CN103705461A - 一种脂微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种脂微球制剂，所述脂微球制剂包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂。本发明还提供了一种制备本发明脂微球制剂的方法，包括（1）混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的油相混合物以生成均一油相；（2）将所述油相加入至水相中形成初乳；和（3）将所述初乳匀化。本发明的脂微球制剂用作麻醉药物，并同时具有改善的镇痛作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及复方药物的脂微球制剂，更具体而言，涉及包含丙泊酚和氟比洛芬的酯化物的脂微球制剂。
背景技术
丙泊酚是一种新型烷基苯类静脉麻醉药物，其具有起效快、持续时间短、苏醒迅速平稳且安全的特点。临床上丙泊酚主要用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静。但丙泊酚在静脉注射或输注给药的过程中高频率地发生注射部位疼痛的副作用，对患者机体和精神造成了严重影响，从而限制了其在临床上的推广应用。
因此，需要一种减轻注射疼痛的新的丙泊酚制剂，以改善丙泊酚在临床上的推广应用。
发明内容
本发明提供了一种脂微球制剂，所述脂微球制剂包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂。
本发明还提供了一种制备本发明脂微球制剂的方法，所述方法包括：
（1）混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的油相混合物以生成均一油相；
（2）将所述油相加入至水相中形成初乳；和
（3）将所述初乳匀化。
本发明还提供了本发明的脂微球制剂在用于制备麻醉药物中的用途。
附图说明
图1显示了本发明的脂微球制剂（实施例1）的粒径分布图。
具体实施方案
本发明在一个方面提供了一种包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的脂微球制剂。本发明的脂微球制剂可任选地包含水，即该微球制剂可是含水的液体制剂，例如脂微球注射液，或者也可以是在临用前复溶为液体制剂的干燥形式的制剂，例如脂微球冻干制剂。在一个具体的方面，本发明提供了一种包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂、乳化剂和水的脂微球制剂。
在本发明的一个实施方案中，所述脂微球制剂还可任选地进一步包含pH调节剂、等渗调节剂和/或稳定剂。
本申请中所述丙泊酚的化学名称为2,6-双异丙基苯酚。本申请中所述氟比洛芬的化学名称为2-（2-氟-4-联苯基）丙酸。氟比洛芬的酯化物可以是氟比洛芬的C1-C6烷酰氧基C1-C6烷基酯，例如乙酰氧基甲基酯、乙酰氧基乙基酯、丙酰氧基甲基酯、异丁酰氧基甲基酯、特戊酰氧基甲基酯、1-乙酰氧基丙基酯、1-丙酰氧基乙基酯、1-丙酰氧基丙基酯、1-异丁酰氧基乙基酯或1-特戊酰氧基乙基酯。优选的氟比洛芬的酯化物为氟比洛芬酯即2-（2-氟-4-联苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯，或者氟比洛芬的丙酰氧基甲酯。
本发明所述的油相溶剂一般是指可药用的植物油或矿物油。所述油相溶剂例如可是大豆油、花生油、红花油、橄榄油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯中的一种或多种，优选大豆油。
本发明中，所述的乳化剂可以例如是磷脂，优选为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其混合物。
所述的pH调节剂可以是本领域通常使用的pH调节剂，例如可以是氢氧化钠或盐酸等。所述等渗调节剂可以是甘油或者其他本领域常用的等渗调节剂。所述的稳定剂可为油酸或者油酸钠。
本发明的脂微球制剂可以在存在或不存在pH调节剂和/或等渗调节剂的情况下，具有生理学上或药学上可接受的pH值和渗透压。例如，本发明的脂微球制剂的pH范围可为5-8；本发明的脂微球制剂的渗透压摩尔浓度比可为0.9～1.1。
在本发明的一个实施方案中，所述脂微球制剂包含2-20份丙泊酚、2-20份氟比洛芬的酯化物、80-120份油相溶剂和10-20份乳化剂。
所述脂微球制剂优选地包含5-15份丙泊酚，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15份。所述脂微球制剂优选地包含5-15份氟比洛芬的酯化物，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15份。所述脂微球制剂优选地包含90-110份油相溶剂，例如90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109或110份。所述脂微球制剂优选地包含10-15份，例如10、11、12。13、14或15份乳化剂。
