KR20190139942A - 개선된 지속 방출형의 고도로 적재되는 약물 조성물 - Google Patents

개선된 지속 방출형의 고도로 적재되는 약물 조성물 Download PDF

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KR20190139942A
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carbomer
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릴리아나 에이. 미이네아
엘레나 에스. 드라가노우
케다르 브이. 치칼리카르
비크란트 브이. 차다와르
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루브리졸 어드밴스드 머티어리얼스, 인코포레이티드
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Abstract

개시된 기술은 증가된 안정성, 더 높은 약물 적재 가능성 및 적합한 약물 용해 특성을 제공하는 개선된 약물 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다. 조성물은 (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분; (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분; 및 (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 포함하고; 여기서 상기 약물 성분은 상기 조성물의 적어도 50중량%를 구성한다.

Description

개선된 지속 방출형의 고도로 적재되는 약물 조성물
증가된 안정성, 더 높은 약물 적재 가능성 및 적합한 약물 용해 특성을 제공하는 개선된 약물 조성물 및 이의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다.
약제학적 활성 화합물, 즉, 약물은 다수의 경로에 의해서 투여되기 위해서 제형화될 수 있다. 전형적으로, 적절한 경로는 치료될 질환, 약제학적 활성 물질의 화학적 및 물리적 특성 및 치료될 대상체에 좌우될 것이다. 적합한 약제학적 제형은 경구, 직장, 비강, 국소, 질 또는 비경구 투여용으로 설계되거나 또는 흡입법(inhalation) 또는 통기법(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태의 것을 포함한다.
정제(tablet), 및 특히 경구 투여용 정제는 제조자 및 환자 둘 다에게 몇몇 이점을 제공한다. 정제는 경제적으로 제조될 수 있으며, 편리하게 운송, 저장 및 분배된다. 환자는, 정확한 투여량으로 제조될 수 있고, 투여 및 휴대성이 용이한 투여 형태를 이용할 수 있다.
더 높은 농도의 약제학적 활성 물질을 가지면서 약물을 환자에게 효과적으로 전달하는 개선된 정제 조성물이 필요하다. 더 높은 농도는 여전히 동일한 투여량을 제공하는 더 작은 정제 크기를 가능하게 한다. 이는, 환제를 삼키기가 더 쉬워지도록 하여 만성 질환의 치료에서 환자 순응도 및 용량 요법의 더 양호한 관리를 개선시킨다. 그러나, 약제학적 활성 물질의 농도를 증가시키면 종종 조성물이 감소된 안정성 및/또는 불량한 용해 특성을 갖게 된다. 따라서, 더 높은 농도의 약제학적 활성 물질을 가지면서 약물을 환자에게 효과적으로 전달하고, 여기서 정제 조성물이 여전히 허용 가능한 안정성 및 용해 특성을 갖는, 개선된 정제 조성물이 필요하다.
개시된 기술은 증가된 안정성, 더 높은 약물 적재 가능성 및 적합한 약물 용해 특성을 제공하는 개선된 약물 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다.
개시된 기술은 (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분; (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분; 및 (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 포함하는 조성물을 제공하며; 여기서 약물 성분은 조성물의 적어도 50중량%를 구성한다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 약물 성분의 약물은 가수 분해된다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 상기 약물 성분의 약물은 (i) 에스테르 작용기, (ii) 락톤 작용기, (iii) 아미드 또는 아미드 관련 작용기, (iv) 반응성 질소 작용기 또는 (v) 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 상기 약물 성분의 약물은 하기를 포함한다: (i) 메틸페니데이트, 아스피린, 프로카인, 벤조카인, 피조스티그민, 테트라카인, N-메틸-도파, 스코폴라민, 메페리딘, 스테로이드 에스테르, 예컨대, 히드로코르티손 소듐 석시네이트, 및 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트, 석시닐콜린 클로라이드, 클로르페네신 카르바메이트, 카르메티졸, 시클로디손, 에스트라무스틴, 카르젤레신, 히드로코르티손 디소듐 포스페이트, 에코티오페이트 아이오다이드, 니트로글리세린, 니코란딜, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 또는 임의의 관련 화합물; (ii) 로바스타틴, 심바스타틴, 답토마이신, 필로카르핀, 달바스타틴, 와파린, 및 캄프토테신 또는 임의의 관련 화합물; (iii) 아세트아미드, 클로람페니콜, 인도메타신, 리도카인, 프라조신, 독사조신, 디부카인, 아세트아미노펜, 린코마이신, 설프아세트아미드, 모리치진, 아목시실린, 암피실린, 라타목세프, 벤질페니실린, 카베니실린, 페네티실린, 메티실린, 세펨계, 예컨대, 세팔로틴, 세파드록실, 세프라딘, 및 세포탁심, 세페핌, 세파클로르 또는 기타 페니실린계 및 세팔로스포린계 또는 임의의 관련 화합물; 레비티라세탐, 바비탈, 페노바비탈, 아모바비탈, 메타르비탈, 알란토인, 오비독심, 독소루비신, 토브라마이신, 또는 임의의 관련 화합물 내의 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질, 아미드 관련 작용기;(iv)벤조디아제핀계, 예컨대, 디아제팜, 옥사제팜, 니트라제팜, 클로르디아제폭시드, 트리아졸람, 옥사졸람, 플루타졸람, 할록사졸람, 클록사졸람 또는 이들의 임의의 조합물; 비구아니드계, 예컨대, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 또는 이들의 임의의 조합물; 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 비소프롤롤, 소탈롤, 아테놀롤, 설피린, 푸로세미드, 티아민 염산염, 디에틸프로피온, 미토마이신 C, 질류톤, 시펜린, 니트로푸란토인, 리팜피신, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 5-아자시티딘, 시타라빈, 또는 임의의 관련 화합물; 또는 (v) 이들의 임의의 조합물.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 약물 또는 약물 성분은 메트포르민을 포함한다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 지속 방출형(extended release) 성분은 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서 이들 지속 방출형 성분은 루브리졸 어드밴스트 머티리얼즈, 인크.