PT96401B - Processo de preparacao de particulas em po em particular a base de mianserina - Google Patents
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Description
MEMÕRIA DESCRITIVA
ANTECEDENTES DO INVENTO
Campo. O presente invento diz respeito a grânulos, para administração oral na forma . fluida, de substâncias biologica mente activas de fórmula:
na qual X = carbono ou azoto,
Y = azoto ou, se X for carbono, pode também representar carbono,
R-£= H, OH, 0-alquilo (1-4 átomos de C), alquilo (1-4 átomos de C) ou um átomo de halogéneo,
Rg= H, OH, 0-alquilo (1-4 ãtomos de C), alquilo (1-4 ãtomos de C) ou um átomo de halogéneo,
Rj= H ou alquilo (1-4 átomos de C) e a linha tracejada indica uma ligação extra que pode ou não es^ tar presente quando Y é um átomo de carbono.
Estado da arte. Os compostos de fórmula I sao descritos, inter alia, nas Patentes dos E.U.A. N2. 4 002 632 e 3 534 031.
A forma na qual estes compostos são usados é geralmente o hidro cloreto ou outro sal que seja facilmente solúvel em ãgua.
No caso de formas administráveis oralmente, estes sais, que são facilmente solúveis em ãgua, têm o problema de terem um sabor muito desagradável e, além disso, terem um efeito anestésico local que se verificou ser particularmente incómodo.
Em comprimidos, o sabor desagradável pode ser dissimula
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do por adição de agentes auxiliares; no caso de outras formas de administração oral verificou-se ser este um problema difícil de resolver.
campo de aplicação dos compostos de fórmula I compre ende, inter alia, um grupo de pacientes (p.ex. idosos e inváli dos) para quem a forma de comprimidos é menos adequada. Para e_s te grupo de pacientes uma forma fluida administrável oralmente seria muito útil.
Devido às desvantagens delineadas acima, os sais fácil mente solúveis dos compostos de fórmula I nao podem ser usados directamente numa forma de administração fluida. Com o objectD vo de resolver o problema, terá de ser preparada uma suspensão de uma forma insolúvel da substância activa.
Neste contexto, poderia ser considerado o uso directo de uma forma insolúvel da substância activa ou o encapsulamento de um composto de fórmula I facilmente solúvel num polímero hi drofóbico. No entanto, o problema encontra-se então no facto de tais substâncias serem muito difíceis de suspender.
A Patente dos E.U.A. NQ. 4 447 437 revela agentes orais tais como grânulos. Os agentes orais de acordo como essa patente contêm uma substância activa de fórmula I e veículos ou ex cipientes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de veículos e excipientes sólidos incluem celulose cristalina, derivados da ce lulose, carbo-hidroxicelulose de cálcio, amido de milho, amido de batata e manitol.
O pedido de patente europeia 0 320 097 revela o políme ro Eudragit RS para uso numa preparação farmacêutica.
O pedido de patente europeia 0 319 061 de Akzo N.V. re vela uma substância activa de fórmula I em combinação com White psol 558 numa razão ponderai de 1:100.
Os problemas mais evidentes com estas preparações são: a agregaçao das partículas, assentamento das partículas e a fra ca miscibilidade das partículas em água, como resultado dos quais quando as partículas são postas em suspensão, parte da suspensão
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-5colar-se-á à parede da proveta de vidro ou plástico e parte per manecerá a flutuar sobre a superfície da água. Consequentemente a dosagem torna-se incorrecta.
Os problemas acima podem ser reduzidos adicionando subs tâncias tensioactivas. No entanto, tendo em vista os possíveis efeitos secundários isto é indesejável.
SUMÁRIO DO INVENTO invento proporciona uma preparação para administração oral que é fluida ou pode facilmente ser levada à forma de flui do, que pode ser facilmente (re)suspendível, não mostra agregação ou adesão às paredes e não produz um sabor desagradável e/ou efeito anestésico local.
O invento inclui grânulos que contêm:
1) 1-5 partes em peso de uma forma fracamente solúvel de um com posto de fórmula I;
2) 0,3-3 partes em peso de um derivado de celulose que é solúvel em água e em solventes orgânicos;
3) 4-20 partes em peso de um polímero farmaceuticamente aceitável que é insolúvel em água; e
4) 40-250 partes em peso de uma carga habitual em farmácia.
Os grânulos de acordo com o invento são facilmente fornecidos como tal em saquetas contendo uma dosagem adequada. Estes grânulos são facilmente suspendíveis. Além disso, em lugar dos grânulos pode ser escolhida, como forma farmacêutica uma sus pensão aquosa que contenha estes grânulos.