因此，在一个优选的实施方案中，所述脂微球制剂包含5-15份丙泊酚、5-15份氟比洛芬的酯化物、90-110份油相溶剂和10-15份乳化剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述脂微球制剂还可包含15-30份等渗调节剂和/或0.2-2份稳定剂，优选包含20-25份等渗调节剂和/或0.5-1份稳定剂。在使用pH调节剂的实施方案中，其使用量可根据最终所需的pH值范围由本领域技术人员容易地确定。
除非另有说明，本申请中所述的份是指重量份。
在所述脂微球制剂为含水的脂微球注射液的一个实施方案中，所述脂微球制剂包含重容百分比为0.2-2%（W/V）的丙泊酚、重容百分比为0.2-2%（W/V）的氟比洛芬的酯化物、重容百分比为8.0-12.0%（W/V）的油相溶剂、重容百分比为1.0-2.0%（W/V）的乳化剂和水。
在所述脂微球注射液的另一个实施方案中，所述脂微球制剂进一步包含重容百分比为1.5-3.0%（W/V）的等渗调节剂和/或重容百分比为0.02-0.2%（W/V）的稳定剂。
丙泊酚优选重容百分比为0.5-1.5%（W/V）。氟比洛芬的酯化物优选重容百分比为0.5-1.5%（W/V）。油相溶剂重容百分比优选为9.0-11.0%（W/V）。乳化剂重容百分比优选为1.0-1.5%（W/V）。等渗调节剂重容百分比优选为2.0-2.5%（W/V）。稳定剂重容百分比优选为0.05-0.1%（W/V）。
由此在一个优选的实施方案中，所述脂微球制剂包含重容百分比为0.5-1.5%（W/V）的丙泊酚、重容百分比为0.5-1.5%（W/V）的氟比洛芬的酯化物、重容百分比为1.0-1.5%（W/V）的乳化剂、重容百分比为2.0-2.5%（W/V）等渗调节剂和重容百分比为0.05-0.1%（W/V）稳定剂。
本发明的脂微球制剂中游离的丙泊酚不超过丙泊酚总重量的10%，更常见地不超过丙泊酚总重量的5%，优选不超过4%，更优选不超过3%，再更优选不超过2%，特别优选不超过1.5%。
本发明的脂微球制剂中游离的氟比洛酚的酯化物不超过氟比洛酚的酯化物总重量的10%，更常见地不超过丙泊酚总重量的5%，优选不超过4%，更优选不超过3%，再更优选不超过2%，特别优选不超过1.5%。
本发明的脂微球制剂中的脂微球的平均粒径优选为150～400nm，更优选为180～280nm。
一般而言，本发明的脂微球制剂通过注射途径给药，例如静脉注射、皮下注射或肌肉注射等。
在另一个方面，本发明还提供了一种制备本发明脂微球制剂的方法，其包括以下步骤：
（1）混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的油相混合物以生成均一油相；
（2）将所述油相加入至水相中形成初乳；和
（3）将所述初乳匀化；
在所述方法的步骤（2）中任选调节所形成的初乳的pH值至5-8。
在本发明方法一个实施方案中，在所述步骤（3）后还包括过滤、灌装（如分装、通入氮气、密封）和/或灭菌的步骤。所述过滤例如可通过微孔滤膜（如1.0μm孔径滤膜）。所述灭菌可以例如是热压灭菌。在本发明的又一个实施方案中，在所述步骤（3）后进行包括过滤、分装、通入氮气、密封和灭菌的步骤制得脂微球制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法还包括冷冻干燥的步骤，冷冻干燥可在步骤（3）后进行；在一个具体的实施方案中，在所述步骤（3）后进行包括过滤、分装、冷冻干燥和密封的步骤制得脂微球制剂。冷冻干燥步骤的具体工艺可由本领域技术人员根据本领域知识确定。
在本发明方法的步骤（1）中，所述油相混合物还可含有稳定剂，例如油酸或油酸钠。在本发明方法的步骤（2）中，所述水相可以是水，也可以是水相混合物形成的均一水相，例如通过混合作为等渗调节剂的甘油和水后形成均一水相。
在本发明方法的步骤（2）中，可例如通过在搅拌下，如在2000-3000r/min的高速搅拌下，将油相加入至水相中进行乳化形成初乳。所述乳化例如可在50-80℃温度下进行。
本发明方法的步骤（3）中，所述匀化例如可在高压下进行，例如在60-100MPa压力下进行。所述匀化可进行至脂微球平均粒径为150-400nm。
本发明方法中可使用的物料的用量可按照上文所描述的制剂的各组分的重量份或者重容百分比来使用。具体而言，例如，丙泊酚可为2-20份，优选5-15份。氟比洛芬的酯化物可为2-20份，优选5-15份。油相溶剂可为80-120份油相溶剂，优选90-110份。乳化剂10-20份乳化剂，优选10-15份。等渗调节剂15-30份，优选20-25。稳定剂0.2-2份，优选0.5-1份。
在一个实施方案中，本发明的方法包括如下步骤：
（1）混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂，并任选含有稳定剂的油相混合物以生成均一油相；
（2）在搅拌条件下将所述油相加入至水相中乳化形成初乳，并任选调节初乳的pH值至5-8；
（3）将所述初乳匀化至脂微球平均粒径为150-400nm；和
（4）将匀化所得的乳液过滤并灭菌。
