CN111388444B - 一种罗红霉素颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种罗红霉素颗粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物领域，尤其涉及一种罗红霉素颗粒及其制备方法，以所述罗红霉素颗粒的总质量为100％计，所述罗红霉素颗粒的质量百分含量的成分为：罗红霉素10‑30％；填充剂1‑70％；崩解剂1‑20％；粘合剂1‑10％；润滑剂0.5‑2％；包衣剂1‑10％。本发明开发了一种新的罗红霉素颗粒以及制备罗红霉素颗粒的制备方法，采用罗红霉素、填充剂、崩解剂以及粘合剂制备颗粒后，并采用特定的pH依赖型树脂聚合物进行包衣的工艺，有效提高了罗红霉素的利用度。

Description

一种罗红霉素颗粒及其制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种罗红霉素颗粒及其制备方法。
背景技术
罗红霉素为一种半合成的14元环大环内酯类抗生素，是红霉素经C9位结构得到的一种衍生物。罗红霉素是由法国Rousel～Uclaf公司开发的产品，并于1987年首先在法国上市。罗红霉素的抗菌作用机制为抑制细菌蛋白质合成，其抗菌谱和抗菌作用与红霉素相仿。但罗红霉素比红霉素口服吸收更迅速、性能更稳定；不论在生物利用度、血药浓度、半衰期以及组织体液方面都罗红霉素比红霉素高。罗红霉素抗菌性较广，对大多数革兰氏阳性菌、部分阴性菌及一些典型致病菌均有效。适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感细菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。罗红霉素还适用于肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎，沙眼衣原体所引起的尿道炎和宫颈炎，敏感细菌引起的皮肤软组织感染。
近几年来，肺炎支原体、肺炎衣原体及军团菌等特殊病原引起的呼吸道感染不断增多，罗红霉素不仅对上述病原体敏感而且能较快地进入肺泡、巨噬细胞、白细胞、多形核白细胞，对上述病原体引起的肺部感染性疾病是首选药物。
然而现有的罗红霉素颗粒通常采用淀粉、糊精和糖粉等常规辅料制粒制备而成。这些辅料制备而成的罗红霉素颗粒很难掩盖罗红霉素本身的苦味，且当本品用于儿童时，服用依从性不强。并且现有的掩味方式采用一些树脂类进行包合工艺，或者采用一些非pH依赖型树脂包衣材料，均未考虑到罗红霉素会在胃酸中降解。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供了一种罗红霉素颗粒及其制备方法，旨在克服产品的服用依从性不强、难掩味和在胃酸中降解度的缺点。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种罗红霉素颗粒，以所述罗红霉素颗粒的总质量为100％计，所述罗红霉素颗粒包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002416321190000021
在一个实施例中，所述填充剂包括玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇和乳糖中的至少一种。
在一个实施例中，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
在一个实施例中，所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的至少一种。
在一个实施例中，所述润滑剂包括硬脂富马酸钠、硬脂酸镁和微粉硅胶中的至少一种。
在一个实施例中，所述包衣剂包括甲基丙烯酸共聚物C型L100-55、聚乙二醇6000、氢氧化钠、柠檬酸三乙酯和滑石粉中至少两种的混合物。
在一个实施例中，以所述罗红霉素颗粒的总质量为100％计，所述罗红霉素颗粒包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002416321190000022
Figure BDA0002416321190000031
另一方面，本发明还提供了一种罗红霉素颗粒的制备方法，包括如下步骤：
将原料罗红霉素过第一目数的筛网，得到符合粒径要求的罗红霉素；
按处方量称取所述符合粒径要求的罗红霉素、填充剂、崩解剂和粘合剂投入流化床中，采用流化床侧喷制备颗粒，得到第一颗粒；
将所述第一颗粒过第二目数的筛网整粒，得到第二颗粒；
将所述第二颗粒和包衣剂投入流化床中，采用流化床底喷制备颗粒，得到第三颗粒；
将所述第三颗粒过第三目数的筛网整粒，得到第四颗粒；
将所述第四颗粒和润滑剂投入三维混合机中混合，得到第五颗粒；
将所述第五颗粒进行分装，得到罗红霉素颗粒。
在一个实施例中，所述第一目数为60-100；
和/或，所述第二目数为20-30；
和/或，所述第三目数为18-24。
在一个实施例中，所述按处方量称取所述符合粒径要求的罗红霉素、填充剂、崩解剂和粘合剂投入流化床中，采用流化床侧喷制备颗粒，得到第一颗粒步骤中，设定流化床参数物料温度为30-40℃，喷雾压力为0.2-0.6Mpa，供液速度为30-80rpm，底盘转速为450-550rpm。
