CN110709068B - 改进的缓释高负荷药物组合物 - Google Patents
改进的缓释高负荷药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110709068B CN110709068B CN201880034506.0A CN201880034506A CN110709068B CN 110709068 B CN110709068 B CN 110709068B CN 201880034506 A CN201880034506 A CN 201880034506A CN 110709068 B CN110709068 B CN 110709068B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- weight
- carbomer
- pharmaceutical ingredient
- pharmaceutical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 139
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 58
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 53
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 37
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 23
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 claims description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 14
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 claims description 13
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 8
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 8
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 claims description 5
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 claims description 5
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 claims description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 43
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 9
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 37
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- -1 drugs Chemical class 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 8
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 7
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IODGAONBTQRGGG-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)N1CCCC1=O IODGAONBTQRGGG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 3
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 3
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 3
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 3
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 3
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 3
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 3
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 3
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 3
- VCCZBYPHZRWKFY-XIKOKIGWSA-N oxazolam Chemical compound C1([C@]23C4=CC(Cl)=CC=C4NC(=O)CN2C[C@H](O3)C)=CC=CC=C1 VCCZBYPHZRWKFY-XIKOKIGWSA-N 0.000 description 3
- 229950006124 oxazolam Drugs 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 3
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 3
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 3
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 3
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000344 thiamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 235000019190 thiamine hydrochloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011747 thiamine hydrochloride Substances 0.000 description 3
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 3
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 3
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 3
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 3
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 3
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N (S)-atropine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 2
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonate;(4-methyl-1-oxo-1-phenylmethoxypentan-2-yl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC(C)CC(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QTQGHKVYLQBJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 2
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- 229960004878 chlorphenesin carbamate Drugs 0.000 description 2
- SKPLBLUECSEIFO-UHFFFAOYSA-N chlorphenesin carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SKPLBLUECSEIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003932 cloxazolam Drugs 0.000 description 2
- ZIXNZOBDFKSQTC-UHFFFAOYSA-N cloxazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN2CCOC21C1=CC=CC=C1Cl ZIXNZOBDFKSQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960001401 hydrocortisone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 description 2
