BR112019016028A2 - Composição farmacêutica de capecitabina - Google Patents

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BR112019016028A2
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prolonged
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capsule
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Gandhi Kashyap
Patel Piyush
Patel Manish
Chauhan Manish
Sehgal Ashish
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Intas Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

a presente invenção se relaciona com uma composição farmacêutica de capecitabina, em que a referida composição compreende capecitabina de liberação imediata e capecitabina de liberação prolongada. adicionalmente, a presente invenção divulga processo para a preparação da referida composição.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE CAPECITABINA
PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido está relacionado com o Pedido Provisório Indiano 201721004194 depositado a 6 de fevereiro, 2017 e é incorporado aqui na sua totalidade.
ÁREA DA INVENÇÃO [002] A presente invenção se relaciona com uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a referida composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada. Adicionalmente, a presente invenção divulga processo para a preparação da referida composição.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] A capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina tendo atividade antineoplásica. É um prófármaco sistêmico oralmente administrado de 5'-desóxi-5fluorouridina (5'-DFUR) que é convertido em fluorouracila. A fórmula molecular de Capecitabina é C15H22FN3O6 e o peso molecular é 359,35 e tem a seguintes estrutura química:
\ /
HO* OH
[004] (Capecitabina)
[005] US4966891 e US5472949 divulgam derivados
de Fluorocitidina e compostos de N4 -(oxicarbonila-
substituída)-5'-desóxi-5-fluorocitidina, respectivamente, que abrangem Capecitabina e métodos de uso da mesma. A capecitabina é comercializada como comprimido de liberação imediata compreendendo 150 ou 500 mg de Capecitabina para administração
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2/27 oral sob o nome registrado XELODA® pela Roche. Os ingredientes ativos em XELODA® incluem: lactose anidra, croscarmelose sódica, celulose de hidroxipropilmetila, celulose microcristalina, estearato de magnésio e água purificada. 0 revestimento de filme de cor pêssego ou pêssego-claro contém celulose de hidroxipropilmetila, talco, dióxido de titânio e óxidos de ferro amarelos e vermelhos sintéticos. A capecitabina está indicada para câncer do cólon, câncer colorretal metastático e câncer metastático da mama como monoterapia ou terapia de combinação.
[006] A dose inicial padrão recomendada de Capecitabina é 1250 mg/m2 administrados oralmente duas vezes diariamente (manhã e noite; equivalente a dose diária total de 2500 mg/m2) durante 2 semanas seguida por um periodo de repouso de 1 semana dada como ciclos de 3 semanas. Em combinação com docetaxel, a dose recomendada de Capecitabina é 1250 mg/m2 duas vezes diariamente durante 2 semanas seguida por um periodo de repouso de 1 semana, combinada com docetaxel a 75 mg/m2 como infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas. Os Comprimidos de Capecitabina devem ser engolidos com água no espaço de 30 minutos após o final de uma refeição.
[007] A composição de liberação imediata (IR) correntemente disponível de Capecitabina tem Tmáx de aproximadamente 1,5 horas e T1/2 de 0,75 horas (Fig. 1) . Adicionalmente, a composição disponível não mantém concentração no plasma constante, i.e.f dificil de se alcançar concentração em estado estável.
[008] Após administração de composição IR correntemente disponível de Capecitabina, a concentração no plasma de Capecitabina alcança abaixo da concentração eficaz
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3/27 mínima após aproximadamente 6 horas, o que resulta em efeito terapêutico nulo entre 6 e 12 horas após administração da dose.
[00 9] A capecitabina tem elevado valor terapêutico para o tratamento de câncer. O comprimido IR de Capecitabina pode levar a efeitos secundários gastrointestinais graves. Até à data é relatado que várias abordagens ultrapassam o problema associado à composição IR.
[010] W02013030602 divulga uma composição farmacêutica de liberação prolongada para administração oral compreendendo Capecitabina substancialmente amorfa ou um seu análogo e opcionalmente um componente de liberação prolongada, em que o componente de liberação prolongada está presente em uma quantidade de menos do que 200% p/p, em relação aos pesos totais da Capecitabina ou seu análogo.
[Oil] W02006110800 divulga uma composição de liberação modificada multiparticulada compreendendo Capecitabina, em que, após administração ora, a composição administra Capecitabina de uma maneira pulsátil.
