CN101045042B - 丙泊酚注射液及制备方法 - Google Patents

Abstract

丙泊酚注射液及其制备方法。其丙泊酚注射液由活性成份丙泊酚加辅料注射用油、乳化剂、等渗调节剂及注射用水所组成。制备方法是在惰性气体环境下，向加热的注射用油加入乳化剂、丙泊酚，高速搅拌均匀作为油相；将等渗调节剂加入适量的注射用水中混匀后过滤成水相；在高速搅拌下，将油相和水相混合并继续高速搅拌成初乳，调节初乳的pH至7.0～9.0，加注射用水至1000ml，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，过滤后，灌装、通氮、熔封、灭菌、冷却后即得丙泊酚注射液。本发明的丙泊酚注射液不含金属离子络合剂依地酸二钠，提高了用药的安全性。制成的水包油乳剂稳定性良好，临床副反应小，室温贮存二年，其含量、有关物质均符合质量标准。

Description

丙泊酚注射液及制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物技术领域，尤其是指丙泊酚注射液及其制备方法，特别涉及供静脉注射用的丙泊酚注射液及其制备方法，。

背景技术

丙泊酚注射液为一种新型烷基苯类静脉麻醉剂，它可用于快速诱导麻醉或维持麻醉及镇静，其诱导麻醉快速而平稳，兴奋作用与甲己炔比妥钠相比发生率少，但高于硫喷妥钠。

丙泊酚注射液主要优点为诱导麻醉快，给药后的苏醒、恢复也快，用于较短时间手术诱导麻醉，意识恢复比硫喷妥钠快，用于普通麻醉或镇静后的苏醒明显优于其它常用静注麻醉剂。病人苏醒后对手术无记忆，且不再出现嗜睡、眩晕及其它不良反应；并有一定的抗呕吐作用，故特别适用于短小手术和一些短时间痛苦性检查、治疗等。在欧洲和美国已批准用于儿童的麻醉，在美国也准许用于神经外科的麻醉。

丙泊酚注射液已由英国Zeneca公司在美国、德国等国销售。年销售额达5.6亿美金。94年进入我国内市场销售，并在临床上推广应用。商品名为得普利麻，进口注册证号为X930362和X930363。其浓度为1％，规格有20ml与50ml。前者主要用于诱导麻醉和短小手术麻醉，后者用于维持麻醉。

国内现有如下注射液专利，如中国专利申请号为CN01810092.9公开的含丙泊酚的脂肪乳剂，国外美国专利US 005731355及Astrazeneca公司等生产的丙泊酚注射液(商品名为得普利麻)。在上述药物注射液的配方中均采用金属离子络合剂依地酸二钠解决丙泊酚的稳定性。但国家SFDA检索了国内外多篇文献，认为依地酸二钠可与血液中钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药制剂中依地酸二钠的用量。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种不含金属离子络合剂依地酸二钠的丙泊酚注射液，该丙泊酚注射液制成的水包油乳剂稳定性良好，临床付反应小，室温贮存二年，其含量、有关物质均符合质量标准，有利于工厂大规模生产。

本发明的另一目的是提供一种丙泊酚注射液的制备方法。该方法能使得丙泊酚注射液在水中形成稳定的分散相，平均粒径≤0.5μm。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明提供的一种丙泊酚注射液，由活性成分丙泊酚加辅料注射用油、乳化剂、等渗调节剂及注射用水组成，其配方如下：

丙泊酚         5～20g

注射用油       50～300g

乳化剂         5～30g

等渗调节剂     10～50g

注射用水加至   1000ml。

在本发明一个较好的实例中，丙泊酚注射液的配方为：

丙泊酚         8～15g

注射用油       100～300g

乳化剂         10～15g

等渗调节剂     20～30g

注射用水加至   1000ml。

在本发明一个更好的实例中，丙泊酚注射液的配方为：

丙泊酚         10g

注射用油       100g

乳化剂         12g

等渗调节剂     22.5g

注射用水加至   1000ml。

本发明丙泊酚注射液的制备方法是：

1、用以下方法制备油相

在惰性气体环境下，称取注射用油，加热至65～75℃，在转速不低于1500转/分钟高速搅拌下，将乳化剂、丙泊酚加入注射用油中，搅拌均匀作为油相；

2、用以下方法制备水相

在惰性气体环境下，将等渗调节剂加入适量的注射用水中混匀后过滤成水相；

3、用以下方法制备注射液

在惰性气体环境下，在不低于1500转/分钟的高速搅拌下，将油相和水相混合并继续高速搅拌成初乳，调节初乳的pH至7.0～9.0，加注射用水1000ml，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，过滤后，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后即得丙泊酚注射液。

