CN102475719A

CN102475719A - 一种用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102475719A
Application number: CN2010105621185A
Authority: CN
Inventors: 孔德宪; 姜海; 魏峰
Original assignee: Shenwei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shenwei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-11-29
Filing date: 2010-11-29
Publication date: 2012-05-30

Abstract

本发明公开了一种用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物，每片/粒/袋药物中含有的药物活性成分为对乙酰氨基酚125毫克，马来酸氯苯那敏0.5毫克，人工牛黄5毫克，其中30-75％用量的药物活性成分与缓释剂辅料构成缓释混合物，其余部分与常规药物辅料构成速释混合物，二者混合后压片、装胶囊或制成混合颗粒。其制备方法是，a、将30-75％用量的药物活性成分与缓释剂辅料混合、制粒；b、将剩余量的药物活性成分与常规药物辅料混合，按照常规制粒；c、将a、b步骤中制备的两种颗粒混合后压片、装胶囊或制成混合颗粒。本发明药物起效快、药效维持时间长，副作用小。

Description

一种用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及药物组合物及其制备方法，具体地说是一种用于治疗儿童上呼吸呼吸道感染的药物组合物及其制备方法。

背景技术：

小儿氨酚黄那敏是临床常用的一种适用于治疗儿童上呼吸呼吸道感染的药物。其中的药物活性成分为对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄。该药主要用于缓解儿童普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状。本品中的对乙酰氨基酚口服吸收后在体内分布均匀，约有25％与血浆蛋白结合。口服后0.5-2小时血药浓度达峰值。半衰期(t_1/2)一般为1-4小时(平均2小时)。目前临床中使用的小儿氨酚黄那敏制剂有小儿氨酚黄那敏片和小儿氨酚黄那敏片颗粒。每片小儿氨酚黄那敏片含对乙酰氨基酚125毫克，马来酸氯苯那敏0.5毫克，人工牛黄5毫克，其余为辅料淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁；每袋小儿氨酚黄那敏颗粒含对乙酰氨基酚125毫克，马来酸氯苯那敏0.5毫克，人工牛黄5毫克，其余为辅料蔗糖。现有的小儿氨酚黄那敏制剂具有起效快、解热镇痛效果好的特点，但其作用时间短，且当服药后容易大量出汗，还可以伤及胃黏膜。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物，同时提供一种该药物组合物制剂的制备方法，以克服现有小儿氨酚黄那敏制剂存在的问题。

本发明的目的是这样实现的：

本发明所提供的用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物，每片/粒/袋药物中含有的药物活性成分为对乙酰氨基酚125毫克，马来酸氯苯那敏0.5毫克，人工牛黄5毫克，其中30-75％用量的药物活性成分与缓释剂辅料构成缓释混合物，其余部分与常规药物辅料构成速释混合物，二者混合后压片、装胶囊或制成混合颗。

本发明中的缓释放剂辅料可选自羟丙甲纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，黄原胶，藻酸盐，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物中的一种或一种以上混合物。

控制释放辅料的粘度范围为100-100,000厘泊。

本发明同时提供了如下药物制剂的制备方法：

其一是包括以下步骤：

a、将30-75％用量的药物活性成分与缓释剂辅料混合、制粒；

b、将剩余量的药物活性成分与常规药物辅料混合，按照常规制粒；

c、将a、b步骤中制备的两种颗粒混合后压片、装胶囊或制成混合颗粒。

其二是：

a、将30-75％用量的药物活性成分与常规药物辅料混合、制粒后再采用缓释剂辅料包衣，制备成缓释混合物；

c、将a、b步骤中制备的两种混合物混合后压片、装胶囊或直接将颗粒装袋。

其三是：

a、将30-75％用量的药物活性成分与缓释剂辅料混合、制粒；

b、将剩余量的药物活性成分与常规药物包衣材料混合制成悬浮液对a步骤中制成的缓释颗粒进行包衣，在缓释颗粒外部生成速释层。

本发明中的辅料用量可参照常规药物制剂中的规定量。

本发明所提供的药物组合物具有显效快、药物释放稳定、药效持续时间长的优点，可延长临床的作用效果及减少病人服药次数。

本发明药物制剂的每日服用量可参照普通小儿氨酚黄那敏片的服用剂量。

本发明所述的包衣材料选自丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，乙酸苯二甲酸纤维素，苯二甲酸羟丙基甲基醚纤维素，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，乙酸偏丙三酸纤维素，或者虫胶。