Os grânulos de acordo com o invento - introduzidos numa quantidade de água desejável e agitados - proporcionam suspensões prontamente bebíveis, homogéneas e estáveis que não tem um sabor desagradável e eventualmente não apresentam efeito anestésico.
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DESCRIgÃO DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS
Preferivelmente, escolhe-se como forma dos compostos de fórmula I,limitadamente solúvel,a base livre. Isto tem a vantagem de o composto ser rapidamente convertido no estomago nos hi drocloretos facilmente solúveis. Também se verificou no caso das bases livres que a libertação dos grânulos não é retardada. Este é um dos aspectos surpreendentes do invento.
No presente invento, um polímero farmaceuticamente acei. tável que é insolúvel em ãgua é entendido como sendo um polímero que é inchãvel em água numa muito pequena extensão mas não po de formar um gel. 0 polímero também é solúvel em solventes orgânicos. Exemplos de tais polímeros incluem polímero de etileno/acetato de vinilo com um elevado teor em acetato, ésteres de poli etilenoglicol e semelhantes e poliacrilatos tais como os polímeros que estão disponíveis comercialmente com o nome comercial Eudragit, mais particularmente Eudragit RS.
Um polímero adequado que ê ligeiramente permeável em ãgua é um polímero vendido sob a Marca Comercial EUDRAGIT RS. Os poli meros EUDRAGIT são substâncias poliméricas de laca â base de acri latos e/ou metacrilatos. Os materiais poliméricos vendidos sob a Marca Comercial EUDRAGIT RS são resinas acrílicas compreendendo copolímeros dos ésteres do ãcido acrílico e metacrílico, com bai. xo teor em grupos amónio quaternário e são descritos na brochura EUDRAGIT dos Srs Rohm Pharma GmbH (1985) onde são apresentados dados físico-químicos detalhados destes produtos. Os grupos amónio estão presentes como sais e originam a permeabilidade dos fij. mes de laca. O EUDRAGIT RS é ligeiramente permeável, independentemente do pH.
Um derivado da celulose solúvel em água e em solventes orgânicos é, preferivelmente, a hidroxipropilcelulose, mas tam bém podem ser usados outros derivados da celulose tal como a hi droxipropilmetilcelulose e semelhantes.
Em relação ãs cargas habituais em farmácia remete-se pa ra os manuais farmacêuticos conhecidos. Neste contexto sao car72 005
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gas muito comuns o sorbitol, trutura do presente invento, em particular, ao manitol.
a lactose e o amido. Dentro da e£ é dada preferência, no entanto e
Em adição aos constituintes essenciais mencionados aci ma, os grânulos de acordo com o invento também podem conter ou tros auxiliares habituais em farmácia, tais como substâncias pa ra melhorar o sabor, tampões que quando introduzidos em ãgua pro duzem um pH de 5-8, substâncias aromatizantes e corantes.
Os grânulos preferidos de acordo com o invento contêm:
a) 2-3 partes em peso de uma base livre de fórmula I,
b) 8-15 partes em peso de um polímero de acrilato que estã di£ ponível comercialmente sob o nome de Eudragit RS,
-1,2
c) 0,8/partes em peso de hidroxipropilcelulose, e
d) 80-150 partes em peso de manitol.
A base livre de fórmula I que é preferivelmente usada é mianserina (R^=R2=H, Rg=CHg, X=C e Y=N).
Os grânulos de acordo com o invento podem ser obtidos u sando as técnicas de mistura e granulação habituais em farmácia. Preferivelmente, no entanto, os componentes (1), (2) e (3) são dissolvidos num solvente orgânico tal como metanol, etanol, ace tona ou metiletilcetona, após o que a solução obtida é adiciona da ao componente (4) e a mistura ê granulada. Os grânulos obtidos deste modo, aos quais os auxiliares mencionados acima são tam bém se desejado adicionados são então peneirados para obter o ta manho de partícula desejado.
tamanho de partícula da composição de acordo com o in vento não é propriamente crítico mas contudo é desejado um tama nbo médio de partícula entre 50 e 500 ja. Prefere-se que pelo me nos 75% da composição tenha um tamanho de partícula de 100 a 300 yu
Os grânulos são preferivelmente embalados em unidades de dosagem calculada, por exemplo em saquetas ou cápsulas (nao con sumíveis). Cada unidade de dosagem contêm, por exemplo, uma quan tidade de base livre de mianserina que corresponde a 10, 20, 30
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ou 60 mg de hidrocloreto de mianserina.
invento ê explicado adicionalmente por referencia aos exemplos ilustrativos seguintes.
