KR0164863B1 - 약제학적 제형 - Google Patents
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Abstract
경구 투여된 약제의 풍미는 pH 5 이상에서만 가용성인 중합성 막으로 약제를 피복시킴으로써 차폐된다. 피복된 약제를 함유하는 제형내에 산 물질을 포함시켜 구강내에서의 막 용해를 감소 또는 방지시킨다.
Description
본 발명은 약제학적 제형, 특히 경구 투여용 약제의 풍미를 차폐시킨 제형, 이러한 제형의 제조방법 및 경구 투여용 약제의 풍미를 차폐시키는 방법에 관한 것이다.
고체 형태의 경구 투여형, 예를 들면, 정제는 종종 환자에 따라, 특히 어린이 또는 노인의 경우 복용상의 문제가 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해서는, 다른 형태의 약제학적 제형, 예를 들면, 저작가능한 정제, 입안에서 또는 한스푼의 물에 신속하게 분해되는 정제 및 내용물이 한잔의 물에 용해되거나 현탁되는 단일 투여량의 섀쉐이(sachet)가 요구된다.
그러나, 불행하게도 다수의 약제들은 풍미가 불쾌하고, 쓰거나 자극적이기 때문에 이를 차폐시킬 필요가 있다. 이러한 풍미를 차폐시키기 위해서는, 약제의 입자를 막으로 피복시켜서(약제를 복용하기 전에 물을 섭취한 경우에는) 약제가 물에 방출되는 것을 방지하고 약제를 복용하는 도중에 약제가 구강인두의 공동(cavity)에 방출되는 것을 방지하지만 약제를 복용한 후에는 약제가 방출되도록 할 수 있다.
이러한 목적에 가장 적합한 막은 물 및 타액에는 불투과성이지만 위장의 pH의 작용에 의해서는 용해되는 막이다. 가장 통상적인 막은 물 및 산성 환경하에서는 불용성이지만 장관에서와 같이 pH가 5이상인 경우에는 가용성인 중합체로 이루어진 막이다. 그러나, 타액의 pH도 5이상이기 때문에 구강인두의 공동에서 막이 부분적으로 용해될 수 있으며, 따라서 약제의 불쾌한 풍미가 방출될 수 있다.
이제, 경구 투여용 약제학적 제형에 산성 물질을 가함으로써 이들 산성 물질이 용해되어서 피복된 입자의 주위에 미세환경을 구성하여 막을 구성하는 중합체가 용해되는 것을 방지하도록 함으로써 전술한 문제점을 극복하거나 또는 최소화시킬 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 약제를 피복시킴으로써 구강에서 풍미를 차폐시킬 수 있음이 가능해진다.
따라서, 본 발명은 pH 5 이상에서만 가용성인 중합성 막으로 피복된, 약제를 포함하는 코어(core) 및 구강에서 막이 용해되는 것을 감소시키거나 방지하는 산성 화합물을 함유하는 경구 투여용 약제학적 제형을 제공한다.
코어는, 예를 들면, 결정체 형태의 약제 자체일 수 있으며, 또한 약제를 포함하는 입제일 수 있다.
제형은 코어를 중합성 막을 형성하는 중합체로 피복시키고 산성 화합물을 제형에 가함으로써 제조할 수 있다.
또한 본 발명은, 약제를 pH 5 이상에서만 가용성인 중합성 막으로 피복시킴으로써 약제학적 제형에 함유된 약제의 풍미를 차폐시키는 방법에 있어서, 제형에 산성 화합물을 가하여 구강 환경하에 막이 용해되는 것을 감소시키거나 방지함을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 약제는 피복된 코어(즉, 입자)가 위를 통과한 후 pH가 5 이상인 장관에 도달할 경우에만 방출된다(이는 특히 위가 비어있고 크기가 작은 입자를 복용한 경우 신속하게 진행된다).
또다른 제안에 의하면, 풍미 차폐 작용은 높은 pH(5 보다 큰)에서는 불용성이고 낮은 pH(1.2 내지 1.5)에서는, 예를 들면, 유드라지트(Eudragit) E[이는 구강에서는 불용성이며(따라서 풍미차폐에 있어 바람직한 효과를 나타낸다) 위관에서는 가용성이다]와 같은 가용성 막에 의해 수득될 수 있다. 그러나, 위가 비어있고 입자 크기가 작은 경우에 발생하는 바와 같이 생성물의 통과가 특히 신속한 경우에는 막의 용해가 불완전하여 약제의 흡수가 불완전할 위험성이 있다.
