ES2953126T3 - Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende Nefopam y Acetaminofén, y la composición farmacéutica obtenida de esta manera - Google Patents
Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende Nefopam y Acetaminofén, y la composición farmacéutica obtenida de esta manera Download PDFInfo
- Publication number
- ES2953126T3 ES2953126T3 ES20702409T ES20702409T ES2953126T3 ES 2953126 T3 ES2953126 T3 ES 2953126T3 ES 20702409 T ES20702409 T ES 20702409T ES 20702409 T ES20702409 T ES 20702409T ES 2953126 T3 ES2953126 T3 ES 2953126T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- nefopam
- acetaminophen
- pharmaceutical composition
- stage
- granulated powder
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 85
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 56
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 10
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 claims description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 claims description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 8
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 7
- CNNVSINJDJNHQK-UHFFFAOYSA-N hydron;5-methyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-2,5-benzoxazocine;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=CC=C2C[NH+](C)CCOC1C1=CC=CC=C1 CNNVSINJDJNHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229960004925 nefopam hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- -1 glidants Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001012 micellar electrokinetic chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica que comprende acetaminofén y nefopam, dicho método comprende - en una primera etapa del proceso proporcionar un polvo granulado húmedo mezclando acetaminofén con uno o más excipientes; - en una segunda etapa del proceso, añadir nefopam y un lubricante al polvo granulado, y - en una tercera etapa del proceso, formar la composición farmacéutica. Dado que el nefopam se añade a la mezcla en la segunda etapa del proceso, las impurezas que se originan a partir del nefopam se reducen hasta tal punto que dichas impurezas no pueden detectarse en la composición farmacéutica final usando un método de HPLC convencional. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende Nefopam y Acetaminofén, y la composición farmacéutica obtenida de esta manera
La presente invención se refiere a un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende los dos ingredientes activos nefopam y acetaminofén, una composición farmacéutica obtenida mediante dicho método, y una forma de dosificación unitaria sólida que comprende dicha composición farmacéutica.
La literatura indica que el control del dolor, por ejemplo, el dolor posoperatorio, es aún un desafío por varias razones, que incluyen el retraso en la recuperación del paciente y el riesgo de desarrollar dolor posoperatorio persistente. Los opioides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y acetaminofén son ampliamente usados para el tratamiento del dolor de moderado a intenso, y son hoy en día los analgésicos más usados para el manejo del dolor crónico, inflamatorio y posoperatorio.
Estos agentes producen analgesia consistentemente, pero tienen una serie de efectos secundarios indeseables que limitan su utilidad clínica. Los efectos secundarios de los opioides incluyen náuseas, vómitos, estreñimiento, depresión respiratoria, retención urinaria, sedación, tolerancia y dependencia física, mientras que los trastornos gastrointestinales se observan con frecuencia con los NSAID, y el daño hepático se asocia con el acetaminofén. Esta situación condujo a la coadministración de combinaciones de analgésicos que tienen diferentes mecanismos de acción a través de una estrategia denominada analgesia 'multimodal' o 'balanceada'.
El mecanismo subyacente al uso de la analgesia multimodal es el uso de analgésicos que tienen un modo diferente de acción analgésica, lo cual permite reducir la dosis de analgésicos y da como resultado una menor incidencia de efectos secundarios. El objetivo básico de esta estrategia es una interacción analgésica sinérgica, o al menos, aditiva, entre los fármacos combinados. Sin embargo, no hay consenso sobre cuál es el enfoque ideal para la analgesia multimodal.
En la literatura se han sugerido varios enfoques multimodales diferentes, la mayoría de los cuales incluyen el uso de opioides.
Sin embargo, debido a los graves efectos secundarios de los opioides, en algunas situaciones puede preferirse el uso de no opioides, y aquí se demostró que el nefopam es beneficioso (Girard y otros, Systematic evaluation of the nefopam-paracetamol combination in rodent models of antinociception; 2011).
Nefopam (5-metil-1-fenil-1,3,4,6-tetrahidro-2,5-benzoxazocina) es un analgésico que se ha usado para tratar el dolor posoperatorio de leve a moderado en diferentes entornos clínicos. Este es un fármaco no opioide y no esteroideo, que es químicamente distinto y farmacológicamente no relacionado con ninguno de los analgésicos actualmente conocidos (Heel y otros, Nefopam: A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1980; 19: 249-67).
Además, el uso de nefopam es ventajoso ya que no tiene ninguno de los efectos secundarios conocidos normalmente asociados con los opioides, es decir, no se une a los receptores opioides, no causa depresión respiratoria, no tiene efecto sobre la función plaquetaria y no induce un efecto antiinflamatorio.
Sus principales mecanismos de acción analgésica implican la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina, y efectos sobre la vía glutamatérgica a través de modulaciones de los canales de calcio y sodio que conducen a una disminución de la activación de los receptores glutamatérgicos postsinápticos, tales como los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), los cuales se implican en el desarrollo de la hiperalgesia.