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 2
- IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N methylprednisolone succinate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)CC[C@H]21 IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 2
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 2
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 2
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 2
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- BAMYJYAJTQULAM-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methyl-1-phenylbutan-1-one Chemical compound CCC(C)(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BAMYJYAJTQULAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKXKIBYHWRLOJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCO JVKXKIBYHWRLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCLWEYIBFOLMEM-AGIMVQGUSA-N 4,5-dihydrocortisone Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 YCLWEYIBFOLMEM-AGIMVQGUSA-N 0.000 description 1
- SJPSPCODIPFASV-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-phenylphenanthridin-5-ium-3,8-diamine;iodide Chemical compound [I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 SJPSPCODIPFASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- RFVOIBFBFJXBMP-VGMFFHCQSA-N CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 Chemical compound CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 RFVOIBFBFJXBMP-VGMFFHCQSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- IPOBOOXFSRWSHL-UHFFFAOYSA-N Cibenzoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C=2C=CC=CC=2)CC1C1=NCCN1 IPOBOOXFSRWSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005790 Fosetyl Substances 0.000 description 1
- XDKCGKQHVBOOHC-UHFFFAOYSA-N Haloxazolam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1(C2=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C2)N2CCO1 XDKCGKQHVBOOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZIWDCLHLOADPK-UHFFFAOYSA-N N-methyldopa Chemical compound CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QZIWDCLHLOADPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004757 cibenzoline Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- VUERQRKTYBIULR-UHFFFAOYSA-N fosetyl Chemical compound CCOP(O)=O VUERQRKTYBIULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229950002502 haloxazolam Drugs 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910002011 hydrophilic fumed silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002640 nordazepam Drugs 0.000 description 1
- AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N nordazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 AKPLHCDWDRPJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960004429 obidoxime Drugs 0.000 description 1
- HIGRLDNHDGYWQJ-UHFFFAOYSA-P obidoxime Chemical compound C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 HIGRLDNHDGYWQJ-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- CLCGFJYKZGFGSQ-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O CLCGFJYKZGFGSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Abstract
本文所公开的技术提供了改进的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物提供增加的稳定性、更高的载药量和合适的药物溶解特性。该组合物包括：(a)药物成分，其包含治疗有效量的药物；(b)包含交联聚丙烯酸聚合物的缓释成分，该交联聚丙烯酸聚合物为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；以及(c)缓冲成分，其包含含镁缓冲剂；其中该药物成分占组合物的重量的至少50％。
Description
技术领域
本文提供了改进的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物提供增加的稳定性、更高的载药量和合适的药物溶解特性。
背景技术
药物活性化合物，即药物，可以被配制以便用于通过多种途径给药。通常，合适的途径将取决于所治疗的疾病、药物活性物质的化学和物理性质以及被治疗的受试者。合适的药物制剂包括那些被设计用于口服、直肠、鼻腔、局部、阴道或肠胃外给药或采取适于通过吸入或吹入给药的形式的药物制剂。
片剂，尤其是用于口服的片剂，对制造商和患者均具有若干优点。片剂可以经济地制造并且可以方便地运输、储存和分配。患者可以利用剂型，所述剂型可以精确的剂量生产并且易于给药和携带。
需要改进的片剂组合物，其可有效地将药物递送给患者，同时具有较高浓度的药物活性物质。较高的浓度允许较小的片剂尺寸，但仍提供相同的剂量。这使药丸易于吞咽，从而改善了患者的依从性，并改善了慢性疾病治疗中的剂量管理。但是，增加药物活性物质的浓度通常会使组合物的稳定性降低和/或溶解性差。因此，需要改进的片剂组合物，所述片剂组合物有效地将药物递送给患者，同时具有较高浓度的药物活性物质，其中所述片剂组合物仍具有可接受的稳定性和溶解性。
发明内容
所公开的技术提供了改进的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物提供增加的稳定性、更高的载药量和合适的药物溶解特性。