(Lubrizol Advanced Materials, Inc.)로부터 상업적으로 입수 가능하고, 등록 상표 Carbopol® 하에 판매되는 카보머(즉, 가교된 폴리아크릴산 중합체) 및 이의 소수성으로 개질된 유도체, 예컨대, Carbopol 971P NF, Carbopol 71G NF, Carbopol 974P NF, 노베온(Noveon) AA-1 폴리카보필, Carbopol® 980NF 중합체, Carbopol® 940NF 중합체, Carbopol 5984 EP, Carbopol 981NF, Carbopol® Ultrez 10NF 중합체, Carbopol® Ultrez 21 중합체, Carbopol® 울트레즈 20 중합체, Carbopol® ETD 2020NF 중합체, 페물렌(Pemulen) TR1NF, 페물렌 TR2 NF 등이라고 지칭될 수 있다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 상기 완충 성분의 마그네슘 함유 완충제는 수산화마그네슘, 산화마그네슘 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 약물 성분은 조성물의 50 내지 85중량%를 구성한다. 개시된 기술은, 약물 조성물의 50 내지 85, 55 내지 85, 65 내지 85, 70 내지 85, 75 내지 85, 또는 80 내지 85중량%, 또는 약물 조성물의 심지어는 약 63, 67 또는 80중량%를 구성하는 약물 성분을 추가로 제공한다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 (a) 약물 성분은 약물 조성물의 50 내지 85중량%, 또는 심지어는 50 내지 85, 55 내지 85, 60 내지 85, 65 내지 85, 또는 70 내지 85중량%를 구성하고; (b) 지속 방출형 성분은 약물 조성물의 3 내지 40중량%, 또는 3 내지 40, 4 내지 25, 또는 5 내지 20중량%를 구성하고; (c) 완충 성분은 약물 조성물의 1 내지 20중량%, 또는 1 내지 20, 2 내지 10, 3 내지 7, 또는 4 내지 5중량%를 구성하고; 추가로 상기 조성물은 1종 이상의 추가 첨가제를 선택적으로 추가로 포함할 수 있다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 조성물은 강제 분해 시험 조건에 노출된 후 조성물 중의 낮은 수준의 불순물에 의해서 나타나는 바와 같이, 개선된 안정성을 갖고; 여기서 강제 분해 시험 조건은 조성물을 정제 형태로 60 내지 80℃ 및 75% 상대 습도에 5 또는 12일의 기간 동안 노출시키는 것을 포함하고; 여기서 상기 낮은 수준의 불순물은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해서 측정되어, 동일한 조성물이 상기 완충 성분 없이 시험되는 경우에 발견되는 불순물의 수준과 비교된 것이다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 조성물은 정제(1층, 2층 또는 다층 코팅되거나 코팅되지 않음), 캡슐, 과립, 비드 또는 수성 분산액의 투여 형태이다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 조성물은 4 내지 10, 또는 심지어는 4 내지 10, 5 내지 10, 4 내지 9, 5 내지 9, 4 내지 8, 또는 심지어는 5 내지 8의 pH 수준을 갖고, 여기서 pH 수준은 pH-미터를 사용하여 정제의 수성 분산액을 시험함으로써 측정되고;여기서 조성물은 강제 분해 후 1중량% 이하의 불순물 또는 심지어는 0 내지 1, 0.01 내지 1, 또는 0 내지 0.5, 또는 0.01 내지 0.5, 또는 0 내지 0.4, 또는 0.01 내지 0.4중량%의 불순물을 나타내고; 여기서 강제 분해는 조성물을 정제 형태로 60 내지 80℃ 및 75% 상대 습도에 5 또는 12일의 기간 동안 노출시키는 것을 포함하고; 여기서 불순물의 수준은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해서 측정된다.
일부 실시형태에서, 메트포르민 API에 대해서 본 명세서에 기술된 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 애질런트 1260 인피니티 쿼터너리 LC VL(Agilent 1260 Infinity Quaternary LC VL)(애질런트 테크놀로지스)을 사용하여 완결된다. 이동상은 90 부피의 완충액(pH 3.85)과 10 부피의 아세토니트릴의 혼합물이다. 이들 실시형태 중 일부에서, 크로마토그래피 조건은 하기 표에 나타낸 바와 같이 기술될 수 있다:
Figure pct00001
사용된 표준 용액은 하기와 같이 제조될 수 있다: 약 25 mg의 메트포르민 HCl API를 100 mL 부피 플라스크에서 정확하게 칭량하고, 60 mL의 희석제를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 초음파처리한다. 냉각시키고, 희석제로 부피를 구성한다. (표준 스톡 용액 250 ppm). 다음으로, 희석제를 사용하여 2 mL의 표준 스톡 용액을 20 mL로 희석한다. (표준 용액 (a) 25 ppm). 1 mL의 표준 용액 (a)을 희석제를 사용하여 100 mL로 희석한다(표준 용액 0.25 ppm).
시험 용액은 하기와 같이 제조될 수 있다: 500 mg의 메트포르민 HCl에 상응하는 약 625 mg의 분말 정제의 양을 정확하게 칭량하고, 100 mL 부피 플라스크로 옮기고, 60 mL의 희석제를 첨가하고, 간헐적으로 스월링(swirling)하면서 30분 동안 초음파처리하고, 실온까지 냉각시키고, 희석제를 사용하여 부피를 구성하고, 3500RPM에서 15분 동안 원심분리한다. 5 mL의 상청액을 희석제로 100 mL로 희석하고, 용액을 0.45 μm PVDF 밀리포어(Millipore) 막 시린지 필터를 사용하여 여과한다(250 ppm).
일부 실시형태에서, 레비티라세탐 API에 대해서 본 명세서에 기술된 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 애질런트 1260 인피니티 쿼터너리 LC VL(애질런트 테크놀로지스)을 사용하여 완결된다. 1 리터의 물 중의 1.4 g의 무수 이염기성 인산나트륨. 오쏘인산을 사용하여 pH 3.5로 조정한다. 완충액을 0.45 um 나일론 막 필터 페이퍼로 여과한다. 95 부피의 완충액과 5 부피의 아세토니트릴의 혼합물. 각각의 1 리터의 혼합물에, 1 g의 소듐 1-헥산설포네이트 일수화물을 첨가한다. 이들 실시형태 중 일부에서, 크로마토그래피 조건은 하기 표에 나타낸 바와 같이 기술될 수 있다:
Figure pct00002
사용된 표준 용액은 하기와 같이 제조될 수 있다: 약 250 mg의 레비티라세탐 HCl API를 100 mL 부피 플라스크에서 정확하게 칭량하고, 70 mL의 물을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 초음파처리한다. 냉각시키고, 물로 부피를 구성한다. (표준 스톡 용액 2500 ppm). 다음으로, 5 mL의 표준 용액 a를 물로 50 mL까지 희석하고(표준 용액 (a) 250 ppm), 추가로 5 mL의 표준 용액 (a)를 물로 100 mL까지 희석한다(표준 용액 12.5 ppm).