Sin embargo, la corta vida media de eliminación del nefopam (cuatro horas) hace que sea difícil mantener la eficacia analgésica durante el período de dosificación normal (tres veces al día). El aumento de la dosis de nefopam provoca un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas al fármaco asociadas con el analgésico, y se observaron efectos adversos sobre el pulso y la presión arterial tras el suministro parenteral de dosis terapéuticas de nefopam. En consecuencia, nefopam es un buen candidato para su inclusión en la analgesia multimodal. Uno de los compuestos con los que se combina el nefopam para obtener una analgesia multimodal, es el acetaminofén (N-acetil-p-amino-fenol), también conocido como paracetamol. El acetaminofén es un antipirético y analgésico generalizado y en consecuencia, aceptado como un tratamiento efectivo para el alivio del dolor y la fiebre tanto en adultos como en niños. La patente CN 105030765 A, por ejemplo, describe composiciones analgésicas que comprenden nefopam y acetaminofén, los cuales están, preferiblemente, en forma de soluciones para infusión.
En la preparación y almacenamiento de composiciones farmacéuticas, es importante proporcionar los fármacos activos en forma pura. Además, es conveniente lograr esta elevada pureza y estabilidad con una formulación tan simple como sea posible. Sin embargo, uno de los problemas con las composiciones farmacéuticas es que pueden aparecer impurezas en las composiciones, por ejemplo, debido a la elección de la ruta sintética, la calidad de los materiales de partida, las condiciones de reacción, la etapa de purificación final, el diseño del equipo de proceso, etc. La presencia de tales productos químicos no deseados, incluso en cantidades de trazas, puede influir en la eficacia y seguridad de la composición farmacéutica.
Uno de los principales problemas de impurezas en relación con el acetaminofén, se origina como consecuencia tanto de la síntesis como de la degradación del acetaminofén durante el almacenamiento, donde el acetaminofén se convierte en 4-aminofenol.
Aunque el acetaminofén cuando se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) en condiciones secas es considerado que es estable, el compuesto se degradará rápidamente a temperaturas elevadas, por ejemplo, en países tropicales, y en presencia de trazas de humedad a 4-aminofenol, lo cual subsecuentemente sufre cambios oxidativos adicionales y se convierte en p-benzoquinona e hidroquinona, las cuales se descomponen rápidamente a temperatura ambiente (Fairbrother, J.E. "Acetominophen". In Analytical Profiles of Drug Substances, Vol. 3. K. Florey, Ed. Academic Press, Nueva York, NY, 1974, pág. 1-110.).
Además, en soluciones acuosas la degradación del acetaminofén es catalizada tanto por ácidos como por bases y se degrada a través de una cinética de primer orden a 4-aminofenol (Koshy y otros, Stability of aqueous solutions of N-acetylp-aminophenol. J. Pharm. Sci. 50: 113-18 (1961)).
Dado que se informa que el 4-aminofenol tiene efectos nefrotóxicos y teratogénicos (Németh y otros, Determination of paracetamol and its main impurity 4-aminophenol in analgesic preparations by micellar electrokinetic chromatography, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2008, vol. 47 (pág. 746-749)), la cantidad de 4-aminofenol en la composición farmacéutica debe controlarse estrictamente.
De manera similar, los productos de degradación indeseables (impurezas) del nefopam pueden encontrarse en productos que contienen nefopam y, en consecuencia, existe la demanda de proporcionar formulaciones y procesos simples para la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen acetaminofén y nefopam que tienen bajos niveles de impurezas.
Así, es un primer aspecto de acuerdo con la presente invención proporcionar una composición farmacéutica estable que comprende nefopam y acetaminofén que puede ser almacenado en un ambiente húmedo y/o a temperaturas elevadas sin que el paracetamol se degrade a 4-aminofenol. Es un segundo aspecto de acuerdo con la presente invención proporcionar una composición farmacéutica estable que comprende nefopam y acetaminofén que tiene niveles indetectables de impurezas independientemente de las condiciones de almacenamiento.
Es un tercer aspecto de acuerdo con la presente invención proporcionar un nuevo proceso de fabricación dispuesto para proporcionar una composición farmacéutica estable.
Es un cuarto aspecto de acuerdo con la presente invención proporcionar un nuevo proceso de fabricación el cual sea operativamente simple, fácil de manejar y aplicable a escala industrial. Estos y otros aspectos se logran de acuerdo con la presente invención y proporcionan un método para preparar una composición farmacéutica que comprende acetaminofén y nefopam, en donde dicho método comprende
a. en una primera etapa del proceso, proporcionar un polvo granulado húmedo mediante la mezcla de acetaminofén, uno o más excipientes y agua;
b. en una segunda etapa del proceso, mezclar el polvo granulado húmedo con nefopam y un lubricante, y c. en una tercera etapa del proceso, formar la composición farmacéutica, en donde la primera etapa del proceso comprende, además, secar el polvo granulado húmedo hasta un contenido de agua de entre el 2 y el 5 % en peso.
