CN1230150C - 包含碳酸锂的“缓释”药物组合物 - Google Patents

Abstract

具有如下组成的包衣颗粒剂形式的包含300mg至900mg碳酸锂量的“一天一次”的药物组合物：碳酸锂93%、乙基纤维素1.7%、滑石0.8%、聚乙烯吡咯烷酮4.5%。

Description

包含碳酸锂的“缓释”药物组合物

本发明涉及“一天一次”的碳酸锂制剂。

对锂盐在治疗抑郁症和狂躁症、精神病、一些类型的头痛中的用途多年前就已知道。锂治疗的主要缺陷之一是：一方面在于它的低治疗指数，另一方面在于需要确保低于毒性水平的恒定的治疗有效浓度。目前由于其制剂可从商业途径得到，故可获得合适的治疗方案，每天施用两到三次。碳酸锂在约8小时内于胃肠道完全吸收，血浆浓度峰值在2至4小时间。吸收后，该阳离子缓慢分布在不同器官的细胞内，且其分布容积接近1(0.7-0.9)，达到稳态时的胞液浓度与血浆浓度相比低50％。第一次施用后的起始半衰期由于再分布而降低。在稳态下的血浆半衰期为20-24小时。超过95％的锂经尿排出；像钠那样其80％在近曲小管中再吸收，并且其清除率对应于肌酸酐清除率的约20％。在血浆中的锂浓度峰值越低，则其排出越稳定。因此希望拥有受控释放制剂以减少每天施用的次数并降低血浆峰值，由此避免达到有毒浓度同时增加患者对其的接受。

本发明涉及碳酸锂的“一天一次”受控释放制剂，其满足了上述的药物动力学需要，在24小时之内确保与已建立的安全限度水平相容的恒定血浆浓度。本发明的组合物为包衣颗粒剂形式，并具有下列用重量百分数表示的含量：碳酸锂93％、乙基纤维素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。颗粒可用公知的技术包衣，优选地使用流化床技术将包衣剂(乙基纤维素)在乙醇、丙酮和水中的溶液喷洒在活性成分颗粒上。然后将该包衣颗粒掺入合适的载体，用于经口施用。硬明胶胶囊是最优选的施用剂型。根据如在Remington′s药物科学手册(Remington′s PharmaceuticalSciences Handbook，Mack Pub.Co.，美国纽约，XVII版)中所述的常规技术制备胶囊。除了明胶和任意染料外，胶囊还可含有分别作为增溶剂和稀释剂的十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。

掺入合适载体，优选地在硬明胶胶囊中的包衣颗粒剂确保了在24小时内活性成分的恒速释放，且并未引起通常在施用锂后观察到的血浆吸收峰的升高。

于流通式溶解装置中(25ml/分钟，37℃)使用pH1.1的溶液对六种制剂样本进行了标准的溶解试验，在24小时内获得了下列释放百分数：

表

	释放百分数
											小时	样本1	样本2	样本3	样本4	样本5	样本6	平均值	最小值	最大值	CV
1	9.1	8.5	8.5	8.9	9.2	8.9	8.9	8.5	9.2	3.33
											4	38.7	34.2	35.3	36.8	38.2	36.5	36.6	34.2	38.7	4.65
8	59.4	59.1	59.7	62.2	65.1	62.4	61.3	59.1	65.1	3.82
											12	69.8	69.4	69.9	73.4	76.8	72.1	71.9	69.4	76.8	3.98
16	82.8	83.6	84	88.2	90.1	87.9	86.1	82.8	90.1	3.49
											24	90	93.3	91.6	94.3		95.7	93.0	90	95.7	2.41

表中所报告的数据清楚地显示出在整个测试时间期间活性成分的恒速释放。

与市售的在微胶囊中的由硬脂酸镁、明胶、二氧化钛、靛蓝、乳糖、淀粉、甲基纤维素组成的含有碳酸锂颗粒的组合物(CARBOLITHIUM)比较，进行了生物等值研究。在下列实施例中报告的结果清楚地显示出在施用本发明的组合物后的24小时内锂血浆浓度维持恒定，避免了使用比较剂型所观察到的吸收峰。