시험 용액은 하기와 같이 제조될 수 있다: 500 mg의 레비티라세탐에 상응하는 샘플의 양을 정확하게 칭량하고, 100 mL 부피 플라스크로 옮기고, 30 mL의 아세토니트릴을 첨가하고, 간헐적으로 스월링하면서 10분 동안 초음파처리하고, 10분 동안 진탕하고, 이것에 30 mL의 물을 첨가하고, 기계 진탕기를 사용하여 15분 동안 진탕한다. 실온까지 냉각시키고, 25 mL의 아세토니트릴을 부피 플라스크에 첨가하고, 물로 부피를 구성하고, 15분 동안 3500 RPM에서 원심분리하고, 먼저 5 mL의 여과액을 폐기함으로써 용액을 0.45 μm PVDF 밀리포어 막 시린지 필터로 여과한다. 5 mL의 여과액을 물로 10 mL로 희석한다(2500 ppm).
기술된 약물 조성물의 1개의 정제를 분쇄하고, 70 ml의 탈이온수를 첨가하여 정제 pH를 측정할 수 있다. 분산액을 15분 동안 초음파처리하고, 그 다음 부피를 탈이온수로 100 ml로 구성한다. 생성된 분산액의 pH를 pH 미터 메이크(meter make): 랩 인디아 모델(Lab India Model): PICO를 사용하여 실온에서 측정한다.
개시된 기술은 기술된 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 조성물은 1층 또는 다층일 수 있는 정제의 형태이고; 여기서 정제는 500 내지 1000 mg의 양으로 상기 약물의 투여량을 함유한다.
개시된 기술은 기술된 조성물의 제조 방법 및 기술된 조성물로 제조된 변형 방출형 정제를 추가로 제공하며, 여기서 상기 방법은 (I) (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분; (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분; 및 (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 조합하는 단계, 여기서 약물 성분은 조성물의 적어도 50중량%를 구성함; 및 (II) 직접 압착, 과립화 또는 이들의 조합을 사용하여 조성물을 정제로 형성하는 단계를 포함한다.
개시된 기술은 치료 유효량의 약물을 환자에게 투여하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 (I) (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분; (b)카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분; 및 (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 조합하는 단계, 여기서 약물 성분은 조성물의 적어도 50중량%를 구성함; 및 (II) 직접 압착, 과립화 또는 이들의 조합을 사용하여, 조성물을 정제로 형성하는 단계; 및 (III) 상기 정제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 바람직한 특징 및 실시형태가 비제한적인 예시로 하기에 기재될 것이다.
개시된 기술은 증가된 안정성, 더 높은 약물 적재 가능성 및 적합한 약물 용해 특성을 제공하는 개선된 약물 조성물 및 이의 제조 방법을 제공한다.
약물 조성물
본 명세서에 개시된 약물 조성물은 (a) 적어도 1종의 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분; (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 적어도 1종의 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분; 및 (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 포함한다. 조성물은 또한 약물 성분이 조성물의 적어도 50중량%를 구성하도록 제형화된다. 다른 실시형태에서 약물 성분에서, 약제학적 활성 화합물로서도 지칭될 수 있는 약물은 조성물의 적어도 50중량%를 구성한다. 추가의 다른 실시형태에서 약물 성분은 적어도 2종의 약물을 함유하며, 조성물 중에 존재하는 모든 약물의 조합된 양은 조성물의 적어도 50중량%를 구성한다.
추가의 다른 실시형태에서, 약물 성분(또는 약물 또는 약물들 그 자체)은 조성물의 50중량% 내지 85중량%를 구성한다.
일부 실시형태에서, 성분 (a)인 약물 성분은 약물 조성물의 50 중량% 내지 85중량%를 구성할 수 있다. 성분 (b)인 지속 방출형 성분은 약물 조성물의 3중량% 내지 40중량%를 구성할 수 있다. 성분 (c)인 완충 성분은 약물 조성물의 1중량% 내지 20중량%를 구성할 수 있다. 이들 실시형태 중 임의의 것에서, 조성물은 1종 이상의 추가 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
조성물은 다양한 형태로 사용될 수 있다. 그러나, 일부 실시형태에서, 조성물은 정제 형태이다. 더 추가의 실시형태에서 조성물은 경구 투여용으로 설계된 정제의 형태이다.
개시된 기술의 목적은 개선된 약물 조성물을 제공하는 것이며, 여기서 약물 조성물은 조성물의 안정성, 조성물의 활성 성분 적재 및 조성물의 용해 특성을 비롯한, 하나 이상의 특성의 허용 가능한 균형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 개시된 기술은 개선된 활성 성분 적재, 즉 활성 약제 또는 약물의 더 높은 농도를 갖는 약물 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 개시된 기술은 개선된 안정성을 갖는 약물 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 개시된 기술은 개선된 용해 특성을 갖는 약물 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 개시된 기술은 상기에 기술된 특성 중 하나 이상에서 개선을 갖고, 다른 특성을 손상시키지 않는 약물 조성물을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 개시된 기술은 조성물의 안정성을 손상시키지 않고, 조성물의 용해 특성을 손상시키지 않으면서 개선된 활성 성분 적재를 갖는 약물 조성물을 제공한다. 더 추가의 실시형태에서 개시된 조성물은 이들 특성 중 3가지 모두의 상업적으로 유용한 균형을 제공한다. 유용하고 효과적인 약물 조성물을 생성하는 방식에서 이러한 인자를 균형을 맞추는 것은 매우 어렵다. 높은 활성 성분 적재는 종종 조성물의 안정성 및/또는 조성물의 용해 특성에 부정적인 영향을 갖고, 그 역도 마찬가지이다. 이들 특성 모두의 더 양호한 균형을 제공하는 약물 조성물을 개발하는 것은 매우 유용한 조성물을 초래할 것이며, 이것이 개시된 기술의 목표이다.
약물 조성물의 안정성과 관련하여, 일부 실시형태에서, 이것은 시간이 지남에 따라 약물 조성물에서 형성되는 불순물의 수준을 측정함으로써 평가되며, 불순물 수준이 낮을수록 더 우수한 안정성을 나타낸다. 또한, 일부 실시형태에서, 약물 조성물은 약물 조성물의 분해를 가속화 및/또는 강제하도록 설계된 저장 조건에 노출되며, 이는 본 명세서에서 강제 분해 시험 조건이라고 지칭된다.
