CN102188374A - 一种中长链脂肪乳注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种注射剂中长链脂肪乳注射液的制备工艺。本发明提供了一种稳定性更高的中长链脂肪乳注射液。经完全隔氧制备工艺及更优工艺条件的选取，本发明处方工艺制备的中长链脂肪乳输液液，克服了现有技术中长链脂肪乳稳定性差、放置易发生质变等的不足，制备出的本发明中长链脂肪乳注射液具有高稳定性。

Description

一种中长链脂肪乳注射液及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)，本发明同时提供了其制备方法。

背景技术

新一代的脂肪乳剂——中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)(LipofundinMCT/LCT)，为需要接受静脉营养的病人提供能量和必需脂肪酸。组方采用机体更易吸收的中链甘油三酸酯(MCT)作为能源，同时保留了部分的LCT作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了MCT在体内易水解，氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了LCT脂肪乳剂的不足。与LCT脂肪乳剂相比，中/长链脂肪乳具有更快地提供能量，更好地促进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫功能的营养效果。尤其适用于因病理状态引起的肉毒碱转运酶缺乏或活性降低而不能利用长链甘油三酸酯的病者。

脂肪乳剂属O/W型乳剂，是由两种互不相溶的液相组成的非均相分散系统，在动力学分类上属不稳定体系。中/长链脂肪乳注射液由于其处方中含有5％的MCT，MCT是由含有6～12个碳原子的饱和脂肪酸组成，其分子量小于LCT，而水溶性却较LCT高100倍左右。从O/W型乳剂形成原理分析，在乳化剂确定的条件下，油的碳氢链越长，油相亲脂性越强，乳剂的稳定性越好。反之则稳定性相对较差。与长链脂肪乳相比，中/长链脂肪乳注射液由于MCT的加入使得在整个体系中油相亲脂性相对降低，在均质过程易出现浮油，乳粒分布不均匀等现象，增大了制备难度。脂肪乳剂属高营养型注射剂，容易被氧化，使产品在放置过程中容易不稳定。工艺条件对中/长链脂肪乳注射液极为严格，主要在均质压力、均质温度、pH值的控制、残氧量、灭菌温度和时间等方面。

工艺条件如果控制不好，容易造成产品质量不合格，且易产生对人体有害的物质溶血磷脂、甲氧基苯胺。质量方面表现为乳粒过大，无菌不能保证，放置过程中pH值不稳定，出现油水分离等。

发明内容

本发明目的是将制备工艺参数控制在一定合适的范围，提供了一种质量稳定的中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)注射液。

本发明提供了一种中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)的制备方法，该方法可以使制备出的中/长链脂肪乳注射液质量稳定、临床耐受性好。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

1.配料系统的处理：配制前整个配料系统用沸水煮30分钟灭菌处理。排除整个配料系统内的空气，并以氮气置换，如此反复3～5次。

2.备用水的制备：向初乳罐中放入适量的注射用水，充N2驱氧，保温75～80℃，备用。

3.水相的制备：取约总配料量20％的注射用水加入甘油，置水相罐内，100℃煮沸15min，降温至75～80℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充N₂驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至75～80℃，备用。

4.油相的制备：油相罐蒸汽烘干，称取大豆油和中链甘油三酸酯于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至75℃～80℃，在氮气流的保护下缓缓加入处方量的卵磷脂，高速搅拌至卵磷脂分散均匀。

5.初乳的制备：将油相和水相按照一定比例通过乳化泵混合，补加注射用水至全量，控制温度50-60℃，用氢氧化钠调节初乳pH至9.1～9.5。将初乳液经过乳化泵均质乳化完全。

6.高压均质：使药液在氮气流保护下，在两罐之间，通过均质机，调节好一定压力和温度，进行均质，压力采用一级阀压力700bar，二级阀压力120bar，将初乳反复均质，至药液pH为8.3～8.8，乳粒合格。

7.低压匀化：卸下一级压力，调节二级压力为80bar，经热交换器降温至28～32℃。

8.充氮灌装：均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净输液瓶中、轧塞、封口，使瓶中残氧量小于3％。

9.旋转灭菌：轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中，115℃～121℃热压旋转灭菌30～45分钟。

为了说明本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)具有很好的稳定性且相关物质少、纯度较高，按照实施例1制备本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)，灭菌条件选择117℃热压旋转灭菌35min，得本发明产品一。配方、工艺与实施例1相同，其中去掉圈⑤中控制温度60℃，分别选择65、70、75、80℃，得到对比产品a、b、c、d。其性状和测定PH值、乳粒、无菌、中链甘油三酯含量、脂肪含量、溶血磷脂及甲氧基苯胺值，试验结果如下：

由表1可以看出，对比产品中脂肪、中链甘油三酯含量有所下降，相关物质甲氧基苯胺大大增加，且已经超出中长链脂肪乳质量标准，由此可对比出本发明产品稳定性好、产品质量高。

