KR0156735B1 - 유체형태의 경구 투여용 약학적 제제 - Google Patents

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Abstract

특정한 향정신성 화합물(예, 마이아세린과 미어트 아제핀)을 제조하는데 유용한 분말 입자 또는 미립자를 기술하고 있다.
산출한 현탁액은 무미(맛이 없음)하며, 국소 마취 작용을 갖지 않으며, 쉽게 현탁된다. 상기 미립자는 향정신성 화합물, 셀룰로즈 유도체, 중합체 및 충진제를 포함한다.

Description

유체 형태의 경구 투여용 약학적 제제
본 발명은 하기 일반식(I)를 갖는 생물학적 활성 물질을 유체 형태로 경구 투여하기 위한 미립자에 관한 것이다.
상기식에서, X는 탄소 또는 질소이고, Y는 질소이거나, X가 탄소일 경우, 탄소로 표시될 수 있으며, R1은 H, OH, O-알킬(C1-4), 알킬(C1-4) 또는 할로겐이며, R2는 H, OH, O-알킬(C1-4), 알킬(C1-4) 또는 할로겐이고, R3는 H 또는 알킬(C1-4)이며, 점선은 Y가 탄소 원자인 경우, 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 부가의 결합을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 특히, 미합중국 특허 제 4,002,632호와 제 3,534,031호에 기술되어 있으며, 상기 화합물이 사용되는 형태는 일반적으로 물에 쉽게 용해되는 염산염이나 기타 염 형태이다.
경구 투여 형태의 경우, 물에 쉽게 용해되는 이들 염은 매우 불쾌한 맛을 내며, 또한 진통을 주는 국소 마취 작용을 갖는 등의 문제점이 있었다.
정제의 경우, 보조제를 첨가함으로써 불쾌한 맛을 극복할 수 있으나, 기타 경구 투여 형태의 경우 상기 문제점을 해결하는 것이 어려웠다.
일반식(I)의 화합물의 적용 범위는 정제형이 적당하지 않은 환자 군(예, 고령자 및 무능력자)을 포함하며, 이러한 환자 군을 위해 본 발명의 경우 투여용 유체 형태가 매우 유용할 것이다.
전술한 단점 때문에, 일반식(I)의 화합물의 가용성 염은 유체 투여 형태로 직접 사용할 수는 없다. 이점을 해결하기 위하여, 활성 성분의 불용성 현탁액을 제조하곤 했다.
이와 같은 상황에서 불용성 활성 성분이나 캡슐 형태의 소수성 중합체내에 가용성 일반식(I)의 화합물을 직접 사용하는 것을 고려할 수 있다. 그러나, 차후에 상기 물질의 현탁이 매우 난해하다는 문제점이 직면하였다.
미합중국 특허 제4,447,437 호는 미립자와 같은 경구제를 기술하고 있다. 상기 특허에 따른 경구제는 일반식(I)의 활성 물질 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 고형 담체 및 부형제의 예는 결정성 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 유도체, 칼슘 카르보히드록시 셀룰로오즈, 옥수수 전분, 감자 전분 및 만니톨을 포함한다.
유럽 특허 출원 제 0,320,097호는 약학적 제제로 유용한 중합체 유드라기트(Endragit) RS를 기술하고 있다.
유럽 특허 출원 제 0,319,061호(AKZO. N. V)는 일반식(I)의 활성성분 및 휘텝솔(Whitepsol) 558의 배합물(중량비 1:100)을 기술하고 있다.
상기 제제의 단점은 입자의 응집, 침전 및 낮은 수 혼화성으로 인해 현탁액으로 제조할 경우, 일부 입자는 유리벽이나 플라스틱 비이커의 벽에 접착되며, 일부는 수면에 부유하여 결과적으로 투여량이 부정확해지는 점이다.
상기 단점은 계면 활성제를 첨가함으로써 경시킬 수 있으나, 부작용 때문에 바람직하지 않다.
본 발명은 유체나 용이하게 형태가 될 수 있으며, 쉽게 (재)현탁되며, 응집 또는 벽에 접착되지 않으며 불쾌한 맛 및/또는 국소 마취 작용을 유발하지 않는 경구투여용 제제를 제공한다.
본 발명은 하기 1) 내지 4)를 포함하는 미립자를 포함한다:
1) 일반식(I)의 화합물의 저용해 형태 1 내지 5 중량부:
2) 물 및 유기 용매내에서 가용성인 셀룰로오즈 유도체 0.3 내지 3 중량부;
3) 약학적으로 허용 가능한 수 불용성 중합체 4 내지 20 중량부; 및
4) 통상적인 조제용 충진제 40 내지 250 중량부.
본 발명에 따른 미립자는 적합한 투여량을 함유한 세쉐이(sachet)로 간단하게 제공된다. 상기 미립자는 쉽게 현탁할 수 있다. 또한, 상기 미립자를 포함한 수용성 현탁액은 미립자 대신에 약제 형태로서 선택할 수 있다.
본 발명에 의한 미립자는-소정량의 물에 가하고 진탕시킴-간편하게 마실 수 있는, 균질하고 안정하며, 불쾌한 맛을 내지 않고, 실질적으로 마취 작용을 나타내지 않는 현탁액을 제공한다.
일반식(I)의 화합물의 저용해성 형태로서 유리염기를 선택함이 바람직하다. 이것은 상기 화합물이 위안에서 쉽게 가용성 염산염으로 전환되는 장점을 갖는다.