일부 실시형태에서, 강제 분해 시험 조건은 조성물을 정제 형태로 60 내지 80℃ 및 75% 상대 습도에 5 또는 12일의 기간 동안 노출시키는 것을 포함한다. 이어서 불순물의 수준을 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해서 측정하고, 하나 이상의 성분, 예컨대, 완충 성분의 부재를 제외하고는 동일한 조성물을 비롯한, 다른 조성물에서 발견되는 불순물의 수준과 비교한다. HPLC에 의해서 측정되는 경우, 불순물의 수준이 낮을수록 조성물의 안정성이 양호하다.
일부 실시형태에서, 개시된 기술은 특정 pH 수준을 갖는 약물 조성물을 포함한다. pH 수준은, 정제의 수성 분산액을 제조하고, 그 다음 pH-미터를 사용하여 생성된 용액의 pH를 측정함으로써 측정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 개시된 기술은 (상기에 기술된 바와 같은) HPLC에 의해서 측정되는 경우, (i) 4 내지 10, 또는 5 내지 10, 4 내지 9, 5 내지 9, 4 내지 8, 또는 심지어는 5 내지 8의 pH 수준; (ii) 조성물을 (상기에 기술된 바와 같은) 강제 분해 시험 조건에 노출한 후, 1중량% 이하의 불순물, 또는 심지어는 0중량% 내지 0.1중량%의 불순물, 최대 1중량%, 0.5중량%, 0.4중량%의 불순물의 불순물 수준을 갖는 약물 조성물을 포함한다.
개시된 기술은 또한 조성물이 정제 형태인 본 명세서에 기술된 약물 조성물 중 임의의 것을 제공한다. 일부 실시형태에서, 정제는 500 내지 1000 mg의 양의 약물 또는 약물들의 투여량을 함유한다.
본 명세서에 개시된 약물 조성물은 제어 방출형(controlled release) 약물 전달 시스템으로서 사용될 수 있고, 임의의 적합한 투여 형태로 형성될 수 있다. 이러한 형태는 1층 또는 다층 정제, 환제, 캡슐, 젤-탭, 과립, 비드 또는 이들의 1종 이상의 수성 분산액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 약물 조성물에 대해서 목적하는 투여 형태에 따라서, 다양한 제조 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 직접 압착, 습식 과립화, 롤러 압축, 핫-멜트 과립화, 유동층 과립화 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약물 조성물은 정제의 형태이다.
개시된 기술은 기술된 약물 조성물을 제공하며, 여기서 (a) 약물 성분은 약물 조성물의 50 내지 85중량%, 또는 심지어는 50 내지 85, 55 내지 85, 60 내지 85, 65 내지 85, 또는 70 내지 85중량%, 또는 심지어는 약 63, 67 또는 약물 조성물의 심지어는 80중량%를 구성하고; (b) 지속 방출형 성분은 약물 조성물의 3 내지 40중량%, 또는 3 내지 40, 4 내지 25, 또는 5 내지 20중량%를 구성하고; (c) 완충 성분은 약물 조성물의 1 내지 20중량%, 또는 1 내지 20, 2 내지 10, 3 내지 7, 또는 4 내지 5중량%를 구성하고; 추가로 상기 조성물은 1종 이상의 추가 첨가제를 선택적으로 추가로 포함할 수 있다.
약물 성분
성분 (a)인 약물 성분은 치료 유효량의 약물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약물 성분은 약물로 구성되고, 임의의 다른 물질 또는 성분을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 약물 성분은 2종 이상의 약물(및 때로는 단지 2종의 약물)로 구성되고, 임의의 다른 물질 또는 성분을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 약물 성분은 3종 이상의 약물(및 때로는 단지 3종의 약물)로 구성되고, 임의의 다른 물질 또는 성분을 포함하지 않는다.
본 명세서에 기술된 조성물에 유용한 약물은 과도하게 제한되지 않는다. 환자에게 투여될 수 있는 임의의 치료적으로 유용한 화합물이 본 명세서에 기술된 조성물에서 사용하기에 적합할 수 있다.
본 명세서에 기술된 일부 실시형태에서, 약물 성분에 존재하는 적어도 1종의 약물은 가수 분해된다. 다른 실시형태에서, 약물 성분에 존재하는 약물 모두는 가수 분해된다. 추가의 다른 실시형태에서, 약물 성분에 존재하는 적어도 1종의 약물은 가수 분해되고, 약물 성분에 존재하는 적어도 1종의 약물은 가수 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 약물 성분에 존재하는 약물 또는 약물들은 (i) 에스테르 작용기, (ii) 락톤 작용기, (iii) 아미드 또는 아미드 관련 작용기, (iv) 반응성 질소 작용기 또는 (v) 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 약물 성분의 약물은 하기 중 1종 이상을 포함한다: (i)메틸페니데이트, 아스피린, 프로카인, 벤조카인, 피조스티그민, 테트라카인, N-메틸-도파, 스코폴라민, 메페리딘, 스테로이드 에스테르, 예컨대, 히드로코르티손 소듐 석시네이트 및 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트, 석시닐콜린 클로라이드, 클로르페네신 카르바메이트, 카르메티졸, 시클로디손, 에스트라무스틴, 카르젤레신, 히드로코르티손 디소듐 포스페이트, 에코티오페이트 아이오다이드, 니트로글리세린, 니코란딜, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 또는 임의의 관련 화합물.
일부 실시형태에서, 상기 약물 성분의 약물은 하기 중 1종 이상을 포함한다: (ii) 로바스타틴, 심바스타틴, 답토마이신, 필로카르핀, 달바스타틴, 와파린, 및 캄프토테신 또는 임의의 관련 화합물.
일부 실시형태에서, 상기 약물 성분의 약물은 하기 중 1종 이상을 포함한다: (iii) 아세트아미드, 클로람페니콜, 인도메타신, 리도카인, 프라조신, 독사조신, 디부카인, 아세트아미노펜, 린코마이신, 설프아세트아미드, 모리치진, 아목시실린, 암피실린, 라타목세프, 벤질페니실린, 카베니실린, 페네티실린, 메티실린, 세펨계, 예컨대, 세팔로틴, 세파드록실, 세프라딘 및 세포탁심, 세페핌, 세파클로르 또는 기타 페니실린계 및 세팔로스포린계, 이들의 임의의 조합물; 레비티라세탐, 바비탈, 페노바비탈, 아모바비탈, 메타르비탈, 알란토인, 오비독심, 독소루비신, 토브라마이신 또는 임의의 다른 관련 화합물의 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질, 아미드 관련 작용기.
