CN102824307A - 注射用丙泊酚药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种供注射用的丙泊酚药物组合物,由原料丙泊酚和辅料大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、大豆油、中链油、甘油、油酸,水组成,该注射用丙泊酚药物组合物稳定性好,对提高产品收率,降低成本,实现产业化,更好的应用于临床,具有更明显的优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域中的药品,尤其是涉及一种注射用丙泊酚药物组合物。
背景技术
丙泊酚(propofol),其化学名为2,6-双异丙基苯酚,是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静的一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善,术后恶心呕吐发生率低等优点。
英文名称:propofol;
化学名:2,6-双异丙基苯酚;
分子式:C12H18O;
分子量:178.3;
适应症:静脉全麻诱导药、“全静脉麻醉”的组成部分或麻醉辅助药。
用法用量:使用丙泊酚通常需要配合使用止痛药。丙泊酚可辅助用于脊髓和硬膜外麻醉。并与常用的术前用药,神经肌肉阻断药,吸入麻醉药和止痛药配合使用。作为全身麻醉以辅助区域麻醉技术,所需的剂量较低。
(1)麻醉给药。建议应在给药时,一般健康成年人每10秒约给药4ml(40mg)调节剂量,观察病人反应直至临床体征表明麻醉起效。大多数年龄小于55岁的成年病人,大约需要2.0~2.5mg/kg的丙泊酚;超过该年龄需要量一般将减少;ASAⅢ级和Ⅳ级病人的给药速率应更低,每10秒约2ml(20mg)。
(2)麻醉维持。通过持续输注或重复单次注射给予丙泊酚都能够较好的达到维持麻醉所需要的浓度。持续输注所需的给药速率在个体之间有明显的不同,通常4~12mg/(kg·h)的速率范围能保持令人满意的麻醉。用重复单次注射给药,应根据临床需要,每次给予2.5ml(25mg)至5.0ml(50mg)的量。
(3)ICU镇静。当作为对正在强化监护而接受人工通气病人的镇静药物使用时,建议持续输注丙泊酚。输注速率应根据所需要的镇静深度进行调节,通常0.3~0.4毫克/公斤/小时的输注速率范围,应能获得令人满意的镇静效果。
(4)人工流产手术。术前以2.0mg/kg剂量实行麻醉诱导,术中若因疼痛病人有肢体动时,以0.5mg/kg剂量追加,应能获得满意的效果。
年龄超过55岁的病人应在给药时观察病人的反应,通常麻醉诱导所需的剂量可能较低。
儿童不建议使用丙泊酚注射液。不推荐丙泊酚作业小儿镇静药物使用。用于小儿麻醉诱导:建议缓慢给予丙泊酚直至体征表明麻醉起效,剂量应根据年龄和/或体重调节。年龄超过8岁的多数病人,麻醉诱导需要约2.5mg/kg;低于该年龄所需药量可能更大;ASAⅢ级和Ⅳ级的小儿建议用较低的剂量。用于小儿麻醉维持:通过输注或重复单次注射给予丙泊酚,能够维持麻醉所要求的深度所需的给药速率在病人之间有明显的差别,能常4~12mg/(kg·h)的给药速率能够获得令人满意的麻醉效果。
(5)给药方式。未稀释的丙泊酚注射液能直接用于输注。当使用未稀释的丙泊酚注射液直接输注时,建议使用微量泵或输液泵,以便控制输注速率。
丙泊酚注射液也可以稀释后使用,但只能用5%葡萄糖注射液稀释,存放于PVC输液袋或输液瓶中。稀释度不超过1∶5(2mg/ml)。用于麻醉诱导部分的丙泊酚注射液,可以以小于20∶1的比例与0.5%或1%的利多卡因注射液混合使用。稀释液应无菌制备,给药前配制。该稀释液在6小时内是稳定的。
