BR112019022896A2

BR112019022896A2 - composição, e, métodos para produzir um comprimido de liberação modificada e para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco

Info

Publication number: BR112019022896A2
Application number: BR112019022896A
Authority: BR
Inventors: S Draganoiu Elena; V Chikhalikar Kedar; A Miinea Liliana; V Chadawar Vikrant
Original assignee: Lubrizol Advanced Mat Inc
Priority date: 2017-05-02
Filing date: 2018-05-01
Publication date: 2020-05-19
Also published as: CN110709068A; JP7132947B2; IL270273B1; ES2924236T3; EP3618813A1; JP2020518614A; EP3618813B1; PE20191795A1; IL270273A; CA3062158A1; US20200113839A1; CO2019013554A2; KR20190139942A; US20220016035A1; WO2018204317A1; IL270273B2; CN110709068B

Abstract

a tecnologia revelada fornece composições de fármaco melhoradas que fornecem maior estabilidade, maior potencial de carga de fármaco e propriedades adequadas de dissolução de fármaco, e métodos para produzir as mesmas. a composição inclui: (a) um componente de fármaco que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco; (b) um componente de liberação prolongada que compreende um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos; e (c) um componente tampão que compreende um agente tampão que contém magnésio; em que o componente de fármaco compõe pelo menos 50% em peso da composição.

Description

COMPOSIÇÃO, E, MÉTODOS PARA PRODUZIR UM COMPRIMIDO DE LIBERAÇÃO MODIFICADA E PARA ADMINISTRAR UMA QUANTIDADE TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE UM FÁRMACO CAMPO DA INVENÇÃO

[001] São fornecidos no presente documento composições de fármaco melhoradas que fornecem maior estabilidade, maior potencial de carga de fármaco e propriedades adequadas de dissolução de fármaco, e métodos para produzir as mesmas.

ANTECEDENTES

[002] Compostos farmaceuticamente ativos, isto é, fármacos, podem ser formulados para administração por inúmeras vias. Tipicamente, a via apropriada dependerá da doença a ser tratada, das propriedades químicas e físicas da substância farmaceuticamente ativa, bem como dos indivíduos a serem tratados. As formulações farmacêuticas adequadas incluem aquelas projetadas para administração oral, retal, nasal, tópica, vaginal ou parentérica ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.

[003] Os comprimidos, e especialmente os comprimidos para administração oral, oferecem várias vantagens tanto ao fabricante quanto ao paciente. Os comprimidos podem ser fabricados economicamente e são convenientemente enviados, armazenados e distribuídos. O paciente pode tirar proveito de uma forma de dosagem, que pode ser produzida com uma dosagem precisa e possui facilidade de administração e portabilidade.

[004] Há uma necessidade de composições de comprimido melhoradas que efetivamente entreguem um fármaco a um paciente enquanto têm uma concentração mais alta da substância farmaceuticamente ativa. A maior concentração permite tamanhos menores de comprimidos que fornecem adicionalmente a mesma dosagem. Isso facilita a ingestão das pílulas, o que melhora a adesão do paciente e a melhor administração do regime posológico no tratamento de doenças crônicas. No entanto, o aumento da concentração da

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2/30 substância farmaceuticamente ativa frequentemente faz com que a composição tenha estabilidade reduzida e/ou propriedades de dissolução fracas. Assim, há uma necessidade de composições aprimoradas para comprimidos que efetivamente entreguem um fármaco a um paciente enquanto têm uma concentração mais alta da substância farmaceuticamente ativa, em que a composição do comprimido tem adicionalmente propriedades aceitáveis de estabilidade e dissolução.

SUMARIO

[005] A tecnologia revelada fornece composições de fármaco melhoradas que fornecem maior estabilidade, maior potencial de carga de fármaco e propriedades adequadas de dissolução de fármaco, e métodos para produzir as mesmas.

[006] A tecnologia revelada fornece uma composição que inclui: (a) um componente de fármaco que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco; (b) um componente de liberação prolongada que inclui um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos; e (c) um componente tampão que inclui um agente tampão que contém magnésio; em que o componente de fármaco compõe pelo menos 50% em peso da composição.

[007] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que o fármaco do componente de fármaco está sujeito a degradação hidrolítica.

[008] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que o fármaco do dito componente de fármaco inclui (i) um grupo funcional éster, (ii) um grupo funcional lactona, (iii) uma amida ou grupo funcional relacionado a amida, (iv) um grupo funcional de nitrogênio reativo ou (v) qualquer combinação dos mesmos.

[009] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições

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3/30 descritas, em que o fármaco do dito componente de fármaco inclui: (i) Metilfenidato, Aspirina, Procaína, Benzocaína, Fisostigmina, Tetracaína, Nmetil-dopa, Escopolamina, Meperidina, Esteres de esteroides, tais como hidrocortisona succinato de sódio e succinato de metilprednisolona, cloreto de succinilcolina, carbamato de clorfenesina, carmetizol, ciclodisona, Estramustina, Carzelesina, fosfato dissódico de hidrocortisona, ecotiofato lodeto, nitroglicerina, nicorandil, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina ou qualquer composto relacionado; (ii) Lovastatina, Sinvastatina, Daptomicina, Pilocarpina, Dalvastatina, Warfarina e Camptotecina ou qualquer composto relacionado; (iii) Acetamida, Cloranfenicol, Indometacina, Lidocaína, Prazosina, Doxazosina, Dibucaína, acetaminofeno, lincomicina, sulfacetamida, moricizin, Amoxicilina, Ampicilina, Latamoxef, benzilpenicilina, carbenicilina, feneticilina, meticilina, cefems, tais como cefalotina, cefadroxil, cefradina e cefotaxima Cefepima, Cefaclor ou outras penicilinas e cefalosporinas quaisquer compostos relacionados; peptídeos, polipeptídeos e proteínas, grupos funcionais relacionados a amida em levetiracetam, barbital, fenobarbital, amobarbital, metarbital, alantoína, Obidoxima, Doxorrubicina, Tobramicina ou quaisquer compostos relacionados; (iv) Benzodiazepinas, tais como diazepam, oxazepam, nitrazepam, clordiazepóxido, Triazolam, oxazolam, flutazolam, haloxazolam, cloxazolam ou qualquer combinação dos mesmos; biguaninidas como metformina, fenformina, buformina ou qualquer combinação dos mesmos; metoprolol, propranolol, bisoprolol, sotalol, atenolol, sulpirina, furosemida, cloridrato de tiamina, dietilpropiona, mitomicina C, zileuton, cifenlina, Nitrofurantoina, rifampicina, clorotiazida, hidroclorotiazida, 5-azacitidina, citarabina ou quaisquer compostos relacionados; ou (v) quaisquer combinações dos mesmos.

[0010] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que o fármaco ou o dito componente de fármaco inclui

Petição 870190111212, de 31/10/2019, pág. 14/53 metformina.

[0011] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que o componente de liberação prolongada inclui um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, esses componentes de liberação prolongada podem ser chamados de carbômeros (ou seja, polímeros de ácido poliacrílico reticulado) e seus derivados hidrofobicamente modificados, vendidos sob a marca registrada Carbopol®, como Carbopol 971P NF, Carbopol 71G NF, Carbopol 974P NF, Noveon AA-1 Polycarbophil, polímero Carbopol® 980NF, polímero Carbopol® 940NF, Carbopol 5984 EP, Carbopol 98INF, polímero Carbopol® Ultrez 10NF, polímero Carbopol® Ultrez 21, polímero Carbopol® Ultrez 20, polímero Carbopol® ETD 2020NF, Pemulen TRINF, Pemulen TR2 NF e similares disponíveis comercialmente junto à Lubrizol Advanced Materials, Inc.

[0012] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que o agente tampão que contém magnésio do dito componente tampão inclui hidróxido de magnésio, óxido de magnésio ou qualquer combinação dos mesmos.

[0013] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que o componente de fármaco compõe de 50 a 85 por cento em peso da composição. A tecnologia revelada fornece adicionalmente o componente de fármaco que compreende de 50 a 85, de 55 a 85, de 65 a 85, a 70 a 85, de 75 a 85 ou de 80 a 85 por cento em peso da composição do medicamento, ou mesmo cerca de 63, 67 ou 80 por cento em peso da composição de fármaco.