또한, 유리 염기의 경우 미립자로부터의 방출이 지연되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명에서의 약학적으로 허용 가능한 수 불용성 중합체는 매우 낮은 정도의 습윤 팽창성을 보유하나, 겔을 형성하지는 않는 중합체로 이해될 것이다. 또한 상기 중합체는 유기 용매내에서 가용성이다. 상기 중합체의 예는 아세테이트 함량이 높은 에틸렌/비닐아세테이트 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 등, 및 상표명 유드라기트 더 구체적으로 유드라기트, RS로 시판되고 있는 중합체같은 폴리아크릴레이트를 포함한다.
수중 투과성이 낮은 적합한 중합체는 상표명 유드라기트 RS로 시판되고 있는 중합체이다. 유드라기트 중합체는 아클릴레이트 및/또는 메타크릴레이트를 주성분으로 하는 중합성 락카 물질이다. 상표명 유드라기트 RS로 시판되는 중합체 물질은 4가 암모늄기의 함량이 낮은 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체를 함유하는 아크린산 수지이며, 롬 파르마 게엠베하의 유드라기트 책자(1985)에 상기 제품의 물리적-화학적 데이타가 상세하게 기술되어 있다. 암모늄기는 염의 형태로 존재하며, 락카 필름의 투과성을 제공한다. 유드라기트 RS는 pH에 무관하게 투과성이 낮다.
물 및 유기 용매에 가용성인 셀룰로오즈 유도체는 히드록시프로필 셀룰로오즈가 바람직하나, 히드록시-프로필메틸셀룰로오즈등의 기타 셀룰로오즈 유도체도 유용하다.
통상적인 조제용 충진제에 대해서는 공지된 약물학 교과서를 참고로 하였다. 이와 같은 상황에서 매우 일반적인 충진제는 소르비톨, 락토오즈 및 전분이나, 본 발명의 범위에서는 특히 만니톨이 바람직한 충진제로 제시된다.
상기 필수 구성 성분 이외에 본 발명의 미립자는 통상적인 조제용 기타 보조제, 즉 맛 증진제, 물에 첨가시 pH를 5-8이 되도록 하는 완충액, 방향 물질 및 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 미립자는 하기 a) 내지 d)를 포함한다:
a) 일반식(I)의 유리염기 2 내지 3 중량부;
b) 상표명 유드라기트 RS로 시판되는 아크릴레이트 중합체 8 내지 15 중량부;
c) 히드록시프로필셀룰로오즈 0.8 내지 1.2 중량부; 및
d) 만니톨 80 내지 150 중량부
사용하기에 바람직한 일반식(I)의 유리염기는 마이안세린(R1=R2=H, R3=CH3,X=C 및 Y=N)이 바람직하다.
본 발명에 따른 미립자는 통상적인 조제 기법으로 혼합하고, 미립자화 함으로써 수득할 수 있다. 그러나, 성분 (1), (2) 및 (3)을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 유기 용매중에 용해시킨 후, 수득한 용액을 성분(4)에 첨가하고, 혼합물을 미립자화 하는 것이 바람직하다. 필요에 따라 전술한 보조제도 첨가하여 미립자를 수득하고 이를 소정의 입자 크기로 걸러낸다.
본 발명에 따른 조성물의 입자 크기는 직접적으로 중요하지는 않지만 50 내지 500㎛의 평균 입자 크기가 바람직하다. 조성물의 75% 이상은 약 100내지 300㎛의 입자크기가 바람직하다.
상기 미립자는 측정된 투여 단위로 포장하는 것이 바람직하며, 예를 들어 세쉐이 또는 (비-소모성) 캡슐에 포장한다. 각 투여 단위는, 예컨대 마이안세린 염산염 10, 20, 30 또는 60㎎에 상응하는 마이안세린 유리염기를 포함한다.
본 발명은 하기 예시적인 실시예를 참고로 추가로 설명된다.
[실시예 1]
단위 투여량당 26.4㎎의 마이안세린 유리염기를 함유하는 본 발명에 따른 미립자 제제
100.0g의 유드라기트 RS, 10.0g의 히드록시프로필 셀룰로오즈 및 26.4g의 마이안세린 유리염기를 아세톤과 에탄올(1:1, v/v)의 혼합물 160㎖에 연속적으로 용해시켰다. 상기 용액을 만니톨 1113.6g에 첨가하고, 이 혼발물을 급속 혼합기(Gral, 10 L)에서 3분간 혼합하였다. 덩어리를 2000㎛체(Prewitt)를 통해 걸러내고, 진공하에서 50℃의 진공 건조 오븐(Maring) 내에서 3시간 동안 건조시켰다. 건조한 미립자를 2단계로 선별하여 입자 크기가 300㎛(prewitt)이하가 되도록 하였다. 각 세쉐이를 상기 미립자 1.25g으로 충전하였다. 각 세쉐이의 함유물은 하기와 같다.
[실시예 2]
단위 투여량당 30㎎의 미어트아제핀(X=N, Y=N, R1=H, R2=H 및 R3=CH)을 함유하는 본 발명에 따른 조성물의 제제
유드라기트 RS 80.0g, 히드록시프로필셀룰로오즈 8.0g 및 미어트아제핀(CAS-61337-67-5) 24.0g을 에탄올과 아세톤의 혼합물(1:1, v/v) 125㎖에 연속적으로 용해시켰다. 상기 용액을 만니툴 888.0g에 첨가하고 혼합물을 3분동안 급속 혼합기(Gral, 10L)내에서 혼합하였다. 덩어리를 2000㎛체(Erweka)를 통해 걸러내고 진공하의 50℃의 진공 건조 오븐(Marius)내에서 3시간 동안 건조하였다.
미립자를 2단계로 선별하여 입자 크기가 300㎛이하(Erweka)가 되도록 하였다. 각 세쉐이를 상기 미립자 1.25g으로 충전시켰다.
각 세쉐이의 함유물은 하기와 같다;

