CN105726478A - 一种用于口服的epa o/w型纳米乳及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于口服的EPA O/W型纳米乳及其制备方法。本发明的产品作为营养强化剂使用。包含EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯，还包含油相、表面活性剂、助表面活性剂、抗氧化剂、金属盐和水，所述的EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯的纯度≥90wt%；所述的EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯占纳米乳液的质量百分比为0.2%?20%。本发明方法生产的EPA纳米乳化液含油量高、分布的粒径小、稳定性好、透光度高、利于人体的消化吸收，可应用于但不限于饮料、酸奶、保健级口服液、医药级口服液。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于口服的EPA O/W型纳米乳及其制备方法。本发明的产品作为营养强化剂使用。
背景技术
EPA（Eicoeapentaenoic acid，二十碳五烯酸）属于ω-3系列长链多不饱和脂肪酸。目前的研究已经证明，EPA具有以下功效：(1)协助肥胖患者、高血压、高血脂患者保持血液高度的流动性，抑制不正常血液凝集，有效预防中风、心肌梗塞和血栓的形成；(2)协助清除附着于血管壁上的胆固醇与硬化斑，使血液中胆固醇含量下降，维持血管良好的弹性与通透性；(3)协助脂肪代谢不良的人，降低三酸甘油脂，避免脂肪堆积，进而预防动脉硬化、末梢血管阻塞破坏等情况的发生。
EPA主要来源于鱼油。鱼油的成分比较复杂，其中饱和脂肪酸含量占20%-30%，单不饱和脂肪酸含量占30%-60%，EPA和DHA的含量占10%-20%，另外还含有很少量的其他多不饱和脂肪酸。研究表明，饱和脂肪酸可升高人体的血清甘油三酯水平，加重人体代谢负担；单不饱和脂肪酸属于脂肪，不能起到免疫营养支持与治疗的作用；其他多不饱和脂肪酸，如花生四烯酸，与EPA和DHA存在竞争相同代谢酶的关系，会减少人体对EPA和DHA的吸收利用。因此，对于EPA的利用，都必须尽量提高其含量。
由于EPA的分子结构中存在五个双键，因此，EPA对环境中的光线、氧气等因素以及加热等，都极为敏感，上述因素都很容易使EPA发生氧化。EPA氧化最直接的影响是造成含量的降低，影响其功效。此外，EPA氧化后产生的副产物对人体的伤害也不可忽视。EPA氧化后产生的丙二醛可使蛋白交联，从而使肌肉失去弹性，黑色素增多；EPA氧化产生的自由基有致癌作用；EPA氧化产生的脂类氧化物还可使心血管粥样硬化，损失血管内壁，使之变脆，从而导致高血压和脑溢血。
目前，市场上已有的含EPA的药品、食品、保健品，大多以胶囊或粘稠乳液的形式出现，而且由于EPA含量的问题，每天需要多次服用，使用不方便。此外，胶囊对特殊人群来说，存在吞咽苦难的问题；粘稠乳液的口感有待改进，顺应性不好。
中国专利CN1345588公开了“无腥鱼油复合微胶囊及其制备方法”，通过微胶囊形式提高EPA稳定性,但由于使用辅料较多，EPA含量并没有明显提高，而且制备过程中的高温喷雾干燥加速了EPA的氧化。
中国专利CN101991534公开了“EPA酯脂肪乳静脉注射液及制造方法”，通过高压均质乳化提高EPA的稳定性，但由于注射液自身使用的局限性，以及可能给病人造成的不适应性，如局部红肿疼痛等，使其使用范围大大受限。
中国专利CN104000212公开了“一种EPA纳米脂质体及其制备方法”，其通过乳化剂、脂质材料制得液态油相，采用脂质纳米粒负载EPA保护其不被氧化，但使用辅料较多，且脂质材料采用的油相，增加了肝脏代谢负担。
纳米乳液（nanoemulsion）又称微乳液（microemulsion），是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成，粒径为1-100nm的热力学稳定、各向同性、透明或半透明的均相分散体系。纳米乳分为三种类型，即水包油型纳米乳(O/W)、油包水型纳米乳(W/O以及双连续型纳米乳(B.C)。水包油型纳米乳(O/W)与普通乳液相比，外观透明，稳定性好，可以掩盖不良气味，而且营养成分高度分散，利于吸收，大大提高了营养物质的生物利用度，对于以EPA为主要成分的药品、食品、保健品，有极大的应用价值。