在一个实施例中，所述将所述第二颗粒和包衣剂投入流化床中，采用流化床底喷制备颗粒，得到第三颗粒步骤中，设定流化床包衣参数进风温度为50-70℃，物料温度为30-40℃，喷雾压力0.2-0.6Mpa，供液速度30-80rpm,包衣增重的质量控制为2-4％。
本发明针对产品的服用依从性不强、难掩味和在胃酸中降解度高的问题，开发了一种新的罗红霉素颗粒以及制备罗红霉素颗粒的制备方法，采用罗红霉素、填充剂、崩解剂以及粘合剂制备颗粒后，并采用特定的pH依赖型树脂聚合物进行包衣的工艺，有效提高了罗红霉素的利用度。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面，本发明提供了一种罗红霉素颗粒，以所述罗红霉素颗粒的总质量为100％计，所述罗红霉素颗粒包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002416321190000041
所述填充剂包括玉米淀粉、微晶纤维素、甘露醇和乳糖中的至少一种，其中优选为玉米淀粉或微晶纤维素，最优选为微晶纤维素。填充剂可用于填充片剂的重量或体积，从而便于进行压片。
所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的至少一种，其中优选为交联聚维酮或羧甲基纤维素，最优选为交联聚维酮。
所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的至少一种，其中优选为羟丙基纤维素或聚维酮，最优选为聚维酮。
所述润滑剂包括硬脂富马酸钠、硬脂酸镁和微粉硅胶中的至少一种，其中优选硬脂富马酸钠或硬脂酸镁，最优选为硬脂酸镁。
所述包衣剂包括甲基丙烯酸共聚物C型L100-55、聚乙二醇6000、氢氧化钠、柠檬酸三乙酯和滑石粉中至少两种的混合物。甲基丙烯酸共聚物C型L100-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)的共聚物，属于PH依赖型树脂，在偏酸性介质中不释放，在PH大于5.5以上环境才释放。由于罗红霉素在胃酸性介质中会降解，吸收主要在肠道，因此采用甲基丙烯酸共聚物C型L100-55能够明显减小酸性环境中(如胃酸环境)罗红霉素的降解，有效地提高了罗红霉素的利用度。
进一步地，以所述罗红霉素颗粒的总质量为100％计，所述罗红霉素颗粒的最优选处方质量百分含量的成分为：
Figure BDA0002416321190000051
另一方面，本发明还提供了一种罗红霉素颗粒的制备方法，包括如下步骤：
步骤S10，将原料罗红霉素过第一目数的筛网，得到符合粒径要求的罗红霉素；
步骤S20，按处方量称取所述符合粒径要求的罗红霉素、填充剂、崩解剂和粘合剂投入流化床中，采用流化床侧喷制备颗粒，得到第一颗粒；
步骤S30，将所述第一颗粒过第二目数的筛网整粒，得到第二颗粒；
步骤S40，将所述第二颗粒和包衣剂投入流化床中，采用流化床底喷制备颗粒，得到第三颗粒；
步骤S50，将所述第三颗粒过第三目数的筛网整粒，得到第四颗粒；
步骤S60，将所述第四颗粒和润滑剂投入三维混合机中混合，得到第五颗粒；
步骤S70，将所述第五颗粒进行分装，得到罗红霉素颗粒。
进一步地，在步骤S10中，所述第一目数为60-100，可根据所需颗粒的粒径进行选择，例如可以为60、70、80、90、100等，优选为80。
进一步地，在步骤S20中，设定流化床参数物料温度为30-40℃，例如可以为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃等，当物料温度过低时，干燥慢，当物料温度过高时，会影响药物稳定性。
喷雾压力为0.2-0.6Mpa，例如可以为0.2Mpa、0.21Mpa、0.22Mpa、0.23Mpa、0.24Mpa、0.25Mpa、0.3Mpa、0.4Mpa、0.5Mpa、0.6Mpa等。
供液速度为30-80rpm，例如可以为30rpm、31rpm、32rpm、33rpm、34rpm、35rpm、40rpm、50rpm、60rpm、70rpm、80rpm等。
底盘转速为450-550rpm，例如可以为450rpm、460rpm、470rpm、480rpm、490rpm、500rpm、510rpm、520rpm、530rpm、540rpm、550rpm等。
进一步地，在步骤S30中，所述第二目数为20-30，可根据所需颗粒的粒径进行选择，例如可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、30等，优选为24。
进一步地，在步骤S40中，设定流化床包衣参数进风温度为50-70℃，例如可以为50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、60℃、65℃、70℃等。
物料温度为30-40℃，例如可以为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃等，当物料温度过低时，干燥慢，当物料温度过高时，会影响药物稳定性。
