JP3051459B2 - 流体形態で経口投与するための医薬調製物 - Google Patents
流体形態で経口投与するための医薬調製物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は流体形態で経口投与する
ための式Ｉ：
ための式Ｉ：
【０００２】
【化２】 （式中、Ｘは炭素又は窒素であり、Ｙは窒素であり、Ｘ
が炭素の場合は炭素でもよく、Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｏ−ア
ルキル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１
〜４）又はハロゲンであり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、Ｏ−アル
キル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１〜
４）又はハロゲンであり、Ｒ３はＨ又はアルキル（炭素
原子数１〜４）であり、破線はＹが炭素原子であるとき
に場合により存在する付加結合を示す）の生物学的有効
物質の顆粒剤に係る。
が炭素の場合は炭素でもよく、Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｏ−ア
ルキル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１
〜４）又はハロゲンであり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、Ｏ−アル
キル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１〜
４）又はハロゲンであり、Ｒ３はＨ又はアルキル（炭素
原子数１〜４）であり、破線はＹが炭素原子であるとき
に場合により存在する付加結合を示す）の生物学的有効
物質の顆粒剤に係る。
【０００３】
【従来技術の説明】式Ｉの化合物は特に米国特許４００
２６３２号及び３５３４０３１号に記載されている。こ
れらの化合物の使用形態は一般に易水溶性の塩酸塩又は
他の塩である。
２６３２号及び３５３４０３１号に記載されている。こ
れらの化合物の使用形態は一般に易水溶性の塩酸塩又は
他の塩である。
【０００４】経口投与形態の場合、易水溶性のこれらの
塩は非常に味が悪く、更に、特に障害とみなされる局所
麻痺作用を有するという問題がある。
塩は非常に味が悪く、更に、特に障害とみなされる局所
麻痺作用を有するという問題がある。
【０００５】タブレットでは助剤を加えることにより味
の悪さを隠蔽することができる。他の経口投与形態の場
合、これは解決するのが困難な問題であるとみなされ
る。
の悪さを隠蔽することができる。他の経口投与形態の場
合、これは解決するのが困難な問題であるとみなされ
る。
【０００６】式Ｉの化合物の適用対象は特に、タブレッ
ト形態があまり適切でないような患者（例えば老人及び
障害者）である。このような患者には経口投与可能な流
体形態が非常に有用である。
ト形態があまり適切でないような患者（例えば老人及び
障害者）である。このような患者には経口投与可能な流
体形態が非常に有用である。
【０００７】以上に要約した欠点により、式Ｉの化合物
の易溶性塩は流体投与形態に直接使用することができな
い。問題を解決するためには、有効物質の不溶性形態の
懸濁液を調製しなければならなかった。
の易溶性塩は流体投与形態に直接使用することができな
い。問題を解決するためには、有効物質の不溶性形態の
懸濁液を調製しなければならなかった。
【０００８】このため、有効物質の不溶性形態の直接使
用、又は式Ｉの易溶性化合物の疎水性ポリマー封入に着
目することができる。しかしながら、その場合、このよ
うな物質を懸濁することは非常に困難であるという問題
がある。
用、又は式Ｉの易溶性化合物の疎水性ポリマー封入に着
目することができる。しかしながら、その場合、このよ
うな物質を懸濁することは非常に困難であるという問題
がある。
【０００９】米国特許第４４４７４３７号は、「顆粒
剤」のような経口剤を開示している。該特許の経口剤は
式Ｉの有効物質と医薬上許容可能なキャリアー又は賦形
剤とを含有している。固定キャリアー及び賦形剤の例と
しては、結晶セルロース、セルロース誘導体、カルシウ
ムカルボヒドロキシセルロース、トウモロコシ澱粉、ジ
ャガイモ澱粉及びマンニトールがある。
剤」のような経口剤を開示している。該特許の経口剤は
式Ｉの有効物質と医薬上許容可能なキャリアー又は賦形
剤とを含有している。固定キャリアー及び賦形剤の例と
しては、結晶セルロース、セルロース誘導体、カルシウ
ムカルボヒドロキシセルロース、トウモロコシ澱粉、ジ
ャガイモ澱粉及びマンニトールがある。
【００１０】ヨーロッパ特許出願第０３２００９７号
は、薬剤で使用するためのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ
ＲＳを開示している。