所公开的技术提供了一种组合物，包括：(a)药物成分，其包含治疗有效量的药物；(b)包含交联的聚丙烯酸聚合物的缓释成分，所述交联的聚丙烯酸聚合物为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；和(c)缓冲成分，其包含含镁的缓冲剂；其中所述药物成分占组合物的重量的至少50％。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物成分的药物会被水解降解。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物成分的药物包含(i)酯官能团，(ii)内酯官能团，(iii)酰胺或酰胺相关的官能团，(iv)反应性氮官能团或(v)其任何组合。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物成分的药物包括：(i)哌醋甲酯(Methylphenidate)、阿司匹林(Aspirin)、普鲁卡因(Procaine)、苯佐卡因(Benzocaine)、毒扁豆碱(Physostigmine)、四卡因(Tetracaine)、N-甲基-多巴(N-methyl-dopa)、莨菪碱(Scopolamine)、哌替啶(Meperidine)、类固醇酯，例如氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)和甲基强的松龙琥珀酸钠(methylprednisolonesodium succinate)、氯化琥珀酰胆碱(succinylcholine chloride)、氯苯甘醚氨基甲酸酯(chlorphenesin carbamate)、卡美唑(carmethizole)、甲基二磺酸乙二醇脂(cyclodisone)、雌莫司汀(Estramustine)、卡折来新(Carzelesin)、氢化可的松磷酸二钠(hydrocortisone disodium phosphate)、碘乙膦硫胆碱(echothiophate Iodide)、硝酸甘油(nitroglycerin)、尼可地尔(nicorandil)、磷脂酰胆碱(Phosphatidylcholine)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine)或任何相关化合物；(ii)洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、达托霉素(Daptomycin)、毛果芸香碱(Pilocarpine)、达伐他汀(Dalvastatin)、华法林(Warfarin)、喜树碱(camptothecin)或任何相关化合物；(iii)乙酰胺、氯霉素、吲哚美辛(Indomethacin)、利多卡因(Lidocaine)、哌唑嗪(Prazosin)、多沙唑嗪(Doxazosin)、地布卡因(Dibucaine)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、林可霉素(lincomycin)、磺胺乙酰胺(sulfacetamide)、莫雷西嗪(moricizin)、阿莫西林、氨苄青霉素、拉氧头孢(Latamoxef)、苄青霉素(benzylpenicillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、非奈西林(phenethicillin)、甲氧西林(methicillin)、头孢烯(cephems)例如头孢菌素(cephalothin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢拉定(cephradine)和头孢噻肟头孢吡肟(cefotaxime Cefepime)、头孢克洛(Cefaclor)或其它青霉素和头孢菌素(cephalospoins)的任何组合；肽，多肽和蛋白质，左乙拉西坦(levetiracetam)、巴比妥(barbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、异戊巴比妥(amobarbital)、美沙比妥(metharbital)、尿囊素、奥比多肟(Obidoxime)、阿霉素(Doxorubicin)、妥布霉素(Tobramycin)或任何相关化合物中的酰胺相关的官能团；(iv)苯二氮卓类(Benzodiazepines)，例如地西泮(diazepam)、去甲羟基安定(oxazepam)、硝基安定(nitrazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、三唑仑(Triazolam)、恶唑仑(oxazolam)、氟他唑仑(flutazolam)、卤恶唑仑(haloxazolam)、氯恶唑仑(cloxazolam)或其任何组合；双胍类，例如二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁双胍(buformin)或其任何组合；美托洛尔(metoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、比索洛尔(bisoprolol)、索他洛尔(sotalol)、阿替洛尔(atenolol)、舒尔必宁(sulpyrine)、呋塞米(furosemide)、盐酸硫胺素(thiamine hydrochloride)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、丝裂霉素C、齐留通(zileuton)、西苯唑啉(cifenline)、硝基呋喃妥因(Nitrofurantoin)、利福平(rifampicin)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷(cytarabine)或任何相关化合物；(v)其任何组合。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物或所述药物成分包括二甲双胍。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述缓释成分包括交联的聚丙烯酸聚合物，其可为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物。在一些实施例中，这些缓释成分可以被称为卡波姆(即交联的聚丙烯酸聚合物)及其疏水改性的衍生物，以注册商标
出售，例如可从路博润先进材料公司(LubrizolAdvanced Materials，Inc)购买的Carbopol 971P NF、Carbopol 71G NF、Carbopol 974PNF、NoveonAA-1聚卡波非、
980NF聚合物、
940NF聚合物、Carbopol5984EP、Carbopol 981NF、
Ultrez 10NF聚合物、
Ultrez 21聚合物、
Ultrez 20聚合物、
ETD 2020NF聚合物、Pemulen TR1NF、Pemulen TR2 NF等。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述缓冲成分的含镁缓冲剂包括氢氧化镁、氧化镁或其任何组合。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述药物成分占所述组合物的重量的50至85％。所公开的技术进一步提供了药物成分，其占药物组合物的重量的50至85％、55至85％、65至85％、70至85％、75至85％或80至85％，或甚至占药物组合物的重量的63％、67％或80％。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中：(a)所述药物成分占所述药物组合物的重量的50％至85％；或甚至占其重量的50至85％、55至85％、60至85％、65至85％或70至85％；(b)所述缓释成分占所述药物组合物的重量的3％至40％，或3至40％、4至25％或5至20％；(c)所述缓冲成分占所述药物组合物的重量的1％至20％，或1至20％、2至10％、3至7％或4至5％；以及另外其中所述组合物可任选地进一步包含一种或多种其它的添加剂。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中通过暴露于强制降解测试条件后组合物中较低水平的杂质所表明，所述组合物具有改进的稳定性；其中所述强制降解测试条件包括将片剂形式的组合物暴露于60至80℃和75％的相对湿度下5或12天；以及其中所述较低水平的杂质通过高压液相色谱法(HPLC)分析来测量，并且与在没有所述缓冲成分的情况下测试相同组合物时所发现的杂质水平进行比较。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述组合物的剂型为片剂(单层、双层或多层、包衣或无包衣的)、胶囊剂、颗粒剂、珠剂或水分散体。
所公开的技术进一步提供了所描述的组合物，其中所述组合物的pH值为4到10，或甚至4到10、5到10、4到9、5到9、4到8或甚至5到8，其中所述pH值是通过使用pH计测试片剂的水分散体来测量的；其中所述组合物在强制降解后表现出不超过1重量％的杂质，或甚至0至1重量％，0.01至1重量％，或0至0.5重量％，或0.01至0.5重量％，或0至0.4重量％，或0.01至0.4重量％；其中强制降解包括将片剂形式的组合物暴露于60至80℃和75％的相对湿度下5或12天；其中杂质水平是通过高效液相色谱(HPLC)分析法测量的。
在一些实施例中，本文所述的用于二甲双胍API的高压液相色谱(HPLC)分析是使用安捷伦1260Infinity Quaternary LC VL(安捷伦科技)完成的。流动相是90体积缓冲溶液(pH 3.85)和10体积乙腈的混合物。在这些实施例中的一些中，色谱条件可以描述为如下表所示：
| HPLC | 安捷伦1260 Infinity Quaternary LC VL(安捷伦科技) |
| 柱 | Inertsil ODS 3 C<sub>18</sub>(25cm x 4.6mm)5μm或等效 |
| 波长 | 218纳米 |
| 检测器 | 二极管阵列检测器 |
| 流量 | 1.0毫升/分钟 |
| 注射量 | 20微升 |
