ES2924236T3 - Composiciones farmacéuticas altamente cargadas de liberación prolongada mejoradas - Google Patents

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Abstract

La tecnología descrita proporciona composiciones de fármacos mejoradas que proporcionan mayor estabilidad, mayor potencial de carga del fármaco y propiedades adecuadas de disolución del fármaco y métodos para prepararlas. La composición incluye: (a) un componente de fármaco que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco; (b) un componente de liberación prolongada que comprende un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos; y (c) un componente tamponador que comprende un agente tamponador que contiene magnesio; en el que el componente farmacológico constituye al menos el 50 % en peso de la composición. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas altamente cargadas de liberación prolongada mejoradas
Campo de la invención
En la presente descripción se proporcionan composiciones farmacéuticas mejoradas que comprenden un componente farmacéutico, un componente de liberación prolongada y un componente tampón que proporcionan mayor estabilidad, mayor potencial de carga de fármaco y propiedades adecuadas de disolución del fármaco y métodos para prepararlas.
Antecedentes
Los compuestos farmacéuticamente activos, es decir, los fármacos, pueden formularse para su administración por numerosas vías. Típicamente, la vía adecuada dependerá de la enfermedad a tratar, las propiedades químicas y físicas de la sustancia farmacéuticamente activa, así como también de los sujetos a tratar. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas incluyen aquellas que se diseñan para administración oral, rectal, nasal, tópica, vaginal o parenteral o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
Los comprimidos, y especialmente los comprimidos para administración oral, ofrecen varias ventajas tanto para el fabricante como para el paciente. Los comprimidos se pueden fabricar económicamente y se envían, almacenan y dispensan convenientemente. El paciente puede aprovechar una forma de dosificación, que se puede producir con una dosificación precisa y tiene facilidad de administración y portabilidad.
Existe la necesidad de composiciones de comprimidos mejoradas que suministren un fármaco de forma efectiva a un paciente mientras tengan una mayor concentración de la sustancia farmacéuticamente activa. La concentración más alta permite tamaños de comprimidos más pequeños que aún brindan la misma dosificación. Esto hace que las píldoras sean más fáciles de tragar, lo que mejora el cumplimiento por parte del paciente y un mejor manejo del régimen de dosis en el tratamiento de enfermedades crónicas. Sin embargo, el aumento de la concentración de la sustancia farmacéuticamente activa a menudo provoca que la composición tenga una estabilidad reducida y/o malas propiedades de disolución. Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones de comprimidos mejoradas que suministren un fármaco de manera efectiva a un paciente mientras tengan una mayor concentración de la sustancia farmacéuticamente activa, donde la composición del comprimido todavía tenga una estabilidad y propiedades de disolución aceptables.
El documento WO 2007/002516 se refiere a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden dicha composición farmacéutica para el tratamiento de determinados trastornos/enfermedades neurales, tales como la enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, dicha composición farmacéutica que comprende (1) una primera porción de liberación inmediata (IR) que se formula para proporcionar una concentración terapéuticamente efectiva de un fármaco en el paciente dentro de las 2 horas de la administración y (2) una segunda porción que se formula para liberar el fármaco a una velocidad de liberación sustancialmente de orden cero durante un período de tratamiento sostenido. El documento WO 2006/082523 se refiere a una forma de dosificación de liberación prolongada de un fármaco antidiabético soluble en agua o sus sales farmacéuticamente aceptables y métodos para preparar dicha forma de dosificación de liberación prolongada, dicha forma de dosificación de liberación prolongada que comprende un polímero hidrófilo, un silicato inorgánico y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Resumen
La tecnología descrita proporciona composiciones farmacéuticas mejoradas que proporcionan mayor estabilidad, mayor potencial de carga del fármaco y propiedades adecuadas de disolución del fármaco y métodos para prepararlas. La presente invención y sus modalidades preferidas resultan evidentes a partir del conjunto de reivindicaciones adjuntas.
La tecnología que se describe proporciona una composición que incluye: (a) un componente farmacéutico que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco; (b) un componente de liberación prolongada que incluye un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos; y (c) un componente tamponado que incluye hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos: donde el componente farmacéutico constituye al menos el 50 % en peso de la composición. La invención también se refiere a un método para fabricar un comprimido de liberación modificada, en donde dicho método comprende las etapas de: I. combinar: (a) un componente farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco; (b) un componente de liberación prolongada que comprende un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos; y (c) un componente tampón que comprende hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos; en donde el componente farmacéutico constituye al menos el 50 % en peso de la composición; y II. usar la compresión directa, la granulación o una combinación de las mismas, para formar la composición como un comprimido. Además, la invención se refiere a esa composición para su uso como un medicamento, en donde dicha composición se ha formado como un comprimido mediante el uso de compresión directa, granulación o una combinación de los mismas.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde el fármaco del componente farmacéutico se somete a degradación hidrolítica.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde el fármaco de dicho componente farmacéutico incluye (i) un grupo funcional éster, (ii) un grupo funcional lactona, (iii) un grupo funcional amida o relacionado con la amida, (iv) un grupo funcional de nitrógeno reactivo, o (v) cualquier combinación de los mismos.