CN105770902A - 一种ω-3鱼油中长链脂肪乳注射液药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种ω-3鱼油中长链脂肪乳注射液药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。该组合物的组成为：注射用大豆油52-68克/升，注射用中链甘油三酸酯52-68克/升，注射用橄榄油45-55克/升，注射用ω-3鱼油27-33克/升，a-生育酚0.1-0.3克/升，注射用卵磷脂10-14克/升，注射用甘油23-27克/升，精制亚麻籽油2-6克/升，余量为注射用水至总体积1升；其制备方法包括：油相制备、水相制备、初乳制备、均质及精滤等步骤。本发明较好地解决了现有技术中ω-3鱼油中长链脂肪乳表面漂油问题。

Description

一种ω-3鱼油中长链脂肪乳注射液药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种ω-3鱼油中长链脂肪乳注射液药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

脂肪乳剂是一种水包油型乳剂，主要由植物油、乳剂和等渗剂等组成。长期以来，脂肪乳剂主要作为一种浓缩高能量肠外营养液用于临床，为不能进食和严重缺乏营养的患者(如术后或大面积烧伤或肿瘤患者)提供热能和必需脂肪酸，其中的脂肪酸有多种，根据脂肪酸分子结构中碳链的长度可分为短链脂肪酸(2C～4C)、中链脂肪酸(6C～12C)和长链脂肪酸(14C～24C)。从碳链的甲基端开，如第1个不饱和双键位于第三个碳原子上，则称为ω-3族脂肪酸，同样还有ω-6、ω-7和ω-9脂肪酸。由于人体内具有ω-9位后脂肪酸去饱和酶，缺乏ω-3及ω-6位脂肪酸去饱和酶，故ω-3不饱和脂肪酸(ω-3PUFAs)和ω-6不饱和脂肪酸(ω-6PUFAs)是人体必需脂肪酸。

现在临床应用的脂肪乳注射液主要有：大豆油长链脂肪乳注射液、鱼油长链脂肪乳注射液、中长链脂肪乳注射液、混合型脂肪乳注射液。

随着脂肪乳的发展和临床应用广泛性需要，脂肪乳的研制围绕扬长避短、调节脂肪酸比例、增强免疫功能、更合理调节人体生理功能而展开。混合型脂肪乳的开发需要克服制备工艺复杂、难度大、质量不易控制等困难。ω-3鱼油中长链脂肪乳属于混合型脂肪乳注射液。

CN1202823A提供了一种最优化水解的脂质乳剂，其包括30-60％(重量)的中链甘油三酯(MCT)、35-65％(重量)的植物油和5-20％(重量)的鱼油。

CN1739486A公开了一种含有碳水化合物成分的脂肪乳注射剂，以水包油型脂肪乳和碳水化合物成分作为基本成分，pH值为5.0-8.0，两基本成分的重量/体积含量为：脂肪源2.0％-30％，碳水化合物成分5.0％-60％，余量为水；其中的脂肪源可以为静脉药物中允许使用的植物油、鱼油、作为必需脂肪酸来源的长链脂肪酸甘油三酯或C6-10的中链脂肪酸甘油三酯中的至少一种；碳水化合物成分为葡萄糖、果糖、麦芽糖、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇中的至少一种。

CN1965806A公开了一种含大豆油、中链甘油三酯、橄榄油和鱼油的脂肪乳注射液及其制造方法。

现有的ω-3鱼油中长链脂肪乳由于制备方法、处方组成及成分配比等方面的问题，其乳剂常常存在表面漂油，影响使用和疗效。因此，还需要进一步寻求更佳的处方和制法以提高ω-3鱼油中长链脂肪乳的质量。

发明内容

为了解决现有技术中ω-3鱼油中长链脂肪乳存在的上述问题和不足，发明人经过大量的试验研究和反复验证，意外地发现加入特定比例的精制亚麻籽油可以很好地解决该乳剂的表面漂油问题。

本发明的技术方案如下：

本发明提供的ω-3鱼油中长链脂肪乳药物组合物，其由注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用橄榄油、注射用ω-3鱼油、α-生育酚、注射用卵磷脂、注射用甘油、精制亚麻籽油和注射用水组成。