[012] US20070122481 divulga uma composição de liberação modificada multiparticulada compreendendo Capecitabina, em que, após administração oral, a composição administra a Capecitabina de uma maneira pulsátil.
[013] No entanto existe ainda necessidade de se desenvolver composição de Capecitabina que ultrapasse os problemas associados ao comprimido IR correntemente disponível e libere o fármaco a partir da composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada até 12 horas após administração, que por seu turno deverá proporcionar e manter concentração no plasma eficaz de Capecitabina durante aproximadamente 12 horas.
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OBJETIVO DA INVENÇÃO [014] É, portanto, objetivo de a invenção proporcionar uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a referida composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas.
[015] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a composição compreende Capecitabina de liberação imediata suficiente para proporcionar dose de carga inicial e quantidade restante de Capecitabina como liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas.
[016] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a composição compreende 20% de Capecitabina como liberação imediata e 80% de Capecitabina como liberação prolongada do peso total de Capecitabina na composição, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas.
[017] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma cápsula de liberação prolongada de Capecitabina, em que a cápsula de liberação prolongada compreende comprimidos de Capecitabina de liberação imediata suficiente para proporcionar dose de carga inicial e comprimidos de Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
[018] Outro objetivo da presente invenção é
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5/27 proporcionar uma cápsula de liberação prolongada de Capecitabina, em que a cápsula de liberação prolongada compreende 20% de Capecitabina como comprimidos de liberação imediata e 80% de Capecitabina como comprimidos de liberação prolongada, em que a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina na cápsula e a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
[019] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar processo para a preparação de uma cápsula de liberação prolongada de Capecitabina, em que a cápsula de liberação prolongada compreende 20% de Capecitabina como comprimidos de liberação imediata e 80% de Capecitabina como comprimidos de liberação prolongada, em que a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina na cápsula e a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
[020] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar comprimido em bicamada de Capecitabina, em que o comprimido em bicamada compreende camada de Capecitabina de liberação imediata suficiente para proporcionar dose de carga inicial e camada de Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir do referido comprimido em bicamada é prolongada até 12 horas.
[021] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar comprimido em bicamada de Capecitabina, em que o comprimido em bicamada compreende 20% de Capecitabina em camada de liberação imediata e 80% de Capecitabina em camada de liberação prolongada, em que a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina no comprimido em
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6/27 bicamada e a dissolução de Capecitabina a partir do referido comprimido em bicamada é prolongada até 12 horas.
[022] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar processo para a preparação de comprimido em bicamada de Capecitabina, em que o comprimido em bicamada compreende 20% de Capecitabina em camada de liberação imediata e 80% de Capecitabina em camada de liberação prolongada, em que a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina no comprimido em bicamada e a dissolução de Capecitabina a partir do referido comprimido em bicamada é prolongada até 12 horas.
[023] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma cápsula de liberação prolongada compreendendo múltiplas unidades de Capecitabina, em que as múltiplas unidades estão na forma de minicomprimidos ou péletes ou esferas e as múltiplas unidades compreendem Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir das referidas múltiplas unidades de Capecitabina é prolongada até 12 horas.
[024] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma cápsula de liberação prolongada compreendendo múltiplas unidades de Capecitabina, em que as múltiplas unidades estão na forma de minicomprimidos ou péletes ou esferas e a cápsula de liberação prolongada compreende 20% de Capecitabina como múltiplas unidades de liberação imediata e 80% de Capecitabina como múltiplas unidades de liberação prolongada e a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina na cápsula e a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
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7/27 [025] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica estável de Capecitabina, em que a referida composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas e em que a impureza total na referida composição farmacêutica é não mais do que 2% p/p após sujeição da referida composição farmacêutica a uma condição de armazenamento de 40 °C/RH a 75% durante um periodo de 2 meses.
[026] Outro objetivo da presente invenção é proporcionar processo para a preparação de uma cápsula de liberação prolongada compreendendo múltiplas unidades de Capecitabina, em que as múltiplas unidades estão na forma de minicomprimidos ou péletes ou esferas e a cápsula de liberação prolongada compreende 20% de Capecitabina como múltiplas unidades de liberação imediata e 80% de Capecitabina como múltiplas unidades de liberação prolongada e a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina na cápsula e a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [027] A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada. Adicionalmente, a invenção proporciona processo para a preparação da referida composição.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [028] A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a composição
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8/27 compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas.
