco an-tes ou após a exposição ao tubo. Painel A: Composto A em solução de ace-tato / manitol, pré-exposição. Painel B: composto A em solução de acetato /manitol, após 1 hora de exposição ao tubo de PVC. Painel C: composto Aformulado na emulsão da invenção, pré-exposição. Painel D: composto Aformulado na emulsão da invenção, pré-exposição, após 1 hora de exposi-ção ao tubo de PVC.
Exemplo 8
O presente Exemplo ilustra o uso de um sal de ácido graxo co-mo um modificador de carga de gotícula de emulsões contendo uma compo-sição de fármaco exemplar. Mais particularmente, o presente exemplo mos-tra o uso de oleato de sódio como um modificador de carga de gotícula paraemulsões de Cinacalcet.
Materiais: Óleo de soja e lecitina de ovo foram obtidos de Lipoid Inc. Oleatode sódio foi obtido de Sigma chemicals. Todos os outros produtos químicosde lab foram similares àqueles descritos sob a seção de materiais.
Preparação de cada emulsão: A emulsão foi preparada utilizando substan-cialmente o mesmo método como acima descrito no Exemplo 2 sob "Prepa-ração de Escala de Laboratório." Em síntese, a fase aquosa foi preparadaadicionando-se quantidades apropriadas de glicerina e água a um recipienteapropriado. A glicerina e água foram misturados bem e mantidos em tempe-raturas elevadas (60 a 70°C) imergindo o recipiente em banho de água.
A fase de óleo foi preparadas adicionando-se óleo e Iecitina a -propriados. O recipiente foi tarado e a base livre de cinacalcet foi adicionada.A quantidade apropriada de oleato de sódio (entre 0 a 1 %) foi adicionada aesta mistura de fase de óleo. A mistura de óleo/lecitina/cinacalcet foi mistu-rada em uma temperatura elevada utilizando-se sondas sonicadoras paradispersar/dissolver a lecitina, a base livre de Cinacalcete o oleato de sódio.
A fase de óleo quente foi transferida para a fase aquosa emtemperaturas elevadas e homogeneizada para obter não refinada. Emulsãofina foi obtida utilizando-se um microfluidizador.
Medição de Carga: O potencial zeta como uma função de pH foideterminado utilizando-se um analisador eIetroforético de pasrtícula de dis-persão a Ieiser Malvern Zetasizer Nano Series Model ZEN 3600 que mede amobilidade eletroforética e distribuição potencial zeta. As amostras forampreparadas para a titulação de potencial zeta diluindo-se cada emulsão a-proximadamente 2500 vezes em água. O pH desta mistura foi anotada apósa diluição, e em seguida ajustada para um pH 9 utilizando-se hidróxido desódio. O pH foi então titulado até o pH 6 em etapas de 0,3 ou 0,5 unidade.As medições de potencial zeta foram feitas em cada etapa. O potencial zetade cada emulsão foi plotado como uma função de pH e ajustado para umalinha de regressão linear. Utilizando-se esta linha de regressão, o pH noqual a emulsão teve um potencial zeta de zero, foi determinado.
O potencial zeta-potential é uma medida da carga sobre as gotí-culas de emulsão. A carga sobre as gotículas contribui para a estabilidadedas emulsões, devido à repulsão de carga-carga das gotículas. Estas forçasdesse modo impedem as gotículas de coalescerem. Desse modo, descobriu-se também que quanto maior a magnitude de carga sobre as gotículas, me-lhor a estabilidade esperada da emulsão.
O uso de lecitina como o emulsificador confere uma carga nega-tiva às gotículas de emulsão na ausência de fármaco. Entretanto, os com-postos similares ao cinacalcet podem interferir com as características decarga da emulsão. Observa-se que em valores de pH menores, o compostoé ionizado transportando uma carga positiva de rede. Neste estado carre-gado ele pode existir na interface de óleo-água (similar a um agente tensoa-tivo). Sem ser limitado por uma teoria particular ou mecanismo de ação, épensado que neste estado carregado na interface, o fármaco carregado pos-sivelmente tem um efeito neutralizante sobre a carga negativa conferida pelalecitina. Este fenômeno pode ser observado medindo-se o potencial zetadas emulsões como um função de pH (Zeta-titration). Uma curva de titulaçãozeta típica para uma emulsão contendo cinacalcet comparado a este place-bo correspondente é mostrada na Figura 4.
É observado que para a emulsão absoluta, embora exista algu-ma mudança no potencial zeta com pH decrescente, o potencial zeta total énegativo na faixa de pH estudada (6-9). Entretanto, para uma emulsão con-tendo cinacalcet em pH 9 a curva de titulação zeta é significantemente dife-rente. Em pH 9, no qual cinacalcet seria predominantemente não ionizado, opotencial zeta é negativo. Entretanto, quando o pH é reduzido, o potencialzeta aumenta até finalmente em pH 8, estar na faixa positiva. A regressãolinear destes dados mostra bom coeficiente de correlação com uma inclina-ção negativa. A interceptação de X, isto é, o pH no qual o potencial zeta ézero, é o pH de zero-Zeta. Neste pH, a carga total sobre as gotículas é es-perada ser zero e a emulsão será instável. Para melhorar a estabilidade dasemulsões, modificadores de carga tal como oleato de sódio, podem ser adi-cionados, o que pode contribuir para a carga negativa sobre estas emulsões.É observado na Figura 4 que na presença de oleato de sódio, o potencialzeta da emulsão é mais negativo nos valores medidos de pH.