Los inventores han descubierto sorprendentemente que, si el nefopam se adiciona a la mezcla en la segunda etapa del proceso, en lugar de la primera etapa del proceso, las impurezas que se originan del nefopam se reducen hasta tal punto que dichas impurezas no pueden detectarse en la composición farmacéutica final mediante el uso de un método de HPLC convencional.
Además, los inventores han descubierto sorprendentemente que, mediante el uso del método anterior, la composición farmacéutica proporcionada será más estable, de manera que dicha composición comprenderá menos impurezas que cuando se usan los métodos de preparación conocidos para analgesia multimodal que comprenden acetaminofén y nefopam.
Por lo tanto, los inventores de la presente invención han encontrado efectos sorprendentes sobre la estabilidad del acetaminofén y el nefopam en la composición farmacéutica mediante el uso del método anterior.
En la presente solicitud, el término "impurezas" se define como "sustancias en la composición farmacéutica que no son los ingredientes farmacéuticos activos (API) en sí mismos, es decir, acetaminofén y nefopam, o los excipientes usados para fabricar la composición", es decir, las impurezas son sustancias químicas no deseadas que permanecen dentro de la formulación en pequeñas cantidades y que pueden influir en la calidad, seguridad y eficacia de la composición, lo que podría causar de esta manera graves riesgos para la salud.
Los inventores de la presente invención han descubierto que la concentración de impurezas en la composición farmacéutica está muy por debajo de los umbrales especificados, por ejemplo, por las farmacopeas europea, estadounidense, británica y alemana, por ejemplo, mediante el empleo de un método de HPLC convencional, que se establece en 1000 ppm o 0,1 % p/p.
El análisis de impurezas (incluyendo los degradantes) se realiza mediante el uso de técnicas de HPLC de fase inversa en las muestras respectivas como se conoce en la técnica. Los cálculos de la cantidad de impurezas se expresan como el por ciento del área integrada del (de los) pico(s) de impurezas dividido por el tanto por ciento del área integrada de todos los picos relacionados con el fármaco.
Los inventores de la presente invención han encontrado que una relación preferida entre nefopam y acetaminofén en la composición farmacéutica está entre 1/10 y 1/30, preferiblemente, entre 1/15 y 1/20.
El agua funcionará como fluido de granulación lo que proporciona de esta manera un proceso de granulación en húmedo y, en una modalidad ventajosa, el polvo granulado húmedo es obtenido primero mediante la mezcla del acetaminofén y el uno o más excipientes, y después añadiendo agua. El agua mezclada con los polvos probablemente formará enlaces entre las respectivas partículas de polvo, lo que bloquea de esta manera las partículas entre sí.
De acuerdo con la presente invención, la primera etapa del proceso comprende, además, secar el polvo granulado húmedo hasta un contenido de agua de entre 2 y 5 % en peso. Una vez que el solvente/agua se eliminó sustancialmente mediante secado y los polvos formaron una masa más densa que contiene pequeñas cantidades de agua, entonces la mezcla de granulación puede, opcionalmente, molerse/mezclarse, homogeneizarse, etc.
En la primera etapa del proceso, se adicionan al acetaminofén una serie de excipientes adecuados para su uso en una etapa de granulación. Dichos excipientes son seleccionados, preferiblemente, del grupo que consiste en agentes de granulación, diluyentes, solventes, deslizantes, surfactantes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, plastificantes y similares. El número de excipientes que pueden incluirse en una formulación no está limitado.
Los ejemplos de diluyentes/rellenos incluyen, pero no se limitan a, celulosas, acetato de celulosa, celulosa microcristalina, celulosas microcristalinas coprocesadas (tales como diversos grados de Avicel), celulosa microcristalina silicificada, dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, caolín, lactitol, lactosa, maltitol, manitol, maltodextrina, maltosa, almidón pregelatinizado, cloruro de sodio, sorbitol, almidones, sacarosa, glucosa, trehalosa, eritritol, fructosa, sulfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, talco y xilitol o una mezcla de uno o más de dichos diluyentes. Sin embargo, en una modalidad preferida el diluyente/relleno es la celulosa microcristalina.
Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, celulosas tales como celulosa microcristalina, celulosas modificadas tales como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, goma de celulosa, goma xantana, azúcares (tales como sacarosa, glucosa, amilosa, maltodextrina, dextrosa y similares), almidones tales como almidón de maíz o de patata, almidones pregelatinizados, copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol, copovidona, povidona, carbómeros, policarbófilo, óxido de polietileno, polietilenglicol o una combinación de aglutinantes adecuados. Sin embargo, en una modalidad preferida, el aglutinante es povidona K90 y/o almidón.