[029] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a composição compreende Capecitabina de liberação imediata suficiente para proporcionar dose de carga inicial e quantidade restante de Capecitabina como liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas.
[030] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a composição compreende 20% de Capecitabina como liberação imediata e 80% de Capecitabina como liberação prolongada do peso total de Capecitabina na composição, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas.
[031] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma cápsula de liberação prolongada de Capecitabina, em que a cápsula de liberação prolongada compreende comprimidos de Capecitabina de liberação imediata suficientes para proporcionar dose de carga inicial e comprimidos de Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
[032] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma cápsula de liberação prolongada de Capecitabina, em que a cápsula de liberação prolongada compreende 20% de Capecitabina como comprimidos de liberação imediata e 80% de Capecitabina como comprimidos de liberação
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9/27 prolongada, em que a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina na cápsula e a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
[033] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona processo para a preparação de uma cápsula de liberação prolongada de Capecitabina, em que a cápsula de liberação prolongada compreende 20% de Capecitabina como comprimidos de liberação imediata e 80% de Capecitabina como comprimidos de liberação prolongada, em que a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina na cápsula e a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
[034] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona comprimido em bicamada de Capecitabina, em que o comprimido em bicamada compreende camada de Capecitabina de liberação imediata suficiente para proporcionar dose de carga inicial e camada de Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir do referido comprimido em bicamada é prolongada até 12 horas.
[035] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona comprimido em bicamada de Capecitabina, em que o comprimido em bicamada compreende 20% de Capecitabina em camada de liberação imediata e 80% de Capecitabina em camada de liberação prolongada, em que a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina no comprimido em bicamada e a dissolução de Capecitabina a partir do referido comprimido em bicamada é prolongada até 12 horas.
[036] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona processo para a preparação de comprimido em
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10/27 bicamada de Capecitabina, em que o comprimido em bicamada compreende 20% de Capecitabina em camada de liberação imediata e 80% de Capecitabina em camada de liberação prolongada, em que a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina no comprimido em bicamada e a dissolução de Capecitabina a partir do referido comprimido em bicamada é prolongada até 12 horas.
[037] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma cápsula de liberação prolongada compreendendo múltiplas unidades de Capecitabina, em que as múltiplas unidades estão na forma de minicomprimidos ou péletes ou esferas e as múltiplas unidades compreendem Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir das referidas múltiplas unidades de Capecitabina é prolongada até 12 horas.
[038] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma cápsula de liberação prolongada compreendendo múltiplas unidades de Capecitabina, em que as múltiplas unidades estão na forma de minicomprimidos ou péletes ou esferas e a cápsula de liberação prolongada compreende 20% de Capecitabina como múltiplas unidades de liberação imediata e 80% de Capecitabina como múltiplas unidades de liberação prolongada e a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina na cápsula e a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
[039] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma cápsula de liberação prolongada compreendendo múltiplas unidades de Capecitabina, em que as múltiplas unidades estão na forma de
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11/27 minicomprimidos ou péletes ou esferas e a cápsula de liberação prolongada compreende 20% de Capecitabina como múltiplas unidades de liberação imediata e 80% de Capecitabina como múltiplas unidades de liberação prolongada e a quantidade de Capecitabina é baseada na quantidade total da Capecitabina na cápsula e a dissolução de Capecitabina a partir da referida cápsula é prolongada até 12 horas.
[040] Para o propósito deste relatório descritivo, o termo liberação prolongada significa liberação de fármaco durante uma duração de tempo mais longa, i.e.f liberação não imediata.
[041] Para o propósito deste relatório descritivo, o termo Capecitabina de liberação imediata significa uma composição ou componente ou camada ou unidade compreendendo Capecitabina que libera a Capecitabina a partir da composição ou componente ou camada ou unidade imediatamente, i.e.f liberação não prolongada.
[042] Para o propósito deste relatório descritivo, o termo Capecitabina de liberação prolongada significa uma composição ou componente ou camada ou unidade compreendendo Capecitabina que libera a Capecitabina a partir da composição ou componente ou camada ou unidade durante uma duração de tempo mais longa, i.e.f liberação não imediata.