[0014] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que: (a) o componente do fármaco compõe 50 a 85 por cento em peso da composição de fármaco, ou mesmo de 50 a 85, 55 a 85, 60 a 85, 65 a

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85, ou 70 a 85 por cento em peso; (b) o componente de liberação prolongada compõe 3 a 40 por cento em peso da composição de fármaco, ou de 3 a 40, 4 a 25 ou 5 a 20 por cento em peso; (c) o componente tampão compõe 1 a 20 por cento em peso da composição do medicamento, ou de 1 a 20, 2 a 10, 3 a 7, ou de 4 a 5 por cento em peso; e adicionalmente em que a dita composição pode opcionalmente incluir adicionalmente um ou mais aditivos adicionais.

[0015] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que a composição tem uma estabilidade melhorada, tal como indicado por um nível mais baixo de impurezas na composição após exposição a condições de teste de degradação forçadas; em que as condições de teste de degradação forçada incluem a exposição da composição, na forma de um comprimido, a 60 a 80 graus C e 75% de umidade relativa por um período de 5 ou 12 dias; e em que o dito nível mais baixo de impurezas é medido por análise por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e comparado ao nível de impurezas encontradas quando a mesma composição é testada sem o dito componente tampão.

[0016] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que a composição está na forma de dosagem de comprimidos (mono, bi ou multicamada, revestida ou não revestida), cápsulas, grânulos, microesferas ou uma dispersão aquosa.

[0017] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que a composição tem um nível de pH de 4 a 10, ou mesmo de 4 a 10, 5 a 10, 4 a 9, 5 a 9, 4 a 8 ou mesmo 5 a 8, em que o nível de pH é medido testando uma dispersão aquosa do comprimido usando um medidor de pH; em que a composição não exibe mais de 1 por cento em peso de impurezas após degradação forçada ou mesmo de 0 a 1, 0,01 a 1, ou de 0 a 0,5, ou de 0,01 a 0,5, ou de 0 a 0,4, ou de 0,01 a 0,4 por cento em peso; em que a degradação forçada compreende expor a composição, na forma de um comprimido, a 60 a 80 graus C e 75% de umidade relativa por um período de

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6/30 ou 12 dias; e em que o nível de impurezas é medido por análise por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

[0001] Em algumas modalidades, a análise por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) descrita no presente documento para Metformina API é concluída usando um Agilent 1260 Infinity Quaternary LC VL (Agilent Technologies). A fase móvel é uma mistura de 90 volumes de solução tampão (pH 3,85) e 10 volumes de acetonitrila. Em algumas dessas modalidades, as condições cromatográficas podem ser descritas como mostrado na tabela abaixo:

HPLC	Agilent 1260 Infinity Quaternary LC VL (Agilent Technologies)
Coluna	Inertsil ODS 3 Cis (25 cm x 4,6 mm) 5 μπι ou equivalente
Comprimento de onda	218 nm
Detector	Detector de arranjo de diodos
Taxa de fluxo	1,0 ml/minuto
Volume de injeção	20 μΐ
Tempo de retenção de metformina HC1	Cerca de 10,0 minutos
Tempo de execução para solução de teste	30,0 minutos
Tempo de execução para solução padrão	15,0 minutos
Diluente	Água: Acetonitrila (975:25)

[0018] A solução padrão usada pode ser preparada como se segue: pesar com precisão cerca de 25 mg de HC1 de metformina API no balão volumétrico de 100 ml, adicionar 60 ml de diluente e sonicar até que se dissolva completamente. Arrefecer e compensar o volume com diluente. (Solução padrão de estoque 250 ppm). Em seguida, dilua 2 ml da soluçãopadrão em 20 ml com diluente. (Solução padrão (a) 25 ppm). Dilua 1 ml da solução padrão (a) em 100 ml com diluente (solução padrão 0,25 ppm).

[0019] As soluções de teste podem ser preparadas da seguinte forma: pesar com precisão uma quantidade de comprimidos em pó cerca de 625 mg equivalente a 500 mg de Metformina HC1, transferir em 100 ml de balão volumétrico, adicionar 60 ml de diluente e sonicar 30 minutos com agitação intermitente, esfriar para temperatura ambiente, perfazer o volume com diluente e centrifugar por 15 min a 3.500 rpm. Dilua 5 ml de sobrenadante em 100 ml com diluente, filtre a solução com filtro de seringa de membrana

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PVDF Millipore de 0,45 pm (250 ppm).

[0002] Em algumas modalidades, a análise por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) descrita no presente documento para o Levetiracetam API é concluída usando um Agilent 1260 Infinity Quaternary LC VL (Agilent Technologies). 1,4 g de fosfato de sódio dibásico de anidro em 1 litro de água. Ajustado para pH 3,5 com ácido fosfórico ort. Tampão de filtro com papel de filtro de membrana de nylon de 0,45 um. Uma mistura de 95 volumes de solução tampão e 5 volumes de acetonitrila. Para cada 1 litro da mistura, adicionar 1 g de 1-hexanossulfonato de sódio mono-hidratado. Em algumas dessas modalidades, as condições cromatográficas podem ser descritas como mostrado na tabela abaixo:

HPLC	Agilent 1260 Infinity Quaternary LC VL (Agilent Technologies)
Coluna	[0020] Inertsil CDS 3V Cis (25 cm x 4,6 mm) 5 μπι ou equivalente
Comprimento de onda	205 nm
Detector	Detector de arranjo de diodos
Taxa de fluxo	2,0 ml/minuto
Volume de injeção	20 μΐ
Tempo de retenção de levetiracetam	Cerca de 10,0 minutos
Tempo de execução para solução de teste	60,0 minutos
Tempo de execução para solução padrão	20,0 minutos
Diluente	[0021] Solução A: Acetonitrila (95:5) Solução A: diluir 2 ml de ácido fosfórico com água

[0022] A solução padrão usada pode ser preparada da seguinte forma: pesar com precisão cerca de 250 mg de Levetiracetam API em um balão volumétrico de 100 ml, adicionar 70 ml de água e sonicá-lo até que ele se dissolva completamente. Arrefecer e completar o volume com água. (Solução padrão de estoque 2.500 ppm). Em seguida, diluir 5 ml da solução padrão em 50 ml com água (Solução Padrão (a) 250 ppm), diluir adicionalmente 5 ml da solução padrão (a) em 100 ml com água (Solução Padrão 12,5 ppm).

[0023] As soluções de teste podem ser preparadas da seguinte forma: pesar com precisão uma quantidade de amostra equivalente a 500 mg de Levetiracetam, transferir em 100 ml de balão volumétrico, adicionar 30 ml de acetonitrila e sonicar com agitação intermitente durante 10 minutos e agitar

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8/30 durante 10 minutos, adicionar 30 ml de água e agitar durante 15 minutos usando um agitador mecânico. Arrefecer até a temperatura ambiente e adicionar 25 ml de acetonitrila ao balão volumétrico e completar o volume com água e centrifugar durante 15 min a 3.500 RPM. filtrar a solução com filtro de seringa de membrana PVDF Millipore de 0,45 pm, descartando os primeiros 5 ml de filtrado. Diluir 5 ml de filtrado em 10 ml com água (2.500 ppm).

[0024] O pH do comprimido pode ser medido esmagando 1 comprimido das composições de fármaco descritas e adicionando 70 ml de água desionizada. A dispersão é sonicada durante 15 minutos, seguida de volume até 100 ml com água desionizada. O pH da dispersão resultante é medido à temperatura ambiente usando uma marca de medidor de pH: Lab índia Modelo: PICO.

[0025] A tecnologia revelada fornece adicionalmente as composições descritas, em que a composição está na forma de um comprimido, que pode ser monocamada ou multicamada; e em que o comprimido contém uma dosagem do dito fármaco na quantidade de 500 a 1.000 mg.

[0026] A tecnologia revelada fornece adicionalmente um método de fabricação das composições descritas e comprimidos de liberação modificada feitos das composições descritas, em que o dito método inclui as etapas de: (I) combinar: (a) um componente de fármaco que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco; (b) um componente de liberação prolongada que inclui um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos; (c) um componente tampão que inclui um agente tampão que contém magnésio; em que o componente do fármaco compõe pelo menos 50% em peso da composição; e (II) usar compressão direta, granulação ou uma combinação disso para formar a composição para formar um comprimido.

