FI98983B - Menetelmä oraalisesti, nestemäisessä muodossa annettavan hiukkasjauheen valmistamiseksi - Google Patents

Description

98983

Menetelmä oraalisesti, nestemäisessä muodossa annettavan hiukkasjauheen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää oraalisesti, neste- ’· 5 mäisessä muodossa annettavan hiukkasjauheen valmistami-seksi, joka jauhe sisältää biologisesti aktiivista ainetta, jonka kaava on 10 / ^ (I> M—R3 15 jossa X on hiili tai typpi, Y on typpi tai, kun X on hiili, niin Y voi myös olla hiil-i,

Rj on H, OH, O-alkyyli (1-4 C-atomia), alkyyli (1-4 C-ato-20 mia) tai halogeeni,

Rj - H, OH, O-alkyyli (1-4 C-atomia), alkyyli (1-4 C-atomia) tai halogeeni,

Rj - H tai alkyyli (1-4 C-atomia), ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta, kun Y on hii-25 liatomi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä on kuvatu mm. US-pa-tenteissa 4 002 632 ja 3 534 031. Muoto, jossa näitä yhdisteitä käytetään, on yleensä hydrokloridi tai muu su^la, joka liukenee helposti veteen.

30 Oraalisesti annettavien muotojen tapauksessa suolojen, jotka liukenevat helposti veteen, ongella _a, että niillä on hyvin epämiellyttävä maku ja lisäks-kallinen puudutusvaikutus, jonka on todettu olevan erityisen kiusallinen.

35 Tableteissa epämiellyttävä maku voidaan peittää lisäämällä apuaineita; rauiden oraalisesti annettavien muo- 2 • 98983 tojen tapauksessa tämän on todettu olevan vaikeasti ratkaistava ongelma.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttöala käsittää mm. potilasryhmän (esim. vanhahkoja ja vammaisia), jolle 5 tablettimuoto on vähemmän sopiva. Tälle potilasryhmälle oraalisesti annettava nestemäinen muoto olisi hyvin hyödyllinen.

Yllä esitettyjen haittapuolien johdosta kaavan I mukaisten yhdisteiden helposti liukenevia suoloja ei voida 10 käyttää suoraan nestemäistä annostusmuotoa varten. Ongelman ratkaisemiseksi olisi valmistettava aktiivisen aineen liukenemattoman muodon suspensio.

Tässä yhteydessä voitaisiin harkita aktiivisen aineen liukenemattoman muodon suoraa käyttöä tai kaavan I 15 mukaisen helposti liukenevan yhdisteen kapselointia hydrofobiseen polymeeriin. Tällöin kohdataan kuitenkin se ongelma, että näitä aineita on hyvin vaikea suspendoida.

US-patentissa 4 447 437 esitellään oraalisesti annettavia valmisteita kuten "rakeita". Tuon patentin mukai-20 set oraalisesti annettavat valmisteet sisältävät kaavan I mukaista aktiivista ainetta ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja- tai täyteaineita. Esimerkkejä kiinteistä kantaja- ja täyteaineista ovat kiteinen selluloosa, selluloosan johdannaiset, kalsiumkarbohydroksiselluloosa, mais-25 sitärkkelys, perunatärkkelys ja mannitoli.

_______EP-patenttihakemuksessa 0 320 097 esitellään poly- » : meeri Eudragit RS käytettäväksi farmaseuttisessa valmis- : teessä.

» —......— EP-patenttihakemuksessa 0 319 061, joka kuuluu Akzo 30 NV:lle, esitellään kaavan I mukainen aktiivinen aine yhdistettynä Whitepsol 558:n kanssa painosuhteessa 1:100.

Näiden valmisteiden yhteydessä esiintyviä ongelmia : ovat: hiukkasten kasautuminen yhteen, hiukkasten painumi- ; nen pohjaan ja hiukkasten huono sekoittuvuus veteen, mistä • - . 35 johtuu, että kun hiukkasista tehdään suspensio, jonkin 98983 3 verran suspensiota tarttuu lasi- tai muovidekantterilasin seinään ja jonkin verran jää kellumaan veden pinnalle. Annostuksesta tulee siten epätarkka.

Yllä olevia ongelmia voidaan vähentää lisäämällä 5 pinta-aktiivisia aineita. Mahdollisten “sivuvaikutusten vuoksi tämä on kuitenkin epäsuotavaa.

