CN1113670C - 增进前列腺素药之稳定性 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种前列腺素药的固体稳定组合物，此前列腺素药特别是米索前列醇，其包含氨甲基丙烯酸酯共聚物。而使用于本发明固体稳定组合物之氨甲基丙烯酸酯共聚物包含Eudragit RS系列的共聚物，Eudragit RL系列的共聚物，Eudragit S，Eudragit L，及其混合物。
Description
本发明涉及一种前列腺素药的固体稳定组合物，特别是米索前列醇(Misoprostol，(±)甲基7-[3(α)-羟基-2-β-(4(RS)-4-羟基-4-甲基-反式-1-辛烯-1-基)-氧环戊-1α-基]庚酸酯，(±)methyl 7-[3(α)-hydroxy-2-β-(4(RS)-4-hydroxy-4-methy-trans-1-octen-1-y1)-oxycyclopent-1α-y1]heptanoate)的固体稳定组合物，其是使用氨甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio methacrylate copolymer)。
美国专利第3,965,143号揭示化合物(±)甲基7-[3(α)-羟基-2-β-(4(RS)-4-羟基-4-甲基-反式-1-辛烯-1-基)-氧环戊-1α-基]庚酸酯，为一种强效的抗胃酸分泌药物。上述化合物又称为米索前列醇，是一种前列腺素E型的药物。
由于米索前列醇本身的不稳定性，造成在药物配方开发上的困难。本发明提供一种上述抗胃酸分泌药物之稳定组合物；特别的是，本发明提供一种使米索前列醇稳定性增加的固体组合物及其制造方法。
因而，本发明的一个目的在于提供一种前列腺素药的固体稳定组合物，其包含具有稳定作用之氨甲基丙烯酸酯共聚物。
本发明的另一个目的在于提供一种米索前列醇之固体稳定组合物，其包含氨甲基丙烯酸酯共聚物，以增加稳定性并克服上述问题。
本发明之次一目的在于提供一种米索前列醇之固体稳定组合物，其具有缓慢释出效果，属长效锭剂。
本发明之又一目的在于提供一种制备前列腺素药，特别是米索前列醇，之固体稳定组合物的方法，其是使用有机溶剂脱除法制造。
本发明将以下列附图进一步说明，其中
图1表示实施例7中米索前列醇与Eudragit制得的缓释均质颗粒之溶出曲线图；
图2表示实施例10中米索前列醇与Eudragit制得的缓释米索前列醇长效锭剂的溶出曲线图；及
图3表示市售商品米索前列醇之速效型锭剂的溶出曲线图。
本发明是属于一种前列腺素药的固体稳定剂型，其组成包含约1至约1,000倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物，以1份的前列腺素药计；较佳地，包含约10至约450倍份的氨甲基丙烯酸共聚物。本发明中前列腺素药的固体稳定剂型为缓释剂型。
前列腺素药物举例而言为米索前列醇就此项技术所知，米索前列醇具分子量382.5，及4个立体异构物。美国专利第3,965,143号关于米索前列醇，其全文并于此供参考。再者，本发明能够稳定任何可供医药用之活性化合物，特别是其性质与米索前列醇相似者。
根据本发明，氨甲基丙烯酸酯共聚物是选自Eudragit RS系列的共聚物(氨甲基丙烯酸酯共聚物，B型，美国药典级(USP))，Eudragit RL系列的共聚物(氨甲基丙烯酸酯共聚物，A型，美国药典级)，及其混合物。而理应了解的是，使用于本发明之氨甲基丙烯酸酯共聚物并不仅局限于Eudragit RS系列的共聚物和Eudragit RL系列的共聚物。
Eudragit RS系列的共聚物为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、及三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物之三聚物，其中该三者的摩尔数比为1∶2∶0.1，且其平均分子量约为150,000。而Eudragit RS包含任何摩尔比例的铵基和中性的甲基丙烯酸酯基；较佳地，Eudragit RS中所含铵基和中性的甲基丙烯酸酯基之摩尔比为1∶40。本发明中Eudragit RS是选自Eudragit RSPM，Eudragit RSPO，Eudragit RS100，Eudragit RS12.5，及其混合物；其中“Eudragit RSPM”代表一般未磨过的Eudragit RS粉状物，“Eudragit RSPO”代表经研磨的Eudragit RS细粉，“Eudragit RS100”代表Eudragit RS的颗粒状物，和“Eudragit RS12.5”代表溶解于有机溶剂的溶液状产品。