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde el fármaco de dicho componente farmacéutico incluye: (i) metilfenidato, aspirina, procaína, benzocaína, fisostigmina, tetracaína, N-metildopa, escopolamina, meperidina, ésteres de esteroides tales como el succinato sódico de hidrocortisona y succinato sódico de metilprednisolona, cloruro de succinilcolina, carbamato de clorfenesina, carmetizol, ciclodisona, estramustina, carzelesina, fosfato disódico de hidrocortisona, yoduro de ecotiofato, nitroglicerina, nicorandil, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina o cualquier compuesto relacionado; (ii) lovastatina, simvastatina, daptomicina, pilocarpina, dalvastatina, warfarina y camptotecina o cualquier compuesto relacionado; (iii) Acetamida, cloranfenicol, indometacina, lidocaína, prazosina, doxazosina, dibucaína, paracetamol, lincomicina, sulfacetamida, moricizina, amoxicilina, ampicilina, latamoxef, bencilpenicilina, carbenicilina, feneticilina, meticilina, cefemas, tal como cefalotina, cefadroxilo, cefradina y cefotaxima Cefepima, Cefaclor u otras penicilinas y cefalosporinas, cualquier compuesto relacionado; péptidos, polipéptidos y proteínas, grupos funcionales relacionados con amida en levetiracetam, barbital, fenobarbital, amobarbital, metarbital, alantoína, obidoxima, doxorrubicina, tobramicina o cualquier compuesto relacionado; (iv) benzodiacepinas tales como diazepam, oxazepam, nitrazepam, clordiazepóxido, triazolam, oxazolam, flutazolam, haloxazolam, cloxazolam o cualquier combinación de los mismos; biguaninidas tales como metformina, fenformina, buformina o cualquier combinación de las mismas; metoprolol, propranolol, bisoprolol, sotalol, atenolol, sulpirina, furosemida, clorhidrato de tiamina, dietilpropión, mitomicina C, zileutón, cifenlina, nitrofurantoína, rifampicina, clorotiazida, hidroclorotiazida, 5-azacitidina, citarabina o cualquier compuesto relacionado; o (v) cualquier combinación de los mismos.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen en las que el fármaco o dicho componente farmacéutico incluye metformina.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde el componente de liberación prolongada incluye un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos. En algunas modalidades, estos componentes de liberación prolongada pueden denominarse carbómeros (es decir, polímeros de ácido poliacrílico reticulados) y derivados hidrofóbicamente modificados de los mismos, vendidos bajo la marca comercial registrada Carbopol®, tal como Carbopol 971P NF, Carbopol 71G NF, Carbopol 974P NF, Noveon AA-1 Policarbófilo, polímero Carbopol® 980NF, polímero Carbopol® 940NF, Carbopol 5984 EP, Carbopol 981NF, polímero Carbopol® Ultrez 10NF, polímero Carbopol® Ultrez 21, polímero Carbopol® Ultrez 20, polímero Carbopol® ETD 2020NF, Pemulen TR1NF, Pemulen TR2 NF y similares comercialmente disponibles de Lubrizol Advanced Materials, Inc.
De acuerdo con la presente invención, el componente de tampón incluye hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde el componente farmacéutico constituye del 50 al 85 por ciento en peso de la composición. La tecnología que se describe proporciona además que el componente farmacéutico constituye del 50 al 85, del 55 al 85, del 65 al 85, del 70 al 85, del 75 al 85 o del 80 al 85 por ciento en peso de la composición farmacéutica, o incluso aproximadamente del 63, 67 u 80 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde: (a) el componente farmacéutico constituye del 50 al 85 por ciento en peso de la composición farmacéutica, o incluso del 50 al 85, del 55 al 85, del 60 al 85, del 65 al 85, o del 70 a 85 por ciento en peso; (b) el componente de liberación prolongada constituye del 3 al 40 por ciento en peso de la composición farmacéutica, o del 3 al 40, del 4 al 25 o del 5 al 20 por ciento en peso; (c) el componente de tampón constituye del 1 al 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, o del 1 al 20, del 2 al 10, del 3 al 7 o del 4 al 5 por ciento en peso; y además donde dicha composición puede incluir opcionalmente además uno o más aditivos adicionales.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde la composición tiene una estabilidad mejorada, como se indica por un nivel más bajo de impurezas en la composición después de la exposición a condiciones de prueba de degradación forzada; donde las condiciones de prueba de degradación forzada incluyen exponer la composición, en forma de comprimido, de 60 a 80 grados C y 75 % de humedad relativa por un período de 5 o 12 días; y donde dicho nivel más bajo de impurezas se mide mediante análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y se compara con el nivel de impurezas que se encuentra cuando se prueba la misma composición sin dicho componente de tampón.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde la composición está en forma de dosificación de comprimidos (mono, bi o multicapa, recubiertas o sin recubrir), cápsulas, gránulos, perlas o una dispersión acuosa.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde la composición tiene un nivel de pH de 4 a 10, o incluso de 4 a 10, de 5 a 10, de 4 a 9, de 5 a 9, de 4 a 8, o incluso de 5 a 8, donde el nivel de pH se mide al probar una dispersión acuosa del comprimido mediante el uso de un medidor de pH; donde la composición presenta no más del 1 por ciento en peso de impurezas después de la degradación forzada o incluso de 0 a 1, de 0,01 a 1, o de 0 a 0,5, o de 0,01 a 0,5, o de 0 a 0,4, o de 0,01 a 0,4 por ciento en peso; donde la degradación forzada comprende exponer la composición, en forma de comprimido, de 60 a 80 grados C y 75 % de humedad relativa durante un período de 5 o 12 días; y donde el nivel de impurezas se mide mediante análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC).
En algunas modalidades, el análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) que se describe en la presente descripción para Metformina API se completa mediante el uso de un Agilent 1260 Infinity Quaternary LC VL (Agilent Technologies). La fase móvil es una mezcla de 90 volúmenes de solución tampón (pH 3,85) y 10 volúmenes de Acetonitrilo. En algunas de estas modalidades, las condiciones cromatográficas se pueden describir como se muestra en la tabla más abajo:
Figure imgf000004_0002
La solución estándar usada se puede preparar de la siguiente manera: pesar con precisión aproximadamente 25 mg de metformina HCl API en un matraz volumétrico de 100 ml, añadir 60 ml del diluyente y someter a ultrasonidos hasta que se disuelva por completo. Enfriar y completar hasta el volumen con diluyente. (Solución madre estándar 250 ppm). A continuación, diluir 2 ml de solución madre estándar a 20 ml con diluyente. (Solución estándar (a) 25 ppm). Diluir 1 ml de solución estándar (a) a 100 ml con diluyente (Solución estándar 0,25 ppm).
Las soluciones de prueba se pueden preparar de la siguiente manera: pesar con precisión una cantidad de comprimidos en polvo de aproximadamente 625 mg equivalente a 500 mg de metformina HCl, transferir en 100 ml de matraz volumétrico, añadir 60 ml del diluyente y someter a ultrasonido durante 30 minutos con agitación intermitente, enfriar a temperatura ambiente, completar el volumen con diluyente y centrifugar durante 15 min a 3500 RPM. Diluir 5 ml del sobrenadante a 100 ml con el diluyente, filtrar la solución con un filtro de jeringa de membrana PVDF Millipore de 0,45 pm (250 ppm).