Keksintö tarjoaa oraalisesti annettavan valmisteen, joka on nestemäinen tai voidaan helposti saattaa nestemäiseen muotoon ja joka on helposti (uudelleen)suspendoita-10 vissa. Valmiste ei aiheuta yhteenkasautumista tai adheesiota seinämiin eikä tuota epämiellyttävää makua tai paikallista puudutusvaikutusta.

Keksintö koskee menetelmää oraalisesti, nestemäisessä muodossa annettavan hiukkasjauheen valmistamiseksi, 15 joka jauhe sisältää biologisesti aktiivista ainetta, jonka kaava on 20 (I) H—*3 jossa 25 X on hiili tai typpi, Y on typpi tai, kun X on hiili, niin Y voi myös olla hiili, R; on H, OH, O-alkyyli (1-4 C-atomia), alkyyli (1-4 C-ato-mia) tai halogeeni, 30 R2 = H, OH, O-alkyyli (1-4 C-atomia), alkyyli (1-4 C-atomia) tai halogeeni, R3 = H tai alkyyli (1-4 C-atomia), ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta, kun Y on hiiliatomi, jolloin hiukkasjauhe sisältää 4 98983 1) 1-5 paino-osaa kaavan I mukaisen yhdisteen niukkaliukoista muotoa, 2) 0,3-3 paino-osaa selluloosajohdannaista, joka liukenee veteen ja orgaanisiin liuottimiin, 5 3) 4 - 20 paino-osaa farmaseuttisesti hyväksyttä vää polymeeriä, joka on veteen liukenematon, ja 4) 4 - 250 paino-osaa farmasiassa tavanomaista täyteainetta.

Menetelmälle on tunnusomaista, että komponentit 10 (1), (2) ja (3) liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuotti- meen, komponentti (4) rakeistetaan saadun liuoksen kanssa, liuotin haihdutetaan pois ja saadut rakeet seulotaan haluttuun hiukkaskokoon.

Keksinnön mukaisesti valmistetut rakeet on yksin-15 kertaista tarjota sellaisinaan sopivan annostuksen sisältävissä pusseissa. Nämä rakeet ovat helposti suspendoitavia. Lisäksi voidaan valita näitä rakeita sisältävä vesisuspensio farmaseuttiseksi muodoksi rakeiden asemesta.

Rakeista saadaan - lisättyinä haluttuun määrään 20 vettä ja rekoi.^ttuna - helposti juotavia, homogeenisia, stabiilia suspensioita, joilla ei ole epämiellyttävää makua ja jotka eivät osoita käytännöllisesti katsoen ollenkaan puudutusvaikutusta.

: Edullisesti valitaan vapaa emäs kaavan I mukaisten : 25 yhdisteiden niukkaliukoiseksi muodoksi. Tästä on se etu, : että yhdiste muuttuu nopeasti mahalaukussa helposti liuke- '· neviksi hydroklorideiksi. On myös todettu vapaiden emästen : tapauksessa, että vapautuminen rakeista ei ole hidastunut ta. Tämä on yksi keksinnön yllättävistä puolista.

30 Tässä keksinnössä farmaseuttisesti hyväksyttävällä polymeerillä, joka on veteen liukematon, tarkoitetaan polymeeriä, joka on vedessä hyvin vähäisessä määrin turpoava ’ muttei voi muodostaa geeliä. Polymeeri liukenee myös or- gaanisiin liuottimiin. Esimerkkejä tällaisista polymee- • ’. 35 reistä ovat eteeni/vinyyliasetaattipolymeerit, joiden ase- *· 5 98983 taattipitoisuus on suuri, polyeteeniglykoliesterit ja vastaavat ja polyakrylaatit kuten polymeerit, jotka ovat kaupallisesti saatavissa kauppanimellä Eudragit, aivan erityisesti Eudragit RS.

5 Sopiva polymeeri, joka on heikosti läpäisevä vedes sä, on polymeeri, jota myydään tavaramerkkinä EUDRAGIT RS. EUDRAGIT-polymeerit ovat polymeerisiä lakka-aineita, jotka perustuvat akrylaatteihin ja/tai metakrylaatteihin. Tavaramerkkinä EUDRAGIT RS myydyt polymeeriset aineet ovat 10 akryylihartseja, jotka käsittävät akryyli- ja metakryyli-hapon estereiden kopolymeerejä ja joissa on pieni pitoisuus kvaternäärisiä ammoniumryhmiä, ja niitä on kuvattu toiminimen Messrs. Rohm Pharma GmbH "EUDRAGIT"-esitteessä (1985), jossa on annettu yksityiskohtaisia fysikaaliske-15 miallisia tietoja näistä tuotteista. Ammoniumryhmt ovat läsnä suoloina ja aiheuttavat lakkakalvojen läpäisevyyden. EUDRAGIT RS on heikosti läpäisevä pH-arvosta riippumatta.