本发明所制备的丙泊酚注射液，在丙泊酚注射液中不需加入金属离子络合剂依地酸二钠，因而不存在现有丙泊酚注射液(商品名为得普利麻)因依地酸二钠与钙离子结合成可溶的络合物引起血钙下降的问题，提高了临床用药的安全性。

本发明所制备的丙泊酚注射液，以脂肪乳为载体，其辅料成分中所使用的注射用油和乳化剂均为生物相容性成分，能在体内自然代谢，对人体无毒副作用。静脉注射时，由于丙泊酚被油相包裹，降低了丙泊酚对病人的刺激性，临床应用方便。

本发明采用的制备方法，其显著的特征是丙泊酚在注射用油和乳化剂中分散均匀并被油相所包裹，然后再加入水相，所制成的水包油乳剂稳定性良好，临床副反应小，室温贮存二年，其含量、有关物质均符合质量标准，有利于工厂大规模生产。

具体实施方式

一种丙泊酚注射液，由活性成分丙泊酚加辅料注射用油、乳化剂、等渗调节剂及注射用水组成，其配方如下：

丙泊酚          5～20g

注射用油        50～300g

乳化剂          5～30g

等渗调节剂      10～50g

注射用水加至    1000ml。

在上述配方中，丙泊酚在1000ml注射液中优选为8～15g，最优选为10g；注射用油优选为100～300g，最优选为100g；乳化剂优选为10～15g，最优选为12g；等渗调节剂优选为20～30g，最优选为22.5g。

注射用油选自包括大豆油、中链脂肪酸甘油三酯、棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油中的一种或其以任何比例混合的混合物，优选大豆油；但不限于此，只要选择的注射用油符合生物相容性，可以在人体被新陈代谢即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的。

乳化剂选自动物类磷脂或植物类磷脂等中的一种或其以任何比例混合的混合物，而动物类磷脂优选蛋黄卵磷脂，植物类磷脂优选大豆磷脂。同样不限于此，只要选择的乳化剂符合生物相容性，可以在人体被新陈代谢即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的。

等渗调节剂选自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖等中的一种或其以任何比例混合的混合物，优选甘油。但不限于此，只要选择的等渗调节剂符合临床用药要求，且具有生物相容性，可以在人体被新陈代谢即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的。

在本发明的制备方法中，搅拌的时间根据需要进行控制，搅拌的速度在不低于1500转/分钟下进行选择，这种选择可根据需要而进行，对于经高压均质机匀化时，匀化的条件和时间是本领域技术人员所熟知的，只要匀化后的乳粒不得有大于5μm的粒子，1μm以上粒子不多于3％。

在本发明的制备方法中，惰性气体的选择一般为氮气。

在本发明的制备方法中，加热的温度也是本领域技术人员熟知的，一般为65～80℃，优选为70℃。

以下通过实施例进一步说明本发明，但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限此。

实施例1

在氮气保护下，称取注射用大豆油100g加热至70℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂12g、丙泊酚10g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油22.5g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。测pH值为8.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、熔封，旋转式蒸汽灭菌器中灭菌。冷却，检查合格后即得丙泊酚注射液。

实施例2

在氮气保护下，称取注射用大豆油300g加热至80℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂15g、丙泊酚12g，搅拌均匀作为油相；将注射用甘油25g加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。测pH值为8.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、熔封，旋转式蒸汽灭菌器中灭菌。冷却后即得丙泊酚注射液。