相似地，Eudragit RL系列的共聚物为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、及三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯氯化物之三聚物，其中该三者之摩尔数比为1∶2∶0.2，且其平均分子量约为150,000。而Eudragit RL可含任何比例的铵基和中性的甲基丙烯酸酯基；较佳地，Eudragit RL中所含铵基和中性的甲基丙烯酸酯基的摩尔比为1∶20。本发明中EudragitRL是选自Eudragit RLPM、Eudragit RLPO、Eudragit RL100、EudragitRL12.5、及其混合物；其中“PM”、“PO”、“100”及“12.5”之定义如上所述。Eudragit RS系列的共聚物与Eudragit RL系列的共聚物以任何比例组成之混合物均可作为本发明之氨甲基丙烯酸酯共聚物。
使用于本发明前列腺素药的固体稳定剂型中的氨甲基丙烯酸酯共聚物，亦可选自Eudragit S(甲基丙烯酸共聚物，B型，美国药典级)，EudragitL(甲基丙烯酸共聚物，A型，美国药典级)，及其混合物。
Eudragit S为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯之共聚物，其中该二者的摩尔数比为1∶2，且其平均分子量约为135,000。而Eudragit L为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯之共聚物，其中该二者的摩尔数比为1∶1，且其平均分子量约为135,000。Eudragit S与Eudragit L以任何比例组成的混合物亦可作为本发明之氨甲基丙烯酸酯共聚物。
本发明亦提供一种制备前列腺素药之固体稳定组合物的方法，其包含下列步骤：
(1)将前列腺素药溶于有机溶剂中形成溶液；
(2)加入氨甲基丙烯酸酯共聚物至该溶液中形成混合物，搅拌该混合物一段时间；
(3)挥发去除有机溶剂，并吹干挥发后的残余物而得到固体稳定组合物；
(4)干燥固体稳定组合物；及
(5)磨碎并过筛固体稳定组合物以得到最终产物。
于本发明中，前列腺素药举例而言为米索前列醇。再者，本发明方法能够稳定任何可供医药用的活性化合物，特别是其性质与米索前列醇相似者。
使用于本发明方法步骤(1)之有机溶剂可为此项技术中常规者，且为任何适当使用量。适用于本发明的有机溶剂包含乙醇，譬如200品质保证(proof)级的乙醇、3A级的乙醇、美国药典级的乙醇、试药级(GR级)的无水乙醇、和其混合物；及二氯甲烷，譬如分析试剂级的二氯甲烷；以及乙醇和二氯甲烷以任何比例组成的混合物。本发明中较佳之有机溶剂为试药级的无水乙醇。
于本发明方法中，用于制备前列腺素药之固体稳定组合物的氨甲基丙烯酸酯共聚物为约1至约1,000倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物，以1份的前列腺素药计；较佳地，包含约10至450倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物。由本发明方法所得之前列腺素药的固体稳定组合物为缓慢释出型。
根据本发明之制备方法，所用之氨甲基丙烯酸酯共聚物是选自Eudragit RS系列的共聚物(氨甲基丙烯酸酯共聚物，B型，美国药典级)、Eudragit RL系列的共聚物(氨甲基丙烯酸酯共聚物，A型，美国药典级)、及其混合物。再者，所用之氨甲基丙烯酸酯共聚物亦可选自EudragitS(甲基丙烯酸共聚物，B型，美国药典级)，Eudragit L(甲基丙烯酸共聚物，A型，美国药典级)，及其混合物。有关Eudragit RS系列的共聚物，Eudragit RL系列的共聚物，Eudragit S及Eudragit L之定义和说明如上所述。