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 생물학적 활성 물질을 유체 형태로 경구투여 하기 위한 제제로서, 그 조성물이 1) 저용해성 형태의 일반식(I)의 화발물 1 내지 5 중량부: 2) 물 및 유기 용매중에서 가용한 셀룰로오즈 유도체 0.3 내지 3 중량부; 3)약학적으로 허용 가능한 수 불용성 중합체 4 내지 20 중량부; 및 4)통상적인 제조용 충전제 40 내지 250 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 분말 입자 제제;
    상기 식에서, X는 탄소 또는 질소이고, Y는 질소이거나, X가 탄소일 경우, 탄소로 나타낼 수 있으며, R1은 H, OH, O-알킬(C1-4), 알킬(C1-4) 또는 할로겐이며, R2는 H, OH, O-알킬(C1-4), 알킬(C1-4) 또는 할로겐이며, R3는 H 또는 알킬(C1-4)이며, 점선은 Y가 탄소 원자인 경우, 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 부가의 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 수 불용성인 생물학적 활성 물질의 형태가 일반식(I) 화합물의 유리염기인 것을 특징으로 하는 분말 입자 제제.
  3. 제1항에 있어서, 중합체로서 수 불용성인 아크릴레이트 중합체가 사용된 것을 특징으로 하는 분말 입자 제제.
  4. 제1항에 있어서, 셀룰로오즈 유도체가 히드록시프로필셀룰로오즈인 것을 특징으로 하는 분말입자 제제.
  5. 제1항에 있어서, 충진제로 만니톨이 사용된 것을 특징으로 하는 분말 입자 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 a) 일반식(I)의 유리염기 2 내지 3 중량부; b) 수 투과성이 낮은 아크릴산과 메타크릴산 에스테르 공중합체를 함유하는 아크릴산 수지 8 내지 15 중량부; c) 히드록시프로필셀룰로오즈 0.8 내지 1.2 중량부; 및 d) 만니톨 80 내지 150 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 분말 입자 제제.
  7. 제6항에 있어서, 일반식(I) 화합물이 마이안세린인 것을 특징으로 하는 분말 입자 제제.
  8. 전술한 한중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 평균 입자 크기가 50 내지 500㎛인 미립자인 것을 특징으로 하는 분말 입자 제제.
  9. 제8항에 있어서, 조성물의 75% 이상의 입자 크기가 100 내지 300㎛인 것을 특징으로 하는 분말 입자 제제.
  10. 제8항 또는 제 9항의 분말 입자 제제를 제조하는 방법으로서, 성분(1), (2) 및 (3)을 적합한 유기 용매에 용해시키는 단계; 성분(4)를 수득한 용액과 함께 미립자화하는 단계; 용매를 증발시키는 단계; 및 수득한 입자를 소정의 입자 크기로 선별하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법
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