[043] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende excipientes adequados. Os excipientes adequados são adicionados para formular formas de dosagem de acordo com a presente invenção, os excipientes adequados podem incluir, mas não se limitando a, aglutinante, diluente, lubrificante, deslizante e seus similares.
[044] De acordo com a presente invenção, o
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12/27 aglutinante pode incluir, mas não se limitando a, acácia, carbômero, celulose de carboximetila, celulose microcristalina, copovidona, gelatina, goma-guar, celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxipropila pouco substituída, celulose de hidroxipropilmetila, acetato succinato de celulose de hidroxipropilmetila, celulose de metila, celulose de etila, óxido de polietileno, povidona, amido, amido pré-gelatinizado, copolimero de metacrilato de amônio e similares ou suas misturas.
[045] De acordo com a presente invenção, o diluente pode incluir, mas não se limitando a, lactose anidra, lactose mono-hidratada, lactose seca por pulverização, fosfato dicálcico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, amido, amido de milho, amido de batata, amido de trigo, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicifiçada, celulose microcristalina em pó e similares ou suas misturas.
[046] De acordo com a presente invenção, o lubrificante pode incluir, mas não se limitando a, estearato de cálcio, be-henato de glicerila, estearato de magnésio, óleo mineral leve, polietilenoglicol, óleo de rícino, estearil fumarato de sódio, amido, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado, estearato de zinco, benzoato de sódio e similares ou suas misturas.
[047] De acordo com a presente invenção, o deslizante pode incluir, mas não se limitando, silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, talco e similares ou suas misturas.
[048] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de Capecitabina, em
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13/27 que a composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas e a composição compreende forma cristalina ou amorfa de Capecitabina.
[049] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em que a liberação prolongada é alcançada por uso de material de matriz de liberação modificada.
[050] De acordo com a presente invenção, o material de matriz de liberação modificada pode incluir material de matriz hidrofilico ou material de matriz hidrofóbico ou sua mistura. O material de matriz de liberação modificada pode estar presente na quantidade de 10% a 50% em peso de peso total de Capecitabina de liberação prolongada.
[051] De acordo com a presente invenção, o material de matriz de liberação modificada pode incluir, mas não se limitando a, celulose de hidroxipropilmetila (HPMC) com diferente grau de viscosidade; for exemplo, HPMC K4M, HPMC K100M, HPMC K100LV, celulose de hidroxipropila, celulose de hidroximetila, celulose de hidroxietila, celulose de hidroxipropiletila, celulose de metila, celulose de etila, celulose de carboxietila, celulose de carboximetilhidroxietila, carbômero, celulose de carboximetila sódica, polivinilpirrolidona, polimeros hidrofóbicos, ceras, gorduras, ácidos graxos de cadeia longa, álcoois graxos ou ésteres ou éteres correspondentes ou suas misturas e similares ou suas misturas.
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14/27 [052] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em que a liberação prolongada é alcançada por uso de revestimento de liberação modificada em múltiplas unidades de Capecitabina.
[053] De acordo com a presente invenção, o material de revestimento de liberação modificada pode incluir material de revestimento dependente de pH ou material de revestimento independente de pH ou sua mistura. O material de revestimento de liberação modificada pode estar presente na quantidade de 3% a 30% em peso de peso total de Capecitabina de liberação prolongada.
[054] De acordo com a presente invenção, o material de revestimento de liberação modificada pode incluir, mas não se limitando a, celuloses de alquila tais como, p.ex., celulose de etila, ou ésteres de celulose, tais como, p.ex., acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de celulose de hidroxilpropilmetila, ftalato de acetato de polivinila, polimetacrilato, copolímero de acrilato de etila e metacrilato de metila, copolimeros de metacrilato de amônio, copolimeros de ácido poliacrilico e poliacrilato e metacrilato, goma-laca, celulose de hidroxietila, celulose de hidroxipropila, celulose de hidroxipropilmetila, polivinilpirrolidona e similares ou suas misturas.
[055] Em outra modalidade, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica estável de Capecitabina, em que a referida composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em que a dissolução de Capecitabina a partir da
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15/27 referida composição é prolongada até 12 horas e em que a impureza total na referida composição farmacêutica é não mais do que 2% p/p após sujeição da referida composição farmacêutica a uma condição de armazenamento de 40 °C/RH a 75% durante um período de 2 meses.