En algunas modalidades, el análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) que se describe en la presente descripción para el levetiracetam API se completa mediante el uso de un Agilent 1260 Infinity Quaternary LC VL (Agilent Technologies). 1,4 g de fosfato de sodio dibásico anhidro en 1 litro de agua. Se ajusta a pH 3,5 con ácido ortofosfórico. Filtrar el tampón con papel de filtro de membrana de nailon de 0,45 pm. Una mezcla de 95 volúmenes de solución tampón y 5 volúmenes de acetonitrilo. A cada 1 litro de la mezcla, añadir 1 g de monohidrato de 1-hexanosulfonato de sodio. En algunas de estas modalidades, las condiciones cromatográficas se pueden describir como se muestra en la tabla más abajo:
Figure imgf000004_0001
La solución estándar usada se puede preparar de la siguiente manera: pesar con precisión aproximadamente 250 mg de levetiracetam API en un matraz volumétrico de 100 ml, añadir 70 ml de agua y someter a ultrasonidos hasta que se disuelva por completo. Enfriar y completar el volumen con agua. (Solución madre estándar 2500 ppm). A continuación, diluir 5 ml de la solución estándar a hasta 50 ml con agua (solución estándar (a) 250 ppm), luego diluir 5 ml de la solución estándar (a) hasta 100 ml con agua (solución estándar 12,5 ppm).
Las soluciones de prueba se pueden preparar de la siguiente manera: pesar con precisión una cantidad de muestra equivalente a 500 mg de levetiracetam, transferir a un matraz volumétrico de 100 ml, añadir 30 ml de acetonitrilo y someter a ultrasonidos con agitación intermitente durante 10 min y agitar durante 10 min, hasta añadir 30 ml de agua, y agitar durante 15 min mediante el uso de un agitador mecánico. Enfriar a temperatura ambiente y añadir 25 ml de acetonitrilo al matraz volumétrico y completar el volumen con agua y centrifugar durante 15 min a 3500 RPM. Filtrar la solución con un filtro de jeringa de membrana Millipore de PVDF de 0,45 pm desechando los primeros 5 ml del filtrado. Diluir 5 ml del filtrado a 10 ml con agua (2500 ppm).
El pH del comprimido se puede medir al triturar 1 comprimido de las composiciones farmacéuticas que se describen y al añadir 70 ml de agua desionizada. La dispersión se somete a ultrasonidos durante 15 minutos y luego se completa el volumen hasta 100 ml con agua desionizada. El pH de la dispersión resultante se mide a temperatura ambiente mediante el uso de un medidor de pH hecho por: Lab India Modelo: PICO.
La tecnología que se describe proporciona además las composiciones que se describen donde la composición está en forma de comprimido, que puede ser de monocapa o multicapa; y donde el comprimido contiene una dosificación de dicho fármaco en la cantidad de 500 a 1000 mg.
La tecnología que se describe proporciona además un método para fabricar las composiciones que se describen y comprimidos de liberación modificada hechos de las composiciones que se describen, en donde dicho método incluye las etapas de: (I) combinar: (a) un componente farmacéutico que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco; (b) un componente de liberación prolongada que incluye un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos; (c) un componente de tampón que comprende hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos; donde el componente farmacéutico constituye al menos el 50 % en peso de la composición; y (II) usar la compresión directa, granulación o una combinación de las mismas, para formar la composición como un comprimido.
La tecnología que se describe proporciona además la composición que se describe anteriormente para su uso como medicamento, en donde dicha composición se ha formado como un comprimido mediante el uso de compresión directa, granulación o una combinación de las mismas.
Descripción detallada
Diversas características y modalidades preferidas se describirán más abajo
La tecnología que se describe proporciona composiciones farmacéuticas mejoradas que proporcionan mayor estabilidad, mayor potencial de carga del fármaco y propiedades adecuadas de disolución del fármaco y métodos para preparar las mismas.
Las composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción incluyen: (a) un componente farmacéutico que incluye al menos una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco; (b) un componente de liberación prolongada que incluye al menos un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos; y (c) un componente tampón que comprende hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos. Las composiciones también se formulan de manera que el componente farmacéutico constituya al menos el 50 % en peso de la composición. En otras modalidades, el fármaco, que también puede denominarse compuesto farmacéuticamente activo, en el componente farmacéutico constituye hasta al menos el 50 % en peso de la composición. En aún otras modalidades, el componente farmacéutico contiene al menos dos fármacos y la cantidad combinada de todos los fármacos presentes en la composición constituye al menos el 50 % en peso de la composición.
En aún otras modalidades, el componente farmacéutico (o el fármaco o los propios fármacos) constituyen del 50 % al 85 % en peso de la composición.
En algunas modalidades, el componente (a), el componente farmacéutico, puede constituir del 50 % al 85 % en peso de la composición farmacéutica. El componente (b), el componente de liberación prolongada, puede constituir del 3 % al 40 % en peso de la composición farmacéutica. El componente (c), el componente tampón, puede constituir del 1 % al 20 % en peso de la composición farmacéutica. En cualquiera de estas modalidades, la composición puede incluir además uno o más aditivos adicionales.
La composición puede usarse en varias formas. Sin embargo, en algunas modalidades, la composición está en forma de comprimido. En aún modalidades adicionales, la composición está en forma de comprimido que se diseña para administración oral.
El propósito de la tecnología que se describe es proporcionar composiciones farmacéuticas mejoradas, donde las composiciones farmacéuticas tienen un equilibrio aceptable de una o más propiedades, que incluye la estabilidad de la composición, la carga del componente activo de la composición y las propiedades de disolución de la composición. En algunas modalidades, la tecnología que se describe proporciona composiciones farmacéuticas con una carga de componente activo mejorada, es decir, concentraciones más altas del agente farmacéutico activo o fármaco. En algunas modalidades, la tecnología que se describe proporciona composiciones farmacéuticas con estabilidad mejorada. En algunas modalidades, la tecnología que se describe proporciona composiciones farmacéuticas con propiedades de disolución mejoradas. En algunas modalidades, la tecnología que se describe proporciona composiciones farmacéuticas con una mejora en una o más de las áreas que se describen anteriormente y sin dañar las otras áreas. Por ejemplo, en algunas modalidades, la tecnología que se describe proporciona composiciones farmacéuticas con una carga de componente activo mejorada sin dañar la estabilidad de la composición y sin dañar las propiedades de disolución de la composición. En aún modalidades adicionales, la composición que se describe proporciona un equilibrio comercialmente útil de estas tres propiedades. Es muy difícil equilibrar estos factores de una manera que produzca composiciones farmacéuticas útiles y efectivas. La alta carga del componente activo a menudo tiene un impacto negativo sobre la estabilidad de la composición y/o las propiedades de disolución de la composición, y viceversa. Desarrollar composiciones farmacéuticas que proporcionen un mejor equilibrio de todas estas propiedades daría como resultado composiciones muy útiles, y ese es el objetivo de la tecnología que se describe.