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[0027] A tecnologia revelada fornece adicionalmente um método de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um medicamento a um paciente, sendo que o dito método inclui as etapas de: (I) combinar: (a) um componente do fármaco que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco; (b) um componente de liberação prolongada que inclui um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos; (c) um componente tampão que compreende um agente tampão que contém magnésio; em que o componente do fármaco compõe pelo menos 50% em peso da composição; e (II) usar compressão direta, granulação ou uma combinação disso para formar a composição em um comprimido e (III) administrar o dito comprimido ao dito paciente.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0028] Serão descritas várias características e modalidades preferidas abaixo por meio de ilustração não limitante.

[0029] A tecnologia revelada fornece composições de fármaco melhoradas que fornecem maior estabilidade, maior potencial de carga de fármaco e propriedades adequadas de dissolução de fármaco, e métodos para produzir as mesmas.

AS COMPOSIÇÕES DOS FARMACOS

[0030] As composições de fármaco reveladas no presente documento incluem: (a) um componente do fármaco que inclui pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco; (b) um componente de liberação prolongada que inclui pelo menos um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos; e (c) um componente tampão que inclui um agente tampão que contém magnésio. As composições também são formuladas de modo que o componente do

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10/30 fármaco componha pelo menos 50% em peso da composição. Em outras modalidades, o fármaco, que também pode ser referido como o composto farmaceuticamente ativo, no componente do fármaco compõe pelo menos 50% em peso da composição. Ainda em outras modalidades, o componente do fármaco contém pelo menos dois fármacos, e a quantidade combinada de todos os fármacos presentes na composição compõe pelo menos 50% em peso da composição.

[0031] Ainda em outras modalidades, o componente do fármaco (ou o fármaco ou fármacos) compõe de 50% a 85% em peso da composição.

[0032] Em algumas modalidades, o componente (a), o componente do fármaco, pode compor 50% a 85% em peso da composição de fármaco. Componente (b), o componente de liberação prolongada pode compor 3% a 40% em peso da composição de fármaco. Componente (c), o componente tampão pode compor 1% a 20% em peso da composição de fármaco. Em qualquer uma dessas modalidades, a composição pode adicionalmente incluir um ou mais aditivos adicionais.

[0033] A composição pode ser usada de várias formas. No entanto, em algumas modalidades, a composição está na forma de um comprimido. Em ainda outras modalidades, a composição está na forma de um comprimido projetado para administração oral.

[0034] O objetivo da tecnologia revelada é fornecer composições de fármaco melhoradas, em que as composições de fármaco têm um equilíbrio aceitável de uma ou mais propriedades, incluindo a estabilidade da composição, o carregamento do componente ativo da composição e as propriedades de dissolução da composição. Em algumas modalidades, a tecnologia revelada fornece composições de fármaco com carga aprimorada de componente ativo, isto é, concentrações mais altas do agente farmacêutico ativo ou fármaco. Em algumas modalidades, a tecnologia revelada fornece composições de fármacos com estabilidade aprimorada. Em algumas

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11/30 modalidades, a tecnologia revelada fornece composições de fármacos com propriedades de dissolução aprimoradas. Em algumas modalidades, a tecnologia revelada fornece composições de fármacos com uma melhoria em uma ou mais das áreas descritas acima e nenhum dano para as outras áreas. Por exemplo, em algumas modalidades a tecnologia revelada fornece composições de fármacos com carga aprimorada de componente ativo sem prejudicar a estabilidade da composição e nenhum dano às propriedades de dissolução da composição. Em ainda outras modalidades, a composição revelada fornece um equilíbrio comercialmente útil de todas as três dessas propriedades. E muito difícil equilibrar esses fatores de uma maneira que produza composições de fármacos úteis e eficazes. A alta carga de componente ativo geralmente tem um impacto negativo na estabilidade da composição e/ou nas propriedades de dissolução da composição e vice-versa. O desenvolvimento de composições de fármacos que proporcionam um melhor equilíbrio de todas essas propriedades resultaria em composições muito úteis, e esse é o objetivo da tecnologia revelada.

[0035] No que diz respeito à estabilidade das composições de fármaco, em algumas modalidades, isso é avaliado medindo o nível de impurezas que se formam na composição do medicamento ao longo do tempo, com níveis mais baixos de impurezas indicando melhor estabilidade. Além disso, em algumas modalidades, as composições de fármaco são expostas a condições de armazenamento projetadas para acelerar e/ou forçar a degradação da composição de fármaco, que é referida no presente documento como condições de teste de degradação forçada.

[0036] Em algumas modalidades, as condições de teste de degradação forçada incluem: expor a composição, na forma de um comprimido, a 60 a 80 graus C e 75% de umidade relativa por um período de 5 ou 12 dias. O nível de impurezas é então medido por análise por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e comparado ao nível de impurezas encontradas em outras

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12/30 composições, incluindo composições idênticas, exceto pela ausência de um ou mais componentes, como o componente de tamponamento. Quanto menor o nível de impurezas, medido por HPLC, melhor estabilidade da composição.

[0037] Em algumas modalidades, a tecnologia revelada inclui composições de fármacos que têm um nível de pH específico. O nível de pH pode ser medido fazendo uma dispersão aquosa do comprimido e depois usando um medidor de pH para medir o pH da solução resultante.

[0038] Em algumas modalidades, a tecnologia revelada inclui composições de fármacos que possuem: (i) um nível de pH de 4 a 10, ou de 5 a 10, 4 a 9, 5 a 9, 4 a 8 ou mesmo 5 a 8; (ii) um nível de impureza, após a composição ter sido exposta a condições de teste de degradação forçada (como descrito acima), de não mais de 1% em peso de impurezas, ou mesmo de 0% ou 0,1% em peso de impurezas até 1% 0,5%, 0,4% em peso de impurezas, conforme medido por HPLC (como descrito acima).

[0039] A tecnologia revelada também fornece qualquer uma das composições de fármacos descritas no presente documento, em que a composição está na forma de um comprimido. Em algumas modalidades, o comprimido contém uma dosagem do fármaco ou fármacos na quantidade de 500 a 1.000 mg.

[0040] As composições de fármaco reveladas no presente documento podem ser usadas como sistema de entrega de fármacos de liberação controlada e podem ser formadas em qualquer forma de dosagem adequada. Tais formas incluem, porém sem limitação, comprimidos monocamada ou multicamadas, pílulas, cápsulas, abas de gel, grânulos, grânulos ou uma dispersão aquosa de um ou mais dos mesmos. Dependendo da forma de dosagem desejada para as composições de fármaco da presente invenção, vários métodos de fabricação podem ser utilizados. Tais métodos incluem, porém sem limitação, compressão direta, granulação úmida, compactação por rolos, granulação por fusão a quente, granulação em leito fluido ou similares.

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Em algumas modalidades, as composições de fármacos da presente invenção estão na forma de comprimidos.

[0041] A tecnologia revelada fornece as composições de fármaco descritas em que: (a) o componente de fármaco compõe 50 a 85% em peso da composição de fármaco, ou mesmo de 50 a 85, 55 a 85, 60 a 85, 65 a 85, ou 70 a 85 por cento em peso, ou mesmo cerca de 63, 67 ou mesmo 80 por cento em peso da composição de fármaco; (b) o componente de liberação prolongada compõe 3 a 40 por cento em peso da composição do medicamento, ou de 3 a 40, 4 a 25 ou 5 a 20 por cento em peso; (c) o componente tampão compõe 1 a 20 por cento em peso da composição de fármaco, ou de 1 a 20, 2 a 10, 3 a 7, ou de 4 a 5 por cento em peso; e adicionalmente em que a dita composição pode opcionalmente incluir adicionalmente um ou mais aditivos adicionais.

Q COMPONENTE DE FÁRMACO

[0042] O componente (a), o componente de fármaco, inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco. Em algumas modalidades, o componente de fármaco é composto de um fármaco e não inclui outros materiais ou componentes. Em outras modalidades, o componente de fármaco é composto de dois ou mais fármacos (e às vezes apenas dois fármacos) e não inclui outros materiais ou componentes. Em outras modalidades, o componente de fármaco é composto de três ou mais fármacos (e às vezes apenas três fármacos) e não inclui outros materiais ou componentes.