[056] EXEMPLOS [057] A presente invenção foi descrita somente a título de exemplo, e é para ser reconhecido que modificações a ela residindo dentro do escopo e espírito das reivindicações anexas, e que seriam óbvias a um perito na técnica com base na divulgação aqui, são também consideradas como estando dentro do escopo desta invenção.
[058] EXEMPLO 1: Cápsula de liberação prolongada
compreendendo comprimidos de liberação imediata (IR) de
Capecitabina e comprimidos de liberação prolongada (ER) de
Capecitabina.
a) Composição de comprimidos de liberação
prolongada e liberação imediata
No . Sr. Ingredientes % P/P
comprimido ER comprimido IR
1 Capecitabina 60 a 70% 60 a 70%
2 Lactose anidra 2 a 8% 2 a 8%
3 Celulose microcristalina 4 a 10% 8 a 25%
4 Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps 1 a 6% 1 a 6%
5 Água purificada q. s. q. s.
6 Celulose de hidroxipropilmetila K 4M CR 10 a 40% -
7 Croscarmelose sódica - 2 a 6 %
8 Estearato de Magnésio 0,50 a 2% 0,50 a 2%
b) Enchimento de número predeterminado de comprimidos de liberação imediata e liberação prolongada em cápsula adequada.
[059] Processo para a preparação de cápsula de
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16/27 liberação prolongada:
a) Preparação de grânulo comum:
[060] Capecitabina, lactose anidra, celulose microcristalina, celulose de hidroxipropilmetila 6 cps foram peneiradas através de crivo apropriado e misturadas apropriadamente.
[061] Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps foi dissolvida em água purificada e usada para granular os materiais do passo 1.
[062] A massa úmida foi seca em secador.
[063] Os grânulos secos foram passados através de crivo apropriado.
[064] b) Preparação de comprimidos de liberação prolongada:
[065] Celulose de hidroxipropilmetila K 4M CR foi peneirada através de crivo apropriado e misturada apropriadamente com grânulos obtidos no passo 4.
[066] Estearato de magnésio foi peneirado através de crivo apropriado e misturado apropriadamente com materiais obtidos no passo 5.
[067] A combinação lubrifiçada do passo 6 foi comprimida usando ferramentas apropriadas para produzir comprimidos de liberação prolongada.
[068] c) Preparação de comprimidos de liberação imediata:
[069] Celulose microcristalina, Croscarmelose sódica foram peneiradas através de crivo apropriado e misturadas apropriadamente com grânulos obtidos no passo 4.
[070] Estearato de magnésio foi peneirado através de crivo apropriado e misturado apropriadamente com
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17/27 materiais obtidos no passo 8.
[071] A combinação lubrificada do passo 9 foi comprimida usando ferramentas apropriadas para produzir comprimidos de liberação prolongada.
[072] d) Preparação de cápsula de liberação prolongada [073] Número apropriado de comprimidos de liberação prolongada e liberação imediata foi cheio em cápsula de gelatina dura vazia.
[074] EXEMPLO 2: Cápsula de liberação prolongada compreendendo comprimidos de liberação imediata (IR) de Capecitabina e comprimidos de liberação prolongada (ER) de Capecitabina.
[075] a) Composição de comprimidos de liberação prolongada e liberação imediata
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18/27
No. Sr . Ingredientes 500 mg 150 mg
comprimido ER comprimido IR comprimido ER comprimido IR
Mistura a seco
1 Capecitabina 50 50 30 30
2 Lactose Anidra 4 4 2,4 2,4
3 Celulose Microcristalina 5 5 3 3
4 Celulose de Hidroxipropilmetila 6 cps 1,5 1,5 0, 9 0, 9
Solução aglutinante
5 Celulose de Hidroxipropilmetila 6 cp 1,5 1,5 0, 9 0, 9
6 Água Purificada q. S. q. S. q. s. q. s.
Combinação e Lubrificação
7 Celulose de Hidroxipropilmetila K 4M CR 12 — 7,2 —
8 Celulose microcristalina — 9 — 5,4
9 Croscarmelose Sódica — 3 — 1,8
10 Estearato de Magnésio 1 1 0, 6 0, 6
Peso total 75 75 45 45
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19/27 [076] b) Enchimento de número predeterminado de comprimidos de liberação imediata e liberação prolongada em cápsula adequada.