| 盐酸二甲双胍的保留时间 | 约10.0分钟 |
| 测试溶液的运行时间 | 30.0分钟 |
| 标准溶液的运行时间 | 15.0分钟 |
| 稀释剂 | 水∶乙腈(975∶25) |
可以如下制备使用的标准溶液：在100毫升容量瓶中准确称取约25毫克盐酸二甲双胍API，加入60毫升稀释剂并超声处理直至完全溶解。冷却并用稀释剂补足体积。(标准储备溶液为250ppm)。接下来，用稀释剂将2毫升标准储备溶液稀释至20毫升。(标准溶液(a)25ppm)。用稀释剂将1毫升标准溶液(a)稀释至100毫升(标准溶液0.25ppm)。
可以如下制备测试溶液：准确称取一定量的粉状片剂，约625毫克相当于500毫克盐酸二甲双胍，转移到100毫升容量瓶中，加入60毫升稀释剂并在间歇涡旋下超声处理30分钟，冷却至室温下，用稀释剂补足体积并在3500RPM下离心15分钟。用稀释剂将5毫升上清液稀释至100毫升，然后用0.45μm PVDF Millipore膜注射器式过滤器过滤溶液(250ppm)。
在一些实施例中，用于左乙拉西坦API的本文所述的高压液相色谱(HPLC)分析是使用安捷伦1260Infinity Quaternary LC VL(安捷伦科技)完成的。在1升水中加入1.4克无水磷酸二氢钠。用正磷酸调节至pH 3.5。用0.45um尼龙膜滤纸过滤缓冲液。混合95体积的缓冲溶液和5体积的乙腈。向每1升混合物中加入1克1-己烷磺酸钠一水合物。在这些实施例中的一些中，色谱条件可以描述为如下表所示：
可以如下制备使用的标准溶液：在100毫升容量瓶中准确称量约250毫克左乙拉西坦API，加入70毫升水并超声处理直至完全溶解。冷却并用水补足体积。(标准储备溶液2500ppm)。接下来，用水将5毫升标准溶液(a)稀释至50毫升(标准溶液(a)250ppm)，再用水将5毫升标准溶液(a)稀释至100毫升(标准溶液12.5ppm)。
可以如下制备测试溶液：准确称量相当于500毫克左乙拉西坦的样品量，转移到100毫升容量瓶中，加入30毫升乙腈，并在间歇涡旋下超声处理10分钟并摇动10分钟，向其中加入30毫升水，并使用机械振荡器摇动15分钟。冷却至室温，并向容量瓶中加入25毫升乙腈，用水补足体积，并在3500RPM下离心15分钟。用0.45μm PVDF Millipore膜注射器式过滤器过滤溶液，方法是先弃去5毫升滤液。用水(2500ppm)将5毫升滤液稀释至10毫升。
可以通过压碎1片所述药物组合物并加入70毫升去离子水来测量片剂的pH值。将分散体超声处理15分钟，然后用去离子水补足体积至100毫升。所得分散体的pH值在室温下使用pH计Lab India型号：PICO测量。
所公开的技术还提供了所描述的组合物，其中所述组合物为片剂形式，可以是单层或多层的；并且其中片剂包含500至1000毫克的量的所述药物的剂量。
所公开的技术还提供了制备所描述的组合物和由所描述的组合物制成的调释片剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：(I)组合：(a)药物成分，其包括治疗有效量的药物；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；(c)缓冲成分，其包含含镁缓冲剂；其中药物成分占组合物的重量的至少50％；和(II)使用直接压片、制粒或其组合将组合物制成片剂。
所公开的技术还提供了一种向患者施用治疗有效量的药物的方法，所述方法包括以下步骤：(I)组合：(a)药物成分，其包含治疗有效量的药物；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；(c)缓冲成分，其包含含镁的缓冲剂；其中药物成分占组合物的重量的至少50％；(II)使用直接压片、制粒或其组合将组合物制成片剂，和(III)将所述片剂给予所述患者。
详细说明
下面将通过非限制性说明来描述各种优选特征和实施例。
所公开的技术提供了改进的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物提供了增加的稳定性、更高的载药量和合适的药物溶解特性。
药物组合物
本文公开的药物组合物包括：(a)药物成分，其包含至少一种治疗有效量的药物；(b)缓释成分，其包括至少一种交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；和(c)缓冲成分，其包含含镁的缓冲剂。还配制了组合物，使得药物成分占组合物的重量的至少50％。在其它实施例中，药物成分中的药物(也可以称为药物活性化合物)占组合物的重量的至少50％。在其它实施例中，药物成分包含至少两种药物，并且组合物中存在的所有药物的总量占组合物的重量的至少50％。
在其它实施例中，药物成分(或药物或药物本身)占组合物的重量的50％至85％。
在一些实施例中，成分(a)，即药物成分，可以占药物组合物的重量的50％至85％。成分(b)，即缓释成分，可以占药物组合物的重量的3％至40％。成分(c)，即缓冲成分，可以占药物组合物的重量的1％至20％。在这些实施例的任何一个中，组合物可进一步包含一种或多种另外的添加剂。
所述组合物可以各种形式使用。然而，在一些实施例中，所述组合物为片剂形式。在其它实施例中，所述组合物为设计用于口服给药的片剂形式。
所公开的技术的目的是提供改进的药物组合物，其中药物组合物具有一种或多种性质的可接受的平衡，所述性质包括组合物的稳定性、组合物的活性成分负载和组合物的溶解性质。在一些实施例中，所公开的技术为药物组合物提供了改善的活性成分负载，即更高浓度的活性药物或药物。在一些实施例中，公开的技术为药物组合物提供了改善的稳定性。在一些实施例中，公开的技术为药物组合物提供了改善的溶解性质。在一些实施例中，所公开的技术为药物组合物提供了上述一个或多个领域的改进，并且对其它领域无害。例如，在一些实施例中，所公开的技术为药物组合物提供了改善的活性成分负载，而没有损害组合物的稳定性并且没有损害组合物的溶解性质。在另外的实施例中，所公开的组合物提供所有这三种性质的商业上有用的平衡。以产生有用和有效的药物组合物的方式来平衡这些因素是非常困难的。高活性成分负载量通常对组合物的稳定性和/或组合物的溶解性质具有负面影响，反之亦然。开发提供所有这些性质的更好平衡的药物组合物将产生非常有用的组合物，这是所公开技术的目标。
关于药物组合物的稳定性，在一些实施例中，这通过测量随时间推移在药物组合物中形成的杂质的水平来评估，其中较低的杂质水平表明较好的稳定性。另外，在一些实施例中，药物组合物暴露于旨在加速和/或迫使药物组合物降解的储存条件下，在本文中称为强制降解测试条件。
在一些实施例中，强制降解测试条件包括：将片剂形式的组合物暴露于60至80摄氏度和75％的相对湿度下5或12天。然后通过高压液相色谱(HPLC)分析测量杂质的水平，并将其与在其它组合物中发现的杂质水平进行比较，所述其它组合物包括除了不存在一种或多种成分(例如缓冲成分)以外相同的组合物。通过HPLC测量的杂质水平越低，组合物的稳定性越好。
在一些实施例中，公开的技术包括具有特定pH水平的药物组合物。通过制备片剂的水分散体，然后使用pH计测量所得溶液的pH，可以测量pH水平。
在一些实施例中，所公开的技术包括药物组合物，其具有：(i)pH水平为4至10，或5至10、4至9、5至9、4至8，或甚至5至8；和(ii)通过HPLC(如上所述)所测，在将组合物暴露于强制降解测试条件(如上所述)之后，杂质水平不超过1重量％的杂质，或者甚至不超过0重量％或0.1重量％的杂质，最高1重量％、0.5重量％、0.4重量％的杂质。
所公开的技术还提供了本文所述的任何药物组合物，其中所述组合物为片剂形式。在一些实施例中，片剂含有一种或多种药物的剂量为500至1000毫克。
本文公开的药物组合物可以用作控释药物递送系统，并且可以形成为任何合适的剂型。此类形式包括但不限于单层或多层片剂、丸剂、胶囊剂、凝胶片、颗粒剂、珠剂或其中一种或多种的水分散体。取决于本发明药物组合物的所需剂型，可以使用各种制备方法。这样的方法包括但不限于直接压片、湿法制粒、辊压、热熔制粒、流化床制粒等。在一些实施例中，本发明的药物组合物为片剂形式。
所公开的技术提供了所描述的药物组合物，其中：(a)药物成分占药物组合物的重量的50％至85％，或者甚至占药物组合物的重量的50％至85％，55％至85％，60％至85％，65％至85％或70至85％，或甚至约63、67或甚至80重量％；(b)缓释成分占药物组合物的重量的3至40％，或3至40、4至25或5至20重量％；(c)缓冲成分占药物组合物的重量的1至20％，或1至20、2至10、3至7或4至5重量％；进一步地，其中所述组合物可以任选地进一步包括一种或多种另外的添加剂。
药物成分
成分(a)，即药物成分，包括治疗有效量的药物。在一些实施例中，药物成分由药物制成并且不包括任何其它材料或成分。在其它实施例中，药物成分由两种或更多种药物(有时仅两种药物)制成，并且不包括任何其它材料或成分。在其它实施例中，药物成分由三种或更多种药物制成(有时只有三种药物)，并且不包括任何其它材料或成分。
可用于本文所述组合物中的药物没有过度限制。可以施用于患者的任何治疗上有用的化合物都可以适用于本文所描述的组合物中。
在本文描述的一些实施例中，存在于药物成分中的至少一种药物经历水解降解。在其它实施例中，存在于药物成分中的所有药物都经历水解降解。在其它实施例中，存在于药物成分中的至少一种药物经历水解降解，并且存在于药物成分中的至少一种药物不经历水解降解。
在一些实施例中，存在于药物成分中的一种或多种药物包括(i)酯官能团，(ii)内酯官能团，(iii)酰胺或酰胺相关的官能团，(iv)反应性氮官能团，或(v)其任何组合。