は、薬剤で使用するためのポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ
ＲＳを開示している。
【００１１】Ａｋｚｏ社名義のヨーロッパ特許出願第０
３１９０６１号は１：１００の重量比でＷｈｉｔｅｐｓ
ｏｌ ５５８と組み合わせた式Ｉの有効物質を開示して
いる。
３１９０６１号は１：１００の重量比でＷｈｉｔｅｐｓ
ｏｌ ５５８と組み合わせた式Ｉの有効物質を開示して
いる。
【００１２】これらの調製物に伴う問題は、粒子の凝
集、粒子の沈殿、粒子と水が混和しにくいという点にあ
り、その結果、粒子を懸濁すると、懸濁液はガラス又は
プラスチックビーカーの壁に付着したり、水表面に浮い
たままになる。したがって、用量は不正確になる。
集、粒子の沈殿、粒子と水が混和しにくいという点にあ
り、その結果、粒子を懸濁すると、懸濁液はガラス又は
プラスチックビーカーの壁に付着したり、水表面に浮い
たままになる。したがって、用量は不正確になる。
【００１３】上記の問題は表面活性物質を加えることに
より減じることができる。しかしながら、副作用を考え
るとこれは望ましくない。
より減じることができる。しかしながら、副作用を考え
るとこれは望ましくない。
【００１４】
【発明の要約】本発明は、流体形態であるか又は容易に
流体形態にすることができ、容易に（再）懸濁可能であ
り、凝集又は壁に付着せず、不愉快な味及び／又は局所
麻痺作用を生じない経口投与用製剤を提供するものであ
る。
流体形態にすることができ、容易に（再）懸濁可能であ
り、凝集又は壁に付着せず、不愉快な味及び／又は局所
麻痺作用を生じない経口投与用製剤を提供するものであ
る。
【００１５】本発明は１）やや溶けにくい形態の式Ｉの
化合物１〜５重量部、２）水及び有機溶媒に可溶性のセ
ルロース誘導体０．３〜３重量部、３）非水溶性の医薬
上許容可能なポリマー４〜２０重量部、及び４）調剤に
慣用的な充填剤４０〜２５０重量部を含有する顆粒剤を
含む。
化合物１〜５重量部、２）水及び有機溶媒に可溶性のセ
ルロース誘導体０．３〜３重量部、３）非水溶性の医薬
上許容可能なポリマー４〜２０重量部、及び４）調剤に
慣用的な充填剤４０〜２５０重量部を含有する顆粒剤を
含む。
【００１６】本発明の顆粒剤はそのままで適切な用量を
含む薬包を簡単に提供できる。これらの顆粒剤は容易に
懸濁可能である。更に、これらの顆粒剤を含有する水性
懸濁液を顆粒剤の代わりに製薬形態として選択すること
もできる。
含む薬包を簡単に提供できる。これらの顆粒剤は容易に
懸濁可能である。更に、これらの顆粒剤を含有する水性
懸濁液を顆粒剤の代わりに製薬形態として選択すること
もできる。
【００１７】本発明の顆粒剤は望ましい量の水に導入し
攪拌すると、悪い味でなく且つ実質的に麻痺作用を示さ
ない飲用し易い均質で安定な懸濁液を与える。
攪拌すると、悪い味でなく且つ実質的に麻痺作用を示さ
ない飲用し易い均質で安定な懸濁液を与える。
【００１８】
【好適態様の説明】好ましくは、遊離塩基が式Ｉの化合
物のやや溶けにくい形態として選択される。これは化合
物が胃の中で迅速に易溶性塩酸塩に転化されるという利
点を有する。遊離塩基の場合、顆粒剤からの放出は遅れ
ないという事実も判明した。これは本発明の驚くべき特
徴のひとつである。
物のやや溶けにくい形態として選択される。これは化合
物が胃の中で迅速に易溶性塩酸塩に転化されるという利
点を有する。遊離塩基の場合、顆粒剤からの放出は遅れ
ないという事実も判明した。これは本発明の驚くべき特
徴のひとつである。
【００１９】本発明によると、非水溶性の医薬上許容可
能なポリマーは非常に低い程度まで水に膨潤性であるが
ゲルを形成できないようなポリマーであると判断され
る。ポリマーはまた有機溶媒に可溶性である。このよう
なポリマーの例は、酢酸ビニル含有度の高いエチレン／
酢酸ビニルポリマー、ポリエチレングリコールエステル
類及びポリアクリレート類があり、例えば商品名Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ、より特定的にはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳと
して市販されているポリマーを挙げることができる。
能なポリマーは非常に低い程度まで水に膨潤性であるが
ゲルを形成できないようなポリマーであると判断され
る。ポリマーはまた有機溶媒に可溶性である。このよう
なポリマーの例は、酢酸ビニル含有度の高いエチレン／
酢酸ビニルポリマー、ポリエチレングリコールエステル
類及びポリアクリレート類があり、例えば商品名Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ、より特定的にはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳと
して市販されているポリマーを挙げることができる。
【００２０】やや透水性の適切なポリマーは、商品名Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＳで市販されているポリマーであ