Força Comprimidos ER Comprimidos IR Invólucro da Cápsula
50 0 mg 8 Nos. de Comprimidos ER 2 Nos. de Comprimidos IR EHG Tamanho '00
150 mg 4 Nos. de Comprimidos ER 1 No. de Comprimido IR EHG Tamanho Oel
[077] Processo para a preparação de cápsula de liberação prolongada:
[078] A cápsula de liberação prolongada do exemplo 2 foi preparada pelo processo similar ao exemplo 1, i.e., do passo 1 ao passo 10.
[079] Números adequados de comprimidos foram cheios em invólucro da cápsula, i.e.f (a) para preparação de cápsula de 500 mg, 8 comprimidos ER e 2 comprimidos IR foram cheios na cápsula de gelatina dura vazia tamanho ' 00 e (b) para preparação de cápsula de 150 mg, 4 comprimidos ER e 1 comprimido IR foram cheios em cápsula de gelatina dura vazia ' Oel.
[080] EXEMPLO 3: Comprimido em bicamada
compreendendo camada de liberação imediata (IR) de
Capecitabina e camada de liberação prolongada (ER) de
Capecitabina.
No . Sr. Ingrediente % P/P
Camada I (camada ER)
Mistura a seco
1 Capecitabina 60 a 70%
2 Lactose anidra 2 a 8%
3 Celulose microcristalina 4 a 8%
4 Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps 1 a 3%
Aglutinante
5 Celulose de 1 a 3%
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20/27
No . Sr. Ingrediente % P/P
hidroxipropilmetila 6 cps
6 Água purificada q. s.
Combinação e lubrificação
7 Celulose de hidroxipropilmetila K 4M CR 10 a 30%
8 Estearato de magnésio 0,50 a 2%
Camada II (camada IR)
Mistura a seco
9 Capecitabina 30 a 40%
10 Lactose anidra 38 a 48%
11 Celulose microcristalina 2 a 6%
12 Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps 1 a 3%
Aglutinante
13 Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps 1 a 3%
14 Água purificada q. s.
Combinação e lubrificação
15 Celulose microcristalina 6 a 12%
16 Croscarmelose sódica 1 a 4%
17 Estearato de magnésio 0,50 a 2%
(081] Processo para a preparação de comprimido em bicamada:
a) Preparação de grânulo comum:
[082] Capecitabina, lactose anidra, celulose microcristalina, celulose de hidroxipropilmetila 6 cps foram peneiradas através de crivo apropriado e misturadas apropriadamente.
[083] Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps foi dissolvida em água purificada e usada para granular os materiais do passo 1.
[084] A massa úmida foi seca em secador.
[085] Os grânulos secos foram passados através de crivo apropriado.
[086] b) Preparação de camada I (camada ER):
[087] Celulose de hidroxipropilmetila K 4M CR foi peneirada através de crivo apropriado e misturada
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21/27 apropriadamente com grânulos obtidos no passo 4.
[088] Estearato de magnésio foi peneirado através de crivo apropriado e misturado apropriadamente com materiais obtidos no passo 5.
[089] A combinação lubrificada do passo 6 foi usada para a preparação da camada I (camada ER) usando máquina de compressão em bicamada para preparar comprimido em bicamada.
[090] c) Preparação de camada II (camada IR):
[091] Celulose microcristalina, Croscarmelose sódica foram peneiradas através de crivo apropriado e misturadas apropriadamente com grânulos obtidos no passo 4.
[092] Estearato de magnésio foi peneirado através de crivo apropriado e misturado apropriadamente com materiais obtidos no passo 8.
[093] A combinação lubrificada do passo 9 foi usada para a preparação de camada II (camada IR) usando máquina de compressão em bicamada para preparar comprimido em bicamada.
[094] EXEMPLO 4: Comprimido em bicamada compreendendo camada de liberação imediata (IR) de Capecitabina e camada de liberação prolongada (ER) de Capecitabina.
No . Sr. Ingrediente 50 0 mg mg/comp 150 mg mg/comp
Camada I (Camada ER)
Mistura a seco
1 Capecitabina 400 120
2 Lactose anidra 32 9, 6
3 Celulose microcristalina 40 12
4 Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps 12 3, 6
Aglutinante
5 Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps 12 3, 6
6 Água Purificada q. s. q. s.