本发明的方法制备的脂微球对丙泊酚具有至少90%的包封率，优选至少95%、更优选至少96%、再更优选至少98%。
本发明的方法制备的脂微球对氟比洛酚的酯化物具有至少90%的包封率，优选至少95%、更优选至少96%、再更优选至少98%。
在又一个方面，本发明还提供了本发明的脂微球用于制备麻醉药物的用途。所述麻醉药物优选为通过注射给药的药物，更优选通过静脉注射或输注给药的药物。
本发明的脂微球制剂同时包含丙泊酚和氟比洛芬的酯化物，通过氟比洛芬的酯化物提高了丙泊酚在微球中的包封水平，由此降低了微球制剂中游离丙泊酚的含量。也就是说，本发明的脂微球制剂中的氟比洛酚的酯化物促进了丙泊酚的微球包封。现有的丙泊酚注射液中脂溶性的丙泊酚以相对高的含量游离于水相中会刺激血管从而导致疼痛。因而，本发明的脂微球制剂减少了丙泊酚注射的疼痛来源，从而减少了丙泊酚注射时对血管的刺激，减轻了注射疼痛。同时，氟比洛芬的酯化物也可自身起到镇痛作用。由此，本发明实现了通过去除或减少疼痛来源和镇痛的双重作用来减轻或消除丙泊酚的注射疼痛。而且，在本发明的复方脂微球制剂中，氟比洛酚的酯化物也实现了提高的包封水平，从而加强了脂微球制剂的有效性、稳定性和/或安全性。本发明的复方脂微球制剂相比于分别给予氟比洛芬的酯化物和丙泊酚的联合给药显示出明显改善的疼痛减轻作用，同时仍保持了很好的麻醉作用。本发明的同时包含氟比洛芬的酯化物和丙泊酚的脂微球制剂也使得能够通过工业规模生产获得低游离药物含量的高包封率脂微球制剂，有利于其在工业生产应用的推广。
本发明的脂微球制剂显示出良好的稳定性，例如其在影响因素和加速试验考察中在包封率、粒径分布、性状、pH值等指标上均显示出无显著变化。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
实施例：
脂微球制剂的制备
实施例1
1.处方组成
| 成分 | 用量 | 作用 |
| 丙泊酚 | 10g | 药物 |
| 氟比洛芬酯 | 10g | 药物 |
| 精制蛋黄卵磷脂 | 12g | 乳化剂 |
| 精制大豆油 | 100g | 油相溶剂 |
| 甘油 | 22.5g | 渗透压调节剂 |
| 油酸 | 0.3g | 稳定剂 |
| 氢氧化钠 | 适量 | pH调节剂 |
| 注射用水 | 稀释至1000ml | 溶剂 |
2.制备工艺
（1）油相的制备：取处方量的精制蛋黄卵磷脂（德国Lipoid公司）、精制大豆油（铁岭北亚药用油有限公司）、油酸（德国Lipoid公司）加到容器中，置于70℃的水浴中加热，高剪切30min使溶解至澄清，制成油相，将处方量的丙泊酚（武汉大安制药有限公司）、氟比洛芬酯（武汉大安制药有限公司）加入到油相中，混合均匀得到油相混合液。
（2）水相的制备：取处方量的甘油加入800ml的注射用水中，70℃水浴中加热搅拌溶解，经0.22μm滤膜过滤，制成水相。
（3）初乳的制备：将上述步骤（1）制备的混合液用在高速搅拌下下加入上述步骤（2）制备的水相中混合，70℃保温，高剪切乳化20min，制成初乳。
（4）均质：将上述步骤（3）制备的初乳定容至1000ml，加氢氧化钠调pH值至5.0-8.0，将制备的初乳经高压均质机均质3-6次，压力为60MPa，至平均粒径为150～400nm。
（5）过滤：将乳液经微孔滤膜（孔径1.0μm）过滤。
（6）灌装：将上述滤过的乳液分装于10ml安瓿中，常规通氮，密封。
（7）灭菌：将安瓿置于旋转灭菌器中115℃热压灭菌。
实施例2
本实施例与实施例1制备方法相同，所不同的是将氟比洛芬酯替换为等量的氟比洛芬丙酰氧基甲酯（武汉大安制药有限公司）。
脂微球制剂的包封率试验
测定上述实施例1和实施例2制备的脂微球制剂的丙泊酚、氟比洛芬的酯化物的包封率，并与市售的丙泊酚或氟比洛芬酯的对照制剂进行对比（对照制剂1：丙泊酚注射剂（10ml:100mg），西安力邦医药科技有限责任公司生产；对照制剂2：氟比洛芬酯注射剂（5ml：50mg），北京泰德制药有限公司生产）。
（1）脂微球上清液：精密吸取制备好的脂微球制剂或对照制剂2.0mL，置于微量超速离心机中，于80000r/min离心机下离心1h。再精密吸取离心后的上清液1mL，置于10mL量瓶中，加入甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀后，精密吸取上述溶液20μL进样分析，经HPLC记录色谱图，分别计算上清液中的丙泊酚游离药物和氟比洛芬的酯化物游离药物的含量（W上清）。
（2）供试品溶液：精密吸取制备好的脂微球制剂或对照制剂1mL，置于10mL的量瓶中，加入甲醇，超声5min，并用甲醇定容至刻度，即得供试品溶液。精密吸取上述溶液20μL进样分析，经HPLC记录色谱图，分别计算出供试品丙泊酚和氟比洛芬酯的总含量（W总）。
包封率的计算方法如下：包封率=（W总-W上清）/W总×100%。
平行测定实施例1和实施例2制备的脂微球制剂，以及对照制剂1和2中丙泊酚、氟比洛芬的酯化物的包封率，结果见下表1、2。
表1丙泊酚包封率测定结果
| 编号 | 1 | 2 | 3 | 平均（%） |
| 实施例1 | 97.8% | 98.6% | 98.4% | 98.3% |