根据本发明，该混合物于步骤(2)中搅拌约1至3小时，较好是约2小时。该搅拌于加盖下进行。于本发明方法步骤(3)中，可使用氮气或其他合适气体以吹干残余物；于本方法步骤(4)中，固体稳定组合物是于约40℃至50℃温度下干燥约1至3个小时。
之后，所得的固体稳定制剂可贮存于从-80℃至30℃的条件下，较好是贮存从-27℃至+5℃的温度，并以内加硅胶防潮剂的气密性容器来做使用之前的贮存。
是以，本发明提供一种制备米索前列醇的固体稳定组合物之方法，其包括下列步骤：
(1)将米索前列醇溶于有机溶剂中形成溶液；
(2)加入氨甲基丙烯酯共聚物至该溶液中形成混合物，搅拌该混合物一段时间；
(3)挥发去除有机溶剂，并吹干挥发后之残余物而得到固体稳定组合物；
(4)干燥固体稳定组合物；及
(5)磨碎并过筛固体稳定组合物以得到最终产物。
利用本发明方法所制得的固体稳定组合物均质颗粒，可以把它当成一种粉末状的剂型来直接服用，亦可添加或不添加药用赋形剂后充填于胶囊来服用，或添加或不添加赋形剂来压制成药锭来服用，亦可将上述固体稳定组合物均质颗粒包覆于含有有效主成份或不含有效主成份之核粒中制成圆粒来服用，或是直接将上述固体稳定组合物均质颗粒制成圆粒来服用。
兹以下列实施例作进一步之例示，以更加具体地说明本发明。此等实施例仅在使本领域技术人员得以清楚明了本发明方法之技术内容，从而得以据以实施之，而非以限定本发明所应获致之保护范围。
实施例1
本实施例是用于制备一种米索前列醇之缓释固体稳定组合物，其包含米索前列醇与Eudragit RS(氨甲基丙烯酸酯共聚物，B型，美国药典级)以1∶150比例制得。
首先将66.7mg的米索前列醇溶解于47ml的无水乙醇中，再将20克的Eudragit RS加入米索前列醇-乙醇溶液中，以形成米索前列醇与Eudragit RS为1∶150比例。加盖搅拌米索前列醇-Eudragit-乙醇溶液混合物2小时。然后将乙醇有机溶剂以挥发的方法去除，再用氮气将残留物吹干，所剩下来的固体残留物(即固体稳定组合物)再以40℃的温度干燥2小时，之后将固体残留物磨碎并过40号的筛网。所得到的粉末状固体稳定组合物均质颗粒必需贮存在气密性容器中，其不但稳定性增加且具有缓释效果。
实施例2
依照实施例1的步骤制造，其中改用40克及60克的Eudragit RS分别加入米索前列醇-乙醇溶液中，以形成米索前列醇与Eudragit RS为1∶300比例和1∶450比例之缓释固体稳定组合物，其具增加之稳定性且具缓慢释放效果。
实施例3
依照实施例1的步骤制造，其中改用含90％为无水乙醇及10％为二氯甲烷之47ml的有机溶剂，和40克的Eudragit RS，以形成米索前列醇与Eudragit RS为1∶300比例之缓释固体稳定组合物，其具增加之稳定性且具缓慢释放效果。
实施例4
依照实施例1的步骤制造，其中改用47ml的二氯甲烷做有机溶剂，和40克的Eudragit RS，以形成米索前列醇与Eudragit RS为1∶300比例之缓释固体稳定组合物，其具增加之稳定性且具缓慢释放效果。
实施例5
依照实施例1的步骤制造，其中改用三种不同量的Eudragit RS，即1.33克、2.67克及5.34克的Eudragit RS，以形成米索前列醇与Eudragit RS分别具1∶10比例、1∶20比例和1∶40比例。并且以40℃的温度干燥固体残留物(即固体稳定组合物)2小时之后，在过筛网时使用100号的筛网以得到缓释固体稳定组合物。并将所得到的细粉末状固体稳定组合物均质颗粒，在使用之前，装入内含硅胶的气密性容器，以-27℃的低温来贮藏。所得固体稳定组合物均质颗粒具增加之稳定性且具缓慢释放效果。
实施例6
依照实施例5的步骤制造，其中改用两种不同量的Eudragit RL，即6.67克及60克的Eudragit RL分别加入米索前列醇-乙醇溶液中，以形成米索前列醇与Eudragit RL为1∶50比例和1∶450比例的缓释固体稳定组合物，其具增加之稳定性且具缓慢释放效果。
实施例7
依照实施例5的步骤制造，其中改用6.67克的Eudragit RS加入米索前列醇-乙醇溶液中，以形成米索前列醇与Eudragit RS为1∶50比例之缓释固体稳定组合物，其具增加之稳定性且具缓慢释放效果。
实施例8
使用在实施例7中所制得的稳定且具缓释效果的固体稳定组合物均质颗粒，其具有米索前列醇与Eudragit RS为1∶50之比例，混以七种不同的药用赋形剂，而制得七种不同的均匀粉末状混合物。