Veteen ja orgaanisiin liuottimiin liukeneva selluloosan johdannainen on edullisesti hydroksipropyylisellu-20 loosa, mutta voidaan myös käyttää muita selluloosan johdannaisia kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja vastaavia.

Tunnetuista lääkkeenvalmistustaidon käsikirjoista tulisi katsoa lääkkeen valmistuksessa tavanomaisia täyte-25 aineita. Hyvin tavallisia täyteaineita ovat tässä yhteydessä sorbitoli, laktoosi ja tärkkelys. Tämän keksinnön puitteissa pidetään kuitenkin edullisena erityisesti man-nitolia.

Yllä mainittujen olennaisten aineosien lisäksi kek-30 sinnön mukaiset rakeet voivat myös sisältää muita lääkkeen valmistuksessa tavallisia apuaineita kuten maun parannus-aineita, puskuriaineita, jotka veteen lisättynä antavat pH-arvon 5-8, aromiaineita ja väriaineita.

6 98983

Edullisina pidetyt rakeet sisältävät: a) 2-3 paino-osaa kaavan I mukaista vapaata emästä, b) 8-15 paino-osaa akrylaattipolymeeriä, joka on 5 saatavissa kaupallisesti nimellä Eudragit RS, c) 0,8 - 1,2 paino-osaa hydroksipropyyliselluloo- saa ja d) 80 - 150 paino-osaa mannitolia.

Kaavan I mukainen vapaa emäs, jota on edullista 10 käyttää, on mianseriini (Rx » R2 * H, R3 * CH3, X » C ja Y - N) .

Rakeet voidaan aikaansaada käyttäen lääkkeen valmistuksessa tavanomaisia sekoittamis- ja rakeistamistek-niikkoja. Komponentit (1), (2) ja (3) liuotetaan orgaani-15 seen liuottimeen kuten metanoliin, etanoliin, asetoniin tai metyylietyyliketoniir, minkä jälkeen saatu liuos lisätään komponentin (4) joukkoon ja seos rakeistetaan. Siten saadut rakeet, joihin on haluttaessa lisätty myös yllä mainittuja apuaineita, seulotaan sitten halutun hiukkas-20 koon omaaviksi.

Keksinnön mukaisen valmisteen hiukkaskoko ei ole suoraan kriittinen, mutta kuitenkin keskimääräinen hiukkaskoko väliltä 50 - 500 μια on toivottava. On edullista, että vähintään 75 %:lla valmisteesta on hiukkaskoko noin 25 100 - 300 pm.

Rakeet pakataan edullisesti mitatuiksi annostusyk-siköiksi, esimerkeiksi pusseihin tai (ei syötäviin) kapse-leihin. Kukin annostusyksikkö sisältää esimerkiksi sellaisen määrän vapaata mianseriiniemästä, joka vastaa 10, 30 20, 30 tai 60 mg mianseriinihydrokloridia.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Rakeet, jotka sisältävät 26,4 mg vapaata mianseriiniemästä annosta kohden.

35 100,0 grammaa Eudragit RS:ä, 10,0 grammaa hydroksi- propyyliselluloosaa ja 26,4 grammaa vapaata mianseriini- 7 98983 emästä liuotetaan peräkkäin 160 millilitraan seosta, jossa on asetonia ja etanolia (1:1, tilavuus:tilavuus). Tämä liuos lisätään 1113,6 gramman mannitolia joukkoon ja seosta vaivataan 3 minuutin ajan pikasekoittimessa (Gral, 5 10 litraa). Massa seulotaan sitten 2000 pm:n seulan (Prewitt) lävitse ja sitä kuivataan 3 tunnin ajan tyhjö-kuivausuunissa (Marius) 50 eC:ssa tyhjössä. Kuivatut rakeet seulotaan sitten kahdessa vaiheessa hiukkaskoon, joka on pienempi kuin 300 pm, omaaviksi (Prewitt). Kuhunkin 10 pussiin pannaan 1,25 grammaa näitä rakeita.