Con respecto a la estabilidad de las composiciones farmacéuticas, en algunas modalidades, esto se evalúa al medir el nivel de impurezas que se forman en la composición farmacéutica a lo largo del tiempo, con niveles de impurezas más bajos lo que indica una mejor estabilidad. Además, en algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se exponen a condiciones de almacenamiento que se diseñan para acelerar y/o forzar la degradación de la composición farmacéutica, lo que se denomina en la presente descripción como condiciones de prueba de degradación forzada.
En algunas modalidades, las condiciones de prueba de degradación forzada incluyen: exponer la composición, en forma de comprimido, de 60 a 80 grados C y 75 % de humedad relativa durante un período de 5 o 12 días. A continuación, el nivel de impurezas se mide mediante análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y se compara con el nivel de impurezas que se encuentra en otras composiciones, que incluyen composiciones que son idénticas excepto por la ausencia de uno o más componentes, tales como el componente tampón. Cuanto menor sea el nivel de impurezas, que se mide mediante HPLC, mejor estabilidad de la composición.
En algunas modalidades, la tecnología que se describe incluye composiciones farmacéuticas que tienen un nivel de pH específico. El nivel de pH se puede medir al hacer una dispersión acuosa del comprimido y luego mediante el uso de un medidor de pH para medir el pH de la solución resultante.
En algunas modalidades, la tecnología que se describe incluye composiciones farmacéuticas que tienen: (i) un nivel de pH de 4 a 10, o de 5 a 10, de 4 a 9, de 5 a 9, de 4 a 8, o incluso de 5 a 8; (ii) un nivel de impurezas, después de que la composición haya sido expuesta a condiciones de prueba de degradación forzada (como se describe anteriormente), de no más del 1 % en peso de impurezas, o incluso del 0 % o 0,1 % en peso de impurezas hasta el 1 %, 0,5 %, 0,4 % en peso de impurezas, medidas mediante HPLC (como se describe anteriormente).
La tecnología que se describe también proporciona cualquiera de las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción donde la composición está en forma de comprimido. En algunas modalidades, el comprimido contiene una dosificación del fármaco o fármacos en la cantidad de 500 a 1000 mg.
Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción se pueden usar como sistema de suministro de fármacos de liberación controlada y se pueden formar en cualquier forma de dosificación adecuada. Dichas formas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos monocapas o multicapas, píldoras, cápsulas, comprimidos de gel, gránulos, perlas o una dispersión acuosa de uno o más de los mismos. En dependencia de la forma de dosificación que se desea para las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden usar varios métodos de fabricación. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, compresión directa, granulación en húmedo, compactación con rodillos, granulación por fusión en caliente, granulación en lecho fluido o similares. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención están en forma de comprimidos.
La tecnología que se describe proporciona las composiciones farmacéuticas que se describen donde: (a) el componente farmacéutico representa de 50 a 85 por ciento en peso de la composición farmacéutica, o incluso de 50 a 85, de 55 a 85, de 60 a 85, de 65 a 85, o de 70 a 85 por ciento en peso, o incluso aproximadamente 63, 67 o incluso 80 por ciento en peso de la composición farmacéutica; (b) el componente de liberación prolongada constituye de 3 a 40 por ciento en peso de la composición farmacéutica, o de 3 a 40, de 4 a 25 o de 5 a 20 por ciento en peso; (c) el componente tampón constituye de 1 a 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, o de 1 a 20, de 2 a 10, de 3 a 7 o de 4 a 5 por ciento en peso; y además donde dicha composición puede incluir opcionalmente además uno o más aditivos adicionales.
El componente farmacéutico
El componente (a), el componente farmacéutico, incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco. En algunas modalidades, el componente farmacéutico se compone de un fármaco y no incluye ningún otro material o componente. En otras modalidades, el componente farmacéutico se compone de dos o más fármacos (y a veces solo dos fármacos) y no incluye ningún otro material o componente. En otras modalidades, el componente farmacéutico se compone de tres o más fármacos (y a veces solo tres fármacos) y no incluye ningún otro material o componente.
Los fármacos útiles en las composiciones que se describen en la presente descripción no están excesivamente limitados. Cualquier compuesto terapéuticamente útil que pueda administrarse a un paciente puede ser adecuado para su uso en las composiciones que se describen en la presente descripción.
En algunas modalidades que se describen en la presente descripción, al menos un fármaco presente en el componente farmacéutico está sujeto a degradación hidrolítica. En otras modalidades, todos los fármacos presentes en el componente farmacéutico están sujetos a degradación hidrolítica. En aún modalidades adicionales, al menos un fármaco presente en el componente farmacéutico está sujeto a degradación hidrolítica y al menos un fármaco presente en el componente farmacéutico no está sujeto a degradación hidrolítica.
En algunas modalidades, el fármaco o fármacos presentes en el componente farmacéutico incluyen (i) un grupo funcional éster, (ii) un grupo funcional lactona, (iii) un grupo funcional amida o relacionado con la amida, (iv) un grupo funcional de nitrógeno reactivo, o (v) cualquier combinación de los mismos.
En algunas modalidades, el fármaco de dicho componente farmacéutico incluye uno o más de los siguientes: (i) metilfenidato, aspirina, procaína, benzocaína, fisostigmina, tetracaína, N-metil-dopa, escopolamina, meperidina, ésteres de esteroides tales como succinato sódico de hidrocortisona y succinato sódico de metilprednisolona, cloruro de succinilcolina, carbamato de clorfenesina, carmetizol, ciclodisona, estramustina, carzelesina, fosfato disódico de hidrocortisona, yoduro de ecotiofato, nitroglicerina, nicorandil, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina o cualquier compuesto relacionado;
En algunas modalidades, el fármaco de dicho componente farmacéutico incluye uno o más de los siguientes: (ii) lovastatina, simvastatina, daptomicina, pilocarpina, dalvastatina, warfarina y camptotecina o cualquier compuesto relacionado.