药理毒理:本品通过激活GABA受体——氯离子复合物,发挥镇静催眠作用。临床剂量时,丙泊酚增加氯离子传导,大剂量时使GABA受体脱敏感,从而抑制中枢神经系统,产生镇静、催眠效应,其麻醉效价是硫喷妥钠的1.8倍。起效快,作用时间短,以2.5mg/kg静脉注射时,起效时间为30~60秒,维持时间约10分钟左右,苏醒迅速、醒后无宿醉感。能抑制咽喉反射,有利于插管,很少发生喉痉挛。对循环系统有抑制作用,本品作全麻诱导时,可引起血压下降,心肌血液灌注及氧耗量下降,外周血管阻力降低,心率无明显变化。丙泊酚可使血压下降,其降压程度在有些病人超过40%,用于年老体弱、心功能不全患者血压下降尤为明显,剂量应酌减,静脉注射速度应减慢。丙泊酚对呼吸也有明显的抑制作用,可抑制二氧化碳的通气反应,表现为潮气量减少,清醒状态时可使呼吸频率增加,静脉注射常发生呼吸暂停,对支气管平滑肌无明显影响。丙泊酚能降低颅内压及眼压,减少脑耗氧量和脑血流量,术后恶心呕吐少见,镇痛作用很微弱。与其他中枢神经抑制药并用时有协同作用。应用丙泊酚可使血浆皮质激素浓度下降,但肾上腺皮质对外源性皮质激素反应正常。丙泊酚麻醉诱导时产生不自主的肌肉运动、抽搐,浅麻醉时更为明显。
药代动力学:丙泊酚是一种起效迅速(约30秒)、短效的全身麻醉药。通常从麻醉中复苏是迅速的。象所有全身麻醉药一样,对丙泊酚的作用机理了解较少。丙泊酚一次冲击剂量后或输注终止后,可用三室开放模型来描述。首相具有迅速分布(半衰期2~4分钟)及迅速消除(半衰期30~60分钟)的特点。丙泊酚分布广泛,并迅速从机体消除(总体消除率1.5~2升/分钟)。主要通过肝脏代谢,形成丙泊酚和相应的无活性的醌醇结合物,该结合物从尿中排泄。当用丙泊酚维持麻醉时,血药浓度逐渐接近已知给药速率稳态值。当丙泊酚的输注速率在推荐范围内,其药物动力学是线性的。
申请号为CN200510024968.9的专利发明提供了一种丙泊酚注射液的制备工艺。本发明的制备工艺采用一次性将丙泊酚乳液通过1.0~90兆帕压力的高压均质阀,制得平均粒径小于0.5微米,最大粒径小于1微米的均匀乳液,进而制备注射液。本发明工艺简单,能提高乳液的物理稳定性,耐高温灭菌,保持丙泊酚注射液的化学稳定性,宜于规模型工业化生产。
申请号为CN200610025320.8的专利公开了丙泊酚注射液及其制备方法。其丙泊酚注射液由活性成份丙泊酚加辅料注射用油、乳化剂、等渗调节剂及注射用水所组成。制备方法是在惰性气体环境下,向加热的注射用油加入乳化剂、丙泊酚,高速搅拌均匀作为油相;将等渗调节剂加入适量的注射用水中混匀后过滤成水相;在高速搅拌下,将油相和水相混合并继续高速搅拌成初乳,调节初乳的pH至7.0~9.0,加注射用水至1000ml,混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格,过滤后,灌装、通氮、熔封、灭菌、冷却后即得丙泊酚注射液。
申请号为CN200610080535.X的发明涉及一种丙泊酚的药物注射乳剂,由丙泊酚、金属离子螯合剂(如乙二胺四乙酸盐)和半胱氨酸组成。本发明药物注射乳剂能较好地解决其有效成分(丙泊酚)在制备和灭菌过程中酚羟基结构发生氧化产生降解产物的问题,保证了临床用药的安全。
申请号为CN200780042718.5的发明描述了一种新的含有丙泊酚的胃肠外给药的麻醉药物组合物,在水包油型微乳液中的制剂中,油相是由形式为大小在1至100nm之间粒子的丙泊酚组成,所使用的单一表面活性剂选自通用分子式为C17H35COO.(OCH2CH2)nH或C17H35COO.(OCH2CH2)n.COOC17H35的聚乙二醇硬脂酸酯组成的组。本发明的麻醉药物组合物的诱导催眠和麻醉作用更强,且具有随时可以使用的特性和高度稳定的粒径,具有改善的理化性质,并且避免了现有技术的丙泊酚制剂所遇到的不良效果的潜在风险。