Os dados de potencial zeta-potential em vários pH para emul-sões de cinacalcet contendo quantidades variáveis de oleato de sódio sãoresumidas na Tabela 16.Tabela 16
<table>table see original document page 72</column></row><table>
É observado que acima de pH 8,5 quando cinacalcet é predomi-nantemente não ionizado, o oleato de sódio contribui para a carga negativanas gotículas de emulsão. Em pH 9, a carga negativa sobre as gotículas deemulsão é muito maior para a emulsão contendo oleato de sódio a 1% quan-do comparada àquela sem oleato de sódio. A presença de oleato de sódiotambém tem um efeito sobre o pH no qual a carga sobre as gotículas deemulsão é zero. As emulsões contendo oleato de sódio atinge potencial zetaneutro em um valor de pH menor. Espera-se que estas sejam estáveis emuma faixa mais amplas de pH.
Enquanto o presente exemplo é demonstrado utilizando-se oleatode sódio como um modificador de carga e cinacalcet como o agente de fár-maco, o protocolo experimental mencionado neste Exemplo pode facilmenteser repetido com qualquer ácido graxo que pode ser desejável utilizar comoum modificador de carga. Tais ácidos graxos podem incluir ácido oléico, áci-do linoléico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido decanóico, ácido láurico,ácido mirístico, ácido icosanóico, ácido beênico, ácido miristoléico, ácidopalmitoléico, ácido alfa linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapentanói-co, e sais destes e também combinações de dois ou mais destes ácidos gra-xos. Em adição ou como uma alternativa, outros ácidos podem ser utiliza-dos, tal como por exemplo, ácido hidroclórico, ácido tartárico, ácido benzói-co, ácido cítrico, e sais destes. Igualmente, enquanto que cinacalcet é utili-zado como o fármaco neste exemplo específico, qualquer outro agente a serliberado nas emulsões estáveis da invenção também pode ser facilmentetestado utilizando-se o protocolo mencionado acima.Exemplo 9
Este exemplo ilustra o efeito de pH sobre a carga de gotícula deemulsão do composto calcimimético (1R)-1-(6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-3-bifenilil)-N-((1 R)-1 -feniletil)etanamina.
Materiais: óleo de soja e Iecitina foram obtidos de Lipoid, Inc.Phosal 53 MCT foi obtido de American Lecitina Company (atualmente umasubsidiária de Lipoid, Inc.). Água para irrigação foi obtida de Baxter, e glice-rina foi obtida de (JT. Baker).
Preparação de Emulsão: As emulsões foram preparadas utili-zando-se essencialmente o mesmo método como descrito no Exemplo 2 sobpreparação de escala de Laboratório.
A fase aquosa foi preparada combinando-se quantidades apro-priadas de glicerina e água em um recipiente apropriado, misturando-se eaquecendo para uma temperatura de 50 a 80°C em uma agitadora/placaquente.
A fase de óleo foi preparada adicionando-se óleo apropriado, Ie-citina e composto, ou Phosal 53 MCT e composto, em um recipiente apropri-ado e sonicado com uma sonda de sonicação em uma temperatura elevadae até tudo ter sido disperso.
A fase de óleo foi rapidamente adicionada à fase aquosa quentee esta mistura foi sonicada com uma sonda sonicada durante diversos minu-tos, produzindo a emulsão final.
Utilizando um Malvern Mastersizer 2000, o tamanho de partículafoi determinado ser <1 μm para cada emulsão. O potencial zeta como umafunção de pH foi determinado utilizando-se um Malvern Zetasizer Nano Seri-es Model ZEN 3600, equipado com um Multi Purpose Titrator, MPT-2.
Como os dados na Figura 5 demonstra, a carga de gotícula decada emulsão é dependente de seu pH, com um pH de zeta-zero sendo ob-servado. O Exemplo 3 claramente demonstra a ligação entre o pH, zeta eestabilidade de emulsão, sugerindo que um pH ou estabilizador de cargaprolongam a estabilidade destas emulsões.
Todas as publiações, patentes e pedidos de pastente citadosnesta especificação são aqui incorporados por referência como se cada pu-blicação individual ou pedido de patente fossem especificamente e individu-almente indicados para ser incorporados por referência. Embora a invençãoanterior tenha sido descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e e-xemplo para os propósitos de clareza de entendimento, ficará facilmente e-vidente para aqueles versados na técnica levando em consideração os ensi-namentos desta invenção, que certas alterações e modificações podem serfeitas a ela, sem afastar-se do espírito e escopo das reivindicações anexas.

Claims (81)

1. Formulação farmacêutica, compreendendo:uma fase de óleo contendo um agente irritante hidrofóbico ouanfifílico;um emulsificador de fosfolipídeo; euma fase aquosa contendo um estabilizador de carga, em que oestabilizador tem pH < pKa do agente irritante se o agente for ácido, ou oestabilizador tem pH > pKa do agente irritante se o agente for básico,em que a formulação é estável e tem um efeito protetor contrairritação causada pelo agente irritante.
2. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o agen-te irritante é ácido.
3. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o agen-te irritante é básico.
4. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o esta-bilizador de carga é um tampão.
5. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, em que o tam-pão é selecionado a partir do grupo consistindo em dietanolamina, glicina,citrato, acetato, histidina, fosfato, carbonato, meglumina, N-metil glicamina etampões de tris(hidroximetil) aminometano (TRIS).
6. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, em que o esta-bilizador de carga é um ácido ou um sal desta.
7. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, em que o ácidoou o sal desta é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido clorí-drico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido cítrico, e sais destes.
8. Formulação, de acordo com a reivindicação 3, em que o esta-bilizador de carga é NaOH ou KOH.
9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o e-mulsificador de fosfolipídeo é uma Iecitina de ovo, fosfolipídeos de gema deovo, Iecitina de soja ou fosfolipídeos de feijão-soja.
10. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que a fasede óleo compreende um óleo vegetal ou um óleo vegetal hidrogenado.
11. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, em que o ve-getal ou o óleo vegetal hidrogenado é selecionado a partir do grupo consis-tindo em óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de rícino, óleo de sementede algodão, óleo de feijão-soja, azeite de oliva, óleo de açafroa, óleo de hor-telã-pimenta, óleo de coco e óleo de semente de palma.
12. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que a fasede óleo é selecionada a partir do grupo consistindo em cera de abelha, vita-mina E, ácido oléico, monoglicerídeos de cadeia média, diglicerídeos, trigli-cerídeos, triglicerídeos estruturados, e misturas destes.
13. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente irritante hidrofóbico ou anfifílico é selecionado a partir do grupo consis-tindo em penicilina, um aminoglicosídeo, aminociclitrol, tetraciclina, antibióti-cos de macrolídeo, antibióticos de cefalosporina, antimaláricos, anti-protozoários, anti-helmínticos, antineoplásicos, benzodiazepinas, fenotiazi-nas, anestésicos, relaxantes do musculo-esquelético, anti-reumáticos, agen-tes adrenérgicos, fármacos de peptídeo, fármacos de proteína, e agentesantiinflamatórios não esteróides.
14. Formulação farmacêutica compreendendo:uma fase de óleo de 1 a 30% em peso contendo um compostocalcimimético hidrofóbico ou anfifílico de 0,001 a 5% em peso;um emulsificador de fosfolipídeo de 0,1 a 5% em peso; euma fase aquosa contendo um estabilizador de carga,em que a formulação é estável e tem um efeito protetor contrairritação causada pelo composto calcimimético.
15. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que ocomposto calcimimético é um composto da Fórmula I<formula>formula see original document page 76</formula>em que alquila é C1-C8 alquileno de cadeia linear ou ramificada;R1 é alquila inferior de 1 a 3 átomos de carbono ou haloalquila inferior de 1 a-3 átomos de carbono substituídos com de 1 a 7 átomos de halogênio; eR2 e R3 são grupos arila ou cicloalquila monocíclicos, bicíclicos carbocíclicosindependentemente selecionados, tendo anéis de 5 a 7 membros opcional-mente substituídos com 1 a 5 substituintes cada qual independentementeselecionados a partir a partir do grupo consistindo em alquila inferior de 1 a 3átomos de carbono, haloalquila inferior de 1 a 3 átomos de carbono substitu-ídos com 1 a 7 átomos de halogênio, alcóxi inferior de 1 a 3 átomos de car-bono, halogênio, nitro, amino, alquilamino, amido, alquilamido inferior de 1 a-3 átomos de carbono, ciano, hidróxi, acila de 2 a 4 átomos de carbono, hi-droxilalquila inferior de 1 a 3 átomos de carbono, e tioalquila inferior de 1 a 3átomos de carbono; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
16. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que ocomposto calcimimético é um composto da Fórmula II<formula>formula see original document page 77</formula>em que:X1 e X2 que podem ser idênticos ou diferentes são cada qual um radical es-colhido a partir de CH3, CH3O, CH3CH2O, Br, Cl, F, CF3, CHF2, CH2F, CF3O,CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propila, isopropila, butila,isobutila, t-butila, acetóxi, e radicais de acetila, ou dois dentre Xi pode formarjuntos uma entidade escolhida a partir de anéis cicloalifáticos fundidos, anéisaromáticos fundidos, e um radical de metileno dióxi, ou dois dentre X2 po-dem formar juntos uma entidade escolhida a partir de anéis cicloalifáticosfundidos, anéis aromáticos fundidos, e um radical de metileno dióxi; contantoque X2 não seja um radical de 3-t-butila;η varia de O a 5;m varia de 1 a 5; eo radical de alquila é escolhido a partir de radicais de C1-C3 al-quila, que são substituídos com pelo menos um grupo escolhido a partir degrupos C1-C9 alquila saturados, insaturados, lineares, ramificados e cíclicos,grupos diidroindolila e tiodiidroindolila, e grupos 2-, 3-, e 4- piperidinila;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
17. A formulação de acordo com a reivindicação 16, em que ocomposto calcimimético é N-(3-[2-clorofenil]-propil)-R-a-metil-3-metoxibenzilamina ou a sal farmaceuticamente aceitável destes.
18. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que ocomposto calcimimético é um composto da Fórmula III<formula>formula see original document page 78</formula>em que:R1 é arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, cicloalquila,ou cicloalquila substituída;R2 é alquila ou haloalquila;R3 é H, alquila, ou haloalquila;R4 é H, alquila, ou haloalquila;cada R5 presente é independentemente selecionado a partir do grupo con-sistindo em alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, halogênio, -C(=0)0H, -CN, NRdS(=0)mRd, NRdC(=0)NRdRd, NRdS(=0)mNRdRd, ou N-RdC(=0)Rd;R6 é arila, arila substituída, heterociclila, heterociclila substituída, cicloalquila,ou cicloalquila substituída;cada Ra é, independentemente, H, alquila ou haloalquila;cada Rb é, independentemente, arila, aralquila, heterociclila, ou heterocicli-lalquila cada das quais podem ser não substituídas ou substituídas por até 3substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em alquila, halogê-nio, haloalquila, alcóxi, ciano, e nitro;cada Rc é, independentemente, alquila, haloalquila, fenila ou benzila cadados quais podem ser substituídos ou não substituídos;cada Rd é, independentemente, H1 alquila, arila, aralquila, heterociclila, ouheterociclilalquila em que a alquila, arila, aralquila, heterociclila, e heterocicli-Ialquila são substituídas por 0, 1, 2, que 3 ou 4 substituintes selecionados apartir de alquila, halogênio, haloalquila, alcóxi, ciano, nitro, Rb, -C(=0)Rc, -OR, -NRaRa, -NRaRb, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRa, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)nRc e -S(=0)nNRaRa;m é 1 ou 2;n é 0, 1 ou 2; ep é 0, 1, 2, 3, ou 4;ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
19. Formulação, de acordo com a reivindicação 18, em que ocomposto calcimimético é (IRJ-N-ííe-ímetilóxií^-ítrifluorometiO-I.V-bifenil--3-il)metil)-1-feniletanamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
20. Formulação, de acordo com a reivindicação 15, em que ocomposto calcimimético é cinacalcete.
21. Formulação, de acordo com a reivindicação 18, em que ocomposto calcimimético é N-((6-cloro-3'-fluoro-3-bifenilil)metil)-1-(3-clorofenil)etanamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
22. Formulação, de acordo com a reivindicação 18, em que oscompostos calcimiméticos é 1-(6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-3-bifenilil)-N-(1-feniletil)etanamina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
23. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que ocomposto calcimimético é um composto da Fórmula IV<formula>formula see original document page 79</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em querepresenta uma ligação dupla ou simplesR1 é Rb;R2 é C1-8alquila ou C1-4 haloalquila;R3 é H1 C-4 haloalquila ou C1-8alquila;R4 é H, C1-4haloalquila ou C1-4alquilaR5 é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-8alquila, C1-4haloalquila,halogênio, -OCi-6alquila, -NRaRd ou NRdC(=0)Rd;X é -CRd=N-, -N=CRd-, O, S ou -NRd-;onde for uma ligação dupla, em seguida, Y é =CR6- ou =N- e Z é -CR7=ou -N= ; e onde — for uma ligação simples, em seguida, Y é -CRaR6- ou-NRd- e Z é -CRaR7- ou -NRd-; eR6 é Rd1 C1-4haloalquila, -C(=0)Rc,-OC1-6alquila, -ORb, -NRaRa, -NRaRb,-C(=0)0R°, -C(=0)NRaRa, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, ciano, nitro,-NRaS(=0)mRc ou -S(=0)mNRaRa;R7 é Rd, Ci.4haloalquila, -C(=0)Rc, -OC1-6alquila, -ORb, -NRaRa1 -NRaRb,-C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRa, -0C(=0)R°, -NRaC(=0)Rc, ciano, nitro,-NRaS(=0)mRc ou -S(=0)mNRaRa; ou R6 e R7 juntos formam uma ponte de 3a 6 átomos saturados ou insaturados contendo O, 1, 2 ou 3 átomos de N e O,-1 ou 2 átomos selecionados a partir de S e O, em que a ponte é substituídapor O, 1 ou 2 substituintes selecionados a partir de R5; em que quando R6 eR7 formam uma ponte de benzo, em seguida, a ponte de benzo pode seradicionalmente substituída por uma ponte de 3 ou 4 átomos contendo 1 ou 2átomos selecionados a partir de N e O, em que a ponte é substituída por Oou 1 substituintes selecionados a partir de C1-4alquila;Ra é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-4haloalquila ou C1-6alquila;Rb é, independentemente, em cada exemplo, fenila, benzila, naftila ou umanel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado heterociclo contendo 1, 2 ou-3 átomos selecionado a partir de Ν, O e S, com não mais do que 2 dos áto-mos selecionados a partir de O e S, em que a fenila, benzila ou heterociclosão substituídos por