在一实施方案中，ω-3鱼油中长链脂肪乳药物组合物中各组份的含量为：注射用大豆油52-68克/升，注射用中链甘油三酸酯52-68克/升，注射用橄榄油45-55克/升，注射用ω-3鱼油27-33克/升，α-生育酚0.1-0.3克/升，注射用卵磷脂10-14克/升，注射用甘油23-27克/升，精制亚麻籽油2-6克/升，余量为注射用水至总体积1升。

在一实施方案中，ω-3鱼油中长链脂肪乳药物组合物中各组份的含量为：注射用大豆油60克/升，注射用中链甘油三酸酯60克/升，注射用橄榄油50克/升，注射用ω-3鱼油30克/升，α-生育酚0.2克/升，注射用卵磷脂12克/升，注射用甘油25克/升，精制亚麻籽油4克/升，余量为注射用水至总体积1升。

本发明还提供上述ω-3鱼油中长链脂肪乳药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，称取处方量的注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用橄榄油、注射用ω-3鱼油和α-生育酚，搅拌混合均匀，加热至70～75℃，按处方量加入卵磷脂，快速搅拌至均匀分散，制备得油相；

(2)另取注射用水加入处方量甘油混匀并经滤膜过滤，制备成甘油水溶液(水相)，温度维持在60～65℃；

(3)在氮气保护及快速搅拌下，将步骤(1)所得油相缓慢加入步骤(2)制备的甘油水溶液(水相)中形成初乳，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5-8.5，初乳温度维持在50～60℃；

(4)将制备的初乳用均质机均质，先经160bar低压均质一次，再经600bar高压均质4次，每次均质温度控制在52～55℃；

(5)检验合格后，乳液经1-5μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，轧盖密封，置旋转式灭菌器中，117℃灭菌30min，即得。

本发明提供的ω-3鱼油中长链脂肪乳药物组合物及其制备方法具有以下优点：所制备得的脂肪乳剂无漂油，颜色始终保持乳白，稳定性好；且操作简单，工艺因素易于控制。本发明较好地解决了现有ω-3鱼油中长链脂肪乳表面漂油影响使用和疗效的问题，提高了产品质量，更好地保证了药物在临床应用中的有效性和安全性。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1ω-3鱼油中长链脂肪乳药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)在氮气保护下，按上述处方量称取注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用橄榄油、注射用ω-3鱼油和α-生育酚，搅拌混合均匀，加热至70～75℃，按处方量加入卵磷脂，快速搅拌至均匀分散，制备得油相；

(2)另取注射用水加入处方量甘油混匀并经滤膜过滤，制备成甘油水溶液(水相)，温度维持在60～65℃；

(3)在氮气保护及快速搅拌下，将步骤(1)所得油相缓慢加入步骤(2)制备的甘油水溶液(水相)中形成初乳，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5-8.5，初乳温度维持在50～60℃；

(4)将制备的初乳用均质机均质，先经160bar低压均质一次，再经600bar高压均质4次，每次均质温度控制在52～55℃；

(5)检验合格后，乳液经1-5μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，轧盖密封，置旋转式灭菌器中，117℃灭菌30min，即得。

实施例2ω-3鱼油中长链脂肪乳药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)在氮气保护下，按上述处方量称取注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用橄榄油、注射用ω-3鱼油和α-生育酚，搅拌混合均匀，加热至70～75℃，按处方量加入卵磷脂，快速搅拌至均匀分散，制备得油相；

(2)另取注射用水加入处方量甘油混匀并经滤膜过滤，制备成甘油水溶液(水相)，温度维持在60～65℃；

(3)在氮气保护及快速搅拌下，将步骤(1)所得油相缓慢加入步骤(2)制备的甘油水溶液(水相)中形成初乳，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5-8.5，初乳温度维持在50～60℃；

(4)将制备的初乳用均质机均质，先经160bar低压均质一次，再经600bar高压均质4次，每次均质温度控制在52～55℃；

(5)检验合格后，乳液经1-5μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，轧盖密封，置旋转式灭菌器中，117℃灭菌30min，即得。

实施例3ω-3鱼油中长链脂肪乳药物组合物的制备

处方：

制备方法，按如下步骤制备：

(1)在氮气保护下，按上述处方量称取注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用橄榄油、注射用ω-3鱼油和α-生育酚，搅拌混合均匀，加热至70～75℃，按处方量加入卵磷脂，快速搅拌至均匀分散，制备得油相；