尤其有利的药物动力学使得本发明的组合物可每天施用一次剂量，显著地增加了患者对其的接受。观察的活性成分剂量范围可从最小300mg至最大900mg，这取决于诸多因素，如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄、体重和身体状况。在每日一剂时，300、450或优选地600mg的碳酸锂剂量确保了最佳结果。

本发明的“一天一次”(在下文中表示为OaD)组合物将用于治疗所有那些需要施用锂的疾病如抑郁症和狂躁症、精神病、头痛、药源性白细胞减少症、造血性疾病、免疫性疾病、AIDS(与AZT联用)以及作为抗癌剂。

下列实施例更详细地阐述了本发明。

实施例1-用于制备250000粒含600mg碳酸锂的受控释放胶囊的标准量：

碳酸锂                        150Kg

聚乙烯吡咯烷酮                7,300Kg

乙基纤维素                    2,575Kg

滑石                          1,125Kg

丙酮^*                         适量

变性酒精^*                     适量

水^*                           适量

^*在制造过程中使用的溶剂。

粘合液的制备

将水置于配备有空气搅拌器的不锈钢容器中，然后向其中以少量倒入聚乙烯吡咯烷酮。继续搅拌直至溶解。

来包衣碳酸锂颗粒的制备

称重一份碳酸锂，并在制粒机中用上述粘合溶液作为制粒剂使其颗粒化。

将湿润的颗粒通过840微米丝网筛，在强制空气循环的恒温干燥器中于40℃干燥15小时，并接下来将颗粒通过500和840微米筛孔的筛子。

粉末和小于500微米的颗粒用如上所述的同样步骤重新颗粒化，但使用水作为粘合液。在颗粒化步骤的最后，将颗粒通过500和840微米筛孔的筛子。

称重所得的颗粒并置于不锈钢的包衣锅中。当包衣锅以确保团块有效旋转的合适速率旋转(约12转/分钟)时，通过喷洒器将粘合液喷洒在颗粒上并加入碳酸锂粉末。

间歇进行喷洒，以提供较好的溶剂蒸发并避免泡沫产生，其中所述溶剂通过抽气系统去除。

最后，将颗粒通过1200微米的丝网筛筛选并于强制空气循环的恒温干燥器中40℃干燥15小时。

再次将颗粒通过840和1200微米筛目的筛子筛选。

在溶液中制备包衣薄膜

将丙酮和变性酒精置于不锈钢容器中，搅拌下加入乙基纤维素。继续搅拌直至完全溶解。

碳酸锂颗粒的包衣

将碳酸锂颗粒置于流化床并喷洒包衣薄膜。

进一步地，在每一喷洒阶段的最后将少量滑石倒在丸块上，以提高丸块的自由流动。

在操作结束时，将颗粒强制通过1200微米丝网筛。在包衣周期结束后干燥颗粒。

最后，将颗粒通过840和1340微米筛目的筛子筛选。

胶囊填充

用胶囊填充机将碳酸锂制剂填充入硬明胶胶囊，其中所述胶囊填充机已编程，用来将目的重量(mg)的颗粒填充入硬明胶胶囊。

填充的胶囊在连续的目视控制下封装并收集在置于紧密封口的金属容器中的双聚乙烯袋。

实施例2-将本发明的OaD碳酸锂600mg胶囊制剂每天施用一次与Carbolithium300的300mg胶囊制剂每天施用两次比较，进行生物等值研究

实验方法

按照EEC药物临床试验指导设计并实施了两期临床试验。

用18个健康的自愿者进行研究。

图1和2报告了基于所得结果的算术平均值而绘制的曲线图(每一点为18次测量＝18个患者的平均值)。

结果讨论

300+300mg锂制剂在24小时间有两个峰，两峰之间存在约50％的下降；本发明600mg OaD锂制剂的Cmax稍高于300+300mg制剂的第一峰，但24小时后血浆浓度只降低了25％。300+300mg锂制剂的血浆半衰期约为20小时；本发明的600mg OaD锂制剂的半衰期约为36小时。这些数据证实本发明的制剂如所预期的那样有效，但在反复施用后可能产生累积。