る。Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー類はアクリレート及び／
又はメタクリレートをベースとするポリマーラッカー物
質である。商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳで市販されて
いるポリマー材料は、第４アンモニウム基含有度の低い
アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリ
マーを含むアクリル樹脂であり、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍ
ａ社のＥｕｄｒａｇｉｔパンフレット（１９８５）に記
載されており、これらの製品の詳細な物理化学的データ
はこのパンフレットに与えられている。アンモニウム基
は塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性をもたら
す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳはｐＨに無関係にやや透過
性である。
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＳで市販されているポリマーであ
る。Ｅｕｄｒａｇｉｔポリマー類はアクリレート及び／
又はメタクリレートをベースとするポリマーラッカー物
質である。商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳで市販されて
いるポリマー材料は、第４アンモニウム基含有度の低い
アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのコポリ
マーを含むアクリル樹脂であり、Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍ
ａ社のＥｕｄｒａｇｉｔパンフレット（１９８５）に記
載されており、これらの製品の詳細な物理化学的データ
はこのパンフレットに与えられている。アンモニウム基
は塩として存在し、ラッカーフィルムの透過性をもたら
す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳはｐＨに無関係にやや透過
性である。
【００２１】水及び有機溶媒に可溶性のセルロース誘導
体は好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである
が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のような他
のセルロース誘導体も使用することができる。
体は好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである
が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のような他
のセルロース誘導体も使用することができる。
【００２２】調剤で慣用的な充填剤については、既知の
薬事便覧を参照すべきである。この点で非常に一般的な
充填剤はソルビトール、ラクトース及び澱粉である。も
っとも、本発明の範囲では特にマンニトールが好適であ
る。
薬事便覧を参照すべきである。この点で非常に一般的な
充填剤はソルビトール、ラクトース及び澱粉である。も
っとも、本発明の範囲では特にマンニトールが好適であ
る。
【００２３】上記必須成分以外に、本発明の顆粒剤は調
剤上慣用の他の助剤、例えば味覚増進剤、水に導入する
と５〜８のｐＨを与える緩衝剤、芳香物質及び着色剤を
含有し得る。
剤上慣用の他の助剤、例えば味覚増進剤、水に導入する
と５〜８のｐＨを与える緩衝剤、芳香物質及び着色剤を
含有し得る。
【００２４】本発明の好適顆粒剤は、ａ）式Ｉの有機塩
基２〜３重量部、ｂ）商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳと
して市販されているアクリレートポリマー８〜１５重量
部、ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース０．８〜１．２
重量部、及びｄ）マンニトール８０〜１５０重量部を含
有する。
基２〜３重量部、ｂ）商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳと
して市販されているアクリレートポリマー８〜１５重量
部、ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース０．８〜１．２
重量部、及びｄ）マンニトール８０〜１５０重量部を含
有する。
【００２５】好適に使用される式Ｉの遊離塩基はミアン
セリン（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ｘ＝Ｃ及びＹ
＝Ｎ）である。
