CN104474549A - 异丙酚和gabaa受体拮抗剂在制备麻醉药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种异丙酚和 GABAA 受体拮抗剂在制备麻醉药物组合物中的用途，其所述组合物可以安全地应用于患者尤其是糖尿病患者的全身麻醉，高效安全，而不会产生循环抑制的副作用。所述药物活性成分由异丙酚和 GABAA 受体拮抗剂组成，使用本领域常规技术手段制成静脉注射剂。
Description
Use of Propofol and GABAA receptor antagonist in the preparation of narcoticpharmaceutical composition
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及异丙酚和GABAA受体拮抗剂在制备麻醉药物组合物中的用途。
背景技术
颈动脉窦压力感受器反射(CSR)是最重要的即时性血压稳定机制，对动脉血压的稳定起到了快速调节的作用，以负反馈方式缓冲血压波动，维持动脉血压的相对稳定。
下丘脑室旁核(paraventricular nucleus，PVN)位于下丘脑的上端第三脑室两侧，PVN作为神经内分泌活动和自主神经功能的主要整合中枢，在机体心血管活动的调节中起着非常重要的作用。PVN内的GABA能神经元可通过GABAA受体抑制PVN神经元的放电活动，通过突触联系影响孤束核神经元的放电活动，进而对压力感受性反射活动起易化作用。
GABA是脑内重要的抑制性神经递质，且在脑内各组织均有分布。研究表明，PVN内存在GABA能神经元的分布，可参与心、肾交感神经活动的调节。GABAA受体是GABA受体的一种压型(又称作γ-氨基丁酸A型受体)是配体门控型离子通道，有五个亚基(α1，α2，β1，β2，γ2)，在GABAA受体被激活后，受体重构可以选择性的让Cl-通过，引起神经元的超极化，导致神经信号传递抑制。激动该受体可引起镇静、催眠、抗痉挛等作用，GABAA受体是全身麻醉药主要靶点之一，现认为异丙酚能激动GABAA受体，明显增强GABAA受体功能,使Cl-内流,降低突触传递效能及下一级神经元兴奋性从而发挥麻醉作用。
异丙酚又名丙泊酚，是临床麻醉中最常用的静脉全麻药，突出的缺点－循环抑制，可产生与剂量相关的血压下降、心率减慢，原因是抑制自主神经功能，减弱CSR。目前认为,异丙酚镇痛机制主要与直接激动GABAA受体，增加Cl-通道开放几率及时效，增强抑制性突触后电位,增强阿片受体的活性、抑制NOS活性,减少NO生成有关。此外有研究表明异丙酚可以抑制电压门控通道Ca+电流，Ca+电流的内流可能是引起压力性感受器反射敏感性的降低的原因之一。
糖尿病可引起微血管病变，加重心血管病风险，增加心肌梗死率和心衰发生率，心衰病人有20％-30％并存糖尿病，可导致自主神经功能损害，而糖尿病自主神经功能损害可导致患者压力感受性反射敏感性的下降。2型糖尿病患者的压力感受器反射敏感性的时域和频域指标均明显低于非糖尿病者，认为2型糖尿病自主神经病变是决定压力感受器反射敏感性受损的重要因素。有关机制与糖尿病患者在慢性缺血过程致GABAA受体数量上调有关，糖尿病引起微血管病变可引起组织，特别是脑组织慢性缺血，进而引起GABAA受体上调。因此，在糖尿病人全身麻醉中使用异丙酚具有更大的危险性，更容易引发循环抑制的不良反应。
异丙酚对糖尿病大鼠压力感受反射具有抑制作用，且此作用具有浓度依赖性，但关于异丙酚对糖尿病大鼠室旁核细胞GABAA受体Cl-通道的作用研究至今尚未见报道，亦未见CSR与GABAA之间关系的研究。申请人通过建立糖尿病大鼠动物模型，提取正常大鼠及糖尿病大鼠下丘脑室旁核神经元细胞，使用不同浓度异丙酚分别给予干预处理，并使用GABAA受体阻断剂与异丙酚联合处理，运用膜片钳技术来监测Cl-电流，研究异丙酚对糖尿病CSR可能的中枢的作用机制及与GABAA受体的关系。由此发现了一种可以安全应用于患者尤其是糖尿病患者的麻醉用药物组合物。
发明内容
本发明在于提供一种异丙酚和GABAA受体拮抗剂在制备麻醉药物组合物中的用途，其可以提高应用于患者尤其是糖尿病患者全身麻醉的异丙酚制剂的安全性，在发挥正常麻醉作用的基础上而不会产生循环抑制的副作用，改善药物临床应用的安全性和耐受性。