En algunas modalidades, el fármaco de dicho componente farmacéutico incluye uno o más de los siguientes: (iii) acetamida, cloranfenicol, indometacina, lidocaína, prazosina, doxazosina, dibucaína, paracetamol, lincomicina, sulfacetamida, moricizina, amoxicilina, ampicilina, latamoxef, bencilpenicilina, carbenicilina, feneticilina, meticilina, cefemas, tales como cefalotina, cefadroxilo, cefradina y cefotaxima Cefepima, Cefaclor u otras penicilinas y cefalospoínas, cualquier combinación de las mismas; péptidos, polipéptidos y proteínas, grupos funcionales relacionados con amida en levetiracetam, barbital, fenobarbital, amobarbital, metarbital, alantoína, obidoxima, doxorrubicina, tobramicina o cualquier otro compuesto relacionado.
En algunas modalidades, el fármaco de dicho componente farmacéutico incluye uno o más de los siguientes: (iv) benzodiazepinas tales como diazepam, oxazepam, nitrazepam, clordiazepóxido, triazolam, oxazolam, flutazolam, haloxazolam, cloxazolam o cualquier combinación de los mismos; biguaninidas tales como metformina, fenformina, buformina o cualquier combinación de las mismas; metoprolol, propranolol, bisoprolol, sotalol, atenolol, sulpirina, furosemida, clorhidrato de tiamina, dietilpropión, mitomicina C, zileutón, cifenlina, nitrofurantoína, rifampicina, clorotiazida, hidroclorotiazida, 5-azacitidina, citarabina o cualquier otro compuesto relacionado.
En la presente invención se puede usar cualquier combinación de los fármacos enumerados anteriormente. En algunas modalidades, el componente farmacéutico incluye metformina. En aún modalidades adicionales, el único fármaco en el componente farmacéutico es metformina. En aún modalidades adicionales, el componente farmacéutico se compone únicamente de metformina.
En otras modalidades, el componente farmacéutico incluye levetiracetam. En aún modalidades adicionales, el único fármaco en el componente farmacéutico es levetiracetam. En aún modalidades adicionales, el componente farmacéutico se compone únicamente de levetiracetam.
En aún modalidades adicionales, el componente farmacéutico incluye metoprolol. En aún otras modalidades, el único fármaco en el componente del fármaco es metoprolol. En aún modalidades adicionales, el componente farmacéutico se compone únicamente de metoprolol.
El componente de liberación prolongada
Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción incluyen un componente de liberación prolongada. El componente de liberación prolongada incluye un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos.
El componente de liberación prolongada puede incluir un ácido poliacrílico reticulado seleccionado de uno o más carbómeros, uno o más policarbófilos, uno o más copolímeros de ácido acrílico y acrilatos de alquilo, o combinaciones de dos o más de los mismos.
Como se usa en la presente descripción, el término ácido poliacrílico o polímeros de ácido acrílico se usa para abarcar una variedad de polímeros que tienen altos porcentajes de monómeros polimerizables en ellos con grupos colgantes de ácido carboxílico o anhídridos de ácido policarboxílico. Estos compuestos se describen con más detalle en las patentes de Estados Unidos núms. 2,798,053; 3,915,921; 4,267,103; 5,288,814; y 5,349,030. El término ácido poliacrílico también se usa para incluir varios homopolímeros, copolímeros e interpolímeros, en donde al menos el 50 o el 75 por ciento en moles de las unidades repetidas tienen grupos colgantes de ácido carboxílico o anhídridos de grupos de ácido dicarboxílico. Si bien el ácido acrílico es el monómero primario más común usado para formar ácido poliacrílico, el término no se limita a este, sino que incluye generalmente todos los monómeros alfa-betainsaturados con grupos colgantes carboxílicos o anhídridos de ácidos dicarboxílicos como se describe en la patente de Estados Unidos núm. 5,349,030.
Los ácidos poliacrílicos reticulados adecuados incluyen, pero no se limitan a, policarbófilos, carbómeros, polímeros Carbopol®, homopolímeros Carbopol, copolímeros Carbopol, interpolímeros Carbopol, copolímeros de ácido acrílico y acrilatos de alquilo, o combinaciones de dos o más de los mismos. Un ácido poliacrílico aprobado para aplicaciones farmacéuticas, que se describe en una monografía de carbómeros en la USP Farmacopea 30 NF 25, es un ácido poliacrílico reticulado con éteres polialquenílicos.
En algunas modalidades, el componente de liberación prolongada incluye Carbopol 971P NF, Carbopol 71G NF, Carbopol 974P NF o cualquier combinación de los mismos. Estos carbómeros están disponibles comercialmente en Lubrizol Advanced Materials, Inc., Cleveland Ohio.
El componente tampón
Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción incluyen un componente tampón. El componente tampón comprende hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos. Mientras que otros agentes tampón también pueden estar presentes en algunas modalidades, la tecnología que se describe requiere la presencia de hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, el hidróxido de magnesio, el óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos es el único agente tampón presente en la composición.
De acuerdo con la invención, el componente tampón comprende hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos.
51 bien no deseamos limitarnos a la teoría, se ha encontrado que los agentes tampón que contienen magnesio, que incluye los agentes que se proporcionan anteriormente, brindan composiciones farmacéuticas con los beneficios que se describen en la presente descripción, más allá de las propiedades que se encuentran en las composiciones farmacéuticas que usan otros agentes tampón y/ o difiere de las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción de alguna otra manera.
Componentes adicionales
Las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción pueden incluir, además de los componentes que se describen anteriormente, uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los aditivos farmacéuticamente aceptables útiles incluyen diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, recubrimientos, conservantes, estabilizadores, surfactantes, colorantes, desintegrantes, plastificantes, agentes de liberación modificada, agentes de liberación controlada y similares.