表1中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)温度改变试验结果

为了说明本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)具有很好的稳定性，优良的制备工艺，按照实施例1制备本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)，灭菌条件选择117℃热压旋转灭菌35min，得本发明产品一。配方、工艺与实施例1相同，其中去掉圈⑤中控制Ph至9.3，分别选择6、7、7.5、8.5，得到对比产品e、f、g、h。实验结果如下：

表2中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)pH改变试验结果

由表2可以看出，对比产品e、f、g中出现了0.5μm以上颗粒，且四种对比产品的pH值在质量标准下限附近，对比可得，本发明产品稳定性好，所选工艺先进。

为了说明本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)具有很好的稳定性，工艺先进，如权力要求2、3、4、5、7、9所述，整个制备工艺从起始系统环境、注射用水、水相、油相等的制备、灌封均在氮气驱氧保护下进行，按实施例1得到本发明产品一。配方与实施例1相同，在制备过程中，不充氮驱氧，制得对比产品i，放置一段时间后，试验结果检测结果为，对比产品i中甲氧基苯胺值高达8.5，过氧化值变大，静置一段时间产品出现分层现象。

为了说明本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)具有很好的稳定性和临床安全性，按照实施例1制备本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)，灭菌条件选择117℃热压旋转灭菌35min，得本发明产品一。将其放置在室温环境中，分别于刚放置时，放置3、6、12、24个月取样品检验，观察其性状和测定PH值、乳粒、无菌、中链甘油三酯含量、脂肪含量、溶血磷脂及甲氧基苯胺值，试验结果如下：

表3中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)室温考察稳定性试验结果

从表3可以看出，本发明中/长链脂肪乳注射液(C_8～24)在室温存放24个月后，产品性状未发生变化。没有大于0.5um的乳粒，0.2～0.3μm的乳粒占98％以上，说明乳粒较小、较均匀。无菌均合格，无菌保证水品较高。脂肪、中链甘油三酯含量同存放初期相比基本没有变化。溶血磷脂含量、甲氧基苯胺值均较小，与存放初期相比基本没有变化。说明本发明质量稳定性好。

药理毒理研究

受试物组采用上述本发明产品一。

1.过敏性试验

取豚鼠18只，分为阴性对照(0.9％氯化钠注射液)组、受试物组及阳性对照(5％卵白蛋白生理盐水)组，每组6只。各组动物间日腹腔注射相应药液0.5ml/只，连续3次。分别在第一次注射后14日及21日每组各取3只豚鼠静脉注射相应药液1ml/只，观察注射后15分钟内各组豚鼠有无过敏反应。

试验结果：过敏试验结果为阴性。

2.溶血性试验

取供试家兔1只，心脏穿刺采血10ml，放入盛有无菌玻璃珠的三角瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白，使成脱纤血液，置刻度离心管中加入适量的生理盐水摇匀，以3000转/分离心，每次10分钟，弃去上清液，反复洗3-4次，至离心后上清液无色为止，将所得细胞用生理盐水配成2％的红细胞混悬液，供试验用。

取试管7支，按配比加入2％的红细胞混悬液、生理盐水或蒸馏水，轻轻混匀后，于37℃水浴中放置0.5小时，然后分别加入不同量的供试品，摇匀后，置37℃水浴，分别观察各管在15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时时有无溶血及红细胞凝集现象。

试验结果：溶血试验结果为阴性。

3.血管刺激性试验

新西兰兔6只，按体重随机分为双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液给药组及0.9％氯化钠注射液对照组，每组3只。将动物固定于兔箱内，左侧耳缘静脉滴注相应药液，滴注量均为10ml/kg，滴注速度1ml/分钟。每日1次，连续3天。滴注期间及滴注后，注意观察滴注部位有无红肿、充血、出血和坏死等刺激作用。在末次给药24小时后，将动物处死，剪下左侧兔耳距进针部位近心端1cm处取材，进行病理组织学检查。

试验结果：静脉滴注本发明产品一无明显血管刺激作用。

临床药理毒理试验结果表明，本发明临床用药较安全。

具体实施例

为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明绝不仅限于此。

实施例1

①配料系统的处理：配制前整个配料系统用沸水煮30分钟灭菌处理。排除整个配料系统内的空气，并以氮气置换，如此反复三次。

②备用水的制备：向初乳罐中放入适量的注射用水，充N₂驱氧，保温75～80℃，备用。

③水相的制备：取约总配料量20％的注射用水加入6.25kg甘油，置水相罐内，100℃煮沸15min，降温至80℃，通过0.45μm钛棒打入初乳罐，与备用水混合均匀，继续充N₂驱氧，加入约100ml 1mol/L的氢氧化钠溶液混合均匀，保温至80℃，备用。

④油相的制备：油相罐蒸汽烘干，称取25kg大豆油和25kg中链甘油三酸酯于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至80℃，在氮气流的保护下缓缓加入3kg卵磷脂，高速搅拌至卵磷脂分散均匀。