申请号为CN201010576199.4的发明公开了一种能提供无痛,或者能显著降低注射刺激和疼痛的新型丙泊酚脂肪乳制剂的配方和制备方法,该新制剂包含的主要组分有:丙泊酚、乳化剂、作为油溶性稀释剂的精制大豆油或其它精制油、作为辅助乳化作用的油酸或者油酸盐、作为抗氧化作用的维生素E或者维生素E衍生物、离子络合剂、作为等渗调节剂的甘油或者小分子糖。
申请号为CN201110320553.1的发明公开了一种丙泊酚中/长链脂肪乳剂,由下述重量份的组分构成:10-20份丙泊酚、50-100份大豆油、50-100份中链甘油三酸酯、20-25份甘油、6-12份卵磷脂、0.02-0.05份氢氧化钠、0.3-0.6份油酸、注射用水。
丙泊酚作为一种目前较为安全的全身麻醉药,能迅速通过血脑屏障,并在30S内起效。为了增加丙泊酚的水溶性,本发明人经过大量实验发现采用泊洛沙姆188,由于其具有高昙点,在高压灭菌时可阻止乳剂的破坏。脂肪乳作为一种新型载药体系,具有体积小、静脉刺激性小、可外周静脉给药等优点,在提高药物溶解度和稳定性、减轻不良反应、缓释给药和基因治疗等方面有广阔的应用前景。为了克服丙泊酚的不良反应,将其制成脂肪乳,以离心稳定性和粒径、黏度为指标考查了处方和制备工艺。结果表明,制备的乳剂物理稳定性良好。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种供注射用的丙泊酚药物组合物,该注射用丙泊酚药物组合物稳定性好,对提高产品收率,降低成本,实现产业化,更好的应用于临床,具有更明显的优势。
本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的丙泊酚药物组合物的制备方法,该方法简单易行,所制备的注射用丙泊酚药物组合物,稳定性好。
为实现本发明的第一目的,本发明采用如下技术方案:
一种供注射用的丙泊酚药物组合物,每1000支所述的注射用丙泊酚药物组合物,其配方组成为:
优选,每1000支所述的注射用丙泊酚药物组合物,其配方组成为:
优选,每1000支所述的注射用丙泊酚药物组合物,其配方组成为:
优选,每1000支所述的注射用丙泊酚药物组合物,其配方组成为:
本发明人对注射用丙泊酚的处方进行了研究,对于注射用乳剂,乳化剂的选择是关键问题,所用乳化剂应具有高效的乳化能力,对人体无毒,化学性质稳定,不易分解,能耐受高压灭菌。最常用的天然乳化剂有蛋黄卵磷脂、大豆磷脂,最常用的合成非离子型乳化剂为泊罗沙姆188,由于其具有高昙点,在高压灭菌时可阻止乳剂的破坏。乳化剂的筛选见试验例1,通过筛选,当采用大豆磷脂和泊洛沙姆188的比例为3:2时,所制得的乳剂最稳定;对于脂肪乳剂,油相可选用长链甘油三酯(大豆油、玉米油等)和中链甘油三酯(主要为椰子油和甘油的酯化产物)。中链甘油三酯在水中的溶解度比长链甘油三酯大100倍,有较好的增溶能力,且能迅速代谢清除,避免单用长链甘油三酯所引起的“超负荷综合征”,但是,单用中链甘油三酯生物相容性差。本发明采用大豆油和中链油一定的比例,当采用大豆油和中链油的比例为2:1、油相含量12%时,所制得的乳剂最稳定,见试验例2;对于处方中等渗调节剂的选择,通过筛选,我们选择甘油,甘油除可调节等渗外,还可降低乳滴粒径,提高乳剂稳定性,用量为每支注射乳剂内有0.2g甘油;稳定剂的选择,通过筛选我们选择油酸,用量与丙泊酚比例为1:1。
本发明的另外一个目的,公开了注射用丙泊酚药物组合物的制备方法,其特征在于包括下列步骤:
1)将处方量的大豆油和中链油置于配制容器中,混合均匀,加热至55±5℃时,将处方量的丙泊酚加入,溶解完全后,保温;