喷雾压力为0.2-0.6Mpa，例如可以为0.2Mpa、0.25Mpa、0.3Mpa、0.35Mpa、0.4Mpa、0.45Mpa、0.5Mpa、0.55Mpa、0.6Mpa等。
供液速度为30-80rpm，例如可以为30rpm、31rpm、32rpm、33rpm、34rpm、35rpm、40rpm、50rpm、60rpm、70rpm、80rpm等。
包衣增重的质量控制为2-4％，例如可以为2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、3％、3.4％、4％等，优选为4％。
进一步地，在步骤S50中，所述第三目数为18-24，可根据所需颗粒的粒径进行选择，例如可以为18、19、20、21、22、23、24等，优选为20。
进一步地，在步骤S60中，混合时间为10-30min，例如可以为10min、11min、12min、13min、14min、15min、20min、25min、30min等，当混合时间过短时，会导致混合不均匀，当混合时间过长时，会影响药物的崩解和溶出。
本发明针对产品的服用依从性不强、难掩味和在胃酸中降解度高的问题，开发了一种新的罗红霉素颗粒以及制备罗红霉素颗粒的制备方法，采用罗红霉素、填充剂、崩解剂以及粘合剂制备颗粒后，并采用特定的pH依赖型树脂聚合物进行包衣的工艺，有效提高了罗红霉素的利用度。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
以制备每袋为50mg计，罗红霉素颗粒包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002416321190000071
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，先将罗红霉素过80目筛，得到符合粒径要求的罗红霉素；
S2，按处方量称取所述符合粒径要求的罗红霉素、填充剂、崩解剂和粘合剂投入流化床中，采用流化床侧喷制备颗粒，设定流化床参数物料温度为30-40℃，喷雾压力为0.2-0.6Mpa，供液速度为30-80rpm，底盘转速为500rpm；
S3，将步骤S2中得到的颗粒过24目筛整粒；
S4，将步骤S3中得到的颗粒和包衣剂投入流化床中，采用流化床底喷制备颗粒，设定流化床包衣参数进风温度为50-70℃，物料温度为30-40℃，喷雾压力0.2-0.6Mpa，供液速度30-80rpm，包衣增重的质量控制为2-4％；
S5，将步骤S4中得到的颗粒过20目筛整粒；
S6，将步骤S5中得到的颗粒和润滑剂投入三维混合机中混合，混合时间为10min；
S7，将步骤S6中得到的颗粒进行分装，得到罗红霉素颗粒。
对所得罗红霉素颗粒进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为1.2的盐酸溶液作为溶出介质，桨法100转/分钟，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
对所得罗红霉素颗粒进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900mlpH为6.8的磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，桨法100转/分钟，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表二所示。
实施例2
以制备每袋为50mg计，罗红霉素颗粒包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002416321190000081
Figure BDA0002416321190000091
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，先将罗红霉素过80目筛，得到符合粒径要求的罗红霉素；
S2，按处方量称取所述符合粒径要求的罗红霉素、填充剂、崩解剂和粘合剂投入流化床中，采用流化床侧喷制备颗粒，设定流化床参数物料温度为30-40℃，喷雾压力为0.2-0.6Mpa，供液速度为30-80rpm，底盘转速为500rpm；
S3，将步骤S2中得到的颗粒过24目筛整粒；
S4，将步骤S3中得到的颗粒和包衣剂投入流化床中，采用流化床底喷制备颗粒，设定流化床包衣参数进风温度为50-70℃，物料温度为30-40℃，喷雾压力0.2-0.6Mpa，供液速度30-80rpm，包衣增重的质量控制为2-4％；
S5，将步骤S4中得到的颗粒过20目筛整粒；
S6，将步骤S5中得到的颗粒和润滑剂投入三维混合机中混合，混合时间为10min；
S7，将步骤S6中得到的颗粒进行分装，得到罗红霉素颗粒。
对所得罗红霉素颗粒进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为1.2的盐酸溶液作为溶出介质，桨法100转/分钟，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