EXEMPLO 1
Preparação de grânulos de acordo com o invento contendo
26,4 mg de base livre de mianserina por dose
Dissolvem-se sucessivamente, 100,0 gramas de Eudragit RS 10,0 gramas de hidroxipropilcelulose e 26,4 gramas de base livre de mianserina em 160 mililitros de uma mistura de acetona e etanol (1:1, v;v). Esta solução é introduzida em 1113,6 gramas de manitol e a mistura é amassada durante 3 minutos num misturador rápido (Gral, 10 litros). A massa é então peneirada através de uma peneira de 2000 /1 (Prewitt) e seca durante 3 horas numa estufa de secagem a vácuo (Marius) a 50°C, sob vácuo. Os grânulos secos são então seleccionados em dois passos até um tamanho de partícula inferior a 300 jti (Prewitt). Cada saqueta é cheia com
1,25 gramas destes grânulos.
Cada saqueta contém então: | ||
Base livre de mianserina | 26,4 | mg |
Eudragit RS | 100,0 | mg |
Hidroxipropilcelulose | 10,0 | mg |
Manitol | 1113,6 | m& |
Total | 1250,0 | mg |
EXEMPLO 2
Preparação de uma composição de acordo com o invento contendo mg de mirtazapina (X=N, Y=N, Ri=H, R?=H e Rq=CH3) por dose
Dissolvem-se, sucessivamente, 80,0 gramas de Eudragit RS, 8,0 gramas de hidroxipropilcelulose e 24,0 gramas de mirtazapina
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(CAS-61337-67-5) em 125 mililitros de uma mistura de etanol e acetona (1:1, v/v). Esta solução é introduzida em 888,0 gramas de manitol e a mistura é amassada durante 3 minutos num misturador rápido (Gral, 10 litros). A massa é peneirada através de uma peneira de 2000 p (Erweka). A massa é seca numa estufa de secagem a vácuo (Marius) durante 3 horas a 50°C, sob vácuo.
Os grânulos são seleccionados em dois passos até um ta manho de partícula menor do que 300 p (Erweka). Cada saqueta é então cheia com 1,25 gramas destes grânulos.
Uma saqueta contém então:
Mirtazapina
Eudragit RS
Hidroxipropilcelulose
Manitol
Total
30,0 mg
100,0 mg 10,0 mg 1110,0 mg
1250,0 mg
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Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES1. Processo de preparação de partículas em pó, para administra ção oral em forma de fluido, de substâncias biologicamente activas de fórmula:na qual X=carbono ou azoto,Y=azoto ou, se X é carbono, pode também representar carbono,R^=H, OH, 0-alquilo (1-4 átomos de C), alquilo (1-4 átomos de C) ou um ãtomo de halogéneo,R2=H, OH, O-alquilo (1-4 átomos de C), alquilo (1-4 átomos de C) ou um ãtomo de halogéneo,Rg=H ou alquilo (1-4 átomos de C) e a linha tracejada indica uma ligação extra que pode ou não es. tar presente quando Y é um átomo de carbono contendo a referida composição1) 1-5 partes em peso de uma forma fracamente solúvel de um com posto de fórmula I,
- 2) 0,3-3 partes em peso de um derivado de celulose que ê solúvel em água e em solventes orgânicos.
- 3) 4-20 partes em peso de um polímero farmaceuticamente aceitável, que é insolúvel em ãgua e
- 4) 40-250 partes em peso de uma carga usual em farmácia, caracte rizado por os componentes (1), (2) e (3) serem dissolvidos num solvente orgânico adequado, o componente (4) ser granulado com a solução obtida, o solvente ser separado por evaporação e os72 0050/3390-551-11grânulos obtidos serem peneirados de acordo com o tamanho de par tícula desejado.2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a forma da substância biologicamente activa que é insolúvel em água ser a base livre dos compostos de fórmula I.3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser usado como polímero, um polímero de acrilato insolúvel em ãgua.4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado de celulose ser hidroxipropilcelulose.5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser usado manitol como carga.6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as partículas em pó conterem:a) 2-3 partes em peso de uma base livre de fórmula I,b) 8-15 partes em peso de uma resina acrílica compreendendo co polímeros de ésteres do ácido acrílico e meta-acrílico que são ligeiramente permeáveis â ãgua,c) 0,8-1,2 partes em peso de hidroxipropilcelulose ed) 80-150 partes em peso de manitol.7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o composto de fórmula I ser mianserina.8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações ante riores, caracterizado por a composição ser granular com um ta manho de partículas médio entre 50 e 500 μ.9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por72 0050/3390-551-12pelo menos 75% da composição ter um tamanho de partícula entre 100 e 300 ju.
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