中国专利CN102552328公开了“一种鱼油复方纳米乳的制备方法”，所制备的均相微乳液，粒径小于100nm。该专利使用的原料为鱼油，并未对鱼油各组分含量做进一步说明，而且鱼油在整个处方中的含量很低（约8%），DHA和EPA能否起到预期的功效不得而知。从其实施例可以看出，使用的乳化剂为卵磷脂和吐温的混合，但并未说明吐温的用量，而作为口服纳米乳，吐温的含量必须限定在一定范围内，才能保证使用的安全性。
中国专利CN102178231公开了“一种鱼油微乳的制备方法”，所得微乳的粒径范围为8-50nm，平均粒径为20nm。该专利中使用的鱼油为“市场上销售的任一种鱼油”，同样存在有效组分EPA和DHA含量低的问题，DHA和EPA能否起到预期的功效不得而知。
中国专利CN101797059公开了“食品级鱼油微乳载体及其制备方法”，该专利并未对微乳粒径做进一步说明，仅指出“得到透明澄清均一的体系即是所需微乳体系”。该专利使用的原料为鱼油，并未对鱼油各组分含量做进一步说明，而且，因为该专利着眼于“良好的缓释性能”，因此，鱼油含量非常低，其重量百分比仅占微乳载体的0.2%-2%。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种用于口服的EPA O/W型纳米乳及其制备方法。本发明的EPA O/W型纳米乳剂装量小、单独包装，有效的减缓EPA氧化变质，提高人体对EPA的利用率。
一种用于口服的EPA O/W型纳米乳，包含EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯，还包含油相、表面活性剂、助表面活性剂、抗氧化剂、金属盐和水；
所述的EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯的纯度≥90wt%。
所述的EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯的用量占纳米乳液的质量百分比为0.2%-20%，优选0.5%-15%，最优为1%-10%。
所述的油相的用量占纳米乳液的质量百分比为0.096%-5%，优选0.072%-2.9%，最优为0.05%-2%。
所述的表面活性剂的用量占纳米乳液的质量百分比为1%-30%，优选5%-20%，最优为10%-15%。
所述的助表面活性剂的用量占纳米乳液的质量百分比为5%-40%，优选8%-30%，最优为10%-25%。
所述抗氧化剂的用量占纳米乳液的质量百分比为0.001%-3%，优选0.005%- 1.2%，最优0.01%-0.1%。
所述的金属盐的用量占纳米乳液的质量百分比为0.1%-3%，优选0.2%-2%，最优为0.5%-1.5%。
余量为水。
所述的油相为以下油相一种或几种的组合：亚麻酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈油酸乙酯、油酸乙酯。
所述的表面活性剂为以下表面活性剂一种或几种的组合：聚甘油油酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH-40)、蓖麻油聚氧乙烯醚40（EL-40）、聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(EL-35)、吐温-20、吐温-80、卵磷脂。
所述的助表面活性剂为短链醇，包括：乙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇400。助表面活性剂为上述短链醇中的一种醇或几种醇的混合。
所述的抗氧化剂为抗坏血酸、天然维生素E、茶多酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、叔丁基对苯二酚中一种或几种的组合。
所述的金属盐为钾盐、钠盐或二者的混合物。其中，钾盐包括：氯化钾。钠盐包括：氯化钠、硫代硫酸钠、枸橼酸钠、硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠。
上述的高纯度EPA乙酯O/W型纳米乳液的具体制备过程如下：
（1）准确称取所需各组分；
（2）控制加热介质温度在20-40℃范围内，在惰性气体环境下，将表面活性剂、部分助表面活性剂、抗氧化剂和EPA混合均匀，搅拌速度在200 ～ 500rpm，混合时间为10-30分钟，然后升温至55℃，得到分散均匀的油相组分，备用；