实施例3

在氮气保护下，称取200g注射用橄榄油加热至75℃，在高速搅拌下，加入蛋黄卵磷脂12g、丙泊酚10g，搅拌均匀作为油相；将50.0g注射用葡萄糖加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。测pH值为7.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、熔封，旋转式蒸汽灭菌器中灭菌。冷却后即得丙泊酚注射液。

实施例4

在氮气保护下，称取100g注射用大豆油、红花油和鱼油的混合物(1∶1∶1，重量比)加热至70℃，在高速搅拌下，加入10g蛋黄卵磷脂和大豆磷脂的混合物(1∶1，重量比)、丙泊酚10g，搅拌均匀作为油相；将50.0g注射用甘露醇和山梨醇的混合物(1∶1，重量比)加入600ml注射用水中，混匀后用0.45μm的滤膜过滤作为水相。在高速搅拌下将油相加入水相中制成初乳。测pH值为7.0，加注射用水至1000ml，经高压均质机反复均质，检查乳粒大小，所有粒子的粒径均小于1μm。乳液过滤后通氮灌装、熔封，旋转式蒸汽灭菌器中灭菌。冷却，检查合格后即得丙泊酚注射液。

实施例5

稳定性试验：

将实施例1的丙泊酚注射液室温放置12个月，肉眼观察，无分层，不变色，留样结果如下：

                        丙泊酚注射液室温留样结果

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (12)

1.丙泊酚注射液，其特征在于，由活性成分丙泊酚加辅料注射用油、乳化剂、等渗调节剂及注射用水组成的水包油乳剂，所述水包油乳剂是在高速搅拌状态下，将丙泊酚和乳化剂加入注射用油中，丙泊酚在油相中分散均匀并被油相包裹，然后再向油相中加入由等渗调节剂和注射用水构成的水相制成的，该水包油乳剂中的乳粒粒径≤5μm，1μm以上乳粒占乳粒总量的比例≤3％，其配方如下：

丙泊酚              5～20g

注射用油            50～300g

乳化剂              5～30g

等渗调节剂          10～50g

注射用水加至        1000ml。

2.根据权利要求1所述的丙泊酚注射液，其特征在于，其配方为：

丙泊酚              8～15g

注射用油            100～300g

乳化剂              10～15g

等渗调节剂          20～30g

注射用水加至        1000ml。

3.根据权利要求1所述的丙泊酚注射液，其特征在于，其配方为：

丙泊酚              10g

注射用油            100g

乳化剂              12g

等渗调节剂          22.5g

注射用水加至        1000ml。

4.根据权利要求1、2或3所述的丙泊酚注射液，其特征在于，所说的注射用油选自包括大豆油、中链脂肪酸甘油三酯、棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油中的一种或其以任何比例混合的混合物。

5.根据权利要求1、2或3所述的丙泊酚注射液，其特征在于，所说的乳化剂选自动物类磷酸脂或植物类磷脂等中的一种或其以任何比例混合的混合物。

6.根据权利要求1、2或3所述的丙泊酚注射液，其特征在于，所说的等渗调节剂选自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖中的一种或其以任何比例混合的混合物。

7.根据权利要求5所述的丙泊酚注射液，其特征在于，所说的动物类磷脂为蛋黄卵磷脂。

8.根据权利要求5所述的丙泊酚注射液，其特征在于，所说的植物类磷脂为大豆磷脂。

9.一种制备权利要求1至6任一项所述的丙泊酚注射液的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)、用以下方法制备油相

在惰性气体环境下，称取注射用油，加热至65～80℃，在高速搅拌下，将乳化剂、丙泊酚加入注射用油中，搅拌均匀作为油相；

2)、以下方法制备水相

将等渗调节剂加入适量的注射用水中混匀后过滤成水相；

3)、以下方法制备注射液

在高速搅拌下，将油相和水相混合并继续高速搅拌成初乳，调节初乳的pH至7.0～9.0，加注射用水至1000ml，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，过滤后，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后即得丙泊酚注射液。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，注射用油加热至70℃。

11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述搅拌速度为不低于1500转/分钟。

12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，匀化后的大多数乳粒应为0.5μm，大于1μm的乳粒数不得超过3％，并不得检出大于5μm的乳粒。