具体地，本发明提供了一种异丙酚和GABAA受体拮抗剂作为活性成分在制备为临床患者提供麻醉的药物组合物中的用途。
优选地，所述药物组合物由药物活性成分和药学上可接受的载体组成。活性成分异丙酚和GABAA受体拮抗剂的重量比优选1：0.05-30，进一步优选为1：0.1-10。在所述配比范围内异丙酚的呼吸抑制和循环抑制副作用较低。二者的重量比最优选1：0.2，该重量配比的麻醉剂，具有最大的协同效应和最少的不良反应发生率。
为便于临床应用，本发明药物组合物优选制成静脉注射剂，更优选制成脂肪乳剂，其药学上可接受的载体包括但不限于精制大豆油、精制蛋黄卵磷脂、甘油和注射用水等。药学上可接受的载体的用量依照本领域常规制剂手段确定，并制备成相应药物组合物制剂。
所述GABAA受体拮抗剂优选7-叔丁基-3-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪(代号：L-838417)。经过对比研究，异丙酚与GABAA受体拮抗剂，尤其是7-叔丁基-3-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪，配伍使用，联合用于患者全身麻醉，可以有效发挥麻醉作用，并且可以避免异丙酚循环抑制的不良反应。
本发明采用糖尿病大鼠模型和正常大鼠分组给药，使用异丙酚全身用药及与GABAA受体阻断剂L-838417联合用药，发现可以有效降低异丙酚应用于糖尿病大鼠期间对于CSR的影响。通过实验，发明人发现这种L-838417与异丙酚联合应用，协同增效，降低不良反应的作用，来源于两者对于GABAA受体不同亚基(α1，α2，β1，β2，γ2)的作用。发明人惊奇地发现，异丙酚麻醉的药理作用和循环抑制的不良反应均与GABAA受体相关，只是作用于不同的受体亚基。进而，通过实验筛选和验证，采用选择性GABAA受体拮抗剂L-838417，可以选择性作用于GABAA受体中与异丙酚副作用密切相关的GABAA受体亚基，进而拮抗降低异丙酚副作用，而不会影响异丙酚正常的麻醉药理作用所涉及的受体亚基。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐释本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
复方异丙酚脂肪乳注射剂
异丙酚 1重量份
L-838417 0.2重量份
药学可接受载体 余量。
实施例2
复方异丙酚脂肪乳注射剂
异丙酚 1重量份
L-838417 1重量份
药学可接受载体 余量。
实施例3
复方异丙酚脂肪乳注射剂
异丙酚 1重量份
L-838417 2重量份
药学可接受载体 余量。
实施例4静脉灌注异丙酚对糖尿病大鼠体循环的影响
1、实验对象与分组：
健康雄性SD大鼠24只，随机分为正常对照组(N组)、单独给予异丙酚麻醉注射剂；糖尿病组(D组)、单独给予异丙酚麻醉注射剂；GABAA受体阻断剂糖尿病1组(B1组)、给予基于实施例1配伍的复方异丙酚注射剂；GABAA受体阻断剂糖尿病2组(B2组)、给予基于实施例2配伍的复方异丙酚注射剂；每组6只。
异丙酚单方和复方制剂的制剂载体相同，异丙酚含量相同，仅区别在于复方制剂中进一步添加规定剂量的活性成分L-838417。四个实验组给药时，以异丙酚剂量计，剂量相同，均为2.5mg/kg。
糖尿病大鼠模型：选择健康雄性SD大鼠(250-300g)，清洁级，腹腔注射链脲佐菌素(strepozotocin,STZ)55mg/Kg控制室温5℃，照明周期为12/12h,自由进食水，实验前适应环境5天。实验大鼠禁食12h后按照55mg/kg一次性腹腔注射STZ溶液来制备糖尿病大鼠模型,72h后剪尾尖采血测定血糖,以后每周测血糖,血糖持续≥16.7mmol/L为成功制备的糖尿病大鼠模型，饲养6-8周使用。
2、实验方法：
在大鼠左侧腹股沟区分离股动脉，钝性分离出2cm左右的长度，远心端用1#丝线结扎，待动脉充盈充分，血管略变粗后，用血管夹夹闭近心端，用眼科剪与动脉呈30°夹角朝近心端剪一斜口，插入预先充满肝素的24#导管，松开血管夹，将导管连接P－300型生理压力传感器，并将传感器连接至BL-420生物机能实验系统以监测平均动脉压(mean arterialpressure,MAP)。