在一些实施例中，所述药物成分的药物包括以下一种或多种：(i)哌醋甲酯、阿司匹林、普鲁卡因、苯佐卡因、毒扁豆碱、四卡因、N-甲基-多巴、莨菪碱、哌替啶、类固醇酯(例如氢化可的松琥珀酸钠和甲基强的松龙琥珀酸钠)、氯化琥珀酰胆碱、氯苯甘醚氨基甲酸酯、卡美唑、甲基二磺酸乙二醇脂、雌莫司汀、卡折来新、氢化可的松磷酸氢二钠、碘乙膦硫胆碱、硝酸甘油、尼可地尔、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺或任何相关化合物；
在一些实施例中，所述药物成分的药物包括以下一种或多种：(ii)洛伐他汀、辛伐他汀、达托霉素、毛果芸香碱、达伐他汀、华法林和喜树碱或任何相关化合物。
在一些实施例中，所述药物成分的药物包括以下一种或多种：(iii)乙酰胺、氯霉素、吲哚美辛、利多卡因、哌唑嗪、多沙唑嗪、地布卡因、对乙酰氨基酚、林可霉素、磺胺乙酰胺、莫雷西嗪、阿莫西林、氨苄青霉素、拉氧头孢、苄青霉素、羧苄青霉素、非奈西林、甲氧西林、头孢烯(例如头孢菌素、头孢羟氨苄、头孢拉定和头孢噻肟头孢吡肟、头孢克洛或其它青霉素和头孢菌素的任何组合)；肽、多肽和蛋白质，左乙拉西坦、巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、美沙比妥、尿囊素、奥比多肟、阿霉素、妥布霉素或任何其它相关化合物中的酰胺相关的官能团。
在一些实施方案中，所述药物成分的药物包括以下一种或多种：(iv)苯二氮卓类，例如地西泮、去甲羟基安定、硝基安定、氯氮卓、三唑仑、恶唑仑、氟他唑仑、卤恶唑仑、氯恶唑仑或其任何组合；双胍类，例如二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍或其任何组合；美托洛尔、普萘洛尔、比索洛尔、索他洛尔、阿替洛尔、舒尔必宁、呋塞米、盐酸硫胺素、二乙胺苯丙酮、丝裂霉素C、齐留通、西苯唑啉、硝基呋喃妥因、利福平、氯噻嗪、氢氯噻嗪、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷或任何其它相关化合物。
以上所列药物的任何组合均可用于本发明。在一些实施方案中，药物成分包括二甲双胍。在其它实施方案中，药物成分中唯一的药物是二甲双胍。在其它实施方案中，药物成分仅由二甲双胍组成。
在其它实施方案中，药物成分包括左乙拉西坦。在其它实施方案中，药物成分中唯一的药物是左乙拉西坦。在其它实施方案中，药物成分仅由左乙拉西坦制成。
在其它实施方案中，药物成分包括美托洛尔。在其它实施方案中，药物成分中唯一的药物是美托洛尔。在另外的实施方案中，药物成分仅由美托洛尔制成。
缓释成分
本文公开的药物组合物包括缓释成分。缓释成分包括交联的聚丙烯酸聚合物，其是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物。
缓释成分可以包括选自一种或多种卡波姆、一种或多种聚卡波非、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的一种或多种共聚物或其中两种或更多种的组合的交联聚丙烯酸。
如本文所用，术语聚丙烯酸或丙烯酸聚合物用于涵盖其中具有高百分比的可聚合单体与侧链羧酸基团或多元羧酸的酸酐的多种聚合物。这些化合物更详细地描述于美国专利号2,798,053、3,915,921、4,267,103、5,288,814和5,349,030，其全部通过引用整体并入本文。术语聚丙烯酸也用于包括各种均聚物、共聚物和互聚物，其中至少50或75摩尔％的重复单元具有侧链羧酸基或二羧酸基的酸酐。虽然丙烯酸是用于形成聚丙烯酸的最常见的主要单体，但所述术语不限于此，而是通常包括所有具有羧基侧基或二羧酸的酐的α-β-不饱和单体，如美国专利号5,349,030中所述。
合适的交联的聚丙烯酸包括但不限于聚卡波非、卡波姆、
聚合物、Carbopol均聚物、Carbopol共聚物、Carbopol互聚物、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物，或其中两种或更多种的组合。在美国药典30NF 25的卡波姆专著中描述了一种批准的用于医药应用的聚丙烯酸，它是与聚烯基醚交联的聚丙烯酸。
在一些实施例中，缓释成分包括Carbopol 971P NF、Carbopol 71G NF、Carbopol974P NF或其任何组合。这些卡波姆可从俄亥俄州克利夫兰市的路博润先进材料有限公司获得。
缓冲成分
本文公开的药物组合物包含缓冲成分。缓冲成分包括含镁的缓冲剂。尽管在一些实施方案中也可以存在其它缓冲剂，但是所公开的技术需要存在含镁的缓冲剂。在一些实施例中，含镁缓冲剂是组合物中存在的唯一缓冲剂。
在一些实施方案中，所述缓冲成分的含镁缓冲剂包括氢氧化镁、氧化镁或其任何组合。
尽管不希望受到理论的束缚，但是已经发现，含镁的缓冲剂(包括以上提供的试剂)为药物组合物提供了本文所述的益处，其优于使用其它缓冲剂和/或在某些其它方面不同于本文所述的药物组合物的药物组合物中所发现的特性。
其它成分
除上述成分外，本文公开的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的添加剂。
有用的药学上可接受的添加剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、包衣、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂、崩解剂、增塑剂、调释剂、控释剂等。
有用的添加剂的更具体的实例包括：羟丙甲纤维素速率控制聚合物，例如可从卡乐康(Colorcon)商购的HPMC K100M；羧甲基纤维素钠，例如可从亚什兰(Ashland)购得的BlanoseTM 7HFPH；微晶纤维素，例如可从FMC BioPolymer商购的Avicel pH 101；吸湿的无定形聚合物，例如可从亚什兰商购的PVP K-90；亲水性气相二氧化硅，例如可从赢创工业集团(Evonik Industries)商购的
200；及其任何组合。
在一些实施例中，本文公开的药物组合物包含至少一种肠溶聚合物。
合适的肠溶聚合物包括但不限于聚丙烯酸酯共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物，USP/NF，类型A、B或C(可从赢创工业集团以商标名
获得)；纤维素衍生物(例如，邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯)；邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯；虫胶；或其中两种或更多种的适当组合。
在另一个实施例中，有用的肠溶聚合物包括但不限于纤维素、乙烯基和丙烯酸类聚合物衍生物的药学上可接受的形式。这些聚合物显示出对胃液的抵抗力，但在肠液中易溶或可渗透。肠溶性聚合物材料主要是含有酸性官能团的弱酸，它们能够在升高的pH值(高于约5的pH)下电离。在胃的低pH下，肠溶性聚合物保持未电离状态，因此不溶。随着肠道pH的升高，肠溶性聚合物中存在的官能团会电离，并且聚合物可溶于肠液中。
方法
所公开的技术包括制备本文所述的任何药物组合物的方法。此类方法包括以下步骤：步骤(I)组合：(a)包含治疗有效量的药物的药物成分；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；(c)缓冲成分，其包含含镁的缓冲剂。如上所述，配制本文所述的药物组合物以使药物成分占组合物的重量的至少50％。
在一些实施方案中，组合物为设计用于口服、直肠、鼻、局部、阴道或肠胃外给药的形式，或者为适于通过吸入或吹入给药的形式。在一些实施方案中，药物组合物为片剂形式。所公开的技术包括将组合物制成由本文所述的任何药物组合物制成的此类形式(包括片剂)的方法。此类方法包括以下步骤：步骤(I)组合：(a)药物成分，其包含治疗有效量的药物；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；(c)缓冲成分，其包含含镁缓冲剂；和步骤(II)，使用直接压片、制粒或其组合，将组合物制成片剂。在一些实施例中，所述方法使用直接压片。如上所述，配制本文所述的药物组合物以使药物成分占组合物的重量的至少50％。
公开的技术还包括通过本文所述的任何药物组合物向患者施用治疗有效量的药物的方法。此类方法包括以下步骤：步骤(I)组合：(a)药物成分，其包含治疗有效量的药物；(b)缓释成分，包括交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物是卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；和(c)缓冲成分，其包含含镁缓冲剂；步骤(II)使用直接压片、制粒或其组合将组合物制成片剂。在一些实施例中，所述方法使用直接压片。步骤(III)，将所述片剂给予所述患者。如上所述，配制本文所述的药物组合物以使药物成分占组合物的重量的至少50％。
除非另有说明，否则所描述的每种化学成分的量不包括通常在市售材料中通常存在的任何溶剂，即基于活性化学物质。但是，除非另有说明，否则本文所指的每种化学试剂或组合物应解释为商品级材料，其可能包含异构体、副产物、衍生物和通常理解为以商业级存在的其它此类材料。
众所周知，上述某些材料可能在最终配方中相互作用，因此最终配方的成分可能与最初添加的成分不同。例如，金属离子可以迁移到其它分子的其它酸性或阴离子位点。由此形成的产品，包括在预期用途中采用本文所述技术的组合物形成的产品，可能不易于描述。然而，所有这些修饰和反应产物都包含在本文所述的技术范围内；例如，本文所述的修饰和反应产物包括在本文中。本文所述的技术包括通过混合上述成分制备的组合物。
实例
参考以下非限制性实例，可以更好地理解本文描述的技术。
材料
制备各种药物组合物以证明所公开技术的益处。