Ejemplos más específicos de aditivos útiles incluyen: polímeros de control de velocidad de hipromelosa tales como HPMC K100M que está disponible comercialmente de Colorcon; carboximetilcelulosa sódica tal como Blanose™ 7HFPH que está disponible comercialmente en Ashland; celulosa microcristalina tal como Avicel pH 101 que está disponible comercialmente en FMC BioPolymer; polímeros amorfos higroscópicos tales como PVP K-90 que está disponible comercialmente en Ashland; sílices de pirólisis hidrófilas tales como Aerosil® 200 que está disponible comercialmente en Evonik Industries; y cualquier combinación de los mismos.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción incluyen al menos un polímero entérico.
Los polímeros entéricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de poliacrilato tales como copolímero de ácido metacrílico, USP/NF, Tipos A, B o C (que están disponibles en Evonik Industries AG con el nombre comercial Eudragit®); que se derivan de celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o succinatos de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa); ftalato de acetato de polivinilo; goma laca; o combinaciones adecuadas de dos o más de los mismos.
En otra modalidad, los polímeros entéricos útiles incluyen, pero no se limitan a, formas farmacéuticamente aceptables de derivados de polímeros de celulosa, vinilo y acrílico. Estos polímeros exhiben resistencia a los fluidos gástricos y, sin embargo, son fácilmente solubles o permeables en el fluido intestinal. Los materiales poliméricos entéricos son principalmente ácidos débiles que contienen grupos funcionales ácidos, que son capaces de ionizarse a pH elevado (por encima de un pH de aproximadamente 5). En el pH bajo del estómago, los polímeros entéricos permanecen sin ionizar y, por lo tanto, insolubles. A medida que aumenta el pH en el tracto intestinal, los grupos funcionales presentes en los polímeros entéricos se ionizan y el polímero se vuelve soluble en los fluidos intestinales.
Métodos
La tecnología que se describe incluye métodos para fabricar cualquiera de las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción. Dichos métodos incluyen las etapas de: Etapa (I) combinar: (a) un componente farmacéutico que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco; (b) un componente de liberación prolongada que incluye un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos; y (c) un componente tampón que comprende hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos. Como se indica anteriormente, las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción se formulan de manera que el componente farmacéutico constituya al menos el 50 % en peso de la composición.
En algunas modalidades, las composiciones tienen una forma diseñada para la administración oral, rectal, nasal, tópica, vaginal o parenteral o están en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas están en forma de comprimido. La tecnología que se describe incluye métodos para fabricar las composiciones en tales formas, que incluyen comprimidos, que se fabrican de cualquiera de las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción. Dichos métodos incluyen las etapas de: Etapa (I) combinar: (a) un componente farmacéutico que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco; (b) un componente de liberación prolongada que incluye un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos; (c) un componente tampón que comprende hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos; y Etapa (II) usar compresión directa, granulación o una combinación de los mismos, para formar la composición como un comprimido. En algunas modalidades, el método usa compresión directa. Como se indica anteriormente, las composiciones farmacéuticas que se describen en la presente descripción se formulan de manera que el componente farmacéutico constituya al menos el 50 % en peso de la composición.
La tecnología que se describe también incluye la composición que se describe anteriormente para su uso como medicamento, en donde dicha composición se ha formado como un comprimido mediante el uso de compresión directa, granulación o una combinación de las mismas.
La cantidad de cada componente químico que se describe se presenta con la exclusión de cualquier disolvente, el cual puede estar presente habitualmente en el material comercial, es decir, en base al producto químico activo, a menos que se indique de otra manera. Sin embargo, a menos que se indique de otra manera, cada producto químico o composición que se refiere en la presente descripción debe interpretarse como que es un material de calidad comercial, el cual puede contener los isómeros, subproductos, derivados, y otros tales materiales, los cuales normalmente se entiende que están presentes en la calidad comercial.
Se conoce que algunos de los materiales que se describen anteriormente pueden interactuar en la formulación final, de manera que los componentes de la formulación final pueden ser diferentes de aquellos que se añadieron inicialmente. Por ejemplo, los iones metálicos pueden migrar a otros sitios ácidos o aniónicos de otras moléculas. Los productos que se forman de esa manera, que incluyen los productos que se forman tras emplear la composición de la tecnología que se describe en la presente descripción en su uso pretendido, pueden no ser susceptibles de una descripción fácil.
La tecnología que se describe en la presente descripción abarca la composición que se prepara mediante la mezcla de los componentes que se describen anteriormente.
Ejemplos
La tecnología que se describe en la presente descripción puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos.
Materiales
Se prepararán varias composiciones farmacéuticas para demostrar los beneficios de la tecnología que se describe. El proceso usado para preparar cada uno de los ejemplos es el siguiente: se tamizan metformina HCl, HPMC y los tampones a través de 40 pm (malla 40), se mezclan y se granulan con una dispersión acuosa al 2 % p/p de polímero Carbopol 971P NF. Los gránulos se secan a 600C, se miden a través de un tamiz de 841 pm (malla 20), se mezclan con componentes extragranulares (polímeros Carbopol 971P NF y/o Carbopol 71G NF, tampones, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio) y la mezcla se comprime en comprimidos.
Se prepara un grupo de ejemplos comparativos mediante el uso de carbonato de magnesio como el agente tampón. Las formulaciones de estos ejemplos se resumen más abajo, donde todas las cantidades están en porcentaje en peso.
Tabla 1: Ejemplos de carbonato de magnesio (comparativo)
Figure imgf000010_0001
Otro grupo de ejemplos se fabrican mediante el uso de hidróxido de magnesio como agente tampón. Las formulaciones de estos ejemplos se resumen más abajo, donde todas las cantidades están en porcentaje en peso.
Tabla 2a: Ejemplos de hidróxido de magnesio
Figure imgf000010_0002
Tabla 2b: Ejemplos de hidróxido de magnesio
Figure imgf000010_0003
Otro grupo de ejemplos se hacen mediante el uso de óxido de magnesio como agente tampón. Las formulaciones de estos ejemplos se resumen más abajo, donde todas las cantidades están en porcentaje en peso.
Tabla 3: Ejemplos de óxido de magnesio
Figure imgf000011_0003
Otro grupo de ejemplos comparativos se hacen mediante el uso de agentes tampones que no contienen magnesio. Las formulaciones de estos ejemplos se resumen más abajo, donde todas las cantidades están en porcentaje en peso.