또한, 본 발명은 EP-A 제0101418호에서와 같이, 예를 들면, 탄수화물 및 다당류와 같은 물질을, 예를 들면, 반투과성이며 pH의 영향을 받지 않는 막으로 피복시킨 약제를 함유하는 제형에 가하는 것과는 상이하다. 위의 물질들은 막을 통해 약제가 방출되는 것을 방지하거나 경감시키는 반면, 본 발명에 있어서는 산성 화합물이 약제가 용해되는 것을 방지한다기 보다는 약제의 막피복물이 용해되는 것을 방지한다.
본 발명은 전술한 바와 같이 특히 풍미가 불쾌한 약제 또는 구강에 자극적인 약제에 특히 적합하며 이들 약제의 예로는 이부프로펜, 나트륨 디클로페낙, 아세틸살리실산, 파라세타몰, 시메티딘, 카복시메틸시스테인, 티오프로닌, 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드, 코데인 및 이의 염, 부플로메딜, 모르핀 및 이의 염, 5-아미노살리실산, 마크롤리드 및 페니실린과 같은 항생제와 유도체, 에리트로마이신 및 이의 에스테르 및 에테르(예: 록시트로마이신), 세팔로스포린 및 테트라사이클린을 들 수 있지만 이로써 제한되는 것은 아니다.
피복처리전에, 필수적인 것은 아니지만 약제를 입제화시키는 것이 편리하다.
그러나, 입제화는 입자의 입제 측량 분포 최적화에 유용하며 공지된 건조(압착) 또는 습윤 기술로 수행할 수 있다.
바람직하게는 코어(예: 결정체 또는 입체 형태의 약제를 포함)의 크기 범위는 50, 100 또는 200㎛ 내지 1500, 1200 또는 700㎛이다. 바람직한 크기 범위는 100 내지 1200㎛, 특히 200 내지 700㎛이다.
약제의 불쾌한 풍미를 차폐시키기 위해서는, 약제를, 용해도가 pH에 좌우되는 중합체, 더욱 상세하게는 산성 환경하에서는 불용성이고 pH 5 이상에서는 가용성인 중합체를 함유하는 막으로 피복시킨다.
이들 중합체의 예로는 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 에스테르와의 공중합체(예: 유드라지트 L, 유드라지트 S), 메타크릴산과 메타크릴산 에틸 에스테르와의 공중합체(예: 유드라지트 L30D 및 L100-55), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 카복시메틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리테이트 또는 말레산과 프탈산 유도체와의 공중합체를 언급할 수 있지만 이로써 제한되는 것은 아니다.
약제를 이들 중합체로 피복시키는 방법은 하기와 같이 공지된 방법으로 수행할 수 있다 :
- 미합중국 특허 제3,415,758호 및 제3,341,416호와 유럽 특허 제0038585호에 예시된 개별 단계 또는 이의 배합 단계.
- 이탈리아공화국 특허 제929112호 및 캐나다 특허 제879042호에 예시된 팬 피복법에 사용된 피복법.
- 디. 이. 워스터(D.E. Wurster)의 미합중국 특허 제3,196,827호 및 제3,253,944호에 예시된 유동상 피복법.
피복된 약제 입제는 매우 미세하고 불규칙해서 표면적이 크다. 따라서, 막의 중량%가 높더라도 막의 두께가 수 ㎛에 지나지 않아서, 모든 또는 몇몇 입자가 단시간내에 구강에 부분적으로 또는 전체에 걸쳐 존재하여 막이 부분적이긴 하나 용해 또는 팽윤되어 불쾌한 풍미를 낼 수 있다.
이제, 이러한 어려움은 본 발명에 따라 산성 물질을, 구강 인두의 공동에서 주행단계 동안 미세환경이 pH 5 미만으로 유지되도록 하는 양으로 제형에 가하는 경우 극복되거나 최소화시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 비록 과량의 산을 사용하는 경우 산 자체가 불쾌한 풍미를 주기는 하나, 산도가 클수록 미세환경은 더 우수하다는 것은 명백하다.