用于制备每个实例的方法如下：通过40目筛分盐酸二甲双胍、HPMC和缓冲液，将其与2％w/w的Carbopol 971P NF聚合物水分散体混合并造粒。将颗粒在60℃下干燥，通过20目的筛子筛分，与颗粒外成分(Carbopol 971P NF和/或Carbopol 71G NF聚合物、缓冲剂、胶体二氧化硅和硬脂酸镁)混合，并将共混物压制成片剂。
使用碳酸镁作为缓冲剂制成一组实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。
表1：碳酸镁实例(比较)
使用氢氧化镁作为缓冲剂制成另一组实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。
表2a：氢氧化镁实例
表2b：氢氧化镁实例
使用氧化镁作为缓冲剂制成另一组实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。
表3：氧化镁实例
使用不含镁的缓冲剂制成另一组实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。
表4a：其它缓冲剂的实例
表4b：其它缓冲剂的实例
在本文的所有实例中：HPMC K100M和HPMC K4M是可从陶氏化学公司商购的羟丙甲纤维素速率控制聚合物；BlanoseTM 7HFPH是可从亚什兰商购的羧甲基纤维素钠；
971P NF和
71G NF是可从路博润先进材料公司购买的交联聚丙烯酸聚合物；Avicel pH 101是可从FMC BioPolymer商购的微晶纤维素；PVP K-90是可从亚什兰商购的吸湿性无定形聚合物；
200是可从赢创工业公司商购的亲水性气相二氧化硅；NeusilinTM UFL2是可从富士化学工业公司(Fuji Chemical Industries Co.，Ltd.)购得的无定形的铝硅铝酸镁。
将这组实例置于强制降解测试条件下，其中将每个实例制成片剂，然后在60至80摄氏度和75％的相对湿度下保存5或12天。在5天或12天结束时，测试每个片剂的pH水平和杂质百分比。将每个样品暴露在湿度室(日本Espec Corporation，型号LHU-113)内的敞开培养皿中，所述湿度室被控制在80摄氏度和75％RH条件下，持续5天或12天。下表5中的添加方式表示在制备实例的片剂期间缓冲剂的添加方式。
下表中列出了此测试的结果。
表5：实例结果
1目视评估了物理稳定性，以发现放气(CO2释放)的迹象。释放出二氧化碳的样品未通过稳定性测试。
结果表明，所公开技术的组合物提供了对药物组合物重要的性能(低杂质和良好的物理稳定性)的更好平衡。
还提供了使用不同活性剂左乙拉西坦的其它实例。这些实例的配方总结如下，其中所有量均以重量百分比计。将实例29和30的成分制成片剂，而将实例31、32和33的成分制成粉末共混物。
片剂如下制备。左乙拉西坦、HPMC和氢氧化镁通过40目筛子过筛，与2％w/w的Carbopol 971P NF聚合物水分散体混合并造粒。将颗粒在60℃下干燥，通过20目筛子筛分，并与颗粒外成分(Carbopol 971P NF和Carbopol 71G NF聚合物、胶体二氧化硅和硬脂酸镁)混合。将实例29和30的所得共混物压制成片剂。
表6：左乙拉西坦的实例
1比较
这些实例如上所述进行制备和测试，除了将它们暴露于前述的强制降解条件下持续12天。下表提供了这些实例的结果。
表7：实例结果
1比较
由表8所列成分以各种混合比例制备左乙拉西坦(API)的共混物(在环境温度和相对湿度下)。对共混物进行强制降解测试，其中每种共混物的样品均在60℃和75％相对湿度(RH)下保存12天(暴露12天)，并在40℃和75％RH下保存30天(暴露30天)。在储存期结束时，分析每个样品的左乙拉西坦酸(左乙拉西坦的降解产物)和总杂质。在强制降解测试开始时，在保存稳定性测试之前，对每个样品进行了初步分析，以确定每种共混物中存在的左乙拉西坦酸和总杂质的基线量。如本文先前所述，左乙拉西坦酸和总杂质的量通过HPLC测量。
实例34-37代表缺少所公开技术的一种或多种必要成分的各种共混物。
表8
由表9所列成分以各种混合比例制备左乙拉西坦(API)的共混物(在环境温度和RH下)。每种共混物的样品在40℃和75％RH下进行加速降解测试持续一个月。在储存期结束时，使用上述方法分析样品中的左乙拉西坦酸和总杂质。
表9
表10
由以上表10中列出的成分以各种混合比制备左乙拉西坦(API)的共混物(在室温和RH下)。将每种共混物压片，并将片剂在40℃和75％RH下进行加速降解测试一个月。在储存期结束时，使用上述方法分析片剂样品中的左乙拉西坦酸和总杂质。
以上提及的每个文件都通过引用并入本文，包括任何在先申请，无论是否在上面明确列出，都要求其优先权。提及任何文件并不意味着承认所述文件为现有技术或构成任何司法管辖区技术人员的常识。除在实施例中或另外明确指出外，本说明书中指定材料的量，反应条件，分子量，碳原子数等的所有数字均应理解为由“大约”修饰。应当理解，本文阐述的上限和下限，范围和比率极限可以独立地组合。类似地，本文描述的技术的每个元素的范围和量可以与任何其它元素的范围或量一起使用。
如本文中所使用的，与“包括”，“包含”或“由......表征”同义的过渡术语“包括”是包括性的或开放式的，并且不排除额外的，未叙述的要素或方法步骤。然而，在本文中对“包括”的每一次叙述中，所述术语还意图包括短语“基本上由...组成”和“由...组成”作为替代实施例，其中“由...组成”排除了未指定的任何要素或步骤，并且“基本上由......组成”允许包括不会实质性影响所考虑的组合物或方法的基本和新颖特征的其它未列举的要素或步骤。也就是说，“基本上由......组成”允许包含不会实质性影响所考虑组成的基本和新颖特征的物质。
尽管出于说明本文所述的主题技术的目的而示出了某些代表性的实施方式和细节，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本主题发明的范围的情况下可以在其中进行各种改变和修改。在这方面，本文描述的技术的范围仅由所附权利要求书来限制。
Claims (11)
1.一种组合物，其包含：
(a)药物成分，所述药物成分包含治疗有效量的选自二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍和左乙拉西坦的药物；
(b)占所述组合物的重量的3％至40％的缓释(extended release)成分，所述缓释成分包含交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物(interpolymer)、聚卡波非(polycarbophil)或它们的混合物；和
(c)占所述组合物的重量的1％至20％的缓冲成分，其包含氢氧化镁、氧化镁或其任何组合；
其中所述药物成分占所述组合物的重量的至少50％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药物成分的药物易水解降解。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述药物成分占所述组合物的重量的50％至85％。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述药物成分占所述组合物的重量的50％至85％。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中
(a)所述药物成分占组合物的重量的50％至85％；
(b)所述缓释成分占组合物的重量的3％至40％；
(c)所述缓冲成分占组合物的重量的1％至20％；且
其中所述组合物可任选地进一步包含一种或多种其它的添加剂。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的组合物，其中所述组合物为设计用于口服、直肠、鼻或阴道给药的形式，或者为适于通过吸入或吹入给药的形式。
7.根据权利要求1至5中的任一项所述的组合物，其中所述组合物为设计用于局部或肠胃外给药的形式。
8.根据权利要求1至5中的任一项所述的组合物，其中所述组合物为设计用于肠胃外给药的形式。
9.根据权利要求1至5中的任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH水平为4至9，
其中所述pH水平是通过使用pH计制备所述片剂的水分散体来测量的；且
其中所述组合物在强制降解后表现出不超过1重量％的杂质；
其中强制降解包括将片剂形式的所述组合物暴露于60至80C°和75％的相对湿度下5或12天；且其中杂质水平是通过高效液相色谱分析法测量的。
10.根据权利要求1至5中的任一项所述的组合物，其中所述组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、珠剂或水分散体的形式。
11.一种制备调节释放片剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：
I.将下列成分组合：
(a)药物成分，其包含治疗有效量的选自二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍和左乙拉西坦的药物；
(b)占所述组合物的重量的3％至40％的缓释成分，其包含交联的聚丙烯酸聚合物，所述交联的聚丙烯酸聚合物为卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、卡波姆互聚物、聚卡波非或它们的混合物；和
(c)占所述组合物的重量的1％至20％的缓冲成分，其包含氢氧化镁、氧化镁或其任何组合；
其中所述药物成分占所述组合物的重量的至少50％；和