测定MAP、HR基础值，缓慢静推各实验组对应药物制剂，推注时间>60s。
监测指标：注药后1min、3min、5min、10min的MAP、HR。
3、结果
*与基础值比较具有统计学差异(p<0.01)
**与基础值比较具有统计学差异(p<0.05)
#与前一时点相比，具有统计学差异(p<0.01)。
从实验结果可以发现，糖尿病模型组大鼠的体循环受糖尿病影响而被抑制；单独给予异丙酚后，N组、D组都出现了明显的体循环抑制，MAP和HR均出现了显著(p<0.01)下降；而当给予本发明的复方异丙酚制剂后，B1和B2组大鼠体循环体征平稳，MAP和HR表现平稳，B1组一直未显示显著的MAP和HR下降(p>0.05)，B2组仅在实验后期显示出MAP和HR一定程度的下降(p<0.05)。实验结果表明本发明的复方异丙酚制剂可以有效克服异丙酚体循环抑制的不良反应，尤其对于糖尿病患者的应用更为安全可靠，为临床应用提供帮助。
实施例5静脉灌注异丙酚对大鼠麻醉作用研究
1、实验对象与分组：
健康雄性SD大鼠18只，随机分为正常对照组(N组)、单独给予异丙酚麻醉注射剂；糖尿病组(D组)、单独给予异丙酚麻醉注射剂；GABAA受体阻断剂糖尿病1组(B1组)、给予基于实施例1配伍的复方异丙酚注射剂。
异丙酚单方和复方制剂的制剂载体相同，异丙酚含量相同，仅区别在于复方制剂中进一步添加规定剂量的活性成分L-838417。三个实验组给药时，以异丙酚剂量计，剂量相同，均为2.5mg/kg。
糖尿病大鼠模型：选择健康雄性SD大鼠(250-300g)，清洁级，腹腔注射链脲佐菌素(strepozotocin,STZ)55mg/Kg控制室温5℃，照明周期为12/12h,自由进食水，实验前适应环境5天。实验大鼠禁食12h后按照55mg/kg一次性腹腔注射STZ溶液来制备糖尿病大鼠模型,72h后剪尾尖采血测定血糖,以后每周测血糖,血糖持续≥16.7mmol/L为成功制备的糖尿病大鼠模型，饲养6-8周使用。
2、实验方法：
缓慢静推各实验组对应药物制剂，推注时间>60s，记录清醒时间。
3、结果：
经统计学处理，三实验组之间在清醒时间和恢复正常时间无显著性差异(p>0.05)，显示复方异丙酚制剂可以有效对大鼠实施麻醉。
Claims (7)
1.一种异丙酚和GABAA受体拮抗剂作为活性成分在制备麻醉药物组合物中的用途，其特征在于所述组合物由药物活性成分和药学上可接受的载体组成。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物组合物用于给予糖尿病患者，提供麻醉作用。
3.根据权利要求1-2之一所述的用途，其特征在于所述活性成分异丙酚和GABAA受体拮抗剂的重量比为1：0.05-30，进一步优选为1：0.1-10。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于所述活性成分异丙酚和GABAA受体拮抗剂的重量比最优选为1：0.2。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的用途，其特征在于所述GABAA受体拮抗剂优选为7-叔丁基-3-(2,5-二氟苯基)-6-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基甲氧基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的用途，其特征在于所述组合物制成静脉注射剂，更优选制成静脉注射用脂肪乳剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于制备所述静脉注射剂的药学上可接受的载体包括精制大豆油、精制蛋黄卵磷脂、甘油和注射用水。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 史玥等: "异丙酚对新生大鼠延髓脑片吸气呼吸神经元活动的影响", 《第一军医大学学报》 * |
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