산의 최적량은 최종 약제학적 제형의 중량의 함수라는 사실이 밝혀졌다. 바람직하게는 1 내지 20중량%의 산이 사용된다. 산 화합물의 예로는 푸마르산, 시트르산 및 타르타르산을 들 수 있지만 이로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제형이 어린이, 노인 또는 복용상 어려움이 있는 환자가 쉽게 복용할 수 있는 약제학적 제형일 수 있다. 이의 예는 정제 또는 단일 투여량의 셰쉐이 제형이다. 정제의 예로는 저작가능하거나 입속에서 용해되거나 또는 소량의(1스푼 정도) 물에 신속하게(예: 1분내에) 분해되는 정제; 소량의 물(예: 20 내지 50ml)에 현탁되거나 또는 직접 복용할 수 있는 단일 투여량의 셰쉐이이다.
하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위함이다.
(A) 입제의 제조방법
실험용 혼합기에 록시트로마이신 2000g을 도입하여 폴리에틸렌글리콜 6000 257g 및 정제수 600g으로 이루어진 수용액과 혼합한다.
600㎛ 메쉬로 입제화하여 약 45℃에서 입제를 건조시킨다. 500 내지 210㎛의 분획을 이용한다.
(B) 입제의 유도상 피복방법
교반기가 장착된 스테린리스 스틸 용기내에 유드라지트 L 100-55 360g, 1N 수산화나트륨 121g, 활석 122.1g, 트리에틸시트레이트 36g, 엑스(liquorice) 방향제 57.8g과 정제수 1910g을 도입한다.
워스터 삽입기(a Wurster insert)가 장착된 그라누-글랫(Granu-Glatt) 유동상 용기내에 입제(A) 1500g을 도입하고 분무기를 사용하여 미리 제조해 놓은 현탁액 2250g을 분무한다.
입제를 약 50℃에서 건조시키고 600㎛ 메쉬를 통해 통과시킨다.
피복된 입제의 방출은 USP ⅩⅩⅡ(Paddle, 200rpm)에 기재된 방법에 따르는 인공액속에서 측정한다.
(C) 정제의 제조방법
입방체 혼합기에 미세결정성 셀룰로오즈 346.8g, 콜리돈(Kollidon) CL 66g, 나트륨 삭카린 18g, 푸마르산 90g, 나트륨 라우릴설페이트 6g, 에어로실 12g, 딸기향의 방향제 30g, 마그네슘 스테아레이트 12g과 입제(B) 451.2g을 도입한다.
20 내지 25분간 혼합하고 압착시킨다.
중량이 172㎎인 정제는 록시트로마이신을 50㎎ 함유한다.
이들 정제 제형은 이들이 한 스푼의 물에 30초 미만내에 또는 입에서 직접 분해되도록 연구되어 왔다. 풍미를 차폐시키기 위해서는 푸마르산을 가하여 막이 용해되는 pH 보다 낮은 pH에서 미세환경이 유지되도록 한다.
수득된 보호 효과는 만족할 만하고; 사실 (B)에 기재한 바와 같이 비교적 산성인 pH에서의 방출정도가 낮아서 약제의 불쾌한 풍미는 주목할 만한 것이 못된다.
pH가 5 보다 큰 경우에는 방출이 완전하기 때문에 활성 성분은 pH 값이 이러한 범위에 도달하자마자 장관내에서 방출되며, 이는 생물체 시험에서 증명된다.
[실시예 2]
(A) 입제의 제조방법
실험용 혼합기에 이부프로펜 1400g을 도입하고 95% 에틸 알콜 210g과 에틸셀룰로오즈 37g으로 이루어진 용액과 혼합한다.
500㎛ 메쉬로 입제화하여 약 45℃에서 입제를 건조시킨다. 500 내지 210㎛의 분획을 이용한다.
(B) 퇴괴현상(coacervation)에 의한 입제의 피복방법
정제수 1870g, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 100g과 중탄산나트륨 25.7g의 용액을 제조한다.