而所使用的药用赋形剂之种类和混合之比例分别陈述如下：依重量比而言，以1份的固体稳定组合物均质颗粒计，分别混以五倍份的AvicelpH102(微晶纤维素，Microcrystalline Cellulose)，Eudragit RS，玉米淀粉(Com Starch)，或甘露糖。以外，依重量比而言，以五十倍份的固体稳定组合物均质颗粒分别混以二倍份的滑石粉，硬脂酸镁或氢化蓖麻油(Hydrogenated Castor Oil)。实施例9
实施例7中所制得的稳定且具缓释效果的固体稳定组合物均质颗粒，其具有米索前列醇与Eudragit RS为1∶50之比例，使用于制备长效型米索前列醇胶囊。
称取20.4mg由实施例7中所制得的固体稳定组合物均质颗粒，充填装入二号胶囊之中而制得。每颗胶囊含400μg的米索前列醇。
实施例10
实施例7中所制得的稳定且具缓释效果的固体稳定组合物均质颗粒，其具有米索前列醇与Eudragit RS为1∶50之比例，使用于制备长效型米索前列醇锭剂。
依照下列锭剂配方中各成份的使用量：20.4mg由实施例7中所制得的固体稳定组合物均质颗粒，167.6mg Avicel pH102，10.0mg沉粉甘醇酸钠(Sodium Starch Glycolate)，及2.0mg氢化蓖麻油，制得长效米索前列醇锭片。共制得2000颗的长效米索前列醇锭，其中每颗锭片含有400μg的米索前列醇。
实施例11
实施例1至实施例10所制得的各种样品，经放置于不同温度的条件下，进行加速稳定性实验。经过不同的放置时间后，取出各种样品并以高效液相色谱仪(H.P.L.C.)对长效均质颗粒所含的米索前列醇来进行化学定量分析。稳定性分析的结果分别列于表1(含实施例1-4之稳定性资料)，表2(含实施例5及6之稳定性资料)，表3(含实施例8之稳定性资料)，表4(含实施例7、9及10之稳定性资料)。
所有的稳定性定量分析量使用光谱物理液相层析仪(Spectra-PhysicsLiquid Chromatography)，并配以P2000型动力电达，AS3000型自动取样装置，UV1000型紫外光检测器，IMS1000型积分仪和SN4000型资料处理控制器。而且所使用的紫外光波长为210nm，记录图之移动速度为0.5公分/每分钟，分离管柱之种类为Lichrospher 100，RP-8型，管柱之长及内径为125×4mm，移动液相含体积比45∶55的乙腈和pH2.81的磷酸缓冲液，所使用的流速为1ml/每分钟。表1：米索前列醇在单独状况下、以及各种米索前列醇与Eudragit所制得的固体稳定组合物均质颗粒之化学稳定性(以％表示有效成份残留)贮存温度 5℃ 30℃ 50℃ 70℃贮存时间(周) 0 3 6 3 6 1 3 6 1米索前列醇单独状况下 100 100 94 92.2 82.7 93.9 91.7 64 81.2实施例1(1∶150均质颗粒) 100 99.2 99.5 95.8 97.7 97.1 91.4 80.1 89.8实施例2(1∶300均质颗粒) 100 99.2 98.6 94.2 95.8 95.6 90.7 81.5 88.5实施例2(1∶450均质颗粒) 100 100 100 100 100 100 93 83.3 83实施例3(1∶300均质颗粒) 100 100 100 100 100 99.7 95.3 95.8 92.4实施例4(1∶300均质颗粒) 100 100 99.7 100 100 99.5 96.1 91.7 85.9表2：米索前列醇在单独状况下，以及各种米索前列醇与Eudragit所制得的固体稳定组合物均质颗粒之化学稳定性(以％表示有效成份残留)贮存温度 30℃ 50℃ 70℃贮存时间(周) 0 3 6 12 1 3 6 12 1 2米索前列醇单独状况下 100 92.2 82.7 14.4 93.9 91.7 64 10.98 1.24 1.5实施例5(1∶10均质颗粒) 100 99.5 102.2 93.0 97.0 97.2 94.8 91.8 - -实施例5(1∶20均质颗粒) 100 99.1 98.1 95.6 102 95.8 95.0 93.7 93.9 88.6实施例5(1∶40均质颗粒) 100 98.8 100.4 97.5 