(2)另取注射用水加入处方量甘油混匀并经滤膜过滤，制备成甘油水溶液(水相)，温度维持在60～65℃；

(3)在氮气保护及快速搅拌下，将步骤(1)所得油相缓慢加入步骤(2)制备的甘油水溶液(水相)中形成初乳，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5-8.5，初乳温度维持在50～60℃；

(4)将制备的初乳用均质机均质，先经160bar低压均质一次，再经600bar高压均质4次，每次均质温度控制在52～55℃；

(5)检验合格后，乳液经1-5μm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，轧盖密封，置旋转式灭菌器中，117℃灭菌30min，即得。

实施例4稳定性考察(加速试验)

模拟市售包装将实施例1-3制得的样品置于温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％条件下放置6个月。0、1、2、3、6月取样一次，检查各项指标。

结果表明，在30℃±2℃，相对湿度65％±5％的条件下放置6个月后，本发明产品乳粒粒径、无菌、内毒素检查均符合规定，pH值、含量略有降低，酸值、过氧化值、甲氧基苯胺值和溶血磷脂酰胆碱量有所增加，但各项检查指标均合格，符合规定。

实施例5本发明产品与现有技术制备的样品的乳粒稳定性比较

实验方法：分别按CN1202823A实施例1、CN1965806A实施例1及本发明实施例1制备ω-3鱼油中长链脂肪乳样品，以乳液pH值、乳粒粒径、表面漂油为评价指标，将所得样品分别在光照(4500±500lx)和60℃条件下放置10天，考察各项指标的变化，结果见下表1。

表1本发明产品与背景技术样品的乳粒稳定性比较

注：+表示有漂油，+多少表示漂油程度，-表示无漂油

从表1可以看出，CN1202823A实施例1样品和CN1965806A实施例1样品在0天即出现了漂油，光照10天、60℃10天后漂油更严重，而本发明实施例1样品在0天以及光照10天、60℃10天后则均没有出现漂油，乳粒粒径也明显较CN1202823A实施例1和CN1965806A实施例1的小，表现出了更好的稳定性。

按本发明技术方案制备的ω-3鱼油中长链脂肪乳注射液药物组合物，经生物学检测，其异常毒性和过敏、溶血、局部刺激等试验均符合标准要求，经化学检测，其含量、pH、游离脂肪酸、细菌内毒素等指标均合格。

Claims (4)

1.一种ω-3鱼油中长链脂肪乳注射液药物组合物，其特征在于，其由注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用橄榄油、注射用ω-3鱼油、a-生育酚、注射用卵磷脂、注射用甘油、精制亚麻籽油和注射用水组成。

2.如权利要求1所述的ω-3鱼油中长链脂肪乳注射液药物组合物，其特征在于所述各组份的含量为：注射用大豆油52-68克/升，注射用中链甘油三酸酯52-68克/升，注射用橄榄油45-55克/升，注射用ω-3鱼油27-33克/升，a-生育酚0.1-0.3克/升，注射用卵磷脂10-14克/升，注射用甘油23-27克/升，精制亚麻籽油2-6克/升，余量为注射用水至总体积1升。

3.如权利要求2所述的ω-3鱼油中长链脂肪乳注射液药物组合物，其特征在于所述各组份的含量为：注射用大豆油60克/升，注射用中链甘油三酸酯60克/升，注射用橄榄油50克/升，注射用ω-3鱼油30克/升，a-生育酚0.2克/升，注射用卵磷脂12克/升，注射用甘油25克/升，精制亚麻籽油4克/升，余量为注射用水至总体积1升。

4.权利要求1-3所述的ω-3鱼油中长链脂肪乳注射液药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）在氮气保护下，称取处方量的注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射用橄榄油、注射用ω-3鱼油和a-生育酚，搅拌混合均匀，加热至70～75℃，按处方量加入卵磷脂，快速搅拌至均匀分散，制备得油相；

（2）另取注射用水加入处方量甘油混匀并经滤膜过滤，制备成甘油水溶液（水相），温度维持在60～65℃；

（3）在氮气保护及快速搅拌下，将步骤（1）所得油相缓慢加入步骤（2）制备的甘油水溶液（水相）中形成初乳，并用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.5-8.5，初乳温度维持在50～60℃；

（4）将制备的初乳用均质机均质，先经160bar低压均质一次，再经600bar高压均质4次，每次均质温度控制在52～55℃；

（5）检验合格后，乳液经1-5mm微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，轧盖密封，置旋转式灭菌器中，117℃灭菌30min，即得。