정제수 2800g 중의 황산나트륨 600g을 함유하는 용액을 제조한다. 미리 제조해 놓은 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 용액, 황산나트륨 용액 1500g과 입제(A) 600g을 용기에 도입한다. 약 5분 동안 혼합하고 잔여 황산나트륨 용액을 가한다.
수득한 미세 캡슐을 여과하고 황산나트륨이 제거될 때까지 물로 세척한다. 미세캡슐을 약 50℃에서 3 내지 4시간 동안 건조시키고 600㎛ 메쉬를 통해 통과시킨다.
피복된 입제의 방출은 USP ⅩⅩⅡ(Paddle, 150rpm)에 기술된 방법에 따르는 인공액속에서 측정한다.
(C) 정제의 제조방법
입방체 혼합기에 미세결정성 셀룰로오즈 60g, 콜리돈 CL 70g, 아스파탐 4g, 푸마르산 50g, 에어로실 1g, 딸기향 방향제 56g, 엑스 방향제 4g, 마그네슘 스테아레이트 8g, 입제(B) 480g과 2% PVP K 30으로 입제화한 옥수수 전분 80g을 도입한다.
20 내지 25분 동안 혼합하고 압착시킨다.
중량이 406.5㎎인 정제는 이부프로펜을 200㎎ 함유한다.
실시예 1과 유사하게, 정제 제형이 입속에서 또는 한 스푼의 물에 신속하게 분해되도록 연구하고 푸마르산을 가하여 미세환경이 산 pH에서 유지되도록 한다.
[실시예 3]
(A) 입제의 제조방법
실험용 혼합기에 에리트로마이신 2000g을 도입하고 15% 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 수용액 1380g과 함께 약 20분 동안 혼합한다. 720㎛ 메쉬를 통해 입제화시키고 약 40℃에서 15 내지 20시간 동안 오븐에서 건조시킨다.
500 내지 210㎛의 분획을 이용한다.
(B) 유동상에서의 입제의 피복방법
워스터 삽입기가 장착된 UNI 글랫 유동상 용기에 입제(A)(500 내지 210㎛) 550g을 도입하고 분무기를 사용하여 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트 428.7g, 가소제 21.3g, 에틸 알콜 1340g과 메틸렌 클로라이드 5350g으로 구성된 용액 7140g을 분무시킨다.
약 50℃에서 입제를 건조시키고 600㎛ 메쉬를 통해 통과시킨다.
USP ⅩⅩⅡ(Paddle, 100rpm)에 기재된 방법에 따르는 인공액속에서 피복된 입제의 방출을 측정한다.
(C) 단일투여량의 섀쉐이의 제조방법
입방체 혼합기에 소르비톨 2490g, 크산탄 검 165g, PVP K30 18g, 나트륨 삭카린 1.5g, 시트르산 37.5g, 포도향 방향제 112.5g, 활석 22.5g, 나트륨 도큐세이트 0.4g과 입제(B) 873g을 도입한다.
20 내지 25분 동안 혼합하고 종이/알루미늄/무독성 폴리에틸렌과 열차단물(thermoseal)로 제조된 섀쉐이로 분할한다.
중량이 2400g인 단일 투여량의 섀쉐이는 에리트로마이신 250㎎을 함유한다.
실시예 1 및 2의 방법과 유사하게, 시트르산을 섀쉐이 제형에 가하여 산 pH가 유지되어서 구강인두의 공동내에서 풍미를 차폐시키도록 한다.
풍미를 차폐시키는 결과와 유사한 결과는, 에리트로마이신 대신 세팔로스포린 또는 페니실린 및 이의 유도체를 사용하는 경우 최종 제형에 산을 가함으로써 수득된다.
Claims (3)
- pH 5 이상에서만 가용성인 중합성 막으로 피복되어 있으며 약제를 포함하는 코어(core)와 구강에서의 막 용해를 감소시키거나 방지하는 산성 화합물을 함유하는 경구 투여용 약제학적 제형.
- 제1항에 있어서, 산성 화합물이 푸마르산, 시트르산 또는 타르타르산이거나 이들 산의 하나 이상의 혼합물인 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 중합성 막이 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 에스테르 또는 메타크릴산 에틸 에스테르와의 공중합체, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 카복시메틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리테이트 또는 말레산과 프탈산 유도체와의 공중합체를 포함하는 제형.
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