Los ejemplos de desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, almidones, almidones parcialmente pregelatinizados, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, ácido algínico, celulosa en polvo, croscarmelosa de sodio, crospovidona, docusato de sodio, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, alginato de sodio o una combinación de uno o más desintegrantes. Sin embargo, en una modalidad preferida, el desintegrante es croscarmelosa de sodio.
En la segunda etapa del proceso, también se adiciona un lubricante. Los ejemplos de lubricantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, estearato de aluminio, ácidos esteáricos,
estearilfumarato de sodio, aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral ligero, polietilenglicol, laurilsulfato de magnesio y similares. Sin embargo, en una modalidad preferida el lubricante es estearato de magnesio.
En una modalidad preferida, la etapa a) de la primera etapa del proceso comprende las etapas consecutivas de: a' adicionar una parte del acetaminofén a un primer recipiente de mezclado,
a" adicionar el uno o más excipientes al primer recipiente de mezclado,
a" adicionar el acetaminofén restante al primer recipiente de mezclado y mezclar hasta obtener un polvo homogéneo.
El acetaminofén y el uno o más excipientes son, preferiblemente, componentes secos, y al colocar dichos componentes en capas en el recipiente de mezclado se asegura que los diferentes componentes, especialmente el acetaminofén, no se aglomeren. Es decir, el uno o más excipientes también funcionan como agente(s) de suspensión, es decir, ayudan a proporcionar una composición homogénea durante el mezclado. Sin estar ligado a ninguna teoría se cree que los excipientes individuales aseguran que las partículas de acetaminofén se separen y, en consecuencia, se distribuyan uniformemente en la mezcla seca proporcionada.
La relación del acetaminofén al uno o más excipientes en la mezcla seca es, preferiblemente, de aproximadamente 2:1 a 5:1, con mayor preferencia de 2,4:1 a 2,8:1 ya que los inventores han demostrado que dichas relaciones proporcionan los mejores resultados.
Con el fin de obtener una mezcla homogénea para las etapas de proceso adicionales en el método de acuerdo con la invención, se prefiere que los compuestos después de la adición al primer recipiente de mezclado se mezclen hasta que la mezcla seca sea homogénea. Las condiciones de mezclado variarán dependiendo del primer recipiente de mezclado y la cantidad.
A continuación, se adiciona agua al polvo homogéneo obtenido, proporcionando de esta manera el polvo granulado húmedo de la primera etapa del proceso.
Para asegurar una distribución uniforme de acetaminofén en la mezcla seca, así como también para reducir el tiempo de mezclado requerido para proporcionar una mezcla seca homogénea, es preferido adicionar la mitad del acetaminofén al primer recipiente de mezclado en la etapa a' y el resto en la etapa a".
De manera similar, la segunda etapa del proceso puede dividirse en las siguientes etapas consecutivas:
b' adicionar una parte del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso a un segundo recipiente de mezclado,
b" adicionar el lubricante y el nefopam al segundo recipiente de mezclado,
b" adicionar el resto del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso al segundo recipiente de mezclado y mezclar.
Para obtener una mezcla homogénea, se prefiere que la mitad del polvo granulado obtenido en la primera etapa del proceso se adicione al segundo recipiente de mezclado en la etapa b'.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica obtenida mediante el método de acuerdo con la presente invención. Dicha composición comprende acetaminofén y nefopam, en donde la composición farmacéutica, después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas, no contiene más de aproximadamente 0,05 % de impurezas totales en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco.
En una modalidad preferida, el contenido de 4-aminofenol, es decir, el principal producto de degradación del acetaminofén, después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas, es inferior al 0,001 % en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco. En consecuencia, este límite está muy por debajo del umbral de 50 ppm o 0,005 % p/p especificado por las farmacopeas europea, estadounidense, británica y alemana.
De manera similar, el contenido de impurezas provenientes del nefopam en la composición farmacéutica después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas es inferior al 0,05 % en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco.
En una modalidad preferida, la relación entre nefopam y acetaminofén en la composición farmacéutica está entre 1/10 y 1/30, preferiblemente, entre 1/15 y 1/20.
La invención también se refiere a una forma de dosificación unitaria sólida que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la invención. Dicha forma de dosificación unitaria es, preferiblemente, un comprimido o
una cápsula preparada para administración oral, pero también se contemplan otras formas de administración dentro del alcance de la presente invención.
En una modalidad preferida, la forma de dosificación unitaria comprende entre 5 y 100 mg de nefopam, preferiblemente, entre 10 y 50 mg de nefopam y aún con mayor preferencia entre 20 y 40 mg de nefopam.
La forma de dosificación unitaria comprende, además, entre 100 y 1000 mg de acetaminofén, preferiblemente, entre 200 y 750 mg de acetaminofén y aún con mayor preferencia entre 300 y 600 mg de acetaminofén.