[0043] Os fármacos úteis nas composições descritas no presente documento não são excessivamente limitados. Qualquer composto terapeuticamente útil que possa ser administrado a um paciente pode ser adequado para uso nas composições descritas no presente documento.

[0044] Em algumas modalidades descritas neste documento, pelo menos um fármaco presente no componente do medicamento está sujeito a degradação hidrolítica. Em outras modalidades, todos os fármacos presentes

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14/30 no componente de fármaco estão sujeitos a degradação hidrolítica. Ainda em outras modalidades, pelo menos um fármaco presente no componente de fármaco está sujeito à degradação hidrolítica e pelo menos um fármaco presente no componente de fármaco não está sujeito à degradação hidrolítica. [0045] Em algumas modalidades, o fármaco ou fármacos presentes no componente do fármaco incluem (i) um grupo funcional éster, (ii) um grupo funcional lactona, (iii) uma amida ou grupo funcional relacionado a amida, (iv) um grupo funcional de nitrogênio reativo, ou (v) qualquer combinação dos mesmos.

[0046] Em algumas modalidades, o fármaco do dito componente de fármaco inclui um ou mais dos seguintes: (i) metilfenidato, aspirina, prococaína, benzocaína, fisostigmina, tetracaína, N-metil-dopa, escopolamina, meperidina, ésteres esteroides, como succinato sódico de hidrocortisona e succinato sódico de metilprednisolona, cloreto de succinilcolina, carbamato de clorfenesina, carmetizol, ciclodisona, Estramustina, Carzelesina, fosfato dissódico de hidrocortisona, ecotiofato iodeto, nitroglicerina, nicorandil, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina ou qualquer composto relacionado;

[0047] Em algumas modalidades, o fármaco do dito componente de fármaco inclui um ou mais dos seguintes itens: (ii) Lovastatina, Simvastatina, Daptomicina, Pilocarpina, Dalvastatina, Varfarina e Camptotecina ou qualquer composto relacionado.

[0048] Em algumas modalidades, o fármaco do dito componente de fármaco inclui um ou mais dos seguintes: (iii) Acetamida, Cloranfenicol, Indometacina, Lidocaína, Prazosina, Doxazosina, Dibucaína, acetaminofeno, Lincomicina, Sulfacetamida, Moricizina, Amoxicilina, Ampicilina, Latamoxef, benzilpenicilina, carbenicilina, feneticilina, meticilina, cefemas, tais como cefalotina, cefadroxil, cefradina e cefotaxima Cefepima, Cefaclor ou outras penicilinas e cefalospoínas e qualquer combinação dos mesmos; peptídeos, polipeptídeos e proteínas, grupos funcionais relacionados com a

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15/30 amida em levetiracetam, barbital, fenobarbital, amobarbital, metarbital, alantoína, obidoxima, doxorrubicina, Tobramicina ou qualquer outro composto relacionado.

[0049] Em algumas modalidades, o medicamento do dito componente de fármacos inclui um ou mais dos seguintes: (iv) Benzodiazepinas, tais como diazepam, oxazepam, nitrazepam, clordiazepóxido, Triazolam, oxazolam, flutazolam, haloxazolam, cloxazolam ou qualquer combinação dos mesmos; biguaninidas como metformina, fenformina, buformina ou qualquer combinação dos mesmos; metoprolol, propranolol, bisoprolol, sotalol, atenolol, sulpirina, furosemida, cloridrato de tiamina, dietilpropiona, mitomicina C, zileuton, cifenlina, nitrofurantoina, rifampicina, clorotiazida, hidroclorotiazida, 5-azacitidina, citarabina ou qualquer outro composto relacionado.

[0050] Qualquer combinação dos fármacos listados acima pode ser utilizada na presente invenção. Em algumas modalidades, o componente de fármaco inclui a metformina. Em ainda outras modalidades, o único fármaco no componente do medicamento é a metformina. Em ainda outras modalidades, o componente de fármaco é composto exclusivamente de metformina.

[0051] Em outras modalidades, o componente de fármaco inclui Levetiracetam. Em ainda outras modalidades, o único fármaco no componente de fármaco é o levetiracetam. Em ainda outras modalidades, o componente de fármaco é composto exclusivamente de Levetiracetam.

[0052] Ainda em outras modalidades, o componente de fármaco inclui o metoprolol. Em ainda outras modalidades, o único fármaco no componente de fármaco é o metoprolol. Em ainda outras modalidades, o componente de fármaco é composto exclusivamente de metoprolol.

O COMPONENTE DE LIBERAÇÃO PROLONGADA

[0053] As composições de fármaco reveladas no presente documento

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16/30 incluem um componente de liberação prolongada. O componente de liberação prolongada inclui um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos.

[0054] O componente de liberação prolongada pode incluir um ácido poliacrílico reticulado selecionado a partir de um ou mais carbômeros, um ou mais policarbofilas, um ou mais copolímeros de ácido acrílico e acrilatos de alquila ou combinações de dois ou mais desses.

[0055] Como utilizado no presente documento, o termo polímero de ácido poliacrílico ou ácido acrílico é usado para abranger uma variedade de polímeros com altas porcentagens de monômeros polimerizáveis nele com grupos de ácido carboxílico pendente ou anidridos de ácido policarboxílico. Esses compostos são descritos em mais detalhes nas Patentes n° US 2.798.053; 3.915.921; 4.267.103; 5.288.814; e 5.349.030, todos incorporados a título de referência em sua totalidade. O termo ácido poliacrílico também é usado para incluir vários homopolímeros, copolímeros e interpolímeros, em que pelo menos 50 ou 75 por cento em mol das unidades de repetição têm grupos de ácido carboxílico pendentes ou anidridos de grupos de ácido dicarboxílico. Embora o ácido acrílico seja o monômero primário mais comum usado para formar o ácido poliacrílico, o termo não é limitado a ele, mas inclui geralmente todos os monômeros alfa-beta-insaturados com grupos pendentes carboxílicos ou anidridos de ácidos dicarboxílicos, como descrito na Patente n° US 5.349.030.

[0056] Os ácidos poliacrílicos reticulados adequados incluem, porém sem limitação, policarbofilas, carbômeros, polímeros Carbopol®, homopolímeros Carbopol, copolímeros Carbopol, copolímeros interpolímeros Carbopol, copolímeros de ácido acrílico e acrilatos de alquila ou combinações de dois ou mais desses. Um ácido poliacrílico aprovado para aplicações farmacêuticas, descrito em uma monografia de carbômero na USP

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Pharmacopeia 30 NF 25, é um ácido poliacrílico reticulado com éteres polialquenílicos.

[0057] Em algumas modalidades, o componente de liberação prolongada inclui Carbopol 97IP NF, Carbopol 71G NF, Carbopol 974P NF ou qualquer combinação dos mesmos. Esses carbômeros estão disponíveis comercialmente junto à Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland Ohio. O COMPONENTE TAMPÃO

[0058] As composições de fármaco reveladas no presente documento incluem um componente tampão. O componente tampão inclui um agente tampão que contém magnésio. Embora outros agentes tampão também possam estar presentes em algumas modalidades, a tecnologia revelada requer a presença de um agente tampão que contém magnésio. Em algumas modalidades, um agente tampão que contém magnésio é o único agente tampão presente na composição.

[0059] Em algumas modalidades, o agente tampão que contém magnésio do dito componente tampão compreende hidróxido de magnésio, óxido de magnésio ou qualquer combinação dos mesmos.

[0060] Embora não deseje estar vinculado à teoria, verificou-se que os agentes tampão que contém magnésio, incluindo os agentes fornecidos acima, fornecem às composições de medicamentos os benefícios descritos no presente documento, além das propriedades encontradas nas composições de fármacos que usam outros agentes tampão e/ou diferir das composições de fármacos descritas no presente documento de alguma outra maneira.

COMPONENTES ADICIONAIS

[0061] As composições de fármaco reveladas no presente documento podem incluir, além dos componentes descritos acima, um ou mais aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

[0062] Os aditivos farmaceuticamente aceitáveis úteis incluem diluentes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, revestimentos, conservantes,

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18/30 estabilizantes, tensoativos, corantes, desintegrantes, plastificantes, agentes de liberação modificados, agentes de liberação controlada e similares.