Combinação e lubrificação
7 Celulose de 96 28,8
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22/27
No . Sr. Ingrediente 50 0 mg mg/comp 150 mg mg/comp
hidroxipropilmetila K 4M CR
8 Estearato de magnésio 8 2,4
Peso total de camada I (mg) 600 180
Camada II (camada IR)
Mistura a seco
9 Capecitabina 100 30
10 Lactose anidra 108 32,4
11 Celulose microcristalina 10 3
12 Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps 3 0, 9
Aglutinante
13 Celulose de hidroxipropilmetila 6 cps 3 0, 9
14 Água purificada q. s. q. s.
Combinação e lubrificação
15 Celulose microcristalina 18 5, 4
16 Croscarmelose sódica 6 1,8
17 Estearato de magnésio 2 0, 6
Peso total de camada II (mg) 250 75
Peso total (Camada I + Camada II) (mg) 850 255
[095] Processo para a preparação de comprimido em bicamada:
[096] O comprimido em bicamada do exemplo 4 foi preparado pelo processo similar ao exemplo 3.
[097] Exemplo 5: Cápsula de liberação prolongada compreendendo comprimidos de liberação imediata (IR) de Capecitabina e comprimidos de liberação prolongada (ER) de Capecitabina.
[098] a) Composição de comprimidos de liberação prolongada e liberação imediata
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23/27
No. Sr . Ingredientes 500 mg 150 mg
comprimido ER comprimido IR comprimido ER comprimido IR
Mistura a seco
1 Capecitabina 200,000 100,000 120,000 30,000
2 Lactose Anidra 20,000 10,000 12,000 3,000
3 Celulose Microcristalina 20,000 10,000 12,000 3,000
4 Celulose de Hidroxipropilmetila 6 cps 6, 000 3,000 3, 600 0, 900
Solução aglutinante
5 Celulose de Hidroxipropilmetila 6 cp 6, 000 3,000 3, 600 0, 900
6 Água Purificada q. s. q. s. q. s. q. s.
Combinação e Lubrificação
7 Celulose de Hidroxipropilmetila K 4M CR 44,000 — 26,400 —
8 Celulose microcristalina — 18,000 — 5,400
9 Croscarmelose Sódica — 4,000 — 1,200
10 Estearato de Magnésio 4,000 2,000 2,400 0, 600
Peso total 300,000 150,000 180,000 45,000
Petição 870190074195, de 02/08/2019, pág. 31/81
24/27 [099] b) Enchimento de número predeterminado de comprimidos de liberação imediata e liberação prolongada em cápsula adequada.
Força Comprimidos ER Comprimidos IR Invólucro da Cápsula Conteúdo liquido médio por cápsula (mg)
500 mg 2 Nos. de Comprimidos ER 1 Nos. de Comprimidos IR EHG Tamanho '00 300*2 + 150 = 750
150 mg 1 Nos. de Comprimidos ER 1 No. de Comprimido IR EHG Tamanho '0 180 + 45 = 225
[100] EHG = Gelatina dura vazia (cápsula) [101] Processo para a preparação de comprimido em bicamada:
[102] A cápsula de liberação prolongada do exemplo 5 foi preparada pelo processo similar ao exemplo 2.
[103] Resultados do estudo de dissolução do exemplo 2: O estudo de dissolução das cápsulas preparadas de acordo com o exemplo 2 foi levado a cabo em dispositivo de dissolução USP tipo II, usando 900 mL de Tampão de fosfato pH 6,8 como meio de dissolução a 37 °C e 50 RPM. Os resultados do estudo de dissolução obtidos são tabulados em baixo:
Tempo (Horas) % de Liberação de fármaco
Força 50 0 mg 150 mg
1 33 37
2 43 46
4 58 64
8 81 90
12 96 103
[104] Resultados do estudo de dissolução do exemplo 5: O estudo de dissolução das cápsulas preparadas de acordo com o exemplo 5 foi levado a cabo em dispositivo de dissolução USP tipo II, usando 900 mL de dois meios de
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25/27 dissolução diferentes, i.e.r (1) Tampão de fosfato pH 6,8 e (2) Tampão de acetato pH 4,5 a 37 °C e 50 RPM. Os resultados do estudo de dissolução obtidos são tabulados em baixo:
Tempo (Horas) % de Liberação de fármaco
Força 50 0 mg 150 mg
Meio de dissolução Tampão de fosfato pH 6, 8 Tampão de acetato pH 4,5 Tampão de fosfato pH 6, 8 Tampão de acetato pH 4,5
1 27 28 29 30
2 34 36 38 40
4 47 49 58 56
8 69 75 78 82
12 87 93 98 99
[105] Resultados do estudo de estabilidade do exemplo 5: O estudo de estabilidade das cápsulas preparadas de acordo com o exemplo 5 foi levado a cabo a 40 °C/RH a 75% durante 2 meses. Os resultados de estabilidade obtidos são como se segue.