일부 실시형태에서, 상기 약물 성분의 약물은 하기 중 1종 이상을 포함한다: (iv) 벤조디아제핀, 예컨대, 디아제팜, 옥사제팜, 니트라제팜, 클로르디아제폭시드, 트리아졸람, 옥사졸람, 플루타졸람, 할록사졸람, 클록사졸람 또는 이들의 임의의 조합물; 비구아니드계, 예컨대, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 또는 이들의 임의의 조합물; 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 비소프롤롤, 소탈롤, 아테놀롤, 설피린, 푸로세미드, 티아민 염산염, 디에틸프로피온, 미토마이신 C, 질류톤, 시펜린, 니트로푸란토인, 리팜피신, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 5-아자시티딘, 시타라빈 또는 임의의 다른 관련 화합물.
상기에 열거된 약물의 임의의 조합물이 본 발명에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약물 성분은 메트포르민을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 약물 성분에서 유일한 약물은 메트포르민이다. 더 추가의 실시형태에서, 약물 성분은 메트포르민만으로 구성된다.
다른 실시형태에서, 약물 성분은 레비티라세탐을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 약물 성분에서 유일한 약물은 레비티라세탐이다. 더 추가의 실시형태에서, 약물 성분은 레비티라세탐만으로 구성된다.
더 다른 실시형태에서, 약물 성분은 메토프롤롤을 포함한다. 더 추가의 실시형태에서, 약물 성분에서 유일한 약물은 메토프롤롤이다. 더 추가의 실시형태에서, 약물 성분은 메토프롤롤만으로 구성된다.
지속 방출형 성분
본 명세서에 개시된 약물 조성물은 지속 방출형 성분을 포함한다. 지속 방출형 성분은 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함한다.
지속 방출형 성분은 1종 이상의 카보머, 1종 이상의 폴리카보필, 아크릴산과 알킬 아크릴레이트의 1종 이상의 공중합체, 또는 이들의 2종 이상의 조합물로부터 선택된 가교된 폴리아크릴산을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 폴리아크릴산 또는 아크릴산 중합체는 펜던트 카르복실산기 또는 폴리카르복실산의 무수물을 갖는 중합성 단량체를 높은 백분율로 갖는 다양한 중합체를 포함하기 위해서 사용된다. 이러한 화합물은 전문이 참고로 본 명세서에 포함된 미국 특허 제2,798,053호; 제3,915,921호; 제4,267,103호; 제5,288,814호; 및 제5,349,030호에 보다 상세하게 기술되어 있다. 용어 폴리아크릴산은 또한 다양한 단독중합체, 공중합체 및 인터중합체를 포함하기 위해서 사용되며, 여기서 반복 단위의 적어도 50 또는 75몰%는 펜던트 카르복실산기 또는 디카르복실산기의 무수물을 갖는다. 아크릴산은 폴리아크릴산을 형성하는 데 사용되는 가장 일반적인 1차 단량체이지만, 이 용어는 이에 제한되지 않고, 일반적으로 미국 특허 제5,349,030호에 기술된 바와 같은 카르복실 펜던트기 또는 디카르복실산의 무수물을 갖는 모든 알파-베타-불포화 단량체를 포함한다.
적합한 가교된 폴리아크릴산은 폴리카보필, 카보머, Carbopol® 중합체, Carbopol 단독중합체, Carbopol 공중합체, Carbopol 인터중합체, 아크릴산과 알킬 아크릴레이트의 공중합체, 또는 이들의 2종 이상의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. U.S.P. 약전 30 NF 25에서의 카보머 모노그래프에 기술된 약제학적 응용을 위해서 승인된 폴리아크릴산은 폴리알켄일 에테르로 가교된 폴리아크릴산이다.
일부 실시형태에서, 지속 방출형 성분은 Carbopol 971P NF, Carbopol 71G NF, Carbopol 974P NF 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 이들 카보머는 루브리졸 어드밴스트 머티리얼즈, 인크.(Lubrizol Advanced Materials, Inc., 미국 오하이오주 클리브랜드 소재)로부터 상업적으로 입수 가능하다.
완충 성분
본 명세서에 개시된 약물 조성물은 완충 성분을 포함한다. 완충 성분은 마그네슘 함유 완충제를 포함한다. 다른 완충제가 또한 일부 실시형태에 존재할 수 있지만, 개시된 기술은 마그네슘 함유 완충제의 존재를 필요로 한다. 일부 실시형태에서, 마그네슘 함유 완충제는 조성물에 존재하는 유일한 완충제이다.
일부 실시형태에서, 상기 완충 성분의 마그네슘 함유 완충제는 수산화마그네슘, 산화마그네슘 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 상기에 제공된 작용제를 비롯한, 마그네슘 함유 완충제는, 약물 조성물에, 다른 완충제를 사용하는 약물 조성물 및/또는 일부 다른 방식으로 본 명세서에 기술된 약물 조성물과 상이한 약물 조성물에서 발견되는 특성을 초과하게, 본 명세서에 기술된 이익을 제공한다는 것을 발견하였다.
추가 성분
본 명세서에 개시된 약물 조성물은, 상기에 기술된 성분에 더하여, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다.
유용한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 코팅제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 착색제, 붕해제, 가소제, 변형 방출제, 제어 방출제 등을 포함한다.
유용한 첨가제의 보다 구체적인 예는 하이프로멜로스 속도 제어 중합체, 예컨대, 컬러콘(Colorcon)으로부터 상업적으로 입수 가능한 HPMC K100M; 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 예컨대, 애쉬랜드(Ashland)로부터 상업적으로 입수 가능한 Blanose™ 7HFPH; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, FMC 바이오폴리머(FMC BioPolymer)로부터 상업적으로 입수 가능한 아비셀(Avicel) pH 101; 흡습성, 비정질 중합체, 예컨대, 애쉬랜드로부터 상업적으로 입수 가능한 PVP K-90; 친수성 퓸드 실리카, 예컨대, 에보닉 인더스트리즈(Evonik Industries)로부터 상업적으로 입수 가능한 Aerosil® 200; 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약물 조성물은 적어도 1종의 장용 중합체를 포함한다.