[0063] Exemplos mais específicos de aditivos úteis incluem: polímeros de controle da taxa de hipromelose, como HPMC K100M, que está disponível comercialmente junto à Colorcon; carboximetilcelulose de sódio tal como Blanose™ 7HFPH que está comercialmente disponível junto à Ashland; celulose microcristalina, como Avicel pH 101, que está comercialmente disponível junto à FMC BioPolymer; polímeros amorfos higroscópicos, tais como PVP K-90, que está comercialmente disponível junto à Ashland; silicas pirogênicas hidrofílicas, como Aerosil® 200, disponível comercialmente junto à Evonik Industries; e qualquer combinação dos mesmos.

[0064] Em algumas modalidades, as composições de fármaco reveladas no presente documento incluem pelo menos um polímero entérico. [0065] Polímeros entéricos adequados incluem, porém sem limitação, copolímeros de poliacrilato, como copolímero de ácido metacrílico, USP/NF, Tipos A, B ou C (que estão disponíveis junto à Evonik Industries AG sob o nome de marca Eudragit®); derivados de celulose (por exemplo, ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose ou succinatos de acetato de hidroxipropilmetilcelulose); ftalato de acetato de polivinila; goma-laca; ou combinações adequadas de dois ou mais desses.

[0066] Em outra modalidade, polímeros entéricos úteis incluem, porém sem limitação, formas farmaceuticamente aceitáveis de derivados de celulose, vinila e polímero acrílico. Esses polímeros exibem resistência aos fluidos gástricos e são adicional e facilmente solúveis ou permeáveis no fluido intestinal. Os materiais poliméricos entéricos são principalmente ácidos fracos que contêm grupos funcionais ácidos, que são capazes de ionização a pH elevado (acima de um pH de cerca de 5). No baixo pH do estômago, os

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19/30 polímeros entéricos permanecem sindicalizados e, portanto, insolúveis. À medida que o pH aumenta no trato intestinal, os grupos funcionais presentes nos polímeros entéricos se ionizam e o polímero se toma solúvel nos fluidos intestinais.

MÉTODOS

[0067] A tecnologia revelada inclui métodos para produzir qualquer uma das composições de fármaco descritas no presente documento. Tais métodos incluem as etapas de: Etapa (I) combinar: (a) um componente de fármaco que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco; (b) um componente de liberação prolongada que inclui um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos; e (c) um componente tampão que inclui um agente tampão que contém magnésio. Como observado acima, as composições de fármaco descritas no presente documento são formuladas de modo que o componente de fármaco componha pelo menos 50% em peso da composição.

[0068] Em algumas modalidades, as composições estão em uma forma projetada para administração oral, retal, nasal, tópica, vaginal ou parentérica ou estão em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação. Em algumas modalidades, as composições de medicamento estão na forma de um comprimido. A tecnologia revelada inclui métodos para transformar as composições em tais formas, incluindo comprimidos, feitos a partir de qualquer uma das composições de fármacos descritas no presente documento. Tais métodos incluem as etapas de: Etapa (I) combinar: (a) um componente de fármaco que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco; (b) um componente de liberação prolongada que inclui um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos; e (c) um componente tampão que

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20/30 inclui um agente tampão que contém magnésio; e Etapa (II) usando compressão direta, granulação ou uma combinação disso para formar a composição em um comprimido. Em algumas modalidades, o método usa compressão direta. Como observado acima, as composições de fármaco descritas no presente documento são formuladas de modo que o componente de fármaco componha pelo menos 50% em peso da composição.

[0069] A tecnologia revelada também inclui métodos de administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco a um paciente, por meio de qualquer uma das composições de fármaco descritas no presente documento. Tais métodos incluem as etapas de: Etapa (I) combinar: (a) um componente de fármaco que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco; (b) um componente de liberação prolongada que inclui um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos; e (c) um componente tampão que inclui um agente tampão que contém magnésio; Etapa (II) usar compressão direta, granulação ou uma combinação disso para formar a composição em um comprimido. Em algumas modalidades, o método usa compressão direta; e Etapa (III) administrar o dito comprimido ao dito paciente. Como observado acima, as composições de fármaco descritas no presente documento são formuladas de modo que o componente de fármaco componha pelo menos 50% em peso da composição.

[0070] A quantidade de cada componente químico descrito é apresentada excluindo qualquer solvente ou óleo diluente, que pode estar normalmente presente no material comercial, isto é, em uma base química ativa, a menos que indicado de outro modo. No entanto, a menos que indicado de outro modo, cada produto ou cada composição química referida no presente documento deve ser interpretada como sendo um material de grau comercial que pode conter os isômeros, subprodutos, derivados e outros

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21/30 materiais que sejam normalmente entendidos estarem presentes no grau comercial.

[0071] Sabe-se que alguns dos materiais descritos acima podem interagir na formulação final, de modo que os componentes da formulação final possam ser diferentes daqueles que são inicialmente adicionados. Por exemplo, íons metálicos podem migrar para outros locais ácidos ou aniônicos de outras moléculas. Os produtos assim formados, inclusive os produtos formados usando a composição da tecnologia descrita no presente documento em seu uso tencionado, podem não ser suscetíveis a fácil descrição. No entanto, todas essas modificações e produtos de reação estão incluídos dentro do escopo da tecnologia revelada no presente documento; a tecnologia descrita no presente documento engloba a composição preparada misturandose os componentes descritos acima.

EXEMPLOS

[0072] A tecnologia descrita no presente documento pode ser melhor compreendida com referência aos seguintes exemplos não limitativos.

MATERIAIS

[0073] Várias composições de fármacos foram preparadas para demonstrar os benefícios da tecnologia revelada.

[0074] O processo usado para preparar cada um dos exemplos é o seguinte: Metformina HC1, HPMC e tampões são selecionados através de malha 40, mesclados e granulados com 2% p/p de dispersão aquosa de polímero Carbopol 97IP NF. Os grânulos são secos a 60 °C, dimensionados através de uma peneira de 20 malhas, mesclado com componentes extragranulares (Carbopol 97 IP NF e/ou polímeros Carbopol 71G NF, tampões, de dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio) e a mescla é comprimida em comprimidos.

[0075] Um grupo de exemplos é feito usando carbonato de magnésio como agente tampão. As formulações desses exemplos estão resumidas

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TABELA 1: EXEMPLOS (COMPARATIVOS) DE CARBONATO DE

MAGNÉSIO

	EX. 1	ΕΧ. 2	ΕΧ. 3	ΕΧ. 4	ΕΧ. 5
Metformina (Metformina HCL)	80	80	77,44	80	80
HPMC K100M	9,24	4,8	7,54	9,24	4,8
Carbonato de Magnésio	4,2	4,8	5,02	4,2	4,8
Polímero Carbopol® 97IP NF	5,28	4,32	4,18	2,8	4,32
Polímero Carbopol® 71G NF	0	4,8	4,62	2,48	4,8
Silica pirogênica Aerosil™ 200	0,72	0,72	0,69	0,72	0,72
Estearato de magnésio	0,56	0,56	0,54	0,56	0,56

[0076] Outro grupo de exemplos é feito usando hidróxido de magnésio como agente tampão. As formulações desses exemplos estão resumidas abaixo, onde todas as quantidades estão em porcentagem em peso.