O, 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de C1-6alquila, halogênio, C1-4haloalquila, -OC1-6alquila, ciano e nitro;Rc é, independentemente, em cada exemplo, C1-6alquila, C1^haloalquila, fe-nila ou benzila;Rd é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-6alquila, fenila, benzila ouum anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado heterociclo contendo 1,-2 ou 3 átomos selecionado a partir de Ν, O e S, com não mais do que 2 dosátomos selecionados a partir de O e S, em que a C1-6 alquila, fenila, benzila,naftila e heterociclo são substituídos por O, 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecio- nados a partir de C1-6alquila, halogênio, C1-4haloalquila, -OC1-6alquila, cianoe nitro, Rb, -C(=O)Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaRb, -C(=O)ORc, -C(=O)NRaRa,-OC(=O)Rc, -NRaC(=O)Rc, -NRaS(=O)mRc e -S(=O)mNRaRa; em é 1 ou 2ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
24. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que o composto cal-cimimético é um composto da: Fórmula V:<formula>formula see original document page 81</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em queR1 e R11, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um radical de arila, um radical de heteroarila, um radical de arila ou heteroarila substitu-ído por um ou mais átomos de halogênio, por um ou mais grupos hidróxi, porum ou mais radicais de alquila ou alcóxi linear ou ramificado contendo de 1 a-5 átomos de carbono, por um ou mais grupos trifluorometila, trifluorometóxi, -CN, -NO2, acetila, carboxila, carboalcóxi ou tioalquila e as formas de sulfonaou sulfóxido oxidado destes, grupos tiofluoroalcóxi,ou R1 e R'1 formam, com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, umciclo da fórmula:<formula>formula see original document page 82</formula>em que A representa uma ligação simples, um grupo -CH2-, um átomo deoxigênio, nitrogênio ou enxofre,R2 e R12 formam, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, umheterociclo saturado contendo 4 ou 5 átomos de carbono opcionalmentesubstituídos por um ou mais radicais de alquila lineares ou ramificados con-tendo de 1 a 5 átomos de carbono, o referido heterociclo opcionalmente con-tendo um outro heteroátomo, por si próprio sendo opcionalmente substituídopor um radical R5 em que R5 representa um átomo de hidrogênio, um radicalde alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 5 átomos de carbono, opcio-nalmente substituído por um radical de alcóxi ou acilóxi,ou R2 e R'2, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um áto-mo de hidrogênio, um radical de alquila linear ou ramificado contendo de 1 a-5 átomos de carbono opcionalmente substituídos por um radical de hidróxiou alcóxi contendo de 1 a 5 átomos de carbono,R3 representa um grupo tiazolila, oxazolila, benzotiazolila ou benzoxazolilada fórmula:<formula>formula see original document page 82</formula>em que B representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, emque R e R1, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam um átomode hidrogênio, um átomo de halogênio, um radical de hidróxi, um radical detrifluorometila, um radical de trifluorometóxi, radicais de alquila, alcóxi, alco-xicarbonila ou alquiltio e a forma de sulfona e sulfóxido oxidado destes linearou ramificada contendo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical de arila ouheteroarila, um radical de arila ou heteroarila substituído por um ou maisgrupos selecionados a partir de um átomo de halogênio, um radical de alqui-la linear ou ramificado contendo de 1 a 5 átomos de carbono, um radical detrifluorometila, um radical de trífluorometóxi, um grupo -CN, um grupo amino,dialquilamino e -NH-CO-alquila, um grupo alquiltio e as formas de sulfona ousulfóxido oxidado destes, um grupo alquilsulfonamida -NH-SO2-alquila oupor um grupo morfolino,ou R e R' no grupo tiazolila ou oxazolila podem formar um ciclo saturado ouinsaturado compreendendo ou não compreendendo um ou mais heteroáto-mos opcionalmente substituídos,
25. Formulação, de acordo com a reivindicação 24, em que ocomposto calcimimético é 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-1-(3,3-difenilpropil)-1-(2-(4-morfolinil)etil)uréia ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
26. Formulação, de acordo com a reivindicação 25, em que ocomposto calcimimético é N-(4-(2-((((3,3-difenilpropil)(2-(4-morfolinil)e-til)amino)carbonil)amino)-1,3-tiazol-4-il)fenil)metanossulfonamida ou sal far-maceuticamente aceitável deste.
27. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que ocomposto calcimimético é um composto da Fórmula VI:<formula>formula see original document page 83</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:R1 é fenila, benzila, naftila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros satu-rado ou insaturado contendo 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de Ν, Oe S, com não mais do que 2 dos átomos selecionados a partir de O e S, emque o anel de fenila, benzila, naftila ou heterocíclico são substituídos por 0,-1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de C1-6alquila, halogênio, C1-4haloalquila, -OC1-6alquila, ciano e nitro;R2 é C1-8alquila ou C1-4haloalquila;R3 é H, C1-4haloalquila ou C1-8alquila;R4 é H, C1-4haloalquila ou C1-8alquila;R5 é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-8alquila, C1-4haloalquila,halogênio, -OC1-6alquila, NRaRd1 NRaC(=0)Rd, pirrolidinila substituída ou nãosubstituída, azetidinila substituída ou não substituída, ou piperidila substituí-da ou não substituída, em que os substituintes podem ser selecionados apartir de halogênio, -ORb, -NRaRd, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRd, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, ciano, nitro, -NRaS(=0)nRc ou -S(=0)nNRaRd;L é O-, -OC1-6alquila-, -C1-6alquilO-, -N(Ra)(Rd)-, -NRaC(=0)-, -C(=0)-, -C(=0)NRdC1-6alquila-, -C1-6alquil-C(=0)NRd-, -NRdC(=0)NRd-,NRdC(=0)NRdC1-6alquila-, -NRaC(=0)Rc-, -NRaC(=0)0Rc-, -OC1-6alquil-C(=0)0-, -NRdC1-GaIquiIa-, -Ci-6alquilNRd-, -S-, -S(=0)n-, -NRaS(=0)n, ouS(=0)nN(Ra)-;Cy é um sistema de anel de 5-8 membros monocíclico, 6-12 membros bicí-clico, ou 7-14 membros tricíclico parcialmente ou completamente saturadoou insaturado, o sistema de anel formado de átomos de carbono opcional-mente incluindo 1-3 heteroátomos se monocíclicos, 1-6 heteroátomos sebicíclicos, ou 1-9 se heteroátomos tricíclicos, e em que cada anel do sistemade anel é opcionalmente substituído independentemente com um ou maissubstituintes de R6, C1-8alquila, C1-4haloalquila, halogênio, ciano, nitro, -OC1-6alquila, -NRaRd, -NRdC(=0)Rd, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRd, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, NRaS(=0)mRc ou S(=0)mNRaRd;R6 é um sistema de anel de 5-8 membros monocíclico, 6-12 membros bicí-clico, ou 7-14 membros tricíclico parcialmente ou completamente saturadoou insaturado, o sistema de anel formado de átomos de carbono opcional-mente incluindo 1-3 heteroátomos se monocíclicos, 1-6 heteroátomos sebicíclicos, ou 1-9 heteroátomos se tricíclicos, e em que cada anel do sistemade anel é opcionalmente substituído independentemente com um ou maissubstituintes de C1-8alquila, C1-4haloalquila, halogênio, ciano, nitro, -OC1-6alquila, -NRaRd, -NRdC(=0)Rd, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRd, -0C(=0)Rc, -NRaC(=O)Rc, -NRaS(=0)mRc ou S(=0)mNRaRd;Ra é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-4haloalquila, C1-6alquila,C1-6alquenila, C1-6alquilarila ou arilC1-6alquila:Rb é, independentemente, em cada exemplo, C1-8alquila, C1-4haloalquila, fe-nila, benzila, naftila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado ouinsaturado contendo 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de N, O e S, comnão mais do que 2 dos átomos selecionados a partir de O e S, em que umafenila, benzila, naftila ou anel heterocíclico são substituídos por 0, 1, 2 ou 3substituintes selecionados a partir de C1-6alquila, halogênio, C1-4haloalquila, -OC1-6alquila, ciano e nitro;Rc é, independentemente, em cada exemplo, C1-6alquila, C1-4haloalquila, fe-nila ou benzila;Rd é, independentemente, em cada exemplo, H, C1-6alquila, C1-6alquenila,fenila, benzila, naftila ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturadoou insaturado contendo 1, 2 ou 3 átomos selecionados a partir de N, O e S,com não mais do que 2 dos átomos selecionados a partir de O e S, em quea C1-6alquila, fenila, benzila, naftila e heterociclo são substituídos por 0, 1, 2,-3 ou 4 substituintes selecionados a partir de C1-6alquila, halogênio, C1-4haloalquila, -OC1-6alquila, ciano e nitro,Rb, -C(=0)Rc, -ORb, -NRaRb, -C(=0)0Rc, -C(=0)NRaRb, -0C(=0)Rc, -NRaC(=0)Rc, -NRaS(=0)mRc e -S(=0)mNRaRa;m é 1 ou 2;n é 1 ou 2;contanto que L seja -O- ou -OC1-6alquila-, em seguida, Cy não é fenila.
28. Formulação, de acordo com a reivindicação 27, em que oreferido composto é N-(2-cloro-5-(((-1-feniletil)amino)metil)fenil)-5-metil-3-isoxazolcarboxamida.
29. Formulação, de acordo com a reivindicação 27, em que oreferido composto é N-(2-cloro-5-(((-1-feniletil)amino)metil)fenil)-2-piridinacarboxamida.
30. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que ocomposto é o enantiômero R, o enantiômero S, ou um enantiômero mistura-do de um composto selecionado a partir do grupo consistindo em:N-(3-[2-clorofenil]-propil)-a-metil-3-metoxibenzilamina HCI;N-((6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-1,1 '-bifenil-3-il)metil)-1 -feniletanamina;N-((6-(metilóxi)-4'-((trifluorometil)óxi)-1,1 '-bifenil-3-il)metil)-1 -(1 -naftalenil)etanamina;N-((6-(metilóxi)-4'-((trifluorometil)óxi)-1,1 '-bifenil-3-il)metil)-1 -feniletanamina;-1 -(3-fluorofenil)-N-((6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-1,1 '-bifenil-3-il)metil)etanamina;-1 -(3-clorofenil)-N-((6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-1,1 '-bifenil-3-il)metil)etanamina;N-((1 -etil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-1 H-indol-5-il)metil)-1 -feniletanamina;-1-(6-(metilóxi)-4'-(trifluorometil)-3-bifenilil)-N-(-1-feiletil) etanolamina; eN-((6-cloro-4'-((trifluorometil)óxi)-3-bifenil)metil)-1 -(1 -naftalenil) etanolamina.
31. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que oemulsificador de fosfolipídeo é uma Iecitina de ovo, fosfolipídeos de gema deovo, Iecitina de soja ou fosfolipídeos de feijão-soja.
32. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que oestabilizador de carga é tampão de TRIS em uma concentração de 5 a 20mM.
33. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que oestabilizador de carga é tampão de dietanolamina de 0,05 a 0,3% em peso.
34. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, em que ocomposto calcimimético está presente em uma quantidade de 0,001-110mg/mL.
35. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, tambémcompreendendo glicerol.
36. Formulação, de acordo com a reivindicação 15, em que pHda formulação é de 7 a 9,5.
37. Formulação, de acordo com a reivindicação 20, em que pHda formulação é de 8,0 a 9,5.
38. Formulação, de acordo com a reivindicação 14 tambémcompreende pelo menos um preservativo, antioxidante, agente de tampo-namento, agente de acidificação, agente de alcalização, agente antibacteria-no, agente antifúngico, agente de realce de solubilidade, agente de realce decomplexação, solvente orgânico, eletrólito, sal, estabilizador, modificador detonicidade, agente anti-espumante, ou uma combinação destes.
39. Formulação, de acordo com a reivindicação 38, em que oestabilizador é ácido oléico, ácido linoléico, ácido esteárico, ácido palmítico,ácido decanóico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido icosanóico, ácido beê-nico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido alfa linolênico, ácido ara-quidônico, ácido eicosapentanóico, e sal destes.
40. Formulação, de acordo com a reivindicação 15, em que aformulação é estável em temperaturas de cerca de 50C a cerca de 40°C.
41. Formulação, de acordo com a reivindicação 15, em que aformulação é estável durante e depois auto-clavagem.
42. Formulação, de acordo com a reivindicação 14, tambémcompreendendo um ou mais agentes anestésicos locais.
43. Formulação, de acordo com a reivindicação 42, em que oagente anestésico local é benzocaína ou procaína.
44. Formulação farmacêutica compreendendo uma emulsão deióleo-em-água, a referida emulsão compreende uma fase de óleo de 1 a 30%em peso da referida emulsão contendo:de 0,001 a 5% em peso de um agente de fármaco hidrofóbico ouanfifílico que tipicamente causa irritação no ponto de composto de adminis-tração;de 0,1 a 5% em peso de um emulsificador de fosfolipídeo; euma fase aquosa contendo um estabilizador de carga, em que areferida emulsão contém gotículas que têm uma carga de superfície negativatotal.
45. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44,em que o referido agente irritante hidrofóbico ou anfifílico é selecionado apartir do grupo consistindo em penicilina, um aminoglicosídeo, aminociclitrol,tetraciclina, antibióticos de macrolida, antibióticos de cefalosporina, antimalá-ricos, antiprotozoários, anti-helmínticos, antineoplásicos, benzodiazepinas,fenotiazinas, anestésicos, relaxantes do musculo-esquelético, anti-reumáticos, agentes adrenérgicos, fármacos de peptídeo, fármacos de prote-ína, agente calicmimiméticos e agentes antiinflamatórios não esteróides.
46. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44,em que o referido emulsificador de fosfolipídeo é uma Iecitina de ovo, fosfoli-pídeos de gema de ovo, Iecitina de soja ou fosfolipídeos de feijão-soja.
47. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44,em que o referido emulsificador de fosfolipídeos compreende agente de fos-folipídeos selecionado a partir do grupo consistindo em 1,2-Dilauroil-sn-glicerol (DLG), 1,2-Dimiristoil-sn-glicerol (DMG), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicerol(DPG), 1,2-Distearoil-sn-glicerol (DSG); ácidos fosfatídicos tais como ácido-1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal sódico (DMPA1Na), ácido 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal sódico (DPPA1Na), ácido 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfatídico, sal sódico DSPA,Na); fosfatidilcolinas taiscomo 1,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfocolina (DLPC), 1,2-Dimiristoil-sn-glicero--3-fosfocolina (DMPC), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC); fosfatidi-letanolaminas tais como 1,2-Dilauroil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DLPE),-1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DMPE), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DPPE), 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE); fosfatidilclieróis tais como 1,2-Dilauroil-sn-glicero--3-fosfoglicerol, sal sódico (DLPG), 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol,sal sódico (DMPG)1 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-glicerol, sal deamônio (DMP-sn-1-G,NH4), 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal só-dico (DPPG.Na), 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal sódico(DSPG1Na), 1,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfo-sn-1-glicerol, sal sódico (DSP-sn-1G,Na), fosfatidilserinas tais como 1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfo-L-serina, sal sódico (DPPS1Na), 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina(POPC)1 1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal sódico (POPG1Na),-1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol, sal de amônio (POPG.NH4), 1-Palmitoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (P-Iiso-PC) e 1-Stearoil-2-liso-sn-glicero-3-fosfocolina (S-Iiso-PC) e combinações destes.
48. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44,em que o estabilizador de carga é um tampão, um ácido ou um sal deste.
49. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 48,em que o tampão é selecionado a partir do grupo consistindo em dietanola-mina, glicina, citrato, acetato, histidina, fosfato, carbonato, meglumina, N-metil glicamina e tampões de tris(hidroximetil) aminometano (TRIS).
50. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 48,em que o ácido ou o sal desta é selecionado a partir do grupo consistindoem ácido clorídrico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido de-canóico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácidoicosanóico, ácido beênico, ácido miristoléico, ácido palmitoléico, ácido oléi-co, ácido linoléico, ácido alfa linolênico, ácido araquidônico, ácido eicosapen-tanóico, e sais destes.
51. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-44, em que a fase de óleo compreende um óleo vegetal ou um óleo vegetalhidrogenado.
52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-51, em que o vegetal ou o óleo vegetal hidrogenado é selecionado a partirdo grupo consistindo em óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de rícino,óleo de semente de algodão, óleo de feijão-soja, azeite de oliva, óleo deaçafroa, óleo de hortelã-pimenta, óleo de coco e óleo de semente de palma.
53. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44,em que a fase de óleo é selecionada a partir do grupo consistindo em cerade abelha, vitamina E, ácido oléico, monoglicerídeos de cadeia média, digli-cerídeos, triglicerídeos, triglicerídeos estruturados, e misturas destes.
54. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44,em que a formulação é estável em temperaturas de cerca de 5°C a cerca de-40°C.
55. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44,em que a formulação é estável depois da auto-clavagem.
56. Método de administrar a formulação, de qualquer uma dentreas reivindicações 1 ou 14 a um indivíduo em necessidade deste em que aadministração é intravenosa.
57. Método, de acordo com a reivindicação 56, em que a formu-lação é administrada por meio de infusão.
58. Método, de acordo com a reivindicação 56, em que a formu-lação é administrada por injeção de bolo.
59. Método de preparar a formulação, de acordo com a reivindi-cação 14, compreendendo as seguintes etapas:i. misturar a fase aquosa e o estabilizador de carga;ii. dissolver o composto calcimimético na fase de óleo em umatemperatura elevada; iii. misturar a fase de óleo da etapa (b) e a fase aquosada etapa (a) e o referido emulsificador;iv. homogeneizar a formulação; ev. opcionalmente ajustar pH.
60. Método de tratar um indivíduo em necessidade de um calci-mimético compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente efi-caz de uma formulação, de acordo com a reivindicação 14.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que o referidoindivíduo está sofrendo de hiperparatireoidismo.
62. Método, de acordo com a reivindicação 61, em que a quanti-dade terapeuticamente eficaz diminui os níveis de paratormônio (PTH) noreferido indivíduo.
63. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que o referidoindivíduo está sofrendo de doença crônica renal associada com níveis dePTH elevados e a referida quantidade terapeuticamente eficaz diminui ossintomas da doença renal no referido indivíduo.
64. Método, de acordo com a reivindicação 63, em que o referidoindivíduo está sofrendo de hiperparatireoidismo.
65. Método, de acordo com a reivindicação 64, em que o referidohiperparatireoidismo é hiperparatireoidismo primário.
66. Método, de acordo com a reivindicação 64, em que o referidohiperparatireoidismo é hiperparatireoidismo secundário.
67. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que o referidoindivíduo está sofrendo de hipercalcemia.
68. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz diminui os níveis de cálcio de soro doreferido indivíduo quando comparado aos níveis de cálcio de soro do referidoindivíduo na ausência de administração da referida formulação.
69. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referidaquantidade terapeuticamente eficaz diminui os níveis de fósforo de soro doreferido indivíduo quando comparado aos níveis de fósforo de soro do referi-do indivíduo na ausência de administração da referida formulação.
70. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que o referidoindivíduo está sofrendo de carcinoma de paratireóide.
71. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referidaformulação é administrada em uma quantidade para obter um iPTH menordo que ou igual a 250 pg/ml.
72. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referidaformulação é administrada em uma dose de cerca de 20 mg por dia a cercade 200 mg/dia.
73. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a dosedo referido composto calcimimético na referida formulação é mantida na do-sagem sendo administrada se o indivíduo tiver um iPTH menor do que ouigual a 200 pg/ml.
74. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a dosedo referido composto calcimimético é mantida na dosagem sendo adminis-trada se o indivíduo tem um nível de cálcio de soro menor do que 7,8 mg/dL.
75. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referidaformulação é administrada em combinação com uma composição compre-endendo vitamina D ou um análogo de vitamina D.
76. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referidaformulação é administrada em combinação com outro calcimimético.
77. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que a referidaformulação é administrada em combinação com uma composição compre-endendo um inibidor de citocromo P450 2D6.
78. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que o referidoindivíduo está sofrendo de calcificação vascular e a referida quantidade te-rapeuticamente eficaz diminui a formação, crescimento ou deposição de de-pósitos de cristal de hidroxiapatita de matriz extracelular nos vasos sangüí-neos do referido indivíduo.
79. Método, de acordo com a reivindicação 78, em que o referidoindivíduo está sofrendo de calcificação de vaso sangüíneo coronária, valvu-lar, aórtica, ou outra.
80. Método, de acordo com a reivindicação 60, em que o referidoindivíduo está sofrendo de doença renal policística ou um distúrbio relacio-nado ao podócito.
81. Método, de acordo com a reivindicação 80, em que o referidodistúrbio relacionado ao podócito é podocitopenia, aumentado na largura doprocesso pedicelo, apagamento ou uma diminuição na extensão do diafrag-ma de fenda, uma diminuição de densidade de podócito ou lesão de podóci-to.
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