| 实施例2 | 98.0% | 97.9% | 98.3% | 98.1% |
| 对照制剂1 | 92.6% | 92.1% | 92.5% | 92.3% |
表2氟比洛芬的酯化物包封率测定结果
| 编号 | 1 | 2 | 3 | 平均（%） |
| 实施例1 | 98.8% | 98.6% | 98.7% | 98.7% |
| 实施例2 | 98.6% | 98.3% | 98.5% | 98.4% |
| 对照制剂2 | 95.3% | 95.6% | 95.5% | 95.5% |
脂微球制剂的稳定性试验
对上述实施例1和实施例2制备的脂微球制剂进行影响因素实验及加速试验。
（1）高温试验：将样品置于40℃高温条件下留样观察10天，分别于0天、5天、10天取样进行检测。
（2）光照实验：将样品置于光照强度为4500±500Lx的光照箱内，分别于0天、5天、10天取样进行检测。
（3）加速试验：将样品置于30±2℃条件下留样观察半年，分别于1、2、3、6个月进行取样检测。
稳定性试验结果表明（见表3-6）：实施例1和实施例2制备的样品稳定性好，性状、pH值、平均粒径、包封率、含量等检查指标在试验过程中均无显著变化。
表3实施例1影响因素试验结果
表4实施例2影响因素试验结果
表5实施例1加速试验结果
表6实施例2加速试验结果
药效学研究
以下以实施例1制备的样品进行麻醉与镇痛的药效学验证。
1.试验材料
对照制剂分别是氟比洛芬酯注射剂（5ml：50mg）和丙泊酚注射剂（10ml:100mg），分别产自北京泰德制药有限公司和西安力邦医药科技有限责任公司；试验制剂为复方丙泊酚-氟比洛芬酯脂微球注射剂（实施例1制备的制剂）。
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g（由武汉大学医学院试验动物中心提供），如下条件下饲养：室温20-25℃，人工照明，明暗各12h，供固体饲料和自来水，自由摄食饮水，良好通风，每日打扫室内卫生。
2.试验方法
（1）镇痛效应试验方案
镇痛效应采用热板法评价。以用药前二次痛反应的平均值为基础痛阈，取基础痛阈在10-30s内的小鼠进行试验。将痛阈合格的雌雄小鼠40只随机分为以下4组（n=10）。第一组阴性对照组：静脉注射生理盐水（10ml/kg）；第二组：致痛前1min给予氟比洛芬酯注射剂（10mg/ml）；第三组：致痛前先注射氟比洛芬酯注射剂（10mg/ml）隔1min后再给予丙泊酚注射剂（10mg/ml）；第四组：致痛前1min给予丙泊酚-氟比洛芬酯复方脂微球注射剂。静脉注射给药后，立即观察痛觉消失时间（以痛觉消失>30s为计）；以注药至痛觉消失时间作为镇痛诱导时间；以痛觉消失至痛觉恢复时间作为镇痛持续时间，以此来表示镇痛效应作用的强弱。
（2）麻醉效应试验方案
取基础痛阈在10-30s内的小鼠进行试验。将痛阈合格的雌雄小鼠40只随机分为以下4组（n=10）。第一组阴性对照组：静脉注射生理盐水（10ml/kg）；第二组：致痛前1min给予丙泊酚注射剂组（10mg/ml）；第三组：致痛前先注射氟比洛芬酯注射剂（10mg/ml）隔1min后在给予丙泊酚注射剂（10mg/ml）；第四组：致痛前1min给予丙泊酚-氟比洛芬酯复方脂微球注射剂。静脉注射给药后，立即观察翻正反射消失时间（以翻正反射消失>30s为计）计算入睡率；以注药至翻正反射消失时间作为麻醉诱导时间；以翻正反射消失至翻正反射恢复时间作为麻醉持续时间，以此来表示麻醉作用的强弱。
3、统计学分析
所得试验数据均经统计学数据处理软件进行计算，实验结果均表示为
进行多组均数之间差别的统计学检验，P<0.05认为差别具有统计学意义。
4、实验结果与讨论
（1）镇痛效应
实验结果表明，试验动物的基础痛阈无明显性差异（P>0.05）。第二组有较强的镇痛效应，时间持续约10min，给药后1、5、10min痛阈与阴性对照组相比有显著性差异（P<0.05）；第三组相比阴性对照组有较好的镇痛效应但相比第二组与第四组镇痛效果较差一些；第四组在给药后1、5、10min痛阈与阴性对照组相比显著增强（P<0.05），与第二组比较无明显差异（P>0.05）。实验结果表明，第二组和第四组均具有较好的镇痛作用。
实验数据见表7：
表7小鼠热板法痛阈值实验（n=10,
）
（2）麻醉效应
实验结果表明，阴性对照组无需观察麻醉效应，第二、三组和第四组的入睡率均为100%；第四组的麻醉诱导时间与麻醉持续时间和第二、三组相当。实验结果表明，第二、三组和第四组各平行均具有较好的麻醉效应。实验数据见表8：
表8小鼠麻醉实验（n=10,）
Claims (10)
1.一种脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂包含丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂，并任选包含水。
2.权利要求1的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂中，所述丙泊酚为2-20份，优选5-15份；所述氟比洛芬的酯化物为2-20份，优选5-15份；所述油相溶剂为80-120份，优选90-110份；并且，所述乳化剂为10-20份，优选10-15份。