2)将处方量的甘油、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188加入处方量水中,混合均匀,加热至55±5℃时,保温;
3)将2)加入1)中,在高速均质机中,采用10000r/min,均质10min,制成初乳,
4)采用10%盐酸溶液或4%氢氧化钠溶液调节pH值7.0-8.0;
5)将4)在4.35×105Pa压力下,通过微射流仪8次,制得终乳;
6)采用0.22μm及0.45μm微孔滤膜,过滤除菌;
7)灌装:在通氮气条件下,灌装于安瓿瓶中;
8)灭菌;
9)包装,入库。
按照本发明方法制得的注射用丙泊酚药物组合物经工业化放大生产稳定性考察,证明产品稳定,经药理、毒理试验,溶液对血管无刺激,无过敏反应,也无溶血现象,对人体无伤害。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
1)本发明所提供的注射用丙泊酚药物组合物选用泊洛沙姆与大豆卵磷脂一定比例作为乳化剂,具备高效的乳化能力、对人体无毒,化学性质稳定,不易分解,能耐受高压灭菌。
2)本发明所提供的注射用丙泊酚药物组合物选用大豆油和中链油一定比例的12%的油相,丙泊酚注射乳剂最为稳定,质量最为可靠。
3)本发明所提供的注射用丙泊酚药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险,更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
4)本发明所提供的注射用丙泊酚药物组合物经工业化大生产及稳定性考察,证明产品质量稳定,经药理、毒理试验,溶液对血管无刺激,无过敏反应,也无溶血现象,对人体无伤害。
5)本发明所提供的注射用丙泊酚药物组合物的制备方法,该方法简单易行,所制备的注射用丙泊酚药物组合物稳定性好。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步的说明,使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的,决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
每1000支所述的注射用丙泊酚药物组合物,其配方组成为:
包括如下步骤:
1)将处方量的大豆油和中链油置于配制容器中,混合均匀,加热至55±5℃时,将处方量的丙泊酚加入,溶解完全后,保温;
2)将处方量的甘油、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188加入处方量水中,混合均匀,加热至55±5℃时,保温;
3)将2)加入1)中,在高速均质机中,采用10000r/min,均质10min,制成初乳,
4)采用10%盐酸溶液或4%氢氧化钠溶液调节pH值7.0-8.0;
5)将4)在4.35×105Pa压力下,通过微射流仪8次,制得终乳;
6)采用0.22μm及0.45μm微孔滤膜,过滤除菌;
7)灌装:在通氮气条件下,灌装于安瓿瓶中;
8)灭菌;
9)包装,入库。
实施例2
每1000支所述的注射用丙泊酚药物组合物,其配方组成为:
配制步骤同实施例1。
实施例3
每1000支所述的注射用丙泊酚药物组合物,其配方组成为:
配制步骤同实施例1。
本发明还提供如下试验例,以说明本发明的工艺条件的筛选:
试验例1
乳化剂的选择