Tabla 4a: Ejemplos con otros agentes tampones (comparativo)
Figure imgf000011_0001
Tabla 4b: Ejemplos con otros agentes tampones (comparativo)
Figure imgf000011_0002
En todos los ejemplos de la presente descripción: HPMC K100M y HPMC K4M son polímeros de control de la velocidad de hipromelosa comercialmente disponibles en The Dow Chemical Company; Blanose™ 7HFPH es carboximetilcelulosa de sodio comercialmente disponible en Ashland; Carbopol® 971P NF y Carbopol® 71G NF son polímeros de ácido poliacrílico reticulados comercialmente disponibles en Lubrizol Advanced Materials, Inc.; Avicel pH 101 es una celulosa microcristalina comercialmente disponible en FMC BioPolymer; PVP K-90 es un polímero amorfo higroscópico comercialmente disponible en Ashland; Aerosil® 200 es una sílice de pirólisis hidrófila comercialmente disponible en Evonik Industries; Neusilin™ UFL2 es un aluminometasilicato de magnesio amorfo comercialmente disponible en Fuji Chemical Industries Co., Ltd.
Este grupo de ejemplos se somete a condiciones de prueba de degradación forzada, donde cada ejemplo se forma como un comprimido y luego se almacena de 60 a 80 grados C y 75 % de humedad relativa durante un período de 5 o 12 días. Al final de los 5 o 12 días, cada comprimido se prueba para determinar su nivel de pH y el porcentaje de impurezas. Cada muestra se expone en una placa petri abierta dentro de una cámara de humedad (Espec Corporation Japan, modelo LHU -113) que se controla a 80 grados C y 75 % de HR durante 5 días o 12 días. El modo de adición en la Tabla 5 más abajo indica los medios de adición del agente tampón durante la preparación de los comprimidos de los ejemplos.
Los resultados de estas pruebas se proporcionan en la tabla más abajo.
Tabla 5: Resultados de los ejemplos
Figure imgf000012_0001
Los resultados muestran que las composiciones de la tecnología que se describe proporcionan un mejor equilibrio de propiedades (bajas impurezas y buena estabilidad física) importantes para las composiciones farmacéuticas. También se proporcionan ejemplos adicionales que usan un agente activo diferente, levetiracetam. Las formulaciones de estos ejemplos se resumen más abajo, donde todas las cantidades están en porciento en peso. Los ingredientes de los Ejemplos 29 y 30 se comprimen mientras que los ingredientes de los Ejemplos 31, 32 y 33 se mezclan en polvo.
Los comprimidos se prepararán como sigue. El levetiracetam, la HPMC y el hidróxido de magnesio se tamizan a través de un tamiz de 400 pm (malla 40), se mezclan y se granulan con una dispersión acuosa al 2 % p/p del polímero Carbopol 971P NF. Los gránulos se secan a 60 °C, se clasifican por tamaño a través de un tamiz de 841 pm (malla 20) y se mezclan con el componente extragranular: (polímeros Carbopol 971P NF y Carbopol 71G NF, dióxido de sílice coloidal y estearato de magnesio). La mezcla resultante de los Ejemplos 29 y 30 se comprime en comprimidos.
Tabla 6: Ejemplos con levetiracetam
Figure imgf000013_0003
Estos ejemplos se preparan y prueban como se indica anteriormente, excepto que se exponen a las condiciones de degradación forzada que se describe anteriormente durante un período de 12 días. Los resultados de estos ejemplos se proporcionan en la tabla más abajo.
Tabla 7: Resultados de los ejemplos
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Se prepararán mezclas de levetiracetam (API) (a temperatura ambiente y humedad relativa) en las diversas relaciones de mezcla de los componentes establecidos en la Tabla 8. Las mezclas se someten a pruebas de degradación forzada donde se almacena una muestra de cada mezcla durante 12 días a 60 °C y 75 % de humedad relativa (HR) (exposición de 12 días) y durante 30 días a 40 °C y 75 % de HR (exposición de 30 días). Al final de los períodos de almacenamiento, se analiza el ácido de levetiracetam (un producto de degradación del levetiracetam) y las impurezas totales de cada muestra. Al comienzo de la prueba de degradación forzada, se realiza un análisis inicial de cada muestra para determinar las cantidades iniciales de ácido de levetiracetam y el total de impurezas presentes en cada mezcla antes de la prueba de estabilidad de almacenamiento. La cantidad de ácido de levetiracetam y las impurezas totales se miden mediante HPLC como se describe anteriormente en la presente descripción.
Los ejemplos 34-39 representan diversas mezclas que carecen de uno o más de los componentes necesarios de la tecnología que se describe (Ejemplos de referencia).
Tabla 8
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Se prepararán mezclas de levetiracetam (API) (a temperatura ambiente y HR) en las diversas relaciones de mezcla de los componentes que se establecen en la Tabla 9. Una muestra de cada una de las mezclas se somete a pruebas de degradación acelerada a 40 °C y 75 % de HR durante un período de un mes. Al final del período de almacenamiento, las muestras se analizan para ácido de levetiracetam e impurezas totales mediante el uso de la metodología que se expone anteriormente.
Tabla 9
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Tabla 10
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Se prepararán mezclas de levetiracetam (API) (a temperatura ambiente y HR) en las diversas relaciones de mezcla de los componentes que se exponen en la Tabla 10 anterior. Cada mezcla se comprime y los comprimidos se someten a pruebas de degradación acelerada a 40 °C y 75 % de HR durante un período de un mes. Al final del período de almacenamiento, las muestras de comprimidos se analizan en busca de ácido de levetiracetam e impurezas totales mediante el uso de la metodología que se expone anteriormente.
La mención de cualquier documento no es una admisión de que tal documento califica como estado de la técnica o constituye el conocimiento general del experto en cualquier jurisdicción. Excepto en los Ejemplos, o cuando se indique explícitamente de otra manera, todas las cantidades numéricas en esta descripción que especifican cantidades de materiales, condiciones de reacción, pesos moleculares, número de átomos de carbono y similares, deben entenderse como modificadas por la palabra "aproximadamente". Debe entenderse que los límites superior e inferior de cantidad, intervalo y relación establecidos en la presente descripción pueden combinarse independientemente.