⑤初乳的制备：将油相和水相按照一定比例通过乳化泵混合，补加注射用水至全量，控制温度60℃，用氢氧化钠调节初乳pH至9.3。将初乳液经过乳化泵均质乳化完全。

⑥高压均质：使药液在氮气流保护下，在两罐之间，通过均质机，调节好一定压力和温度，进行均质，压力采用一级阀压力700bar，二级阀压力120bar，将初乳反复均质4次，至药液pH为8.6，乳粒合格。

⑦低压匀化：卸下一级压力，调节二级压力为80bar，经热交换器降温至28～32℃。

⑧充氮灌装：均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净输液瓶中、轧塞、封口，使瓶中残氧量小于3％。

⑨旋转灭菌：轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中，117℃热压旋转灭菌35分钟。

实施例2

①配料系统的处理：配制前整个配料系统用沸水煮30分钟灭菌处理。排除整个配料系统内的空气，并以氮气置换，如此反复5次。

②备用水的制备：向初乳罐中放入适量的注射用水，充N2驱氧，保温75℃，备用。

③水相的制备：取约总配料量20％的注射用水加入6.25kg甘油，置水相罐内，100℃煮沸15min，降温至75℃，通过0.45μm钛棒打入初乳罐，与备用水混合均匀，继续充N₂驱氧，加入约100ml 1mol/L的氢氧化钠溶液混合均匀，保温至75℃，备用。

④油相的制备：油相罐蒸汽烘干，称取25kg大豆油和25kg中链甘油三酸酯于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至75℃℃，在氮气流的保护下缓缓加入3kg卵磷脂，高速搅拌至卵磷脂分散均匀。

⑤初乳的制备：将油相和水相按照一定比例通过乳化泵混合，补加注射用水至全量，控制温度50-60℃，用氢氧化钠调节初乳pH至9.5。将初乳液经过乳化泵均质乳化完全。

⑥高压均质：使药液在氮气流保护下，在两罐之间，通过均质机，调节好一定压力和温度，进行均质，压力采用一级阀压力700bar，二级阀压力120bar，将初乳反复均质4次，至药液pH为8.8，乳粒合格。

⑦低压匀化：卸下一级压力，调节二级压力为80bar，经热交换器降温至28～32℃。

⑧充氮灌装：均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净输液瓶中、轧塞、封口，使瓶中残氧量小于3％。

⑨旋转灭菌：轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中，117℃热压旋转灭菌45分钟。

Claims (9)

1.一种注射剂中长链脂肪乳注射液的制备工艺，其特征在于，它提供了一种稳定性高的制备工艺，包括将整个制备过程置于氮气N₂保护下进行；还包括，选择了更稳定的乳化条件和均质条件。

2.一种如权利要求1所述的配料系统的处理：配制前整个配料系统用沸水煮30分钟灭菌处理。排除整个配料系统内的空气，并以氮气置换，如此反复3～5次。

3.一种如权利要求2所述的备用水的制备：向初乳罐中放入适量的注射用水，充N2驱氧，保温75～80℃，备用。

4.一种如权利要求3所述的水相的制备：取约总配料量20％的注射用水加入处方量的甘油，置水相罐内，100℃煮沸15min，降温至75～80℃，通过滤器与备用水混合均匀，继续充N₂驱氧，加入氢氧化钠溶液混合均匀，保温至75～80℃，备用。

5.一种如权利要求4所述的油相的制备：油相罐蒸汽烘干，称取大豆油和中链甘油三酸酯于油相罐内，打开氮气从底部鼓泡，搅拌均匀，加热至75℃～80℃，在氮气流的保护下缓缓加入处方量的卵磷脂，高速搅拌至卵磷脂分散均匀。

6.一种如权利要求5所述的初乳的制备：将油相和水相按照一定比例通过乳化泵混合，补加注射用水至全量，控制温度50-60℃，用氢氧化钠调节初乳pH至9.1～9.5。将初乳液经过乳化泵均质乳化完全。

7.一种如权利要求6所述的均质包括以下两部分：

①高压均质：使药液在氮气流保护下，在两罐之间，通过均质机，调节好一定压力和温度，进行均质，压力采用一级阀压力700bar，二级阀压力120bar，将初乳反复均质，至药液pH为8.3～8.8，乳粒合格。

②低压匀化：卸下一级压力，调节二级压力为80bar，经热交换器降温至28～32℃。

8.一种如权利要求7所述的乳液的充氮灌装：均匀乳液经过滤器过滤在氮气流保护下灌装于用常规法洗净输液瓶中、轧塞、封口，使瓶中残氧量小于3％。

9.一种如权利要求9所述的旋转灭菌：轧盖后瓶装乳液置高压蒸汽旋转灭菌柜中，115℃～121℃热压旋转灭菌30～45分钟。