实施例3-将本发明的OaD碳酸锂300mg胶囊制剂单次施用与Carbolithium300的300mg胶囊制剂单次施用比较，进行生物等值研究

为了较好地评估任何的累积风险，对5个健康自愿者单次施用本发明的OaD 300mg制剂，并与Carbolithium300mg对照制剂比较。

监测每一受试者的锂血浆浓度72小时，并且在施用后96小时评估尿锂含量。

图3和4的图形公开了研究结果。

结果讨论

1.锂的血浆图形证实了I期研究的观察结果：在剂量相等时，OaD制剂的Cmax为对照制剂Cmax的一半。

2.对照制剂的Cmax与已知的文献数据一致。

3.24小时后，两种制剂的锂血浆浓度是相当的(在由受试者引起的实验波动的范围内)。

4.从I期研究的图中可看出：本发明的OaD制剂提供了较好的治疗功效，且没有诱导有毒的血浆峰(与对照制剂的两个峰相比，本发明的OaD制剂只有一个低于Ctox值的峰)，防止了锂血浆浓度的下降(下降至50％)，而在两次施用对照制剂之间总会发生锂血浆浓度的下降。

5.此外，参照单次施用对照制剂时尿锂的排出情况，可推断出使用本发明的制剂时锂的排出减少了一半。

6.残留的锂既不在血液中循环(它似乎被组织吸收)，也不导致累积。

将这些数据归因于产品的化学性质和锂的吸收、转运和排出是通过被动扩散过程且因此具有与最初利用的锂浓度(施用后)线性相关的速率的事实。因此，以低浓度施用锂诱导较低的扩散速率和排出速率，将其与本发明OaD制剂的连续释放结合在一起，使得可达到具恒量锂血浆浓度且无累积风险的稳态。

结果证实当使用本发明的OaD碳酸锂制剂时，最不可能发生累积，因此该产品认为具有临床有效性和安全性。

实施例4-反复施用OaD碳酸锂制剂的临床试验

通过施用本发明的碳酸锂制剂进行了临床试验，制剂为450mg(C.450OaD)和600mg(C.600OaD)控释胶囊剂型，将其施用给一组已用碳酸锂进行共20天常规治疗的20个患者，每天施用一次，连续10天。

该试验旨在证实在稳态时反复施用本发明的制剂是否可产生恒定的血浆Li+浓度且不诱导累积，并具有与确定的安全剂量相容的峰。

该试验结果在对应于这两个测试剂量的图4和5中进行了说明。

图4：反复施用本发明的450mg OaD制剂后锂血浆浓度(每一点对应于20个患者的平均值)。

图5：反复施用本发明的600mg OaD制剂后锂血浆浓度(20个患者的平均值)。

结果讨论

锂血浆浓度图清楚地显示出：

-本发明的OaD碳酸锂制剂为治疗有效的；

-“治疗效果”更高，因为已用每日900mg碳酸锂常规制剂的治疗剂量稳定的受试者在一日一次施用600mg OaD制剂时仍维持稳态；

-已用600mg常规碳酸锂制剂稳定的患者在一日一次施用450mgOaD制剂时仍维持稳态。

因此，本发明的OaD碳酸锂制剂为治疗有效的、安全制剂，解决了锂的相当低的治疗指数的问题，并可提供不同的剂量，由此使得可根据患者的个体需要调整治疗方案。

Claims (5)

1.具有如下组成的包衣颗粒剂形式的包含300mg至900mg碳酸锂量的24小时受控释放的药物组合物：碳酸锂93％、乙基纤维素1.7％、滑石0.8％、聚乙烯吡咯烷酮4.5％。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述碳酸锂的量选自300mg、450mg和600mg。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其中的颗粒呈填充硬明胶胶囊形式。

4.碳酸锂的用途，用于制备上述权利要求中所述的24小时受控释放的药物组合物。

5.如权利要求4所述的用途，其中所制备的药物用于治疗抑郁症和狂躁症、精神病、头痛、药源性白细胞减少症、造血性疾病、免疫性疾病、癌症和AIDS。

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