Pussi sisältää sitten: vapaata mianseriiniemästä 26,4 mg

Eudragit RS:ä 100,0 mg hydroksipropyyliselluloosaa 1113,6 mg 15 kokonaismäärän 1250,0 mg

Esimerkki 2

Valmiste, joka sisältää 30 mg mirtatsapiinia (X * N, Y * N, Rj = H, R2 * H ja Rj = CH3) annosta kohden.

80,0 grammaa Eudragit RS:ä, 8,0 grammaa hydroksi-20 propyyliselluloosaa ja 24,0 grammaa mirtatsapiinia (CAS-61337-67-5) liuotetaan peräkkäin 125 millilitraan seosta, jossa on etanolia ja asetonia (1:1, tilavuus:tilavuus) . Tämä liuos lisätään 888,0 gramman mannitolia jouk-> ’ koon ja seosta vaivataan 3 minuutin ajan pikasekoittimessa [*: 25 (Gral, 10 litraa). Massa seulotaan 2 000 pm:n seulan (Erweka) lävitse. Massaa kuivataan tyhjökuivausuunissa (Marius) 3 tunnin ajan 50 °C:ssa tyhjössä.

··

Rakeet seulotaan kahdessa vaiheessa hiukkaskoon, .·. joka on pienempi kuin 300 pm, omaaviksi (Erweka). Kuhunkin I · 30 pussiin pannaan sitten 1,25 grammaa näitä rakeita.

Yksi pussi sisältää sitten: " mirtatsapiinia 30,0 mg

Eudragit RS:ä 100,0 mg hydroksipropyyliselluloosaa 10,0 mg I · ----- *·. 35 mannitolia 1110,0 mg kokonaismäärä 1250,0 mg · i· « * •»

Claims (9)

98983

1. Menetelmä oraalisesti, nestemäisessä muodossa annettavan hiukkasjauheen valmistamiseksi, joka jauhe si- _ 5 sältää biologisesti aktiivista ainetta, jonka kaava on jossa X on hiili tai typpi, 15. on typpi tai, kun X on hiili, niin Y voi myös olla hii li. Rt on H, OH, O-alkyyli (1-4 C-atomia), alkyyli (1-4 C-ato-mia) tai halogeeni, Rj H, OH, O-alkyyli (1-4 C-atomia), alkyyli (1-4 C-ato-20 mia) tai halogeeni, Rj - H tai alkyyli (1-4 C-atomia), ja katkoviiva tarkoittaa mahdollista sidosta, kun Y on hiiliatomi, jolloin hiukkasjauhe sisältää 1) 1-5 paino-osaa kaavan I mukaisen yhdisteen 25 niukkaliukoista muotoa, 2) 0,3 - 3 paino-osaa selluloosajohdannaista, joka liukenee veteen ja orgaanisiin liuottimiin, 3) 4-20 paino-osaa farmaseuttisesti hyväksyttävää polymeeriä, joka on veteen liukenematon, ja 30 4) 4 - 250 paino-osaa farmasiassa tavanomaista täyteainetta, tunnettu siitä, että komponentit (1), (2) ja (3) liuotetaan sopivaan orgaaniseen liuotti-meen, komponentti (4) rakeistetaan saadun liuoksen kanssa, : liuotin haihdutetaan pois ja saadut rakeet seulotaan ha- . 35 luttuun hiukkaskokoon. » * 98983

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että biologisesti aktiivisena aineena käytetään veteen liukenematonta, kaavan I mukaisen yhdisteen vapaata emästä, -----------------------------------------------

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerinä käytetään veteen liukenematonta akrylaattipolymeeriä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosajohdannainen on 10 hydroksipropyyliselluloosa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että täyteaineena käytetään man-nitolia.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että hiukkasjauhe sisältää a) 2-3 paino-osaa kaavan I mukaista vapaata emästä, b) 8-15 paino-osaa akryylihartsia, joka sisältää akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeerejä ja 20 joka on heikosti vettä läpäisevä, c) 0,8-1,2 paino-osaa hydroksipropyyliselluloo- saa, ja d) 80 - 150 paino-osaa mannitolia.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on mianseriini.

8. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hiukkasjauhe on rakeinen ja sen keskimääräinen hiukkaskoko on 50 - 30 500 pm.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vähintään 75 %:lla hiukkas-jauheesta on hiukkaskoko 100 - 300 pm. 98983