对于注射用乳剂,乳化剂的选择是关键问题。所用乳化剂应具有高效的乳化能力,对人体无毒,化学性质稳定,不易分解,能耐受高压灭菌。最常用的天然乳化剂有蛋黄卵磷脂、大豆磷脂,最常用的合成非离子型乳化剂为泊罗沙姆188,由于其具有高昙点,在高压灭菌时可阻止乳剂的破坏。固定处方中其他组分的用量,选择蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄卵磷脂和泊罗沙姆188的混合物、大豆磷脂和泊罗沙姆188的混合物作为乳化剂制备乳剂,4000r/min离心15min,后观察外观,0.22m微孔滤膜过滤灭菌后4000r/min离心15min观察外观及测定乳剂稳定性参数Ke(Ke=|A0-A|/A×100%,式中、A分别为乳剂离心前后测得的吸收度),Ke值越小,乳剂越稳定,结果见下表:
乳化剂 | 比例 | 外观 | 离心后外观 | Ke值 | 评价 |
蛋黄卵磷脂 | / | 乳白色 | 絮凝 | 0.489 | 不稳定 |
大豆卵磷脂 | / | 乳白色 | 絮凝 | 0.484 | 不稳定 |
蛋黄卵磷脂:泊洛沙姆188 | 2:1 | 乳白色 | 无絮凝 | 0.429 | 较稳定 |
大豆卵磷脂:泊洛沙姆188 | 2:1 | 乳白色 | 无絮凝 | 0.394 | 稳定 |
大豆卵磷脂:泊洛沙姆188 | 3:2 | 乳白色 | 无絮凝 | 0.372 | 最稳定 |
以上试验说明,采用大豆磷脂和泊洛沙姆188的比例为3:2时,所制得的乳剂最稳定。
试验例2
油相比例的选择
对于脂肪乳剂,油相可选用长链甘油三酯(大豆油、玉米油等)和中链甘油三酯(主要为椰子油和甘油的酯化产物)。中链甘油三酯在水中的溶解度比长链甘油三酯大100倍,有较好的增溶能力,且能迅速代谢清除,避免单用长链甘油三酯所引起的“超负荷综合征”,但是,单用中链甘油三酯生物相容性差。本发明采用大豆油和中链油一定的比例,且固定处方其他组分的用量,只改变油相比例制备乳剂,将制备的乳剂于4000r/min离心15min,通过乳剂的外观和离心稳定性选用合适比例的油相,见下表:
以上试验说明,采用大豆油和中链油的比例为2:1、油相含量12%时,所制得的乳剂最稳定。
试验例3
该试验例在于考察本发明所提供的注射用丙泊酚药物组合物的稳定性。
注射用丙泊酚药物组合物的加速试验
按照本发明实施例1的方法制备三批注射用丙泊酚药物组合物按照市售包装,在25℃±2℃,RH60%±5%的条件放置6个月,期间分别于第1、2、3、6个月取样,按照稳定性检查项目检测,并与0天数据比较。
1、考察项目
重点考察:性状、pH值、粒径分布、有关物质和含量。
1批加速试验结果
2批加速试验结果
3批加速试验结果
以上试验结论可以看出:本品在加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异,稳定性量好。
Claims (2)
2.根据权利要求1所述的供注射用的丙泊酚药物组合物的制备方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:
1)将处方量的大豆油和中链油置于配制容器中,混合均匀,加热至55±5℃时,将处方量的丙泊酚加入,溶解完全后,保温;
2)将处方量的甘油、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188加入处方量水中,混合均匀,加热至55±5℃时,保温;
3)将2)加入1)中,在高速均质机中,采用10000r/min,均质10min,制成初乳,
4)采用10%盐酸溶液或4%氢氧化钠溶液调节pH值7.0-8.0;
5)将4)在4.35×105Pa压力下,通过微射流仪8次,制得终乳;
6)采用0.22μm及0.45μm微孔滤膜,过滤除菌;
7)灌装:在通氮气条件下,灌装于安瓿瓶中;
8)灭菌;
9)包装,入库。
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