En este sentido, la mediana de la dosis analgésica efectiva (valor de la mediana e intervalo de confianza del 95 %) de nefopam y acetaminofén fue de 30 mg y 500 mg, respectivamente. Por lo tanto, una forma de dosificación unitaria oral preferida para el tratamiento del dolor comprende los siguientes componentes
Componentes (mg)
Acetaminofén 500
Celulosa microcristalina = 146,7
Povidona K90 = 33,0
Almidón = 18,3
Ácido cítrico anhidro = 1,5
Clorhidrato de nefopam 30,0
Estearato de magnesio = 4,0
EJEMPLOS EFECTO DE LA ETAPA DEL PROCESO EN LA ESTABILIDAD DEL NEFOPAM
Con el fin de evaluar si la estabilidad del nefopam se vio afectada por la etapa del proceso al que se adicionó a la composición farmacéutica, se realizaron los siguientes experimentos.
El método de fabricación de la composición farmacéutica comprende la preparación de dos fases: el polvo granulado (primera etapa del proceso) que contiene la mayoría de los componentes y una fase externa (segunda etapa del proceso) que contiene uno o más lubricantes.
El nefopam fue adicionado o bien en el polvo granulado (primera etapa del proceso) (no de acuerdo con la invención) o bien en la fase externa (segunda etapa del proceso) (de acuerdo con la invención).
Se prepararon dos lotes mediante el uso del proceso de fase externa y dos lotes mediante el uso del proceso interno como sigue.
En el contexto de la presente invención, el término % se refiere al porcentaje en peso de la composición.
Ejemplo I (el lote F192H043 no es de acuerdo con la invención)
Lote F192H043 - se adicionó nefopam en la primera etapa del proceso
Etapa a): Primera etapa del proceso
Se preparó un polvo granulado en una primera etapa del proceso, mediante la adición de lo siguiente a un mezclador planetario: acetaminofén, celulosa microcristalina (diluyente), almidón y povidona K90 (aglutinantes), croscarmelosa de sodio (un desintegrante) y ácido cítrico anhidro (agente de ajuste de pH).
Los componentes se adicionaron a un mezclador planetario en el siguiente orden: La primera mitad de acetaminofén, celulosa microcristalina, almidón, PVP K90, clorhidrato de nefopam, croscarmelosa de sodio, ácido cítrico anhidro y finalmente la segunda mitad de acetaminofén.
El polvo, 800 g, se mezcló durante 10 min a 105 rpm.
La composición final de la mezcla inicial fue la siguiente:
Acetaminofén 68,16 %
Celulosa microcristalina 14,30 %
Povidona K90 4,95 %
Almidón 4,95 %
Croscarmelosa de sodio 0,35 %
Ácido cítrico anhidro 0,20 %
Clorhidrato de nefopam 4,09 %
Se adicionó agua purificada (235 g) al mezclador planetario que contenía la mezcla inicial con agitación constante de 80 rpm a 115 rpm durante 20 min, después a 115 rpm durante 20 min.
El polvo granulado húmedo resultante se esparció sobre 4 placas (200 g/placa), las placas se calentaron a 50 °C hasta que el contenido de agua alcanzó de 2,7 a 3,5 %.
El polvo granulado resultante se enfrió durante 15 min y se granuló mediante el uso de un granulador húmedo con una rejilla de 1,25 mm con una velocidad de 40 rpm. El polvo granulado final se homogeneizó mediante el uso de un mezclador Turbula durante 5 min a 51 rpm.
Segunda etapa del proceso
En la segunda etapa del proceso, se vertió la mitad del polvo granulado en un matraz de 1l y se adicionó una fase externa compuesta por estearato de magnesio (lubricante) y celulosa microcristalina (relleno), seguida de la segunda mitad del polvo granulado.
Después la composición se mezcló mediante el uso de un mezclador Turbula (5 min, 51 rpm).
La composición de la fase externa fue la siguiente
Estearato de magnesio 1,00 %
Celulosa microcristalina 2,00 %
Después se comprimió el polvo final (361 g).
Lote F194H045: se adicionó nefopam en la segunda etapa del proceso
Primera etapa del proceso
Se preparó un polvo granulado como se describió para el lote F192H043 con la excepción de que el nefopam no formaba parte de la mezcla inicial, la cual tenía la siguiente composición.
Acetaminofén 68,16 %
Celulosa microcristalina 14,30 %
Povidona K90 4,95 %
Almidón 4,95 %
Croscarmelosa de sodio 0,35 %
Ácido cítrico anhidro 0,20 %
Se adicionó agua purificada (255 g) al mezclador planetario que contenía la mezcla inicial con agitación constante de 80 rpm a 115 rpm durante 20 min, después a 115 rpm durante 20 min.
El polvo húmedo resultante se esparció sobre 4 placas (200 g/placa), las placas se calentaron a 50 °C hasta que el contenido de agua alcanzó de 2,7 a 3,5 %.
El polvo granulado resultante se enfrió durante 15 min y se granuló mediante el uso de un granulador húmedo con una rejilla de 1,25 mm con una velocidad de 40 rpm. El polvo granulado final se homogeneizó mediante el uso de un mezclador Turbula durante 5 min a 51 rpm.