TABELA 2A: EXEMPLOS DE HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO

	ΕΧ. 6	ΕΧ. 7	ΕΧ. 8	ΕΧ. 9	ΕΧ. 10
Metformina (Metformina HCL)	77,44	69,43	80,54	77,44	80,54
HPMC K100M	4,62	10,34	1,6	7,54	4,8
CMC de sódio Blanose™ 7HFPH	0	3,2	3,2	0	0
Hidróxido de Magnésio	4,1	6,9	4,26	5,02	4,26
Polímero Carbopol® 97IP NF	4,17	4,32	4,32	4,17	4,32
Polímero Carbopol® 71G NF	4,62	4,62	4,8	4,62	4,8
Cloreto de Sódio	3,85	0	0	0	0
Oxido de magnésio	0	0	0	0	0
Silica pirogênica Aerosil™ 200	0,69	0,69	0,72	0,69	0,72
Estearato de magnésio	0,54	0,52	0,56	0,54	0,56

TABELA 2B: EXEMPLO	S DE HIDRÓXIDC	DE MAGNÉSIO
		ΕΧ. 11	ΕΧ. 12	ΕΧ. 13	ΕΧ. 14	ΕΧ. 15
Metformina (Metformina HCL)	77,44	77,44	77,44	77,44	80
HPMC K100M	8,47	0	7,54	7,54	4,8
CMC de sódio Blanose™ 7HFPH	0	8,46	0	0	0
Hidróxido de Magnésio	4,1	4,1	3,28	2,51	4,8
Polímero Carbopol® 97IP NF	4,17	4,17	4,16	4,17	4,32
Polímero Carbopol® 71G NF	4,62	4,62	4,62	4,62	4,8
Cloreto de Sódio	0	0	0	0	0
Oxido de magnésio	0	0	1,74	2,5	0
Silica pirogênica Aerosil™ 200	0,69	0,69	0,69	0,69	0,72
Estearato de magnésio	0,54	0,54	0,54	0,54	0,56

[0077] Outro grupo de exemplos é feito usando óxido de magnésio como agente tampão. As formulações desses exemplos estão resumidas abaixo, onde todas as quantidades estão em porcentagem em peso.

TABELA 3: EXEMPLOS DE ÓXIDO DE MAGNÉSIO |EX. 16 |EX. 17 |EX. 18 |ex. 19 |ex. 20 ~~|

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Metformina (Metformina HCL)	80	76,92	77,44	77,44	78,74
HPMC K100M	4,8	4,62	7,54	7,54	4,72
Oxido de magnésio	0	0	3,28	2,51	0
MCC Avicel™ pH 101	0	0,96	0	0	0
PVP K-90 Poli(vinilpirrolidona)	0	1,54	0	0	0
Polímero Carbopol® 97IP NF	4,32	7,31	4,16	4,17	4,26
Polímero Carbopol® 71G NF	4,8	3,6	4,62	4,62	6,3
Oxido de magnésio	4,8	3,85	1,74	2,5	4,72
Silica pirogênica Aerosil™ 200	0,72	0,72	0,69	0,69	0,71
Estearato de magnésio	0,56	0,48	0,54	0,54	0,55

[0078] Outro grupo de exemplos é feito usando agentes tampão que não contêm magnésio. As formulações desses exemplos estão resumidas abaixo, onde todas as quantidades estão em porcentagem em peso.

TABELA 4A: EXEMPLOS COM OUTROS AGENTES TAMPÃO

	ΕΧ. 21	ΕΧ. 22	ΕΧ. 23	ΕΧ. 24	ΕΧ. 25
Metformina (Metformina HCL)	83,33	80	80	80	80
HPMC K100M	5	4,8	4,8	4,8	4,8
MCC Avicel™ pH 101	1,04	1	0	0	0
PVP K-90 Poli(vinilpirrolidona)	1,67	1,6	0	0	0
Polímero Carbopol® 97IP NF	1,67	3,75	4,32	4,32	4,32
Polímero Carbopol® 71G NF	1	2,8	4,8	4,8	4,8
Bicarbonato de Sódio	5	2,4	4,8	0	0
Hidrogenofosfato de sódio	0	0	0	0	0
Acetato de sódio tri-hidratado	0	0	0	0	0
Fosfato tris sódico	0	0	0	0	0
Carbonato de cálcio	0	0	0	4,8	0
Bicarbonato de potássio	0	0	0	0	4,8
Silica pirogênica Aerosil™ 200	0,77	0,75	0,72	0,72	0,72
Estearato de magnésio	0,52	0,5	0,56	0,56	0,56

TABELA 4B: EXEMPLOS COM OUTROS AGENTES TAMPÃO

	ΕΧ. 26	ΕΧ. 27	ΕΧ. 28
Metformina (Metformina HCL)	80,8	77,44	77,44
HPMC K100M	4,8	8,46	8,46
MCC Avicel™ pH 101	0	0	0
PVP K-90 Poli(vinilpirrolidona)	0	0	0
Polímero Carbopol® 97IP NF	4,32	4,17	4,17
Polímero Carbopol® 71G NF	4,8	4,62	4,62
Bicarbonato de Sódio	0	0	0
Hidrogenofosfato de sódio	4	0	0
Acetato de sódio tri-hidratado	0	4,09	0
Fosfato trissódico	0	0	4,09
Carbonato de cálcio	0	0	0
Bicarbonato de potássio	0	0	0
Silica pirogênica Aerosil™ 200	0,72	0,69	0,69
Estearato de magnésio	0,56	0,54	0,54

[0079] Em todos os exemplos apresentados no presente documento: HPMC K100M e HPMC K4M são polímeros de controle de taxa de

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[0080] Esse grupo de exemplos é sujeito a condições de teste de degradação forçada, em que cada exemplo é formado em um comprimido e armazenado a 60 a 80 graus C e 75% de umidade relativa por um período de 5 ou 12 dias. No final dos 5 ou 12 dias, cada comprimido é testado quanto ao seu nível de pH e porcentagem de impurezas. Cada amostra é exposta em uma placa de Petri aberta dentro de uma câmara de umidade (Espec Corporation Japan, Modelo LHU-113) que é controlada a 80 graus Cea 75% de umidade relativa durante 5 ou 12 dias. O modo de adição na Tabela 5 abaixo indicou os meios de adição do agente tampão durante a preparação dos comprimidos dos exemplos.

[0081] Os resultados desse teste são apresentados na tabela abaixo.

TABELA 5: RESULTADOS DOS EXEMPLOS

ID DE EX.	ID TAMPÃO	DE	% EM PESO DE TAMPÃO	PH NÍVEL	% EM PESO DE IMPUREZA	MODO DE ADIÇÃO	ESTAB ILIDA DE FÍSICA¹
EX. 1	Carbonato Mg	de	4,2	6,3	o,l	Intragranular	Não
EX. 2	Carbonato Mg	de	4,8	5,6	0,5	Intragranular	Não
EX. 3	Carbonato Mg	de	5,0	4,9	0,7	Intragranular	Não
EX. 4	Carbonato Mg	de	4,2	5,9	0,1	Extragranular	Não

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ΕΧ. 5	Carbonato de Mg	4,8	5,6	0,6	Extragranular	Não
ΕΧ. 6	Hidróxido de Mg	4,1	6,2	0,0	Intragranular	Sim
ΕΧ. 7	Hidróxido de Mg	6,9	5,6	0,1	Intragranular	Sim
ΕΧ. 8	Hidróxido de Mg	4,3	6,5	0,1	Intragranular	Sim
ΕΧ. 9	Hidróxido de Mg	5,0	6,5	0,2	Intragranular	Sim
ΕΧ. 10	Hidróxido de Mg	4,3	6,7	0,2	Intragranular	Sim
ΕΧ. 11	Hidróxido de Mg	4,1	6,2	0,2	Intragranular	Sim
ΕΧ. 12	Hidróxido de Mg	4,1	6,0	0,2	Intragranular	Sim
ΕΧ. 13	Hidróxido de Mg	3,3	10,0	0,3	Intragranular	Sim
ΕΧ. 14	Hidróxido de Mg	2,5	8,6	0,3	Intragranular	Sim
ΕΧ. 15	Hidróxido de Mg	4,8	6,5	0,1	Extragranular	Sim
ΕΧ. 16	Óxido de Mg	4,8	6,4	0,1	Extragranular	Sim
ΕΧ. 17	Óxido de Mg	3,9	6,1	0,3	Extragranular	Sim
ΕΧ. 18	Óxido de Mg	1,7	10,0	0,3	Extragranular	Sim
ΕΧ. 19	Óxido de Mg	2,5	8,6	0,3	Extragranular	Sim
ΕΧ. 20	Óxido de Mg	4,7	6,1	0,3	Extragranular	Sim
ΕΧ. 21	Bicarbonato de Na	6,1	5,0	0,2	Extragranular	Não
ΕΧ. 22	Bicarbonato de Na	2,4	6,0	0,4	Extragranular	Não
ΕΧ. 23	Bicarbonato de Na	4,8	5,6	0,7	Extragranular	Não
ΕΧ. 24	Carbonato de Ca	4,8	5,4	0,9	Extragranular	Não
ΕΧ. 25	Bicarbonato de K	4,8	5,4	0,8	Extragranular	Não
ΕΧ. 26	Fosfato de hidrogênio do Na	4,0	6	0,90	Extragranular	Sim
ΕΧ. 27	Acetato de Na · 3H₂O	4,09	4,7	0,97	Extragranular	Sim
ΕΧ. 28	Fosfato trissódico	4,09	5,6	0,99	Extragranular	Sim

[0082] ’A estabilidade física foi avaliada visualmente quanto à evidência de desgaseificação (evolução de CO2). As amostras que evoluíram com CO2 falharam no teste de estabilidade.