（3）在惰性气体环境下，将剩余助表面活性剂、金属盐加入水中，控制加热介质温度在40-80℃范围内，搅拌速度在200～500rpm，混合时间为3-15分钟；待混合均匀后，升温至巴氏灭菌温度进行巴氏灭菌，降温至 30-60℃，得到分散均匀的水相组分；
（4）在惰性气体环境下，以搅拌速度300～500rpm搅拌步骤（2）所得的油相相组分，同时将步骤（3）所得的水相组分加入其中，搅拌均匀后加入高压均质机均质，均质压力在50～120MPa，均质6～12次，经均质后得到的纳米乳液在300～500rpm的条件下搅拌冷却，即得O/W型高纯度EPA乙酯纳米乳。
本发明方法生产的EPA纳米乳化液含油量高、分布的粒径小、稳定性好、透光度高、利于人体的消化吸收，可应用于但不限于饮料、酸奶、保健级口服液、医药级口服液。
附图说明
图1实施例1纳米乳粒径分布。
图2实施例2纳米乳粒径分布。
图3实施例3纳米乳粒径分布。
图4实施例4纳米乳粒径分布。
图5实施例5纳米乳粒径分布。
图6实施例6纳米乳粒径分布。
图7实施例7纳米乳粒径分布。
图8口服ω-3鱼油脂肪乳注射液（左图）与EPA纳米乳（右图）物体外轮廓多级放大光学成像技术（专利号：CN101694547）放大20000倍对比图片。
具体实施方式
实施例1
（1）准确称取纯度92%的EPA甘油酯30g控制加热介质温度25℃，在惰性气体及200rpm转速条件下与4.1g亚麻酸乙酯、0.2g油酸乙酯、0.150g聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH-40)、100g吐温-80、70g聚乙二醇400与0.2g抗坏血酸搅拌20分钟使其充分混匀后缓慢升温至55℃，得到分散均匀的油相组分，备用；
（2）准确称取30g聚乙二醇、1.5g硫酸钠加入618g水中，，控制加热介质温度在50℃，此时应控制搅拌速度在300rpm，混合时间为10分钟。待混合均匀后，升温至巴氏灭菌温度进行巴氏灭菌，降温至40℃，得到分散均匀的水相组分；
（3）在惰性气体环境下，以搅拌速度4500rpm搅拌步骤（1）所得的油相相组分，同时将步骤（2）所得的水相组分加入其中，控制加热介质温度在55℃范围内，混合时间为30分钟，搅拌均匀后得到的纳米乳液在4500rpm的条件下搅拌冷却，即得EPA甘油酯O/W型纳米乳。经激光散射仪测试平均粒径176.6nm，采用超滤离心法测得包封率为85.9%。
实施例2
（1）准确称取纯度92%的EPA乙酯15g控制加热介质温度25℃，在惰性气体及250rpm转速条件下与3.1g亚麻酸乙酯、0.4g棕榈油酸乙酯、150g聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH-40)、50g吐温-80、70g乙二醇、30g1,2-丙二醇与0.25g天然维生素E、0.25g特丁基对苯二酚搅拌10分钟使其充分混匀后缓慢升温至55℃，得到分散均匀的油相组分，备用；
（2）准确称取35g乙二醇、15g1,2-丙二醇、1.5g硫酸钠、1.5g氯化钾加入667g水中，控制加热介质温度在58℃，此时应控制搅拌速度在450rpm，混合时间为8分钟。待混合均匀后，升温至巴氏灭菌温度进行巴氏灭菌，降温至45℃，得到分散均匀的水相组分；
（3）在惰性气体环境下，以搅拌速度3000rpm搅拌步骤（1）所得的油相相组分，同时将步骤（2）所得的水相组分加入其中，控制加热介质温度在58℃范围内，混合时间为45分钟，搅拌均匀后得到的纳米乳液在3000rpm的条件下搅拌冷却，即得EPA乙酯O/W型纳米乳。经激光散射仪测试平均粒径79.84nm，采用超滤离心法测得包封率为95.3%。
实施例3
（1）准确称取纯度96%的EPA甘油酯67g控制加热介质温度35℃，在惰性气体及300rpm转速条件下与0.32g棕榈油酸乙酯、4.6g亚油酸乙酯、170g卵磷脂、110g吐温-20、107g乙二醇、85丙三醇与0.78g二丁基羟基甲苯搅拌25min使其充分混匀后缓慢升温至55℃，得到分散均匀的油相组分，备用；
（2）准确称取11g乙二醇、25丙三醇、9.3g枸橼酸钠加入468.2g水中，，控制加热介质温度在60℃，此时应控制搅拌速度在200rpm，混合时间为15分钟。待混合均匀后，升温至巴氏灭菌温度进行巴氏灭菌，降温至50℃，得到分散均匀的水相组分；
（3）在惰性气体环境下，以搅拌速度3000rpm搅拌步骤（1）所得的油相相组分，同时将步骤（2）所得的水相组分加入其中，控制加热介质温度在60℃范围内，混合时间为35分钟，搅拌均匀后得到的纳米乳液在3000rpm的条件下搅拌冷却，即得EPA乙酯O/W型纳米乳。经激光散射仪测试平均粒径为154.8nm，采用超滤离心法测得包封率为90.2%。