Segunda etapa del proceso.
La segunda etapa del proceso se realizó como se describió para el lote F192H043, sin embargo, la composición de la fase externa fue:
Clorhidrato de nefopam 4,09 %
Estearato de magnesio 1,00 %
Celulosa microcristalina 2,00 %
Prueba de estabilidad: comparación del lote F192H043 (interno) y F194H045 (externo)
Los comprimidos se empaquetaron en botellas de vidrio y después se colocaron en cámaras de estabilidad a 40 °C/75 % de RH.
Se tomaron muestras después de dos y cuatro semanas y se analizaron por HPLC de acuerdo con las siguientes condiciones:
Columna Kinetex C18100A; fase móvil, A: Tampón de KhhPCM-ácido fosfórico, B: Acetonitrilo; gradiente, 75 % A a 30 % A durante 10 min;
régimen de flujo 1,5 mL/min; temperatura del horno 30 °C; detección 210 nm; volumen de inyección 10 pL. Las impurezas de nefopam se ensayaron mediante el uso de estándares externos. Se detectaron tres impurezas desconocidas a los tiempos de retención relativa (RR) de 0,068, 1,12 y 1,17.
El LCD (límite de detección) del método es 0,05 % y el LCQ (límite de cuantificación) fue 0,0155 %.
Los resultados de la estabilidad se presentan más abajo:
Ejemplo II (el lote F193H044 no es de acuerdo con la invención)
Lote F193H044 - se adicionó nefopam en la primera etapa del proceso
Primera etapa del proceso
Se preparó un polvo granulado como se describió para el lote F192H043 en el ejemplo I.
La composición final del polvo fue la siguiente:
Acetaminofén 68,85 %
Celulosa microcristalina 14,44 %
Povidona K90 5,00 %
Almidón 5,00 %
Croscarmelosa de sodio 0,35 %
Ácido cítrico anhidro 0,20 %
Clorhidrato de nefopam 4,13 %
Las etapas restantes, por ejemplo, secado, y las cantidades fueron los mismos que los descritos para el lote F192H043.
Segunda etapa del proceso
La segunda etapa del proceso se realizó como se describió en el ejemplo I. La composición de la fase externa fue: Celulosa microcristalina 2,02 %
Después se comprimió la composición farmacéutica resultante (357 g).
Lote F195H046 - se adicionó nefopam en la segunda etapa del proceso
Primera etapa del proceso
Se preparó un polvo granulado como se describió en el ejemplo I.
La composición final del polvo fue la siguiente:
Acetaminofén 68,85 %
Celulosa microcristalina 14,44 %
Povidona K90 5,00 %
Almidón 5,00 %
Croscarmelosa de sodio 0,35 %
Ácido cítrico anhidro 0,20 %
Las etapas restantes, por ejemplo, secado, y las cantidades fueron los mismos que los descritos para el lote F194H045.
Segunda etapa del proceso
La segunda etapa del proceso se realizó como se describió en el ejemplo I. La composición de la fase externa fue:
Clorhidrato de nefopam 4,13 %
Celulosa microcristalina 2,02 %
Después se comprimió el polvo final (373 g).
Prueba de estabilidad - comparación del lote F193H044 (interno) y F195H046 (externo)
La prueba de estabilidad se realizó como se describió en el ejemplo I.
Los comprimidos se empaquetaron en botellas de vidrio y después se colocaron en cámaras de estabilidad a 40 °C/75 % de RH.
Se tomaron muestras después de dos y cuatro semanas y se analizaron por HPLC de acuerdo con las condiciones descritas en el ejemplo I.
Las impurezas de nefopam se ensayaron mediante el uso de estándares externos. Se detectaron tres impurezas desconocidas a los tiempos de retención relativa (RR) de 0,068, 1,12 y 1,17.
El LOD del método es 0,05 % y el LOQ fue 0,0155 %.
Los resultados de la estabilidad se presentan más abajo:
Conclusión
Los resultados se combinan más abajo. La adición de nefopam se llevó a cabo primero en una fase interna, por ejemplo, todos los componentes se mezclaron antes de la granulación. Este proceso resultó en la degradación y aparición de impurezas de nefopam durante los estudios de estabilidad acelerada (columna INT en la tabla más abajo). Por el contrario, cuando se adicionó nefopam en una fase externa (segunda etapa del proceso), el nivel de impurezas fue muy bajo (columna EXT).
Claims (14)
1. Un método para preparar una composición farmacéutica que comprende acetaminofén y nefopam, en donde dicho método comprende
a. en una primera etapa del proceso, proporcionar un polvo granulado húmedo mediante la mezcla de acetaminofén, uno o más excipientes y agua;
b. en una segunda etapa del proceso, mezclar el polvo granulado húmedo con nefopam y un lubricante, y c. en una tercera etapa del proceso, formar la composición farmacéutica,
en donde la primera etapa del proceso comprende, además, secar el polvo granulado húmedo hasta un contenido de agua de entre 2 y 5 % en peso.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polvo granulado húmedo es obtenido primero mediante la mezcla del acetaminofén y el uno o más excipientes, y después se adiciona agua.
3. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación entre nefopam y acetaminofén en la composición farmacéutica está entre 1/10 y 1/30, preferentemente, entre 1/15 y 1/20.
4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa a) de la primera etapa del proceso comprende las siguientes etapas consecutivas:
a' adicionar una parte del acetaminofén a un primer recipiente de mezclado,
a'' adicionar el uno o más de los excipientes al primer recipiente de mezclado,
a" adicionar el acetaminofén restante al primer recipiente de mezclado y mezclar.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde se adiciona aproximadamente la mitad del acetaminofén al primer recipiente de mezclado en la etapa a'.
6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa b) de la segunda etapa del proceso se divide en las siguientes etapas consecutivas:
b' adicionar una parte del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso a un segundo recipiente de mezclado,
b" adicionar el lubricante y el nefopam al segundo recipiente de mezclado,
b" adicionar el resto del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso al segundo recipiente de mezclado y mezclar.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde aproximadamente la mitad del polvo granulado húmedo obtenido en la primera etapa del proceso es adicionado al segundo recipiente de mezclado en la etapa b'.
8. Una composición farmacéutica obtenida mediante el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 que comprende los ingredientes activos acetaminofén y nefopam, y en donde la composición farmacéutica, después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas, no contiene más de aproximadamente 0,05 % de impurezas totales en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el contenido de impurezas que se originan del nefopam en la composición farmacéutica, después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 4 semanas, es inferior al 0,05 % en base al por ciento del área de los picos de HPLC relacionados con el fármaco.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en donde la relación entre nefopam y acetaminofén en la composición farmacéutica está entre 1/10 y 1/30, preferiblemente, entre 1/15 y 1/20.
11. Una forma de dosificación unitaria sólida que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10.
12. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la forma de dosificación unitaria es seleccionado del grupo que consiste en un comprimido y una cápsula.
13. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en donde la forma de dosificación unitaria comprende entre 5 y 100 mg de nefopam, preferiblemente, entre 10 y 50 mg de nefopam y aún con mayor preferencia entre 20 y 40 mg de nefopam.
14. La forma de dosificación unitaria sólida de acuerdo con la reivindicación 11, 12 ó 13, en donde la forma de dosificación unitaria comprende entre 100 y 1000 mg de acetaminofén, preferentemente, entre 200 y 750 mg de acetaminofén y aún con mayor preferencia entre 300 y 600 mg de acetaminofén.
REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.
Documentos de patentes citados en la descripción
• CN 105030765 A [0013]
Bibliografía no especificada en la descripción de la patente
• GIRARD et al. Systematic evaluation o f tfie ne- • KOSHY et al. Stability of aqueous Solutions of fopam-paracetamol combinatíon in rodent models o f N-acetylp-amínophenol. J. Pharm. Sei , 1961, vol.50, antinociceptlonr 2011 [0008] 113-18 [0017]
• HEEL et al. Nefopam: A reviewof its pharmaoological • NÉMETH et al. Determínation of paracetamol and its properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1980, vol. main ¡mpurity 4-aminophenol ín analgesia prepara-19, 249-67 [0009] tions by micellar eledrokinetic chromatography.
• Acetomínophen. FAIRBROTHER, J.E. Analytical Journal o f PPamnaceutical and Blomedical Analysls, Profiles of Drug Subsíances Academic Press, 1974, 2008, vol.47, 746-749 [0018]
vol.3 ,1-110 [0016]
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19151603.8A EP3679926A1 (en) | 2019-01-14 | 2019-01-14 | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby |
| PCT/EP2020/050660 WO2020148217A1 (en) | 2019-01-14 | 2020-01-13 | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2953126T3 true ES2953126T3 (es) | 2023-11-08 |
Family
ID=65023769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20702409T Active ES2953126T3 (es) | 2019-01-14 | 2020-01-13 | Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende Nefopam y Acetaminofén, y la composición farmacéutica obtenida de esta manera |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220257611A1 (es) |
| EP (2) | EP3679926A1 (es) |