100.7 99.7 98.3 96.5 95.0 92.3实施例6(1∶50均质颗粒) 100 96.5 94.5 96.6 96.5 97.0 93.0 93.0 94.5 90.5实施例6(1∶450均质颗粒) 100 102.9 101.5 97 97.9 95.3 95.2 95.7 97.6 92.3表3：实施例8中有关米索前列醇固体稳定组合物均质颗粒与七种药用赋形剂之混合物的化学稳定性(以％表示有效成份残留)比例 (均质颗粒∶赋形剂＝1∶5) (均质颗粒∶赋形剂＝50∶2)赋形剂 Avicel Eudragit 玉米淀粉 甘露糖 滑石粉硬脂酸镁 氢化
pH102 RS 蓖麻油于70℃中贮存1 102.6 97.7 100.6 97.3 98.4 99.9 100.0星期后表4：实施例7之1∶50比例的米索前列醇缓释固体稳定组合物均质颗粒，实施例10以1∶50比例米索前列醇均质颗粒所制得的米索前列醇长效锭剂，及实施例9之米索前列醇长效胶囊的化学稳定性(以％表示有效成份残留)贮存相对温度(RH)与温度 75％RH+37℃ 75％RH+43℃ 75％RH+50℃贮存时间(月) 1 3 6 1 3 6 1 3 6米索前列醇-Eudragit 95.1 95.9 92.1 96.0 94.7 90.1 93.5 90.7 76缓释均质颗粒(1∶50比例)长效米索前列醇锭 100.0 96.6 97.3 100.0 96.4 91.6 93.8 89.6 56.8(以1∶50比例之缓释均质颗粒制造)长效米索前列醇胶囊 97.9 - 95.4 95.3 - 92.2 92.8 - 68.8*所使用之容器为气密性PE塑料瓶内含硅胶防潮剂
本发明方法中米索前列醇之固体稳定组合物，及由其制得之米索前列醇长效胶囊和米索前列醇长效锭剂，经放置于不同温度及不同放置时间后，进行化学稳定性实验。发现本发明能够提供前列腺素药固体稳定剂型，特别是米索前列醇之固体稳定剂型。再者，根据本发明，填充有米索前列醇固体稳定组合物之米索前列醇长效胶囊，和由米索前列醇固体稳定组合物压制制得之米索前列醇长效锭剂，其皆具增加之稳定性且具缓慢释放效果。
实施例12
实施例7之1∶50比例的缓释固体稳定组合物均质颗粒之溶出曲线图，和实例10米索前列醇长效锭之溶出曲线图，分别在图1和图2中显示其缓慢释放的速度。各溶出实验之条件为使用美国药典之搅棒(paddle)溶出实验仪及于370℃温度与75rpm之搅拌速度下进行。而图1中溶出曲线是溶出实验于溶剂为0.2％月桂硫酸钠中完成。图2和图3中溶出试验所使用之溶剂分别标示于图中。
每个取样点之溶出样品则以实施例11中所述的高效液相色谱仪(HPLC)来进行定量分析。为方便比较，市售商品米索前列醇速效型锭剂之溶出曲线亦在图3中显示其溶出速度，市售商品米索前列醇速效型锭剂之商品名为Cytotec，每锭含0.2mg米索前列醇。
由图1、图2和图3可知，本发明中米索前列醇之固体稳定组合物确较市售品米索前列醇速效型锭剂具有缓慢释放效果。因而依据本发明，由米索前列醇固体稳定组合物制得之长效胶囊和长效锭剂，一天只需一粒用量。
本发明的特征和方法，经上述实施例说明将更为明显，现应了解的是，任何一不脱离本发明精神下所为之修饰或改变，皆属本发明意图保护者。
Claims (29)
1.一种前列腺素药的固体稳定组合物，包含1至1,000倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物，以1份的前列腺素药计。
2.根据权利要求1的固体稳定组合物，包含10至450倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物。
3.根据权利要求1的固体稳定组合物，其为缓慢释出型。
4.根据权利要求1的固体稳定组合物，其中前列腺素药为米索前列醇。
5.根据权利要求1的固体稳定组合物，其中氨甲基丙烯酸酯共聚物是选自Eudragit RS系列的共聚物、Eudragit RL系列的共聚物、及其混合物。
6.根据权利要求5的固体稳定组合物，其中Eudragit RS是选自Eudragit RSPM、Eudragit RSPO、Eudragit RS100、Eudragit RS12.5、及其混合物。
7.根据权利要求5的固体稳定组合物，其中Eudragit RS含任何摩尔比例之铵基和甲基丙烯酸酯基。