적합한 장용 중합체는 폴리아크릴레이트 공중합체, 예컨대, 메타크릴산 공중합체, USP/NF, 타입 A, B 또는 C(이것은 상표명 Eudragit® 하에 에보닉 인더스트리즈 아게(Evonik Industries AG)로부터 입수 가능함); 셀룰로스 유도체(예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 쉘락; 또는 이들의 2종 이상의 적합한 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 유용한 장용 중합체는 셀룰로스, 비닐 및 아크릴 중합체 유도체의 약제학적으로-허용 가능한 형태를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 중합체는 위액에 내성을 나타내지만, 장액에는 용이하게 용해되고, 투과된다. 장용 중합체 물질은 증가된 pH(약 5 초과의 pH)에서 이온화될 수 있는 산성 작용기를 함유하는 주로 약산이다. 위의 낮은 pH에서, 장용 중합체는 이온화되지 않고, 따라서 불용성이다. pH가 장관에서 증가함에 따라서, 장용 중합체에 존재하는 작용기는 이온화되고, 그 중합체는 장액 중에 용해된다.
방법
개시된 기술은 본 명세서에 기술된 약물 조성물 중 임의의 것의 제조 방법을 포함한다. 이러한 방법은 단계 (I) (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분; (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분; 및 (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 조합하는 단계를 포함한다. 상기에 제시된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 조성물은 또한 약물 성분이 조성물의 적어도 50중량%를 구성하도록 제형화된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소, 질 또는 비경구 투여용으로 설계된 형태이거나 또는 흡입법 또는 통기법에 의한 투여에 적합한 형태이다. 일부 실시형태에서, 약물 조성물은 정제의 형태이다. 개시된 기술은, 본 명세서에 기술된 약물 조성물 중 임의의 것으로부터 제조된, 정제를 비롯한, 그러한 형태로 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 단계 (I) (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분; (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분; 및 (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 조합하는 단계; 및 단계 (II) 직접 압착, 과립화 또는 이들의 조합을 사용하여 조성물을 정제로 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 직접 압착을 사용한다. 상기에 제시된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 조성물은 또한 약물 성분이 조성물의 적어도 50중량%를 구성하도록 제형화된다.
개시된 기술은 또한 치료 유효량의 약물을, 본 명세서에 기술된 약물 조성물 중 임의의 것에 의해서, 환자에게 투여하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 단계 (I) (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분; (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분; 및 (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 조합하는 단계; 단계 (II) 직접 압착, 과립화 또는 이들의 조합을 사용하여 조성물을 정제로 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 직접 압착; 및 단계 (III) 상기 정제를 상기 환자에게 투여하는 단계를 사용한다. 상기에 제시된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 조성물은 또한 약물 성분이 조성물의 적어도 50중량%를 구성하도록 제형화된다.
기술된 각각의 화학 성분의 양은 달리 제시되지 않는 한, 상업적인 물질에 통상적으로 존재할 수 있는 임의의 용매를 배제하고, 즉, 활성 화학 물질을 기준으로 제공된다. 그러나, 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에서 지칭되는 각각의 화학 물질 또는 조성물은 상업적인 등급의 물질인 것으로 해석되어야 하고, 이러한 물질은 이성질체, 부산물, 유도체 및 다른 이러한 물질을 함유할 수 있고, 이는 통상 상업적인 등급으로 존재하는 것으로 이해된다.
최종 제형의 성분이 초기에 첨가되는 것과 상이할 수 있도록, 상기에 기술된 물질 중 일부는 최종 제형에서 상호작용할 수 있다고 공지되어 있다. 예를 들어, 금속 이온은 다른 분자의 다른 산성 또는 음이온성 부위로 이동할 수 있다. 의도된 용도로 본 명세서에 기술된 기술의 조성물을 사용하여 형성된 생성물을 비롯한, 이에 의해서 형성된 생성물은 설명하기 쉽지 않을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 그러한 모든 변형 및 반응 생성물은 본 명세서에 기술된 기술의 범주 내에 포함되고; 본 명세서에 기술된 기술은 상기에 기술된 성분을 혼합함으로써 제조된 조성물을 포함한다.
실시예
본 명세서에 기술된 기술은 하기 비제한적 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
물질
다양한 약물 조성물을 제조하여 개시된 기술의 이점을 입증하였다.
각각의 실시예를 제조하기 위해서 사용된 방법은 다음과 같다: 메트포르민 HCl, HPMC 및 완충액을 40 메시를 통해서 스크리닝하고, Carbopol 971P NF 중합체의 2% w/w의 수성 분산액과 블렌딩하고, 과립화한다. 과립을 60℃에서 건조하고, 20 메시 체를 통해서 크기 분류하고, 과립외 성분(Carbopol 971P NF 및/또는 Carbopol 71G NF 중합체, 완충액, 콜로이드 이산화규소 및 스테르산 마그네슘)과 블렌딩하고, 블렌드를 정제로 압착한다.
완충제로서 탄산마그네슘을 사용하여 실시예의 군을 제조한다. 이러한 실시예의 제형을 하기에 요약하는데, 여기서 모든 양은 중량 백분율 기준이다.
Figure pct00003
완충제로서 수산화마그네슘을 사용하여 실시예의 또 다른 군을 제조한다. 이러한 실시예의 제형을 하기에 요약하는데, 여기서 모든 양은 중량 백분율 기준이다.
Figure pct00004
Figure pct00005
완충제로서 산화마그네슘을 사용하여 실시예의 또 다른 군을 제조한다. 이러한 실시예의 제형을 하기에 요약하는데, 여기서 모든 양은 중량 백분율 기준이다.
Figure pct00006
마그네슘을 함유하지 않는 완충제를 사용하여 실시예의 또 다른 군을 제조한다. 이러한 실시예의 제형을 하기에 요약하는데, 여기서 모든 양은 중량 백분율 기준이다.
Figure pct00007
Figure pct00008
본 명세서의 실시예 모두에서: HPMC K100M 및 HPMC K4M은 더 다우 케미컬 컴퍼니(The Dow Chemical Company)로부터 상업적으로 입수 가능한 하이프로멜로스 속도 제어 중합체이고; Blanose™ 7HFPH는 애쉬랜드로부터 상업적으로 입수 가능한 소듐 카르복시메틸셀룰로스이고; Carbopol® 971P NF 및 Carbopol® 71G NF는 루브리졸 어드밴스트 머티리얼즈, 인크.로부터 상업적으로 입수 가능한 가교된 폴리아크릴산 중합체이고; Avicel pH 101은 FMC 바이오폴리머로부터 상업적으로 입수 가능한 미세결정질 셀룰로스이고; PVP K-90은 애쉬랜드로부터 상업적으로 입수 가능한 흡습성의 비정질 중합체이고; Aerosil® 200은 에보닉 인더스트리즈로부터 상업적으로 입수 가능한 친수성 퓸드 실리카이고; Neusilin™ UFL2는 후지 케미컬 인더스트리즈 코., 엘티디.(Fuji Chemical Industries Co., Ltd.)로부터 상업적으로 입수 가능한 비정질 마그네슘 알루미노메타실리케이트이다.