Como se usa en la presente descripción, el término de transición "que comprende", el cual es sinónimo de "que incluye", "que contiene", o "se caracteriza por", es inclusivo o de extremos abiertos y no excluye elementos o etapas del método adicionales que no se mencionan. Sin embargo, en cada mención de "que comprende" en la presente descripción, se pretende que el término también abarque, como modalidades alternativas, las frases "que consiste esencialmente de" y "que consiste de", donde "que consiste de" excluye cualquier elemento o etapa que no se especifique y "que consiste esencialmente de" permite la inclusión de elementos o etapas adicionales que no se mencionan y que no afectan materialmente las características novedosas o básicas de la composición o método en consideración. Es decir, "que consiste esencialmente de" permite la inclusión de sustancias que no afectan materialmente a las características básicas de la composición en consideración.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende:
(a) un componente farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco;
(b) un componente de liberación prolongada que comprende un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos; y
(c) un componente tampón que comprende hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos;
en donde el componente farmacéutico constituye al menos el 50 % en peso de la composición.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco de dicho componente farmacéutico está sujeto a degradación hidrolítica.
3. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el fármaco de dicho componente farmacéutico comprende (i) un grupo funcional éster, (ii) un grupo funcional lactona, (iii) un grupo funcional amida o relacionado con la amida, (iv) un grupo funcional de nitrógeno reactivo o (v) cualquier combinación de los mismos.
4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el fármaco de dicho componente farmacéutico comprende:
(i) metilfenidato, aspirina, procaína, benzocaína, fisostigmina, tetracaína, N-metil-dopa, escopolamina, meperidina, ésteres de esteroides tales como succinato sódico de hidrocortisona y succinato sódico de metilprednisolona, cloruro de succinilcolina, carbamato de clorfenesina, carmetizol, ciclodisona, estramustina, carzelesina, fosfato disódico de hidrocortisona, yoduro de ecotiofato, nitroglicerina, nicorandil, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina o cualquier compuesto relacionado;
(ii) lovastatina, simvastatina, daptomicina, pilocarpina, dalvastatina, warfarina y camptotecina o cualquier compuesto relacionado;
(iii) acetamida, cloranfenicol, indometacina, lidocaína, prazosina, doxazosina, dibucaína, paracetamol, lincomicina, sulfacetamida, moricizina, amoxicilina, ampicilina, latamoxef, bencilpenicilina, carbenicilina, feneticilina, meticilina, cefemas, tales como cefalotina, cefadroxilo, cefradina y cefotaxima Cefepima, Cefaclor u otras penicilinas y cefalospoínas, cualquier combinación de las mismas; péptidos, polipéptidos y proteínas, grupos funcionales relacionados con amida en levetiracetam, barbital, fenobarbital, amobarbital, metarbital, alantoína, obidoxima, doxorrubicina, tobramicina o cualquier compuesto relacionado;
(iv) benzodiacepinas tales como diazepam, oxazepam, nitrazepam, clordiazepóxido, triazolam, oxazolam, flutazolam, haloxazolam, cloxazolam o cualquier combinación de los mismos; biguaninidas tales como metformina, fenformina, buformina o cualquier combinación de las mismas; metoprolol, propranolol, bisoprolol, sotalol, atenolol, sulpirina, furosemida, clorhidrato de tiamina, dietilpropión, mitomicina C, zileutón, cifenlina, nitrofurantoína, rifampicina, clorotiazida, hidroclorotiazida, 5­ azacitidina, citarabina o cualquier compuesto relacionado;
(v) cualquier combinación de los mismos.
5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el fármaco de dicho componente farmacéutico comprende metformina, levetiracetam, metoprolol o cualquier combinación de los mismos.
6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el componente farmacéutico constituye del 50 % al 85 % en peso de la composición.
7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde:
(a) el componente farmacéutico constituye del 50 % al 85 % en peso de la composición farmacéutica;
(b) el componente de liberación prolongada constituye del 3 % al 40 % en peso de la composición farmacéutica;
(c) el componente tampón constituye del 1 % al 20 % en peso de la composición farmacéutica; y en donde dicha composición puede comprender además opcionalmente uno o más aditivos adicionales.
8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición tiene una estabilidad mejorada, como se indica por un nivel más bajo de impurezas en la composición después de las condiciones de prueba de exposición a la degradación forzada;
en donde las condiciones de prueba de degradación forzada comprenden exponer la composición, en forma de comprimido, de 60 a 80 grados C y 75 % de humedad relativa durante un período de 5 o 12 días; y
en donde dicho nivel más bajo de impurezas se mide mediante análisis de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) y se compara con el nivel de impurezas que se encuentra cuando se prueba la misma composición sin dicho componente tampón.
9. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición tiene una forma diseñada para administración oral, rectal, nasal, tópica, vaginal o parenteral o está en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación.
10. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición tiene un nivel de pH de 4 a 10;
en donde el nivel de pH se mide al hacer una dispersión acuosa del comprimido mediante el uso de un medidor de pH; y
en donde la composición exhibe no más del 1 % en peso de impurezas después de la degradación forzada;
en donde la degradación forzada comprende exponer la composición, en forma de un comprimido, de 60 a 80 grados C y 75 % de humedad relativa durante un período de 5 o 12 días; y en donde el nivel de impurezas se mide mediante análisis de cromatografía líquida de alta resolución.
11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición está en forma de comprimido, cápsulas, gránulos, perlas o una dispersión acuosa.
12. Un método para fabricar un comprimido de liberación modificada, en donde dicho método comprende las etapas de:
I. combinar:
(a) un componente farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco;
(b) un componente de liberación prolongada que comprende un polímero de ácido poliacrílico reticulado que es un homopolímero de carbómero, un copolímero de carbómero, un interpolímero de carbómero, un policarbófilo o una mezcla de los mismos; y (c) un componente tampón que comprende hidróxido de magnesio, óxido de magnesio o cualquier combinación de los mismos;
en donde el componente farmacéutico constituye al menos el 50 % en peso de la composición; y II. usar compresión directa, granulación o una combinación de las mismas, para formar la composición como un comprimido.
13. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento, en donde dicha composición se ha formado como un comprimido mediante el uso de compresión directa, granulación o una combinación de las mismas.
14. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el componente tampón constituye del 1 % al 20 % en peso de la composición farmacéutica.
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