[0083] Os resultados mostram que as composições da tecnologia revelada fornecem um melhor equilíbrio de propriedades (baixas impurezas e boa estabilidade física) importantes para as composições de fármacos.

[0084] Também são fornecidos exemplos adicionais usando um agente ativo diferente, o Levetiracetam. As formulações desses exemplos

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26/30 estão resumidas abaixo, onde todas as quantidades estão em porcentagem em peso. Os ingredientes dos Exemplos 29 e 30 foram comprimidos enquanto os ingredientes dos Exemplos 31, 32 e 33 eram mesclas em pó.

[0085] Os comprimidos foram preparados como se segue. Levetiracetam, HPMC e hidróxido de magnésio são peneirados através de uma peneira de 40 malhas, mesclados e granulados com dispersão aquosa a 2% p/p de polímero Carbopol 97IP NF. Os grânulos foram secos a 60 °C, dimensionados por peneira de 20 malhas e mesclados com componentes extragranulares (polímeros Carbopol 97 IP NF e Carbopol 71G NF, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio). A mescla resultante dos

Exemplos 29 e 30 foi comprimida em comprimidos.

TABELA 6: EXEMPLOS COM LEVETIRACETAM

	ΕΧ. 29	ΕΧ. 30	ΕΧ. 31	ΕΧ. 32	ΕΧ. 33'
Levetiracetam	77,44	77,44	100	50	33,4
HPMC K100M	12,56	8,46	0	0	0
Hidróxido de Magnésio	0	4,1	0	0	33,3
Polímero Carbopol® 97IP NF	4,17	4,17	0	50	33,3
Polímero Carbopol® 71G NF	4,62	4,62	0	0	0
Silica pirogênica Aerosil™ 200	0,69	0,69	0	0	0
Estearato de magnésio	0,54	0,54	0	0	0

'Comparativo

[0086] Esses exemplos são preparados e testados conforme observado acima, exceto que eles são expostos às condições de degradação forçada descritas anteriormente por um período de 12 dias. Os resultados desses exemplos são fornecidos na tabela abaixo.

TABELA 7: RESULTADOS DOS EXEMPLOS

ID DE EXEMPLO	ID DE TAMPÃO	% EM PESO DE TAMPÃO	% EM PESO DE IMPUREZA
ΕΧ. 29	Hidróxido de Mg	0	0,66
ΕΧ. 30	Hidróxido de Mg	4,1	0,11
ΕΧ. 31	Hidróxido de Mg	0	0,02
ΕΧ. 32	Hidróxido de Mg	0	7,15
ΕΧ. 33'	Hidróxido de Mg	33,3	4,59

'Comparativo

[0087] Mesclas de Levetiracetam (API) foram preparadas (à temperatura ambiente e umidade relativa) nas várias razões de mescla dos componentes apresentados na Tabela 8. As mesclas foram submetidas a testes

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27/30 de degradação forçada, nos quais uma amostra de cada mescla foi armazenada durante 12 dias a 60 °C e 75% de umidade relativa (UR) (exposição de 12 dias) e por 30 dias a 40 °C e 75% de UR (exposição de 30 dias). No final dos períodos de armazenamento, cada amostra foi analisada quanto ao ácido levetiracetam (um produto de degradação do levetiracetam) e impurezas totais. No início do teste de degradação forçada, uma análise inicial de cada amostra foi realizada para determinar as quantidades basais de ácido levetiracetam e as impurezas totais presentes em cada mescla antes do teste de estabilidade de armazenamento. A quantidade de ácido levetiracetam e as impurezas totais foram medidas por HPLC como anteriormente descrito no presente documento.

[0088] Os exemplos 34 a 37 representam várias mesclas que carecem de um ou mais dos componentes necessários da tecnologia revelada.

TABELA 8

ID de Exemplo	Mesclas: API + excipiente (s)	Razão em peso de componentes	Condições de Exposição	Ácido Levetiracetam	Impurezas totais
EX. 34	API	100	Inicial	ND	0,01
12 dias (60C/UR a 75%)	0,01	0,02
30 dias (40C/UR a 75%)	ND	0,01
EX. 35	Polímero API + Carbopol® 974P NF	1:0,5	Inicial	0,02	0,03
12 dias	2,99	3,02
30 dias	1,33	1,36
EX. 34	Polímero API + Carbopol® 971PNF	1:0,5	Inicial	0,01	0,03
12 dias	1,9	1,94
30 dias	0,96	0,98
EX. 35	Polímero API + Carbopol® 71GP NF	1:0,5	Inicial	0,01	0,02
12 dias	2,83	2,86
30 dias	1,08	1,13
EX. 36	API + Mg(OH)₂	1:0,5	Inicial	ND	0,01
12 dias	0,12	0,16
30 dias	0,04	0,05
EX. 37	API + MgO'	1:0,5	Inicial	ND	0,01
12 dias	0,12	0,16
30 dias	0,04	0,05

[0089] Mesclas de Levetiracetam (API) foram preparadas (à temperatura ambiente e UR) nas várias razões de mescla dos componentes apresentados na Tabela 9. Uma amostra de cada uma das mesclas foi

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28/30 submetida a testes de degradação acelerada a 40 °C e 75% de umidade relativa por um período de um mês. No final do período de armazenamento, as amostras foram analisadas quanto ao ácido levetiracetam e impurezas totais usando a metodologia descrita acima.

TABELA 9

ID de Exemplo	Mesclas: API + excipiente (s)	Razão em peso de componentes	Condições de Exposição	Ácido Levetiracetam	Impurezas totais
EX. 38	API + Polímero Carbopol® 97IP NF + Mg(OH)₂ ^_	1,00:0,22:0,11	40 °C/UR a 75% 1 mês	0,04	0,05
EX. 39	API + Carbopol® 97 IP NF polímero + Mg(OH)₂	1,00:0,22:0,15	40 °C/UR a 75% 1 mês	0,03	0,04
EX. 40	API + Carbopol® 97 IP NF polímero + Mg(OH)₂	1,00:0,15:0,15	40 °C/UR a 75% 1 mês	0,03	0,04
EX. 41	API + Polímero Carbopol® 97IP NF + Mg(OH)₂ + Neusilin™ UFL2	1,00:0,15:0,15:0,11	40 °C/UR a 75% 1 mês	0,08	0,09

TABELA 10

ID de Exemplo	Comprimidos: API + excipiente (s)	Razão em peso de componentes	Condições de Exposição	Ácido Levetiracetam	Impurezas totais
EX. 42	API + Polímero Carbopol® 97 IP NF + Mg(OH)₂-	1,00:0,22:0,11	40 °C/UR a 75% 1 mês	0,02	0,03
EX. 43	API + Carbopol® 971P NF polímero + Mg(OH)₂	1,00:0,22:0,15	40 °C/UR a 75% 1 mês	0,01	0,02
EX. 44	API + Carbopol® 971P NF polímero + Mg(OH)₂	1,00:0,15:0,15	40 °C/UR a 75% 1 mês	0,01	0,02
EX. 45	API + Polímero Carbopol® 97 IP NF + Mg(OH)₂ + Neusilin™UFL2	1,00:0,15:0,15:0,11	40 °C/UR a 75% 1 mês	0,05	0,06