本发明组合物制剂包括片剂、胶囊和颗粒剂，其中分别含有一种形式或多种形式的颗粒，小球、粉末和微型片。

本发明药物组合物制剂改变了原有小儿氨酚黄那敏制剂药物释放速率单一，药效持续时间短的缺点，将速释和缓释有机结合在一起。由此既可快速起效，立即缓解感冒症状，又可避免用药初期药量过大导致药物不良反应，同时还可延长药物作用时间，从而持续缓解感冒症状。

本发明制剂药至少在8小时内可明显改善病人的感冒症状。该制剂也可以用于其他各种药品和活性成分，包括水溶性成分，不微溶性成分和水不溶性成分。

附图说明

图1是本发明药物与普通药物平均血药浓度-时间曲线图。

其中：-▲-代表本发明药物制剂的曲线。

-■-代表普通小儿氨酚黄那敏制剂的曲线。

横坐标为时间(t)，纵坐标为浓度(ng/ml)

具体实施方式

实施例1片剂

制备1000片

组分速释混合物缓释混合物

对乙酰氨基酚 50.0g 75.0g

马来酸氯苯那敏 0.2g 0.3g

人工牛黄 2.0g 3.0g

微晶纤维素 12.5g

预胶化淀粉 12.5g

淀粉浆(10％) 适量

羟丙甲纤维素 50.0g

PVP溶液(5％) 适量

硬脂酸镁 0.5g 0.7g

制备工艺：

速释部分：对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄与微晶纤维素和预胶化淀粉混合，加入10％(g/v)淀粉浆制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混合均匀。

缓释部分：对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄与羟丙甲纤维素混合均匀，加入5％PVP(g/v)溶液制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混合均匀；上述两部分混合均匀，压片，即得。

实施例2胶囊剂

制备1000粒

组分速释部分缓释部分

对乙酰氨基酚 62.5g 62.5g

马来酸氯苯那敏 0.25g 0.25g

人工牛黄 2.5g 2.5g

微晶纤维素 16.5g

预胶化淀粉 16.5g

淀粉浆(10％) 适量

羟丙甲纤维素 30.0g

PVP溶液(5％) 适量

硬脂酸镁 0.6g

共聚甲基丙烯酸 6.5g

滑石粉适量

柠檬酸三乙酯 1.2g

纯水适量

制备工艺：

速释部分：对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄与微晶纤维素和预胶化淀粉混合，加入淀粉浆制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混合均匀。

缓释部分：对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄与羟丙甲纤维素混合均匀，加入PVP溶液制粒，干燥，整粒，颗料用共聚甲基丙烯酸、滑石粉、柠檬酸三乙酯的混悬液包衣。上述两部分混合均匀，充填胶囊，即得。

实施例3 颗粒剂制备1000袋

组分速释混合物缓释混合物

对乙酰氨基酚 50.0g 75.0g

马来酸氯苯那敏 0.2g 0.3g

人工牛黄 2.0g 3.0g

羟丙甲纤维素(E5) 1.5g

微晶纤维素 10.0g

羟丙甲纤维素(K4M) 40.0g

PVP溶液(5％) 适量

蔗糖适量适量

制备工艺：

将缓释比例的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄与微晶纤维素和羟丙甲纤维素(K4M)混合均匀，加入PVP溶液制粒，干燥，整粒，颗粒用另一部分对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、人工牛黄和羟丙甲纤维素(E5)制成的混悬液包衣，与蔗糖混合均匀，装袋，即得。

上述实施例中所制备的制剂及普通制剂体外释放曲线如图1所示。

实施例4本发明药物组合物体内药代动力学实验

评价药物组合物制剂在犬体内的药动学，Beagle犬分别单剂量口服给药本发明药物组合物制剂以及普通小儿氨酚黄那敏制剂，交叉试验。采用高效液相色谱法测定犬给药后不同时间的血药浓度。

实验动物：成年健康Beagle犬6只，体重9.0～11.0kg，雌雄兼用(中国人民解放军第二军医大学实验动物中心提供)

实验样品：实施例3制备的本发明药物颗粒制剂和普通小儿氨酚黄那敏颗粒制剂。

实验方法：Beagle犬随机分为两组，每组三只，禁食16小时，口服本发明颗粒制剂以及普通小儿氨酚黄那敏颗料，剂量为一袋/只，服药同时给予适量水。于给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24小时在前肢静脉取血4ml，置肝素化试管中，离心，分取1.5ml血浆。血液中对乙酰氨基酚的浓度用HPLC法测定，色谱条件同体外释放度测定条件。

平均血浆浓度-时间曲线见图1，体内药代动力学参数见表1。

表1给药后体内药代动力学参数(ng/ml)

从图1可以看出，犬口服本发明药物组合物制剂，前期血药浓度上升较快，具有快速起效特点；在2小时后，血药浓度上升缓慢，浓度变化平稳，释药时间明显延迟，具有缓释制剂特征。由此可见本发明小儿氨酚黄那敏药物组合物制剂，既可迅速起效，短时间内改善感冒症状，又可延长作用效果，使药物释放稳定，综合了快速释放和缓释两方面的优势。

本发明实施例1、2所制药物其体内药代动力学实验结果与上述结果相同，在此不再赘述。

实施例5指标物质对乙酰氨基酚的测定方法：

【释放度】照高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录ⅥD))测定。

色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(25∶75)为流动相，检测波长277nm，理论板数按对乙酰氨基酚峰计不低于2500。

对照品溶液的制备精密称取对乙酰氨基酚对照品适量，加水制成每1ml约含140μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取本品，照释放度测定法(附录ⅩD第一法)，采用溶出度测定法第二法装置(附录ⅩC)，以水900ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1小时、2小时、4小时、6小时、8小时时分别取溶液5ml，滤过，并即时在溶出杯中补充水5ml，分别取续滤液。

测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，分别计算每单位制剂在不同时间的溶出量。

Claims

1.一种用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物，每片/袋药物中含有的药物活性成分为对乙酰氨基酚125毫克，马来酸氯苯那敏0.5毫克，人工牛黄5毫克，其特征在于30-75％的药物活性成分与缓释剂辅料构成缓释混合物，其余部分与常规药物辅料构成速释混合物，二者混合后压片、装胶囊或制成混合颗粒。

2.根据权利要求1所述的用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物，其特征在于所述的缓释剂辅料选自羟丙甲纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，黄原胶，藻酸盐，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物中的一种或一种以上混合物。

3.根据权利要求2所述的用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物，其特征在于所述的缓释剂辅料其粘度范围为100-100,000厘泊。

4.一种权利要求1所述的用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物片剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

a、将30-75％用量的药物活性成分与缓释剂辅料混合、制粒；

5.一种权利要求1所述的用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物片剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

a、将30-75％用量的药物活性成分与常规药物辅料混合、制粒后，再采用缓释剂辅料包衣，制备成缓释混合物；

6.一种权利要求1所述的用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物片剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

a、将30-75％用量的药物活性成分与缓释剂辅料混合、制粒；

b、将剩余量的药物活性成分与常规药物包衣材料混合制成悬浮液对a步骤中制成的缓释颗粒进行包衣，即在缓释颗粒外部生成速释层。

7.根据权利要求6所述的用于治疗儿童上呼吸道感染的药物组合物片剂的制备方法，其特征在于包衣材料选自丙烯酸一甲基丙烯酸共聚物，乙酸苯二甲酸纤维素，苯二甲酸羟丙基甲基醚纤维素，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，乙酸偏丙三酸纤维素，或者虫胶中的任意一种。