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26/27
No. Sr . Teste Dados de estudo de estabilidade em 500 mg Dados de estudo de estabilidade em 150 mg
Inicial 1 M 2 M Inicial 1 M 2 M
Condição de estabilidade 40 °C/RH a 75% 40 °C/RH a 75%
1 Conteúdo liquido médio (mg) 750 745,4 752,6 227,1 226, 8 227,1
2 Perda após secagem 2,99% 2,30% 2,07% 1,79% 2,20% 2,27%
3 Ensaio 99,60% 99, 10 O 0 98,90% 101,50% 99,30% 98,90%
4 Substâncias Relacionadas
A (NMT 1,0%) 0,04% 0,14% 0,25% 0,05% 0,15% 0,29%
B (NMT 1,0%) 0,04% 0,03% 0,04% 0,04% 0,03% 0,04%
C (NMT 0,5%) BQL 0,02% 0,03% 0,01% 0,02% 0,03%
Impureza não especificada individual (NMT 0,1%) ND ND BQL ND ND BQL
Impurezas totais (NMT 2,0%) 0,08% 0,19% 0,32% 0,08% 0,20% 0,36%
5 Dissolução @ 12 hrs em Tampão de fosfato pH 6,8/900 mL/dispositivo de dissolução tipo 11/50 rpm
1 hrs 27% 29% 27% 29% 31% 31%
2 hrs 34% 37% 34% 38% 41% 40%
4 hrs 47% 50% 47% 58% 55% 54%
8 hrs 69% 69% 69% 78% 76% 75%
12 hrs 87% 87% 86% 98% 95% 91%
Petição 870190074195, de 02/08/2019, pág. 34/81
27/27 [106] ND = Não detectado, BQL = Abaixo do limite de quantificação [107] Substâncias Relacionadas - A, B, C são como mencionados/definidos em farmacopeias oficiais, i.e., USP 32 [108] Assim, uma composição farmacêutica de Capecitabina, em que a composição compreende Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, pode ser preparada de acordo com a presente invenção em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE CAPECITABINA, caracterizada por a composição compreender Capecitabina de liberação imediata e Capecitabina de liberação prolongada, em
    que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é ; prolongada até 12 horas. 2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição compreender 20% de Capecitabina como liberação imediata e 80% de Capecitabina como liberação prolongada do peso total de Capecitabina na composição. 3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a Capecitabina de liberação imediata ser suficiente para ; proporcionar dose de carga inicial • 4 . COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a Capecitabina de
    liberação prolongada proporcionar dissolução de Capecitabina a partir da composição até 12 horas.
    5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a Capecitabina de liberação imediata ser uma composição ou componente ou camada ou unidade compreendendo Capecitabina que libera a Capecitabina imediatamente.
    6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a Capecitabina de liberação prolongada ser uma composição ou componente ou camada ou unidade compreendendo Capecitabina que proporciona dissolução de Capecitabina até 12 horas.
    Petição 870190074195, de 02/08/2019, pág. 36/81
  2. 2/2
  3. 7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE CAPECITABINA, caracterizada por a composição compreender 20% de Capecitabina como liberação imediata e 80% de Capecitabina como liberação prolongada do peso total de Capecitabina na composição e em que a dissolução de Capecitabina a partir da referida composição é prolongada até 12 horas.
  4. 8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE CAPECITABINA, caracterizada por a impureza total na referida composição farmacêutica ser não mais do que 2% p/p após sujeição da referida composição farmacêutica a uma condição de armazenamento de 40 °C/RH a 75% durante um periodo de 2 meses.
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