3.权利要求1或2的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂包含重容百分比为0.2-2%（W/V），优选0.5-1.5%（W/V）的丙泊酚；重容百分比为0.2-2%（W/V），优选0.5-1.5%（W/V）的氟比洛芬的酯化物；重容百分比为8.0-12.0%（W/V），优选9.0-11.0%的油相溶剂；重容百分比为1.0-2.0%（W/V），优选1.0-1.5%的乳化剂；和水。
4.权利要求1-3任一项的脂微球制剂，其特征在于，所述氟比洛芬的酯化物为氟比洛芬酯或氟比洛芬丙酰氧基甲酯。
5.权利要求1-4任一项的脂微球制剂，其特征在于，所述乳化剂为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂或其混合物。
6.权利要求1-5任一项的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂还包含pH调节剂、等渗调节剂和/或稳定剂。
7.权利要求1-6任一项的脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球制剂中游离的丙泊酚不超过丙泊酚总重量的5%，优选不超过4%，更优选不超过3%，再更优选不超过2%，特别优选不超过1.5%。
8.一种制备权利要求1-7的脂微球制剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（1）混合含有丙泊酚、氟比洛芬的酯化物、油相溶剂和乳化剂的油相混合物以生成均一油相；
（2）将所述油相加入至水相中形成初乳；和
（3）将所述初乳匀化；
并且，所述方法任选地还包括冷冻干燥的步骤，
其中所述油相混合物任选包含稳定剂。
9.权利要求8的方法，其特征在于，所述丙泊酚为2-20份，优选5-15份；所述氟比洛芬的酯化物为2-20份，优选5-15份；所述油相溶剂为80-120份，优选90-110份；并且，所述乳化剂为10-20份，优选10-15份。
10.权利要求1-7的脂微球制剂用于制备麻醉药物的用途。
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|---|---|
| CN (1) | CN103705461B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104906050A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-09-16 | 武汉大学 | 一种莲心碱脂微球制剂及其制备方法和用途 |
| CN105753701A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-13 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种双效麻醉药物及其制备方法和用途 |
| CN105919949A (zh) * | 2016-04-19 | 2016-09-07 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101199480A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-06-18 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法 |
| CN102188393A (zh) * | 2011-04-29 | 2011-09-21 | 武汉大安制药有限公司 | 一种氟比洛芬酯脂微球制剂 |
| CN102805728A (zh) * | 2012-08-22 | 2012-12-05 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种丙泊酚脂肪乳注射液及其制备方法 |
-
2014
- 2014-01-03 CN CN201410002897.1A patent/CN103705461B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101199480A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-06-18 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种含镇痛药的复方丙泊酚脂肪乳注射剂及制备方法 |
| CN102188393A (zh) * | 2011-04-29 | 2011-09-21 | 武汉大安制药有限公司 | 一种氟比洛芬酯脂微球制剂 |