II.使用直接压片、制粒或其组合将所述组合物制成片剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762500078P | 2017-05-02 | 2017-05-02 | |
| US62/500,078 | 2017-05-02 | ||
| PCT/US2018/030380 WO2018204317A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-05-01 | Improved extended release highly loaded drug compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110709068A CN110709068A (zh) | 2020-01-17 |
| CN110709068B true CN110709068B (zh) | 2022-11-08 |
Family
ID=62200552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880034506.0A Active CN110709068B (zh) | 2017-05-02 | 2018-05-01 | 改进的缓释高负荷药物组合物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20200113839A1 (zh) |
| EP (1) | EP3618813B1 (zh) |
| JP (1) | JP7132947B2 (zh) |
| KR (1) | KR20190139942A (zh) |
| CN (1) | CN110709068B (zh) |
| BR (1) | BR112019022896A2 (zh) |
| CA (1) | CA3062158A1 (zh) |
| CO (1) | CO2019013554A2 (zh) |
| ES (1) | ES2924236T3 (zh) |
| IL (1) | IL270273B2 (zh) |
| PE (1) | PE20191795A1 (zh) |
| WO (1) | WO2018204317A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109839460A (zh) * | 2019-03-14 | 2019-06-04 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种阿莫西林有关物质的检测方法 |
| CN110824066B (zh) * | 2019-12-09 | 2022-05-20 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种头孢噻肟钠有关物质的检测方法 |
| JP7300725B2 (ja) * | 2020-02-27 | 2023-06-30 | 日新製薬株式会社 | 固形製剤及びその製造方法 |
| CN112986435B (zh) * | 2021-02-23 | 2022-08-05 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠有关物质的测定方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB831897A (en) * | 1957-07-08 | 1960-04-06 | Bristol Myers Co | Antacid preparation and process for making same |
| US4664915A (en) * | 1981-07-01 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered aspirin product |
| WO2004069234A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-19 | Ipca Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions and process of production thereof |
| US20070148238A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-06-28 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| CN101111245A (zh) * | 2005-01-27 | 2008-01-23 | 阿雷姆贝克有限公司 | 左乙拉西坦延长释放制剂 |
| CN102300538A (zh) * | 2008-12-03 | 2011-12-28 | 阿普泰克斯科技公司 | 用于包装和分配药物的方法和设备 |
| CN102596191A (zh) * | 2009-10-02 | 2012-07-18 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含bi-1356和二甲双胍的药物组合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2798053A (en) | 1952-09-03 | 1957-07-02 | Goodrich Co B F | Carboxylic polymers |
| CH606154A5 (zh) | 1974-07-02 | 1978-11-15 | Goodrich Co B F | |
| US4267103A (en) | 1978-12-07 | 1981-05-12 | The B. F. Goodrich Company | Solvent polymerization of carboxyl containing monomers |
| US5288814A (en) | 1992-08-26 | 1994-02-22 | The B. F. Goodrich Company | Easy to disperse polycarboxylic acid thickeners |
| US20040081697A1 (en) | 1998-11-12 | 2004-04-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| JP4454985B2 (ja) | 2002-08-08 | 2010-04-21 | 第一三共株式会社 | 血液脂質を低下させるための医薬組成物 |
| PL1753398T3 (pl) | 2004-06-10 | 2019-04-30 | Glatt Air Techniques Inc | Macierz o kontrolowanym uwalnianiu farmaceutycznej formulacji dawkowania |
| FR2879930B1 (fr) | 2004-12-23 | 2007-08-31 | Oralance Pharma Sa | Nouveau systeme galenique pour le transport d'actif, procede de preparation et utilisation |
| WO2006082523A2 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-10 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical sustained release composition of metformin |
| US20090099151A1 (en) | 2005-06-29 | 2009-04-16 | Panacea Biotec Ltd. | Modified Release Pharmaceutical Compositions and Processes Thereof |
| TWI636783B (zh) | 2012-04-18 | 2018-10-01 | 友霖生技醫藥股份有限公司 | 含匹伐他汀（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）穩定配方的醫藥組合物 |
| WO2015110962A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Wockhardt Limited | Solid oral pharmaceutical compositions comprising fixed dose combination of metformin and linagliptin or salts thereof |
-
2018
- 2018-05-01 PE PE2019002279A patent/PE20191795A1/es unknown
- 2018-05-01 ES ES18725989T patent/ES2924236T3/es active Active
- 2018-05-01 CA CA3062158A patent/CA3062158A1/en active Pending
- 2018-05-01 KR KR1020197033339A patent/KR20190139942A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-05-01 JP JP2019560166A patent/JP7132947B2/ja active Active