이러한 실시예의 군을 강제 분해 시험 조건에 적용하는데, 여기서 각각의 실시예는 정제로 형성되고, 이어서 60 내지 80℃ 및 75% 상대 습도에서 5 또는 12일의 기간 동안 저장된다. 5일 또는 12일의 마지막에, 각각의 정제를 pH 수준 및 불순물 백분율에 대해서 시험한다. 각각의 샘플을 80℃ 및 75% RH 조건으로 제어되는 습도 챔버(이스펙 코퍼레이션 재팬(Espec Corporation Japan), 모델 LHU -113) 내의 개방 페트리 접시에서 5일 또는 12일 동안 노출시킨다. 하기 표 5에서의 첨가 모드는 실시예의 정제의 제조 동안 완충제의 첨가의 수단을 나타내었다.
이 시험의 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00009
결과는, 개시된 기술의 조성물이 약물 조성물에 중요한 특성(적은 불순물 및 양호한 물리적 안정성)의 더 양호한 균형을 제공한다는 것을 보여준다.
또한 상이한 활성제인 레비티라세탐을 사용한 추가 예가 제공된다. 이러한 실시예의 제형을 하기에 요약하는데, 여기서 모든 양은 중량 백분율 기준이다. 실시예 29 및 실시예 30의 성분을 정제화하였고, 실시예 31, 실시예 32 및 실시예 33은 분말 블렌드였다.
정제를 다음과 같이 제조하였다. 레비티라세탐, HPMC 및 수산화마그네슘을 40 메시 체를 통해서 스크리닝하고, Carbopol 971P NF 중합체의 2% w/w 수성 분산액과 블렌딩하고, 과립화한다. 과립을 60oC에서 건조하고, 20 메시 체를 통해서 크기 분류하고, 과립외 성분(Carbopol 971P NF 및 Carbopol 71G NF 중합체, 콜로이드 이산화규소 및 스테르산 마그네슘)과 블렌딩하였다. 실시예 29 및 실시예 30의 생성된 블렌드를 정제로 압착하였다.
Figure pct00010
이들 실시예를 제조하고, 이들을 상기에 기술된 강제 분해 조건에 12일의 기간 동안 노출한 것을 제외하고는 상기에 나타낸 바와 같이 시험한다. 이들 실시예의 결과를 하기 표에 제공한다.
Figure pct00011
레비티라세탐(API)의 블렌드를 표 8에 제시된 성분 세트로부터의 다양한 블렌드 비로 (주변 실온 및 상대 습도에서) 제조하였다. 블렌드를 강제 분해 시험에 적용하였는데, 여기서 각각의 블렌드의 샘플은 12일 동안 60℃ 및 75% 상대 습도(RH)(12일 노출) 및 30일 동안 40℃ 및 75% RH(30일 노출)에 저장되었다. 저장 기간 마지막에 각각의 샘플을 레비티라세탐산(레비티라세탐의 분해 생성물) 및 총 불순물에 대해서 분석하였다. 강제 분해 시험의 시작 시에, 각각의 샘플의 초기 분석을 수행하여 저장 안정성 시험 이전에 각각의 블렌드에 존재하는 레비티라세탐산 및 총 불순물의 기준양을 결정하였다. 레비티라세탐산 및 총 불순물의 양을 상기에 본 명세서에 기술된 바와 같은 HPLC에 의해서 측정하였다.
실시예 34 내지 실시예 37은 개시된 기술의 필수 성분 중 1종 이상이 없는 다양한 블렌드를 나타낸다.
Figure pct00012
레비티라세탐(API)의 블렌드를 표 9에 제시된 성분 세트로부터의 다양한 블렌드 비로 (주변 실온 및 RH에서) 제조하였다. 블렌드 각각의 샘플을 40℃ 및 75% RH에서 1개월의 기간 동안 가속 분해 시험에 적용하였다. 저장 기간 마지막에, 샘플을 상기에 제시된 방법을 사용하여 레비티라세탐산 및 총 불순물에 대해서 분석하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
레비티라세탐(API)의 블렌드를 상기 표 10에 제시된 성분 세트로부터의 다양한 블렌드 비로 (주변 실온 및 RH에서) 제조하였다. 블렌드를 타정하고, 정제를 40℃ 및 75% RH에서 1개월의 기간 동안 가속 분해 시험에 적용하였다. 저장 기간 마지막에, 정제 샘플을 상기에 제시된 방법을 사용하여 레비티라세탐산 및 총 불순물에 대해서 분석하였다.
특히 상기 열거되었는지 여부에 관계없이, 이로부터 우선권이 주장되는 임의의 선행 출원을 포함하는 상기 언급된 각각의 문헌은, 참조로서 인용된다. 임의의 문헌에 대한 언급은, 이러한 문헌이 선행 기술로서 자격을 갖추거나 임의의 관할권 내 당업자의 일반 지식을 구성한다는 인정이 아니다. 실시예에서 또는 달리 명백하게 지시되는 곳을 제외하고는, 본 설명에서 물질의 양, 반응 조건, 분자량, 탄소 원자의 수 등을 명시하는 모든 수치 양은 단어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 본 명세서에 제시된 상한 및 하한의 양, 범위 및 비율 한계는 독립적으로 조합될 수 있다고 이해되어야 한다. 유사하게, 본 명세서에 기술된 기술의 각각의 요소에 대한 범위 및 양은, 임의의 다른 요소에 대한 범위 또는 양과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비롯한", "함유하는" 또는 "를 특징으로 하는"과 동의어인 과도적 용어 "포함하는"은, 포괄적이거나 개방적이며, 부가적인 미인용된 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다. 하지만, 본 명세서에서 "포함하는"의 각각의 인용에서, 상기 용어는 또한, 대안적인 실시형태로서, 구 "로 본질적으로 이루어지는" 및 "로 이루어지는"을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 "로 이루어지는"은 명시되지 않은 임의의 요소 또는 단계를 배제하고, "로 본질적으로 이루어지는"은 고려 중인 조성물 또는 방법의 기본 및 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 부가적인 미인용된 요소 또는 단계의 포함을 허용한다. 즉, "로 본질적으로 이루어지는"은, 고려 하의 조성물의 기본적인 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 주지 않는 물질의 포함을 허용한다.
특정 대표적인 실시형태 및 세부사항이 본 명세서에 기술된 본 기술을 예시하기 위해 제시되었지만, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기술된 기술의 범주는 하기 청구범위에 의해서만 제한되어야 한다.