セリン（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＨ３，Ｘ＝Ｃ及びＹ
＝Ｎ）である。
【００２６】本発明の顆粒剤は調剤で慣用の混合及び顆
粒化技術を使用して得られる。もっとも、好ましくは、
成分（１）、（２）及び（３）をメタノール、エタノー
ル、アセトン又はメチルエチルケトンのような有機溶媒
に溶解させ、その後、得られた溶液を成分（４）に加
え、混合物を顆粒化する。こうして得られた顆粒に必要
に応じて更に上記助剤を加え、その後、所望の粒径に篩
別する。
粒化技術を使用して得られる。もっとも、好ましくは、
成分（１）、（２）及び（３）をメタノール、エタノー
ル、アセトン又はメチルエチルケトンのような有機溶媒
に溶解させ、その後、得られた溶液を成分（４）に加
え、混合物を顆粒化する。こうして得られた顆粒に必要
に応じて更に上記助剤を加え、その後、所望の粒径に篩
別する。
【００２７】本発明の組成物の粒径は直接的な決定因子
ではないが、５０〜５００μｍの平均粒径が望ましい。
組成物の少なくとも７５％が約１００〜３００μｍの粒
径を有すると好適である。
ではないが、５０〜５００μｍの平均粒径が望ましい。
組成物の少なくとも７５％が約１００〜３００μｍの粒
径を有すると好適である。
【００２８】顆粒剤は好ましくは例えば薬包又は（非消
耗品である）カプセルに一定用量単位毎にパッケージさ
れる。各用量単位は例えば、１０、２０、３０又は６０
ｍｇのミアンセリン塩酸塩に対応する量のミアンセリン
遊離塩基を含有する。
耗品である）カプセルに一定用量単位毎にパッケージさ
れる。各用量単位は例えば、１０、２０、３０又は６０
ｍｇのミアンセリン塩酸塩に対応する量のミアンセリン
遊離塩基を含有する。
【００２９】以下、実施例により本発明を更に説明す
る。
る。
【００３０】
【実施例】実施例１ 用量当たり２６．４ｍｇのミアンセリン遊離塩基を含有
する本発明の顆粒剤の調製 １００．０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、１０．０ｇの
ヒドロキシプロピルセルロース及び２６．４ｇのミアン
セリン有機塩基を順次アセトンとエタノールの混合物
（１：１，Ｖ／Ｖ）１６０ｍｌに溶解させた。この溶液
をマンニトール１１１３．６ｇに導入し、混合物を迅速
混合器（Ｇｒａｌ，容量１０リットル）で３分間混練し
た。次に団塊を２０００μｍシーブ（Ｐｒｅｗｉｔｔ）
で篩別し、真空下に真空乾燥炉（Ｍａｒｉｕｓ）で５０
℃で３時間乾燥した。乾燥した顆粒を次に２段階で３０
０μｍ未満の粒径に篩別した（Ｐｒｅｗｉｔｔ）。各薬
包にこれらの顆粒１．２５ｇを充填した。
する本発明の顆粒剤の調製 １００．０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、１０．０ｇの
ヒドロキシプロピルセルロース及び２６．４ｇのミアン
セリン有機塩基を順次アセトンとエタノールの混合物
（１：１，Ｖ／Ｖ）１６０ｍｌに溶解させた。この溶液
をマンニトール１１１３．６ｇに導入し、混合物を迅速
混合器（Ｇｒａｌ，容量１０リットル）で３分間混練し
た。次に団塊を２０００μｍシーブ（Ｐｒｅｗｉｔｔ）
で篩別し、真空下に真空乾燥炉（Ｍａｒｉｕｓ）で５０
℃で３時間乾燥した。乾燥した顆粒を次に２段階で３０
０μｍ未満の粒径に篩別した（Ｐｒｅｗｉｔｔ）。各薬
包にこれらの顆粒１．２５ｇを充填した。
【００３１】この場合、薬包１包はミアンセリン遊離塩
基２６．４ｍｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００．０ｍ
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｍｇ、マン
ニトール１１１３．６ｍｇ、合計１２５０．０ｍｇを含
有する。
基２６．４ｍｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００．０ｍ
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１０．０ｍｇ、マン
ニトール１１１３．６ｍｇ、合計１２５０．０ｍｇを含
有する。
【００３２】実施例２ 用量当たり３０ｍｇのミルタザピン（Ｘ＝Ｎ，Ｙ＝Ｎ，
Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝ＣＨ３）を含有する本発
明の組成物の調製 ８０．０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、８．０ｇのヒド
ロキシプロピルセルロース及び２４．０ｇのミルタザピ
ン（ＣＡＳ−６１３３７−６７−５）を順次エタノール
とアセトンの混合物（１：１ Ｖ／Ｖ）１２５ｍｌに溶
解させた。この溶液をマンニトール８８８．０ｇに導入
し、混合物を迅速混合器（Ｇｒａｌ，容量１０リット
ル）で３分間混練した。団塊を２０００μｍシーブ（Ｅ
ｒｗｅｋａ）で篩別した。塊を真空下に真空乾燥炉（Ｍ
ａｒｉｕｓ）で３時間５０℃で乾燥した。
Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝ＣＨ３）を含有する本発
明の組成物の調製 ８０．０ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ、８．０ｇのヒド
ロキシプロピルセルロース及び２４．０ｇのミルタザピ
ン（ＣＡＳ−６１３３７−６７−５）を順次エタノール
とアセトンの混合物（１：１ Ｖ／Ｖ）１２５ｍｌに溶
解させた。この溶液をマンニトール８８８．０ｇに導入
し、混合物を迅速混合器（Ｇｒａｌ，容量１０リット
ル）で３分間混練した。団塊を２０００μｍシーブ（Ｅ
ｒｗｅｋａ）で篩別した。塊を真空下に真空乾燥炉（Ｍ
ａｒｉｕｓ）で３時間５０℃で乾燥した。
【００３３】顆粒を２段階で３００μｍ未満の粒径に篩
別した（Ｅｒｗｅｋａ）。次に各薬包にこれらの顆粒
１．２５ｇを充填した。
別した（Ｅｒｗｅｋａ）。次に各薬包にこれらの顆粒
１．２５ｇを充填した。
【００３４】この場合、薬包１包はミルタザピン３０．
０ｍｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００．０ｍｇ、ヒド
ロキシプロピルセルロース１０．０ｍｇ、マンニトール
１１１０．０ｍｇ、合計１２５０．０ｍｇを含有する。
０ｍｇ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ１００．０ｍｇ、ヒド
ロキシプロピルセルロース１０．０ｍｇ、マンニトール
１１１０．０ｍｇ、合計１２５０．０ｍｇを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 9/107 Ａ６１Ｋ 9/107 Ｅ Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/55 A61K 9/16 A61K 47/32 A61K 47/38 A61K 9/107 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 流体形態で経口投与するための式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｘは炭素又は窒素であり、Ｙは窒素であり、Ｘ
が炭素の場合は炭素でもよく、Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｏ−ア
ルキル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１
〜４）又はハロゲンであり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、Ｏ−アル
キル（炭素原子数１〜４）、アルキル（炭素原子数１〜
４）又はハロゲンであり、Ｒ３はＨ又はアルキル（炭素
原子数１〜４）であり、破線はＹが炭素原子であるとき
に場合により存在する付加結合を示す）の生物学的有効
物質の粉末粒剤であって、１）式Ｉの遊離塩基化合物１
〜５重量部、２）水及び有機溶媒に可溶性のセルロース
誘導体０．３〜３重量部、３）非水溶性の医薬上許容可
能なポリマー４〜２０重量部、及び４）調剤で慣用的な
充填剤４０〜２５０重量部を含有することを特徴とする
粉末粒剤。 - 【請求項２】 非水溶性のアクリレートポリマーをポリ
マーとして使用することを特徴とする請求項１に記載の
粉末粒剤。 - 【請求項３】 セルロース誘導体がヒドロキシプロピル
セルロースであり、但し、有機溶媒はメタノール、エタ
ノール、アセトン及びメチルエチルケトンから選択され
ることを特徴とする請求項１に記載の粉末粒剤。 - 【請求項４】 マンニトールを充填剤として使用するこ
とを特徴とする請求項１に記載の粉末粒剤。 - 【請求項５】 ａ）式Ｉの遊離塩基２〜３重量部、ｂ）
アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリ
マーを含み且つやや透水性のアクリル樹脂８〜１５重量
部、ｃ）ヒドロキシプロピルセルロース０．８〜１．２
重量部、及びｄ）マンニトール８０〜１５０重量部を含
有し、但し、有機溶媒はメタノール、エタノール、アセ
トン及びメチルエチルケトンから選択されることを特徴
とする請求項１に記載の粉末粒剤。 - 【請求項６】 式Ｉの化合物がミアンセリンであること
を特徴とする請求項５に記載の粉末粒剤。 - 【請求項７】 組成物が平均粒径５０〜５００μｍの顆
粒状であることを特徴とする請求項１から６のいずれか
一項に記載の粉末粒剤。 - 【請求項８】 組成物の少なくとも７５％が１００〜３
００μｍの粒径を有することを特徴とする請求項７に記
載の粉末粒剤。 - 【請求項９】 成分（１）、（２）及び（３）を適切な
有機溶媒に溶解させ、成分（４）を得られた溶液と共に
顆粒化し、溶媒を蒸発させ、得られた顆粒剤を所望の粒
径に篩別することを特徴とする請求項７又は８に記載の
粉末粒剤の製造方法。
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