- 2018-05-01 US US16/609,912 patent/US20200113839A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-01 BR BR112019022896A patent/BR112019022896A2/pt active Search and Examination
- 2018-05-01 EP EP18725989.0A patent/EP3618813B1/en active Active
- 2018-05-01 CN CN201880034506.0A patent/CN110709068B/zh active Active
- 2018-05-01 WO PCT/US2018/030380 patent/WO2018204317A1/en active Search and Examination
-
2019
- 2019-10-29 IL IL270273A patent/IL270273B2/en unknown
- 2019-11-29 CO CONC2019/0013554A patent/CO2019013554A2/es unknown
-
2021
- 2021-09-29 US US17/489,137 patent/US20220016035A1/en active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB831897A (en) * | 1957-07-08 | 1960-04-06 | Bristol Myers Co | Antacid preparation and process for making same |
| US4664915A (en) * | 1981-07-01 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered aspirin product |
| WO2004069234A1 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-19 | Ipca Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions and process of production thereof |
| CN101111245A (zh) * | 2005-01-27 | 2008-01-23 | 阿雷姆贝克有限公司 | 左乙拉西坦延长释放制剂 |
| US20070148238A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-06-28 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| CN102300538A (zh) * | 2008-12-03 | 2011-12-28 | 阿普泰克斯科技公司 | 用于包装和分配药物的方法和设备 |
| CN102596191A (zh) * | 2009-10-02 | 2012-07-18 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 包含bi-1356和二甲双胍的药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| The role of degradant profiling in active pharmaceutical ingredients and drug products;Alsante et al.;《Advanced Drug Delivery Reviews》;20061115;第59卷;第29页摘要，第30页左栏第1节Regulatory requirements * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3618813B1 (en) | 2022-07-06 |
| ES2924236T3 (es) | 2022-10-05 |
| IL270273B1 (en) | 2023-03-01 |
| US20220016035A1 (en) | 2022-01-20 |
| PE20191795A1 (es) | 2019-12-24 |
| IL270273A (zh) | 2019-12-31 |
| IL270273B2 (en) | 2023-07-01 |
| CA3062158A1 (en) | 2018-11-08 |
| CN110709068A (zh) | 2020-01-17 |
| JP2020518614A (ja) | 2020-06-25 |
| KR20190139942A (ko) | 2019-12-18 |
| BR112019022896A2 (pt) | 2020-05-19 |
| CO2019013554A2 (es) | 2020-04-01 |
| US20200113839A1 (en) | 2020-04-16 |
| WO2018204317A1 (en) | 2018-11-08 |
| JP7132947B2 (ja) | 2022-09-07 |
| EP3618813A1 (en) | 2020-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110709068B (zh) | 改进的缓释高负荷药物组合物 | |
| JP3710473B2 (ja) | 腸溶性顆粒含有錠剤 | |
| AU2008309385B2 (en) | Zibotentan composition containing mannitol and/or microcrystalline cellulose | |
| CN110869008B (zh) | 药物制剂及其制备方法 | |
| EP2726064B1 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| US20140070446A1 (en) | Sustained-release solid preparation for oral use | |
| US20120010213A1 (en) | Oral controlled release dosage forms for water soluble drugs | |
| EP2934488B1 (en) | A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine | |
| WO2019219920A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of dpp-iv inhibitors in combination with metformin in the form of immediate release tablets | |
| EP3437645B1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| CN1832736A (zh) | 加巴喷丁的稳定缓释口服剂型 | |
| EP3319605A1 (en) | Multiple pill abuse-resistant immediate release solid dosage form of hydrocodone | |
| WO2020101584A1 (en) | Sustained release acemetacin compositions | |
| Fatema et al. | Development and evaluation of floating tablet of metoprolol succinate for increased bioavailability via in vivo study | |
| KR20180035723A (ko) | 라코사미드 서방성 제제 | |
| KR20220062049A (ko) | 인돌아민 2,3-디옥시제나제 억제제의 제약 제제 | |
| Islam et al. | Study on the Development of Diltiazem HCl Loaded Colonic Drug Delivery Systems (CDDS) Using Various Polymers and Characterization of their Release Profiles by In Vitro Dissolution Studies | |
| Vijayasankar | Formulation development and evaluation of divalproex sodium extended release tablets | |
| KR20190076702A (ko) | 벤즈이미다졸계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JP2018012662A (ja) | テルミサルタン及びアムロジピン配合フィルムコーティング錠 | |
| Gupta et al. | DEVELOPMENT OF EXTENDED RELEASE DOSAGE FORM OF NSAIDS USED IN COLON TARGETED DRUG DELIVERY. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |