CN105769765A - 己酸羟孕酮脂肪乳注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种己酸羟孕酮脂肪乳注射液,由如下组分组成:己酸羟孕酮0.1‑100毫克，注射用大豆油100‑300克，磷脂酰甘油10‑40克，卵磷脂5‑20克，甘油4‑10克，EDTA1‑10毫克，注射用水850‑990克。本发明通过采用载药脂肪乳剂的形式制备成均相的液体己酸羟孕酮脂肪乳注射液，长期放置过程中乳滴粒子均匀，稳定性和安全性较高。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种己酸羟孕酮脂肪乳注射液及其制备方法。
己酸羟孕酮(Hydroxyprogesterone Caproate),单用时可用于治疗习惯性流产、月经不调、子宫内膜异位症、功能性子宫出血等。该品为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，无味。该品在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在茶油或蓖麻油中略溶，在水中不溶。该品的熔点(附录ⅥC)为120～124℃。取该品，精密称定，加氯仿溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定(附录ⅥE)，比旋度为+58°至+64°。
己酸羟孕酮具脂溶性而不溶于水。将难溶或微溶于水的药物制成快速递送制剂，同时避免首过效应导致的有害副作用，常用的方法包括制成静脉注射制剂。
将难溶或微溶于水的药物制成静脉注射制剂，常用的解决方法有：1.制成可溶性盐；2.加入助溶剂；3.使用混合溶剂；4.使用增溶剂。
自1961年空白脂肪乳Intralipid在瑞典被正式批准用于临床以来，静脉注射用营养型脂肪乳已得到广泛应用，它用作肠外营养的重要组成部分，为危重患者提供营养。而近年来，随着疾病治疗的需要以及研究的进一步深入，脂肪乳的研究不再局限在肠外营养的应用上，将药物溶于脂肪油中经卵磷脂乳化再分散于水相中制成100-1000nm的载药脂肪乳，可以增加给药途径的选择性，大量应用于静脉注射、肺部、眼部和鼻腔给药等方面。含药脂肪乳注射液中，大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触，对于易水解或对水敏感的药物，起到了增加稳定性的作用。脂肪乳避免了引入有机溶剂产生静脉注射刺激性。
然而，并不是所有的难溶性药物都可制成脂肪乳注射液，并且也可能出现稀释时药物析出、注射部位疼痛或引发静脉炎、附加剂对人体产生毒性等问题。因此,开发己酸羟孕酮的脂肪乳注射液是有价值的，同时需要克服大量的技术问题。
技术方案
己酸羟孕酮脂肪乳注射液，由如下组分制备而得：
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠0.1-1克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
本发明的技术方案优选如下：
己酸羟孕酮脂肪乳注射液，由如下组分制备而得：
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
己酸羟孕酮0.1-100毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
所述乳化剂是卵磷脂，可以是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂中的任一种
本发明涉及己酸羟孕酮脂肪乳注射液,制备工艺如下：
配料系统的准备：整个配料系统用沸水115℃～121℃高温灭菌处理，排除整个配料系统 内的空气，并以氮气置换，如此反复3～5次；
备用水的制备：向初乳罐中放入适量的注射用水，充氮气驱氧，保温25～30℃，备用；
水相的制备：取注射用水10％、甘油、EDTA，置水相罐内，115℃～121℃高温灭菌15min，降温至25～30℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至25～30℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、磷脂酰甘油、和/或、中链甘油三酯于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至30℃～45℃，在氮气流的保护下缓缓加入卵磷脂，高速搅拌至卵磷脂分散均匀；
初乳液配制：将油相和水相按照一定比例(1:5-1:20)通过乳化泵混合，补加注射用水至全量，控制温度30℃～45℃，用氢氧化钠调节初乳pH至8.0～8.5；
充氮灌装：均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净输液瓶中、轧塞、封口，使瓶中残氧量小于3％；所述过滤是经5μm微孔滤膜过。
旋转灭菌：轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中，115℃～121℃热压旋转灭菌30～45分钟。
本发明涉及己酸羟孕酮脂肪乳注射液,制备工艺如下：
高压均质：使初乳液在氮气流保护下，在两罐之间，通过均质机，调节好一定压力和温度，进行均质，压力采用一级阀压力150bar，二级阀压力500bar，将初乳反复均质(2-6次)，至药液pH为8.0～8.5，温度30℃～45℃，乳粒合格；
低压匀化：卸下一级压力，调节二级压力为80bar，经热交换器降温至28～32℃。
本发明涉及己酸羟孕酮脂肪乳注射液,制备工艺如下：
油相的制备：油相罐蒸汽烘干，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、磷脂酰甘油、和/或、中链甘油三酯、油酸、或、油酸钠、或、维生素E于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至30℃～45℃，在氮气流的保护下缓缓加入卵磷脂，高速搅拌至卵磷脂分散均匀。
工艺优选过程:
将己酸羟孕酮原料药分别放入30℃-70℃的恒温箱中，分别于第0、5、10天取样，精密量取己酸羟孕酮原料药适量，加甲醇稀释至每1mL约含己酸羟孕酮0.1mg的溶液。HPLC测定己酸羟孕酮的含量变化。
己酸羟孕酮在30℃-70℃温度条件下，在45℃之后分解产生杂质明显增加。
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的用油种类以及用量的优化(N＝3，X±s)。
己酸羟孕酮0.4mg，注射用大豆油10-100g,
己酸羟孕酮0.4mg，注射用中链甘油三酯10-100g。
己酸羟孕酮0.4mg，注射用大豆油5-50g，注射用中链甘油三酯5-50g，
制备载药脂肪乳剂，前提条件是主药应在注射用油中具有一定量的溶解度。否则无法制备出稳定的载药脂肪乳剂。本发明的己酸羟孕酮脂肪乳注射液，拟是一种长期储存的载药脂肪乳剂，至少应在2年内稳定。故一定要保证所选的注射用油对己酸羟孕酮有足够的溶解度，和稳定性，还需要提高注射用油的载药量。
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的油相的工艺改进
本研究中，直接将己酸羟孕酮和磷脂加入到油相中，40℃加热1.0h后仍有不溶物质，说明药物未完全溶解于油相中，且高温长时间的溶解对己酸羟孕酮的化学稳定性也很不利。先将己酸羟孕酮和蛋黄卵磷脂溶解于适量无水乙醇中，30-40℃加热0.5h，然后氮气流下挥去乙醇加入油相。
本研究中，直接将己酸羟孕酮和磷脂加入到油相中，40℃加热1.0h后仍有不溶物质，说明药物未完全溶解于油相中，且高温长时间的溶解对己酸羟孕酮的化学稳定性也很不利。先将己酸羟孕酮和蛋黄卵磷脂溶解于适量无水乙醇中，加入适量的辅助乳化剂，30-40℃加热0.5h，然后氮气流下挥去乙醇加入油相。
实验结果显示，药物和蛋黄卵磷脂通过无水乙醇加热之后溶解迅速而完全，但是，加入辅助乳化剂之后，溶解更加迅速而完全，能够避免磷脂和药物长时间加热引起的降解，能够得到澄清的载药油相，4-6℃的冷藏条件下储存72小时保持澄清。
辅助乳化剂为磷脂酰甘油(PG)，选自蛋黄中提取的蛋黄磷脂酰甘油(EPG)，合成的磷脂酰甘油或其组合，其中合成的磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)，二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)，二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油(POPG)，二芥酰磷脂酰甘油(DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)。
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的无水乙醇、磷脂酰甘油以及加热温度的优化(N＝3，X±s)。
己酸羟孕酮0.4mg，蛋黄卵磷脂8g，注射用大豆油8g，35℃加热0.5h
己酸羟孕酮0.4mg，蛋黄卵磷脂8g，无水乙醇0.5g，注射用大豆油8g，45℃加热0.5h
己酸羟孕酮0.4mg，蛋黄卵磷脂8g，蛋黄磷脂酰甘油4g，无水乙醇1g，注射用大豆油8g，35℃加热0.5h
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的卵磷脂用量的优化(N＝3，X±s)。
己酸羟孕酮2mg，注射用大豆油40g，无水乙醇2g，油酸0.2g,甘油5g，蛋黄磷脂酰甘油20g，蛋黄卵磷脂1-40g，注射用水加至500mL。
当蛋黄卵磷脂的含量增高到一定程度时,脂肪乳粒径不再降低,而成饱和状态,蛋黄卵磷 脂优选为20g/1000ml。
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的油酸用量的优化(N＝3，X±s)。
己酸羟孕酮2mg，注射用大豆油40g，无水乙醇2g，油酸0.05-0.8g,甘油5g，蛋黄磷脂酰甘油20g，蛋黄卵磷脂10g，注射用水加至500mL。
当油酸的含量增高到一定程度时,脂肪乳粒径不再降低,而成饱和状态,油酸优选为4g/1000ml。
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的处方优化。
通过单因素实验，以外观、粒径等指标来评价，研究并探讨了稳定剂以及抗氧剂对己酸羟孕酮脂肪乳注射液的影响。
己酸羟孕酮2mg，注射用大豆油40g，无水乙醇2g，油酸0.05g,甘油5g，蛋黄磷脂酰甘油20g，蛋黄卵磷脂8g，EDTA(0-4mg),VE(0-4g),注射用水加至500mL。40℃放置10天的质量评价。
匀化压力的优选
药液原料组成:己酸羟孕酮2mg，注射用大豆油40g，无水乙醇2g，油酸0.05g,甘油5g，蛋黄磷脂酰甘油20g，蛋黄卵磷脂8g，EDTA2mg,VE2g,注射用水加至500mL。
高压均质：使初乳液在氮气流保护下，在两罐之间，通过均质机，调节好一定压力和温度，进行均质，压力采用一级阀压力(100、150、200)bar，二级阀压力(500、550、600)bar，将初乳反复均质(3次)，至药液pH为8.0～8.5，温度30℃～45℃，乳粒合格；
取初乳液500mL9克进行压力优选，评价指标包括：用200-300nm以上粒子占100nm以上粒子的百分数.
匀化温度、次数的优选
药液组成:己酸羟孕酮2mg，注射用大豆油40g，无水乙醇2g，油酸0.05g,甘油5g，蛋黄磷脂酰甘油20g，蛋黄卵磷脂8g，EDTA2mg,VE2g,注射用水加至500mL。
高压均质：使初乳液在氮气流保护下，在两罐之间，通过均质机，调节好一定压力和温度，进行均质，压力采用一级阀压力150bar，二级阀压力500bar，将初乳反复均质(2、3、4次)，至药液pH为8.0～8.5，温度(25、30、35、40、45)℃，乳粒合格；
取初乳液500mL9克进行压力优选，评价指标包括：用200-300nm以上粒子占100nm以上粒子的百分数.
具体实施方案
实施例1
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的原料组成:己酸羟孕酮5毫克，适量无水乙醇，注射用大豆油80克，蛋黄磷脂酰甘油10g，蛋黄卵磷脂20克，甘油10克，EDTA5毫克，加注射用水100克。
配料系统的准备：整个配料系统用沸水115℃高温灭菌处理，排除整个配料系统内的空气，并以氮气置换，如此反复3次；
备用水的制备：向初乳罐中放入适量的注射用水，充氮气驱氧，保温2530℃，备用；
水相的制备：取注射用水10％、甘油，置水相罐内，115℃高温灭菌15min，降温至25℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至25℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、蛋黄磷脂酰甘油、适量无水乙醇于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至35℃，挥去乙醇，在氮气流的保护下缓缓加入蛋黄卵磷脂，高速搅拌至蛋黄卵磷脂分散均匀；
初乳液配制：将油相和水相按照一定比例(1:15)通过乳化泵混合，补加注射用水至全量，控制温度35℃，用氢氧化钠调节初乳pH至8.2；
高压均质：使初乳液在氮气流保护下，在两罐之间，通过均质机，调节好一定压力和温度，进行均质，压力采用一级阀压力150bar，二级阀压力500bar，将初乳反复均质(3次)，至药液pH为8.0，温度35℃，乳粒合格；
低压匀化：卸下一级压力，调节二级压力为80bar，经热交换器降温至28℃。
充氮灌装：均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净输液瓶中、轧塞、封口，使瓶中残氧量小于3％；所述过滤是经5μm微孔滤膜过。
旋转灭菌：轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中，115℃压旋转灭菌30分钟。
实施例2
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的原料组成:己酸羟孕酮5毫克，注射用大豆油80克，蛋黄磷脂酰甘油10g，蛋黄卵磷脂20克，油酸钠0.05克，甘油10克，EDTA5毫克，加注射用水100克。
水相的制备：取注射用水10％、甘油，EDTA，置水相罐内，115℃高温灭菌15min，降温至25℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至25℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰甘油、适量无水乙醇、油酸钠于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至35℃，挥去乙醇，在氮气流的保护下缓缓加入蛋黄卵磷脂，高速搅拌至蛋黄卵磷脂分散均匀；
其余制备步骤同实施例1。
实施例3
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的原料组成:己酸羟孕酮5毫克，注射用大豆油80克，蛋黄磷脂酰甘油10g，蛋黄卵磷脂20克，油酸5克，甘油10克，EDTA5毫克，加注射用水100克。
水相的制备：取注射用水10％、甘油，EDTA，置水相罐内，115℃高温灭菌15min，降温至25℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至25℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、蛋黄磷脂酰甘油、适量无水乙醇、油酸于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至35℃，挥去乙醇，在氮气流的保护下缓缓加入蛋黄卵磷脂，高速搅拌至蛋黄卵磷脂分散均匀；
其余制备步骤同实施例1。
实施例4
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的原料组成:己酸羟孕酮5毫克，注射用大豆油20克，蛋黄磷脂酰甘油10g，蛋黄卵磷脂20克，油酸钠5克，维生素E5克，甘油10克，EDTA5毫克，加注射用水100克。
水相的制备：取注射用水10％、甘油，EDTA，置水相罐内，115℃高温灭菌15min，降温至25℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温 至25℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、蛋黄磷脂酰甘油、适量无水乙醇、油酸钠、维生素E于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至35℃，挥去乙醇，在氮气流的保护下缓缓加入蛋黄卵磷脂，高速搅拌至蛋黄卵磷脂分散均匀；
其余制备步骤同实施例1。
实施例5
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的原料组成:己酸羟孕酮5毫克，注射用大豆油20克，蛋黄磷脂酰甘油10g，蛋黄卵磷脂20克，油酸0.05克，维生素E5克，甘油10克，EDTA5毫克，加注射用水100克。
水相的制备：取注射用水10％、甘油，EDTA，置水相罐内，115℃高温灭菌15min，降温至25℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至25℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、蛋黄磷脂酰甘油、适量无水乙醇、维生素E于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至35℃，挥去乙醇，在氮气流的保护下缓缓加入蛋黄卵磷脂，高速搅拌至蛋黄卵磷脂分散均匀；
其余制备步骤同实施例1。
实施例6
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的原料组成:己酸羟孕酮5毫克，注射用大豆油20克，蛋黄磷脂酰甘油10g，中链甘油三酯10克，蛋黄卵磷脂10克，甘油10克，EDTA5毫克，加注射用水100克。
水相的制备：取注射用水10％、甘油，EDTA，置水相罐内，115℃高温灭菌15min，降温至25℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至25℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、蛋黄磷脂酰甘油、中链甘油三酯、适量无水乙醇、中链甘油三酯于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至35℃，挥去乙醇，在氮气流的保护下缓缓加入蛋黄卵磷脂，高速搅拌至蛋黄卵磷脂分散均匀；
其余制备步骤同实施例1。
实施例7
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的原料组成:己酸羟孕酮5毫克，注射用大豆油20克，中链甘油三酯25克，蛋黄磷脂酰甘油10g，蛋黄卵磷脂20克，油酸钠0.05克，甘油10克，EDTA5毫克，加注射用水100克。
水相的制备：取注射用水10％、甘油，EDTA，置水相罐内，115℃高温灭菌15min，降温至25℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至25℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、蛋黄磷脂酰甘油、中链甘油三酯、适量无水乙醇、中链甘油三酯、油酸钠于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至35℃，挥去乙醇，在氮气流的保护下缓缓加入蛋黄卵磷脂，高速搅拌至蛋黄卵磷脂分散均匀；
其余制备步骤同实施例1。
实施例8
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的原料组成:己酸羟孕酮5毫克，注射用大豆油20克，蛋黄磷脂酰甘油10g，中链甘油三酯25克，蛋黄卵磷脂20克，油酸0.05克，甘油10克，EDTA5毫克，加注射用水100克。
水相的制备：取注射用水10％、甘油，EDTA，置水相罐内，115℃高温灭菌15min，降温至25℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至25℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、蛋黄磷脂酰甘油、中链甘油三酯、适量无水乙醇、中链甘油三酯、油酸于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至35℃，挥去乙醇，在氮气流的保护下缓缓加入蛋黄卵磷脂，高速搅拌至蛋黄卵磷脂分散均匀；
其余制备步骤同实施例1。
实施例9
己酸羟孕酮脂肪乳注射液的原料组成:己酸羟孕酮5毫克，注射用大豆油20克，蛋黄磷脂酰甘油10g，中链甘油三酯25克，蛋黄卵磷脂20克，油酸0.05克，维生素E5克，甘油10克，EDTA5毫克，加注射用水100克。
水相的制备：取注射用水10％、甘油，EDTA，置水相罐内，115℃高温灭菌15min，降温 至25℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充氮气驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至25℃，备用；
油相的制备：蒸汽烘干油相罐，称取己酸羟孕酮、注射用大豆油、蛋黄磷脂酰甘油、中链甘油三酯、适量无水乙醇、中链甘油三酯、油酸、维生素E于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至35℃，挥去乙醇，在氮气流的保护下缓缓加入蛋黄卵磷脂，高速搅拌至蛋黄卵磷脂分散均匀；
其余制备步骤同实施例1。
实施例10
本发明脂肪乳注射液具有很好的稳定性和临床安全性，按照实施例1-9制备本发明脂肪乳注射液(C8～24)，灭菌条件选择117℃热压旋转灭菌35min，得本发明产品1-9。将其放置在室温环境中，分别于刚放置时，放置3、6、12、24个月取样品检验，观察其性状和测定PH值、乳粒、细菌、中链甘油三酯含量、脂肪含量、溶血磷脂及己酸羟孕酮含量，试验结果如下：
本发明脂肪乳注射液在室温存放24个月后，产品性状未发生变化。
乳粒较小、较均匀。没有大于500nm的乳粒，200～300nm的乳粒占99.1％以上。微生物均合格。注射用大豆油、中链甘油三酯含量同存放初期相比基本没有变化。溶血磷脂含量、己酸羟孕酮，与存放初期相比基本没有变化。
本发明实施例1-9产品过敏试验结果为阴性。本发明产品1-9溶血试验结果为阴性。静脉滴注本发明产品1-9无明显血管刺激作用。
本发明的己酸羟孕酮脂肪乳注射液选择性递送活性药物，避免胃肠刺激和活性剂在胃肠道中的失活。在无胃肠道失活的情况下，较少的活性剂即可产生治疗效果。此外，本发明的己酸羟孕酮脂肪乳注射液快速释放药物活性剂以将其迅速输送入患者血流中，改善生物利用度，快速产生疗效。
实施例11
取本发明实施例1-9产品5mg，用50ml乙醇溶解，按照如下方法进行己酸羟孕酮的含量检测
色谱条件ACQUITY BEH C18色谱柱(50mm×2.1mm ID，1.7μm)(美国Waters公司)；
流动相A：2mmol醋酸水溶液，流动相B：乙腈，
梯度洗脱：
0～10min，40％～65％B；
10～20min，90％B；
20～30min，90％～40％B；
30min，40％B；
流速：0.2mL·min-1；柱温：35℃；进样体积：5μL。
该检测方法，分离效果好，效率高。
Claims (2)
1.一种己酸羟孕酮脂肪乳注射液,其特征在于:由如下组分组成:
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克；或；
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠0.1-1克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克；或；
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克；或；
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克；或；
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油100-300克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克；或；
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克；或；
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克；或；
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克；或；
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸钠1-10克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克；或；
己酸羟孕酮0.1-100毫克，注射用大豆油5-80克，中链甘油三酯5-80克，磷脂酰甘油10-40克，卵磷脂5-20克，油酸0.1-1克，甘油4-10克，维生素E1-10克，EDTA1-10毫克，注射用水850-990克。
2.根据权利要求1的己酸羟孕酮脂肪乳注射液,其特征在于:卵磷脂为蛋黄卵磷脂，磷脂酰甘油为蛋黄磷脂酰甘油。
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