Claims (16)

  1. 조성물로서,
    (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분;
    (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형(extended release) 성분; 및
    (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 포함하고;
    상기 약물 성분은 당해 조성물의 적어도 50중량%를 구성하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물 성분의 상기 약물은 가수 분해되는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물 성분의 상기 약물은 (i) 에스테르 작용기, (ii) 락톤 작용기, (iii) 아미드 또는 아미드 관련 작용기, (iv) 반응성 질소 작용기 또는 (v) 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 성분의 상기 약물은
    (i) 메틸페니데이트, 아스피린, 프로카인, 벤조카인, 피조스티그민, 테트라카인, N-메틸-도파, 스코폴라민, 메페리딘, 스테로이드 에스테르, 예컨대, 히드로코르티손 소듐 석시네이트 및 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트, 석시닐콜린 클로라이드, 클로르페네신 카르바메이트, 카르메티졸, 시클로디손, 에스트라무스틴, 카르젤레신, 히드로코르티손 디소듐 포스페이트, 에코티오페이트 아이오다이드, 니트로글리세린, 니코란딜, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민 또는 임의의 관련 화합물;
    (ii) 로바스타틴, 심바스타틴, 답토마이신, 필로카르핀, 달바스타틴, 와파린 및 캄프토테신 또는 임의의 관련 화합물;
    (iii) 아세트아미드, 클로람페니콜, 인도메타신, 리도카인, 프라조신, 독사조신, 디부카인, 아세트아미노펜, 린코마이신, 설프아세트아미드, 모리치진, 아목시실린, 암피실린, 라타목세프, 벤질페니실린, 카베니실린, 페네티실린, 메티실린, 세펨계, 예컨대, 세팔로틴, 세파드록실, 세프라딘 및 세포탁심, 세페핌, 세파클로르 또는 기타 페니실린계 및 세팔로스포린계 또는 이들의 임의의 조합물; 레비티라세탐, 바비탈, 페노바비탈, 아모바비탈, 메타르비탈, 알란토인, 오비독심, 독소루비신, 토브라마이신 또는 임의의 관련 화합물 내의 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질, 아미드 관련 작용기;
    (iv) 벤조디아제핀계, 예컨대, 디아제팜, 옥사제팜, 니트라제팜, 클로르디아제폭시드, 트리아졸람, 옥사졸람, 플루타졸람, 할록사졸람, 클록사졸람 또는 이들의 임의의 조합물; 비구아니드계, 예컨대, 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 또는 이들의 임의의 조합물; 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 비소프롤롤, 소탈롤, 아테놀롤, 설피린, 푸로세미드, 티아민 염산염, 디에틸프로피온, 미토마이신 C, 질류톤, 시펜린, 니트로푸란토인, 리팜피신, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 5-아자시티딘, 시타라빈, 또는 임의의 관련 화합물;
    (v) 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 성분의 상기 약물은 메트포르민, 레비티라세탐, 메토프롤롤 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지속 방출형 성분은 Carbopol® 971P NF, Carbopol® 71G NF, Carbopol® 974P NF 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충 성분의 상기 마그네슘 함유 완충제는 수산화마그네슘, 산화마그네슘 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 성분은 당해 조성물의 50% 내지 85중량%를 구성하는, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 약물 성분은 약물 조성물의 50중량% 내지 85중량%를 구성하고;
    (b) 상기 지속 방출형 성분은 약물 조성물의 3중량% 내지 40중량%를 구성하고;
    (c) 상기 완충 성분은 약물 조성물의 1중량% 내지 20중량%를 구성하고;
    당해 조성물이 선택적으로 1종 이상의 추가 첨가제를 더 포함할 수 있는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 조성물이 강제 분해(forced degradation) 시험 조건에 노출된 후 당해 조성물 중의 낮은 수준의 불순물에 의해서 나타나는 바와 같이, 개선된 안정성을 가지며;
    상기 강제 분해 시험 조건은 당해 조성물을 정제 형태로 60 내지 80℃ 및 75% 상대 습도에 5 또는 12일의 기간 동안 노출시키는 것을 포함하고;
    상기 낮은 수준의 불순물은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해서 측정되어, 동일한 조성물이 상기 완충 성분 없이 시험되는 경우에 발견되는 불순물의 수준과 비교된 것인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 조성물이 경구, 직장, 비강, 국소, 질 또는 비경구 투여용으로 설계된 형태이거나 또는 흡입법(inhalation) 또는 통기법(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 조성물은 4 내지 10의 pH 수준을 가지며;
    상기 pH 수준은 pH-미터를 사용하여 상기 정제의 수성 분산액을 제조함으로써 측정되고; 그리고
    당해 조성물은 강제 분해 후 1중량% 이하의 불순물을 나타내며;
    상기 강제 분해는 조성물을 정제 형태로 60 내지 80℃ 및 75% 상대 습도에 5 또는 12일의 기간 동안 노출시키는 것을 포함하고; 상기 불순물의 수준은 고성능 액체 크로마토그래피 분석에 의해서 측정되는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 당해 조성물이 정제, 캡슐, 과립, 비드 또는 수성 분산액의 형태인, 조성물.
  14. 변형 방출형(modified release) 정제의 제조 방법으로서,
    I. (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분과,
    (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분과,
    (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 조합하는 단계, 여기서 상기 약물 성분은 조성물의 적어도 50중량%를 구성함; 및
    II. 직접 압착, 과립화 또는 이들의 조합을 사용하여, 상기 조성물을 정제로 형성하는 단계를 포함하는, 변형 방출형 정제의 제조 방법.
  15. 치료 유효량의 약물을 환자에게 투여하는 방법으로서,
    I. (a) 치료 유효량의 약물을 포함하는 약물 성분과,
    (b) 카보머 단독중합체, 카보머 공중합체, 카보머 인터중합체, 폴리카보필 또는 이들의 혼합물인 가교된 폴리아크릴산 중합체를 포함하는 지속 방출형 성분과,
    (c) 마그네슘 함유 완충제를 포함하는 완충 성분을 조합하는 단계, 여기서 상기 약물 성분은 조성물의 적어도 50중량%를 구성함;
    II. 직접 압착, 과립화 또는 이들의 조합을 사용하여, 상기 조성물을 정제로 형성하는 단계; 및
    III. 상기 정제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 유효량의 약물을 환자에게 투여하는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 완충 성분은 상기 약물 조성물의 1% 내지 20중량%를 구성하는, 방법.
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