[0090] Mesclas de Levetiracetam (API) foram preparadas (à

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29/30 temperatura ambiente e UR) nas várias razões de mescla dos componentes apresentados na Tabela 10 acima. Cada mescla foi comprimida e os comprimidos foram submetidos a testes de degradação acelerada a 40 °C e 75% de umidade relativa por um período de um mês. No final do período de armazenamento, as amostras de comprimidos foram analisadas quanto ao ácido levetiracetam e impurezas totais usando a metodologia descrita acima. [0091] Cada um dos documentos acima referidos é incorporado no presente documento a título de referência, incluindo quaisquer pedidos anteriores, sejam ou não especificamente listados acima, dos quais prioridade seja reivindicada. A menção a qualquer documento não é uma admissão de que tal documento se qualifica como técnica anterior ou compõe conhecimento geral dos versados na técnica em qualquer jurisdição. Exceto nos Exemplos, ou quando indicado explicitamente de outro modo, todas as quantidades numéricas nesta descrição especificando quantidades de materiais, condições de reação, pesos moleculares, número de átomos de carbono e semelhantes, serão entendidas como modificadas pela expressão “cerca de”. E para ser entendido que os limites de quantidade superior e inferior, faixa e razão estabelecidos no presente documento podem ser combinados independentemente. Da mesma forma, as faixas e quantidades para cada elemento da tecnologia revelada no presente documento podem ser usadas junto com faixas ou quantidades para qualquer dos outros elementos. [0092] Como usado no presente documento, o termo de transição “que compreende”, que é sinônimo de “que inclui”, “que contém” ou “caracterizado pelo fato de que”, é inclusive ou aberto e não exclui elementos ou etapas de métodos adicionais não citados. No entanto, em cada citação de “que compreende” no presente documento, pretende-se que o termo também abranja, como modalidades alternativas, as frases “que consiste essencialmente em” e “que consiste em”, em que “que consiste em” exclui qualquer elemento ou etapa não especificada e “que consiste essencialmente

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30/30 em” permite a inclusão de elementos ou etapas adicionais não recitados que não afetam materialmente as características básicas e novas da composição ou do método em consideração. Isso é “que consiste essencialmente em permite a inclusão de substâncias que não afetam materialmente as características básicas e novas da composição em consideração.

[0093] Embora certas modalidades e detalhes representativos tenham sido mostrados com o propósito de ilustrar a tecnologia em questão, será evidente para os versados nesta técnica que várias mudanças e modificações podem ser feitas nas mesmas sem afastamento do escopo revelado no presente documento. A esse respeito, o escopo da tecnologia descrita no presente documento deve ser limitado apenas pelas reivindicações a seguir.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende:

(a) um componente de fármaco que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco;

(b) um componente de liberação prolongada que compreende um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos; e (c) um componente tampão que compreende um agente tampão que contém magnésio;

em que o componente de fármaco compõe pelo menos 50% em peso da composição.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fármaco do dito componente de fármaco está sujeito a degradação hidrolítica.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o fármaco do dito componente de fármaco compreende (i) um grupo funcional éster, (ii) um grupo funcional lactona, (iii) uma amida ou grupo funcional relacionado a amida, (iv) um grupo funcional de nitrogênio reativo ou (v) qualquer combinação dos mesmos.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o fármaco do dito componente de fármaco compreende:

(i) Metilfenidato, Aspirina, Procaína, Benzocaína, Fisostigmina, Tetracaína, N-metil-dopa, Escopolamina, Meperidina, Esteres esteroides, como succinato sódico de hidrocortisona e succinato sódico de metilprednisolona, cloreto de succinilcolina, carbamato de clorfenisina, carmetizol, ciclodisona, Estramustina, Carzelesina, fosfato dissódico de hidrocortisona, iodeto de ecotiofato, nitroglicerina, nicorandil,

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2/5 fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina ou qualquer composto relacionado;

(ii) Lovastatina, Sinvastatina, Daptomicina, Pilocarpina, Dalvastatina, Varfarina e camptotecina ou qualquer composto relacionado;

(iii) Acetamida, Cloranfenicol, Indometacina, Lidocaina, Prazosina, Doxazosina, Dibucaina, acetaminofeno, Lincomicina, sulfacetamida, moricizina, Amoxicilina, Ampicilina, Latamoxef, benzilpenicilina, carbenicilina, feneticilina, meticilina, cefemas, tais como cefalotina, cefadroxila, cefradina e cefotaxima Cefepima, Cefaclor ou outras penicilinas e cefalospoínas ou qualquer combinação dos mesmos; peptídeos, polipeptídeos e proteínas, grupos funcionais relacionados a amida em levetiracetam, barbital, fenobarbital, amobarbital, metarbital, alantoína, Obidoxima, Doxorrubicina, Tobramicina ou quaisquer compostos relacionados;

(iv) Benzodiazepinas como diazepam, oxazepam, nitrazepam, clordiazepóxido, triazolam, oxazolam, flutazolam, haloxazolam, cloxazolam ou qualquer combinação dos mesmos; biguaninidas como metformina, fenformina, buformina ou qualquer combinação dos mesmos; metoprolol, propranolol, bisoprolol, sotalol, atenolol, sulpirina, furosemida, cloridrato de tiamina, dietilpropiona, mitomicina C, zileuton, cifenlina, nitrofurantoina, rifampicina, clorotiazida, hidroclorotiazida, 5-azacitidina, citarabina ou quaisquer compostos relacionados;

(v) quaisquer combinações dos mesmos.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o fármaco do dito componente de fármaco compreende metformina, levetiracetam, metoprolol ou qualquer combinação dos mesmos.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o componente de liberação prolongada compreende um Carbopol® 97IP NF, Carbopol® 71G

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3/5

NF, Carbopol® 974P NF ou qualquer combinação dos mesmos.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o agente tampão que contém magnésio do dito componente tampão compreende hidróxido de magnésio, óxido de magnésio ou qualquer combinação dos mesmos.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o componente de fármaco compõe de 50% a 85% em peso da composição.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que:

(a) o componente de fármaco compõe 50% a 85% em peso da composição de fármaco;

(b) o componente de liberação prolongada compõe 3% a 40% em peso da composição de fármaco;

(c) o componente tampão compõe 1% a 20% em peso da composição de fármaco; e em que a dita composição pode opcionalmente compreender adicionalmente um ou mais aditivos adicionais.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a composição tem estabilidade melhorada, como indicado por um nível mais baixo de impurezas na composição após exposição às condições de teste de degradação forçada;

em que as condições de teste de degradação forçada compreendem expor a composição, na forma de um comprimido, a 60 a 80 graus C e 75% de umidade relativa por um período de 5 ou 12 dias; e em que o dito nível mais baixo de impurezas é medido por análise por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e comparado ao nível de impurezas encontradas quando a mesma composição é testada sem o dito componente tampão.

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4/5
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma concebida para administração oral, retal, nasal, tópica, vaginal ou parentérica ou está em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a composição tem um nível de pH de 4 a 10;

em que o nível de pH é medido ao realizar uma dispersão aquosa do comprimido usando-se um medidor de pH; e em que a composição não exibe mais de 1% em peso de impurezas após degradação forçada;

em que a degradação forçada compreende expor a composição, na forma de um comprimido, a 60 a 80 graus C e 75% de umidade relativa por um período de 5 ou 12 dias; e em que o nível de impurezas é medido por análise por cromatografia líquida de alta eficiência.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de um comprimido, cápsulas, grânulos, microesferas ou uma dispersão aquosa.
14. Método para produzir um comprimido de liberação modificada, sendo que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

I. combinar:

(a) um componente de fármaco que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco;

(b) um componente de liberação prolongada que compreende um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero,

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5/5 policarbofila ou uma mistura dos mesmos; e (c) um componente tampão que compreende um agente tampão que contém magnésio;

em que o componente de fármaco compõe pelo menos 50% em peso da composição; e

II. usar compressão direta, granulação ou uma combinação disso para formar a composição em um comprimido.
15. Método para administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco a um paciente, sendo que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

I. combinar:

(a) um componente de fármaco que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco;

(b) um componente de liberação prolongada que compreende um polímero de ácido poliacrílico reticulado que é um homopolímero de carbômero, copolímero de carbômero, interpolímero de carbômero, policarbofila ou uma mistura dos mesmos;

(c) um componente tampão que compreende um agente tampão que contém magnésio;

em que o componente de fármaco compõe pelo menos 50% em peso da composição; e

II. usar compressão direta, granulação ou uma combinação disso para formar a composição em um comprimido.

III. administrar o dito comprimido ao dito paciente.
16. Método de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que o componente tampão compõe 1% a 20% em peso da composição de fármaco.