| CN102805728A (zh) * | 2012-08-22 | 2012-12-05 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种丙泊酚脂肪乳注射液及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵小兵 等: "氟比洛芬酯联合止血带用于减轻丙泊酚注射痛的临床分析", 《齐齐哈尔医学院学报》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104906050A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-09-16 | 武汉大学 | 一种莲心碱脂微球制剂及其制备方法和用途 |
| CN104906050B (zh) * | 2015-06-30 | 2018-03-02 | 武汉大学 | 一种莲心碱脂微球制剂及其制备方法和用途 |
| CN105753701A (zh) * | 2016-03-29 | 2016-07-13 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种双效麻醉药物及其制备方法和用途 |
| CN105753701B (zh) * | 2016-03-29 | 2018-08-03 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种双效麻醉药物及其制备方法和用途 |
| CN105919949A (zh) * | 2016-04-19 | 2016-09-07 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法 |
| CN105919949B (zh) * | 2016-04-19 | 2018-10-16 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 430000 Jinyin Lake Ecological Park, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee after: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Address before: 430040 Jinyin Lake Ecological Park, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee before: WUHAN DOCAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: The invention relates to a lipid microsphere preparation and a preparation method thereof Effective date of registration: 20220224 Granted publication date: 20160113 Pledgee: Wuhan area branch of Hubei pilot free trade zone of Bank of China Ltd. Pledgor: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Registration number: Y2022420000043 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230403 Granted publication date: 20160113 Pledgee: Wuhan area branch of Hubei pilot free trade zone of Bank of China Ltd. Pledgor: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Registration number: Y2022420000043 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 430000 No.1 Xiaoxiang West Road, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee after: Yuanda Medical Nutrition Science (Wuhan) Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 430000 Jinyin Lake Ecological Park, Dongxihu District, Wuhan City, Hubei Province Patentee before: Yuanda Life Science (Wuhan) Co.,Ltd. Country or region before: China |
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| CP03 | Change of name, title or address |