实施例4
（1）准确称取纯度95%的EPA35g控制加热介质温度30℃，在惰性气体及500rpm转速条件下与3.5g油酸乙酯、108g蓖麻油聚氧乙烯醚40（EL-40）、108g吐温-80、54g卵磷脂、70g1,2-丙二醇与0.35g茶多酚搅拌15min使其充分混匀后缓慢升温至55℃，得到分散均匀的油相组分，备用；
（2）准确称取30g1,2-丙二醇、0.25g枸橼酸钠、0.65g氯化钠加入594g水中，，控制加热介质温度在60℃，此时应控制搅拌速度在300rpm，混合时间为10分钟。待混合均匀后，升温至巴氏灭菌温度进行巴氏灭菌，降温至50℃，得到分散均匀的水相组分；
（3）在惰性气体环境下，以搅拌速度4500rpm搅拌步骤（1）所得的油相相组分，同时将步骤（3）所得的水相组分加入其中，控制加热介质温度在60℃范围内，混合时间为35分钟，搅拌均匀后得到的纳米乳液在4500rpm的条件下搅拌冷却，即得EPAO/W型纳米乳。经激光散射仪测试平均粒径为25.98nm，采用超滤离心法测得包封率为97.5%。
实施例5
（1）准确称取纯度98%的EPA甘油酯80g控制加热介质温度28℃，在惰性气体及280rpm转速条件下与2.98g油酸乙酯、1.23g亚油酸乙酯、84g聚氧乙烯醚（35）蓖麻油（EL-35）、112g卵磷脂、84g吐温-20、60g丙三醇、40g乙醇与0.45g天然维生素E、0.25g茶多酚搅拌25min使其充分混匀后缓慢升温至55℃，得到分散均匀的油相组分，备用；
（2）准确称取12g丙三醇、8g乙醇、0.65g亚硫酸钠、0.35g硫代硫酸钠加入509g水中，，控制加热介质温度在70℃，此时应控制搅拌速度在280rpm，混合时间为10分钟。待混合均匀后，升温至巴氏灭菌温度进行巴氏灭菌，降温至60℃，得到分散均匀的水相组分；
（3）在惰性气体环境下，以搅拌速度3500rpm搅拌步骤（1）所得的油相相组分，同时将步骤（3）所得的水相组分加入其中，控制加热介质温度在70℃范围内，混合时间为35分钟，搅拌均匀后得到的纳米乳液在3500rpm的条件下搅拌冷却，即得EPA甘油酯O/W型纳米乳。经激光散射仪测试平均粒径69.83nm，采用超滤离心法测得包封率为88.52%。
实施例6
（1）准确称取纯度98%的EPA乙酯48g控制加热介质温度30℃，在惰性气体及350rpm转速条件下与4.8g亚麻酸乙酯、86g吐温-80、90g卵磷脂、180g乙醇与0.34g特丁基对苯二酚、搅拌15min使其充分混匀后缓慢升温至55℃，得到分散均匀的油相组分，备用；
（2）准确称取40g乙醇、6.5g枸橼酸钠、2g硫代硫酸钠加入503.5g水中，，控制加热介质温度在58℃，此时应控制搅拌速度在350rpm，混合时间为8分钟。待混合均匀后，升温至巴氏灭菌温度进行巴氏灭菌，降温至45℃，得到分散均匀的水相组分；
（3）在惰性气体环境下，以搅拌速度3200rpm搅拌步骤（1）所得的油相相组分，同时将步骤（3）所得的水相组分加入其中，控制加热介质温度在70℃范围内，混合时间为50分钟，搅拌均匀后得到的纳米乳液在3200rpm的条件下搅拌冷却，即得EPA乙酯O/W型纳米乳。经激光散射仪测试平均粒径为59.50nm，采用超滤离心法测得包封率为91.8%。
实施例7
（1）准确称取纯度99%的EPA乙酯58g控制加热介质温度35℃，在惰性气体及450rpm转速条件下与3.9g油酸乙酯、58g聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH-40)、62g蓖麻油聚氧乙烯醚40（EL-40）、26g卵磷脂、66g丙三醇、48g聚乙二醇400与3.7g叔丁基对苯二酚、0.32g天然维生素E、0.45抗坏血酸搅拌25min使其充分混匀后缓慢升温至55℃，得到分散均匀的油相组分，备用；
（2）准确称取52g丙三醇、23g聚乙二醇400、0.3g硫代硫酸钠、0.8g枸橼酸钠、0.02g亚硫酸氢钠加入594g水中，控制加热介质温度在56℃，此时应控制搅拌速度在260rpm，混合时间为20分钟。待混合均匀后，升温至巴氏灭菌温度进行巴氏灭菌，降温至50℃，得到分散均匀的水相组分；
（3）在惰性气体环境下，以搅拌速度3500rpm搅拌步骤（1）所得的油相相组分，同时将步骤（3）所得的水相组分加入其中，控制加热介质温度在68℃范围内，混合时间为50分钟，搅拌均匀后得到的纳米乳液在3500rpm的条件下搅拌冷却，即得EPA乙酯O/W型纳米乳。经激光散射仪测试平均粒径37.35nm，采用超滤离心法测得包封率为95.4%。