8.根据权利要求5的固体稳定组合物，其中Eudragit RS含铵基和甲基丙烯酸酯基之摩尔比例为1∶40。
9.根据权利要求5的固体稳定组合物，其中Eudragit RL是选自Eudragit RLPM、Eudragit RLPO、Eudragit RL100、Eudragit RL12.5、及其混合物。
10.根据权利要求5的固体稳定组合物，其中Eudragit RL含任何摩尔比例之铵基和甲基丙烯酸酯基。
11.根据权利要求5的固体稳定组合物，其中Eudragit RL含铵基和甲基丙烯酸酯基之摩尔比例为1∶20。
12.根据权利要求1的固体稳定组合物，其中氨甲基丙烯酸酯共聚物是选自Eudragit S，Eudragit L，及其混合物。
13.一种制备前列腺素药之固体稳定组合物的方法，其包含下列步骤：
(1)将前列腺素药溶于有机溶剂中形成溶液；
(2)加入氨甲基丙烯酸酯共聚物，其量以1份前列腺素药计为1至1,000倍份，搅拌该混合物一段时间；
(3)挥发去除有机溶剂，并吹干挥发后之残余物而得到固体稳定组合物；
(4)干燥固体稳定组合物；及
(5)磨碎并过筛固体稳定组合物以得到最终产物。
14.根据权利要求13的方法，其中前列腺素药为米索前列醇。
15.根据权利要求13的方法，其中有机溶剂是选自乙醇、二氯甲烷、及其混合物。
16.根据权利要求15的方法，其中乙醇是选自200品质保证级的乙醇、3A级的乙醇、美国药典级的乙醇、试药级的无水乙醇、和其混合物。
17.根据权利要求13的方法，其中有机溶剂为试药级的无水乙醇。
18.根据权利要求15的方法，其中二氯甲烷为分析试剂级的二氯甲烷。
19.根据权利要求13的方法，其中添加10至450倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物。
20.根据权利要求13的方法，其中氨甲基丙烯酸酯共聚物是选自Eudragit RS系列的共聚物、Eudragit RL系列的共聚物、及其混合物。
21.根据权利要求20的方法，其中Eudragit RS是选自EudragitRSPM、Eudragit RSPO、Eudragit RS 100、Eudragit RS12.5、及其混合物。
22.根据权利要求20的方法，其中Eudragit RL是选自EudragitRLPM、Eudragit RLPO、Eudragit RL100、Eudragit RL 12.5、及其混合物。
23.根据权利要求13的方法，其中氨甲基丙烯酸酯共聚物是选自Eudragit S、Eudragit L、及其混合物。
24.根据权利要求13的方法，其中该混合物于步骤(2)中是搅拌1至3小时。
25.根据权利要求24的方法，其中该混合物于步骤(2)中是搅拌2小时。
26.根据权利要求13的方法，其中该固体稳定组合物是于40℃至50℃之间的温度下干燥。
27.根据权利要求13的方法，其中该固体稳定组合物是干燥1至3个小时。
28.根据权利要求13的方法，其中所得的固体稳定组合物是贮存于-80℃至30℃温度下，并以气密性容器来做使用之前的贮存。
29.根据权利要求28的方法，其中所得的固体稳定组合物是贮存于-27℃至+5℃温度下。
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|---|---|---|---|
| CN97116432A CN1113670C (zh) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | 增进前列腺素药之稳定性 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN97116432A CN1113670C (zh) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | 增进前列腺素药之稳定性 |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 中国医院药学杂志7(3) 1987-01-01 唐昌亮"环糊精在药剂学上的应用" * |
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