对所得罗红霉素颗粒进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900mlpH为6.8的磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，桨法100转/分钟，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表二所示。
实施例3
以制备每袋为50mg计，罗红霉素颗粒包括如下质量百分含量的成分：
Figure BDA0002416321190000101
所述制备工艺包括如下步骤：
S1，先将罗红霉素过80目筛，得到符合粒径要求的罗红霉素；
S2，按处方量称取所述符合粒径要求的罗红霉素、填充剂、崩解剂和粘合剂投入流化床中，采用流化床侧喷制备颗粒，设定流化床参数物料温度为30-40℃，喷雾压力为0.2-0.6Mpa，供液速度为30-80rpm，底盘转速为500rpm；
S3，将步骤S2中得到的颗粒过24目筛整粒；
S4，将步骤S3中得到的颗粒和包衣剂投入流化床中，采用流化床底喷制备颗粒，设定流化床包衣参数进风温度为50-70℃，物料温度为30-40℃，喷雾压力0.2-0.6Mpa，供液速度30-80rpm，包衣增重的质量控制为2-4％；
S5，将步骤S4中得到的颗粒过20目筛整粒；
S6，将步骤S5中得到的颗粒和润滑剂投入三维混合机中混合，混合时间为10min；
S7，将步骤S6中得到的颗粒进行分装，得到罗红霉素颗粒。
对所得罗红霉素颗粒进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900ml pH为1.2的盐酸溶液作为溶出介质，桨法100转/分钟，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表一所示。
对所得罗红霉素颗粒进行溶出度试验，溶出度试验条件如下：取900mlpH为6.8的磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，桨法100转/分钟，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定；溶出曲线测定数据如表二所示。
表一实施例1-3与参比制剂在pH为1.2的盐酸介质中的溶出曲线测定数据
Figure BDA0002416321190000111
表二实施例1-3与参比制剂pH为6.8的磷酸盐缓冲液介质中的溶出曲线测定数据
Figure BDA0002416321190000112
结论：实施例1-3中的罗红霉素颗粒体外溶出数据与参比制剂的测定数据非常相似。
参比制剂
罗红霉素分散片，50mg；
商品名：罗力得(Rulide D)
生产厂家：法国赛诺菲。
对上述罗红霉素分散片进行溶出度试验。溶出度试验条件如下：取900ml溶出介质，桨法100转/分钟，溶出度照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)测定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种罗红霉素颗粒的制备方法，其特征在于，以所述罗红霉素颗粒的总质量为100％计，所述罗红霉素颗粒由如下质量百分含量的成分组成：
Figure FDA0003505982830000011
所述包衣剂为甲基丙烯酸共聚物C型L100-55、聚乙二醇6000、氢氧化钠、柠檬酸三乙酯和滑石粉的混合物；
所述制备方法包括如下步骤：
将原料罗红霉素过第一目数的筛网，得到符合粒径要求的罗红霉素；
按处方量称取所述符合粒径要求的罗红霉素、微晶纤维素、交联聚维酮和聚维酮投入流化床中，采用流化床侧喷制备颗粒，得到第一颗粒；
将所述第一颗粒过第二目数的筛网整粒，得到第二颗粒；
将所述第二颗粒和包衣剂投入流化床中，采用流化床底喷制备颗粒，得到第三颗粒；
将所述第三颗粒过第三目数的筛网整粒，得到第四颗粒；
将所述第四颗粒和硬脂酸镁投入三维混合机中混合，得到第五颗粒；
将所述第五颗粒进行分装，得到罗红霉素颗粒；
其中，在得到第一颗粒步骤中，设定流化床参数物料温度为30-40℃；在得到第三颗粒步骤中，物料温度为30-40℃；在得到第五颗粒步骤中，混合时间为10min。
2.如权利要求1所述的罗红霉素颗粒的制备方法，其特征在于，所述第一目数为60-100；
和/或，所述第二目数为20-30；
和/或，所述第三目数为18-24。
3.如权利要求1所述的罗红霉素颗粒的制备方法，其特征在于，所述按处方量称取所述符合粒径要求的罗红霉素、微晶纤维素、交联聚维酮和聚维酮投入流化床中，采用流化床侧喷制备颗粒，得到第一颗粒步骤中，喷雾压力为0.2-0.6Mpa，供液速度为30-80rpm,底盘转速为450-550rpm。
4.如权利要求1所述的罗红霉素颗粒的制备方法，其特征在于，所述将所述第二颗粒和包衣剂投入流化床中，采用流化床底喷制备颗粒，得到第三颗粒步骤中，设定流化床包衣参数进风温度为50-70℃，喷雾压力0.2-0.6Mpa，供液速度30-80rpm，包衣的质量控制为4％。
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