| JP (1) | JP7336528B2 (es) |
| CN (1) | CN113365611B (es) |
| AU (1) | AU2020209883A1 (es) |
| CA (1) | CA3125814A1 (es) |
| DK (1) | DK3911305T3 (es) |
| ES (1) | ES2953126T3 (es) |
| PL (1) | PL3911305T3 (es) |
| PT (1) | PT3911305T (es) |
| WO (1) | WO2020148217A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4279069A1 (en) * | 2022-05-20 | 2023-11-22 | APTYS Pharmaceuticals SAS | A pharmaceutical composition for use in preventing and/or reducing hepatotoxicity induced by acetaminophen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0607085D0 (en) * | 2006-04-07 | 2006-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions |
| CN102266563A (zh) * | 2011-07-13 | 2011-12-07 | 赵磊 | 一种复方止痛组合物及其制备方法 |
| WO2016170093A1 (en) * | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix |
| CN105030765A (zh) * | 2015-07-03 | 2015-11-11 | 沈阳华泰药物研究有限公司 | 一种镇痛药物组合物及其应用 |
| CN108853038A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-11-23 | 成都通德药业有限公司 | 一种对乙酰氨基酚片及其制备工艺 |
| EP3679927A1 (en) | 2019-01-14 | 2020-07-15 | APTYS Pharmaceuticals SAS | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby |
-
2019
- 2019-01-14 EP EP19151603.8A patent/EP3679926A1/en not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-01-13 CN CN202080009051.4A patent/CN113365611B/zh active Active
- 2020-01-13 PL PL20702409.2T patent/PL3911305T3/pl unknown
- 2020-01-13 AU AU2020209883A patent/AU2020209883A1/en active Pending
- 2020-01-13 PT PT207024092T patent/PT3911305T/pt unknown
- 2020-01-13 DK DK20702409.2T patent/DK3911305T3/da active
- 2020-01-13 WO PCT/EP2020/050660 patent/WO2020148217A1/en active Search and Examination
- 2020-01-13 JP JP2021540847A patent/JP7336528B2/ja active Active
- 2020-01-13 US US17/422,448 patent/US20220257611A1/en active Pending
- 2020-01-13 ES ES20702409T patent/ES2953126T3/es active Active
- 2020-01-13 CA CA3125814A patent/CA3125814A1/en active Pending
- 2020-01-13 EP EP20702409.2A patent/EP3911305B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020148217A1 (en) | 2020-07-23 |
| PT3911305T (pt) | 2023-08-23 |
| DK3911305T3 (da) | 2023-09-04 |
| EP3911305A1 (en) | 2021-11-24 |
| EP3911305B1 (en) | 2023-06-07 |
| CA3125814A1 (en) | 2020-07-23 |
| AU2020209883A1 (en) | 2021-07-29 |
| CN113365611A (zh) | 2021-09-07 |
| JP7336528B2 (ja) | 2023-08-31 |
| EP3679926A1 (en) | 2020-07-15 |
| PL3911305T3 (pl) | 2023-10-23 |
| US20220257611A1 (en) | 2022-08-18 |
| CN113365611B (zh) | 2023-07-25 |
| JP2022517616A (ja) | 2022-03-09 |
| BR112021013764A2 (pt) | 2021-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2855426T3 (es) | Granulados, proceso de preparación de los mismos y productos farmacéuticos que los contienen | |
| ES2875966T3 (es) | Preparación de formas farmacéuticas estables | |
| ES2811110T3 (es) | Composición farmacéutica capaz de la incorporación de Lenalidomida en diversas modificaciones cristalinas | |
| CN109431966B (zh) | 依达拉奉药物组合物 | |
| ES2700251T3 (es) | Composición farmacéutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoácido básico, procedimiento para su preparación y utilización de la misma | |
| ES2953126T3 (es) | Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende Nefopam y Acetaminofén, y la composición farmacéutica obtenida de esta manera | |
| WO2020148219A1 (en) | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby | |
| AU2011379627A1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof | |
| RU2799763C2 (ru) | Способ производства фармацевтической композиции, содержащей нефопам и ацетаминофен, и полученная на их основе фармацевтическая композиция | |
| JP6157214B2 (ja) | 解熱鎮痛薬組成物 | |
| PT2065035E (pt) | Formulações farmacêuticas contendo irbesartan | |
| KR20210052495A (ko) | 경구 투여용 의약 조성물 | |
| BR112021013764B1 (pt) | Método de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo acetaminofeno e nefopa | |
| WO2019221215A1 (ja) | ルビプロストン含有粒子状医薬組成物 | |
| ES2960207T3 (es) | Combinación de dosis fijas de liberación inmediata de memantina y donepezilo | |
| JP5791817B2 (ja) | 溶出性及び／又は吸収性が改善された経口投与用医薬組成物 | |
| ES2265538T3 (es) | Composicion farmaceutica solida que contiene clorhidrato de tilidina. | |
| ES2875405T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende darunavir y método para su preparación | |
| JP2016020329A (ja) | 固形製剤 | |
| JP6226597B2 (ja) | 解熱鎮痛薬組成物 | |
| BR112015018952B1 (pt) | Composições farmacêuticas contendo dexcetoprofeno e tramadol, seu método de fabricação e seu uso | |
| JP2024067030A (ja) | ミラベグロン含有放出制御医薬組成物及びその製造方法 | |
| JP6192405B2 (ja) | ロキソプロフェン含有経口剤組成物 | |
| WO2012080984A2 (es) | Comprimido farmacéutico de liberación controlada para administración oral | |
| JP2014037400A (ja) | ロキソプロフェン含有医薬組成物 |