Claims (9)
1.一种用于口服的EPAO/W型纳米乳，其特征在于，包含EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯，还包含油相、表面活性剂、助表面活性剂、抗氧化剂、金属盐和水，所述的EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯的纯度≥90wt％；
所述的EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯占纳米乳液的质量百分比为0.2％-20％；所述的油相占纳米乳液的质量百分比为0.096％-5％；所述的表面活性剂的用量占纳米乳液的质量百分比为1％-30％；所述的助表面活性剂的用量占纳米乳液的质量百分比为5％-40％；所述抗氧化剂的用量占纳米乳液的质量百分比为0.001％-3％；所述的金属盐的用量占纳米乳液的质量百分比为0.1％-3％；余量为水。
2.根据权利要求1所述的用于口服的EPAO/W型纳米乳，其特征在于，所述的EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯占纳米乳液的质量百分比为1％-10％；所述的油相占纳米乳液的质量百分比为0.05％-2％；所述的表面活性剂的用量占纳米乳液的质量百分比为10％-15％；所述的助表面活性剂的用量占纳米乳液的质量百分比为10％-25％；所述抗氧化剂的用量占纳米乳液的质量百分比为0.01％-0.1％；所述的金属盐的用量占纳米乳液的质量百分比为0.5％-1.5％；余量为水。
3.根据权利要求1所述用于口服的EPAO/W型纳米乳，其特征在于，所选用的油相为亚麻酸乙酯、亚油酸乙酯、棕榈油酸乙酯、油酸乙酯中一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述用于口服的EPAO/W型纳米乳，其特征在于，所选用的表面活性剂为聚甘油油酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、聚氧乙烯醚(35)、吐温-20、吐温-80、卵磷脂中一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述用于口服的EPAO/W型纳米乳，其特征在于，所述助表面活性剂为乙醇、乙二醇、1,2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇400中的一种醇或几种醇的混合。
6.根据权利要求1所述用于口服的EPAO/W型纳米乳，其特征在于，所选用的抗氧化剂为抗坏血酸、天然维生素E、茶多酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、叔丁基对苯二酚中一种或几种的组合。
7.根据权利要求1所述用于口服的EPAO/W型纳米乳，其特征在于，所用的金属盐为钾盐、钠盐或二者的混合物。
8.权利要求1所述用于口服的EPAO/W型纳米乳的制备方法，其特征在于，具体制备过程如下：
(1)准确称取所需各组分；
(2)控制加热介质温度在20-40℃范围内，在惰性气体环境下，将油相、表面活性剂、部分助表面活性剂、抗氧化剂和EPA、EPA乙酯或EPA甘油酯混合均匀，搅拌速度在200～500rpm，混合时间为10-30分钟，然后升温至55℃，得到分散均匀的油相组分，备用；
(3)在惰性气体环境下，将剩余助表面活性剂、金属盐加入水中，控制加热介质温度在40-80℃范围内，搅拌速度在200～500rpm，混合时间为3-15分钟；待混合均匀后，升温至巴氏灭菌温度进行巴氏灭菌，降温至30-60℃，得到分散均匀的水相组分；
(4)在惰性气体环境下，以搅拌速度300～500rpm搅拌步骤(2)所得的油相组分，同时将步骤(3)所得的水相组分加入其中，搅拌均匀后加入高压均质机均质，均质压力在50～120MPa，均质6～12次，经均质后得到的纳米乳液在300～500rpm的条件下搅拌冷却，即得O/W型高纯度EPA乙酯纳米乳。
9.权利要求1～7任意一项所述的口服EPA O/W型纳米乳用于但不限于饮料、酸奶、保健级口服液、医药级口服液。
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