ES2265538T3 - Composicion farmaceutica solida que contiene clorhidrato de tilidina. - Google Patents
Composicion farmaceutica solida que contiene clorhidrato de tilidina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2265538T3 ES2265538T3 ES03014715T ES03014715T ES2265538T3 ES 2265538 T3 ES2265538 T3 ES 2265538T3 ES 03014715 T ES03014715 T ES 03014715T ES 03014715 T ES03014715 T ES 03014715T ES 2265538 T3 ES2265538 T3 ES 2265538T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tilidine
- hydrochloride
- impurities
- composition according
- total
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica, estable, sólida para la administración oral, que incluye clorhidrato de tilidina o bien uno de sus hidratos, un antagonista de morfina, así como sustancias auxiliares farmacéuticas, con la reserva de que se excluyen aquellas composiciones que contienen formadores de complejos para el ácido pirazolacético o cationes metálicos de valencia 2 ó 3, que se caracteriza por que contiene al menos un retardador, elegido entre las alquilcelulosas, alginatos, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, hidroxialquilcelulosas, polivinilpirrolidona, alcoholes grasos, alcoholes de polivinilo, ésteres de ácidos grasos ¿ glicerina y ceras.
Description
Composición farmacéutica sólida que contiene
clorhidrato de tilidina.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas sólidas, estables que incluyen el clorhidrato de
tilidina como sustancia activa.
La tilidina, cuya denominación química equivale
a
[(±)-etil-(trans-2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-trans-1-carboxilato)]
es un analgésico opioide, pariente lejano de la morfina, que es
reabsorbido rápidamente por vía enteral y es especialmente adecuado
para el tratamiento de dolores muy fuertes. La sal de clorhidrato de
tilidina, incluso en forma de su hemihidrato, se comercializa desde
hace tiempo en forma de soluciones bajo el nombre comercial de
"Valoron N". Puesto que la tilidina y sus sales equivalen a
tóxicos adictivos, los fármacos contenidos en la tilidina se
combinan habitualmente con antagonistas de morfina, preferiblemente
con naloxona, para evitar su abuso.
Entre los expertos existía y existe el prejuicio
de que el clorhidrato de tilidina así como sus hidratos no pueden
ser tratados para dar preparados sólidos, ya que en dichos
preparados sólidos son inestables. Así la WO 94/10129 expone que los
triturados de clorhidrato de tilidina-hemihidrato
con sustancias auxiliares empleadas habitualmente desde el punto de
vista farmacéutico ya después de 28 días de almacenamiento a 60ºC
presentaban decoloraciones. En la manipulación del clorhidrato de
tilidina-hemihidrato con clorhidrato de
naloxona-dihidrato, aceite de ricino hidrogenado,
lactosa, Hidroxietilcelulosa, ácido estearínico y estearato de
magnesio para crear comprimidos a base de granulado fundido, los
comprimidos presentaban al cabo de 2 días de almacenamiento en
vidrio parduzco a 22ºC unas decoloraciones
naranja-grisáceo. Para evitar los problemas de
estabilidad no solucionables en relación con el clorhidrato de
tilidina se ha propuesto conforme a WO 94/10129 la utilización de
ortofosfato de tilidina en lugar del clorhidrato. El
hidrógeno-ortofosfato de tilidina se encuentra
actualmente en las formas farmacéuticas sólidas comercializadas en
Alemania que incluyen tilidina.
También en WO 00/38656 se informa acerca de que
el clorhidrato de tilidina no puede ser tratado para dar formas de
presentación sólida, puesto que en combinación con sustancias
auxiliares sólidas se descompone rápidamente en la síntesis y en el
almacenamiento, lo que se pone de manifiesto a través de las
decoloraciones. Para solventar estos problemas de estabilidad se ha
propuesto en WO 00/38656 emplear mesilato de tilidina en lugar de
clorhidrato.
Además en EP 0960619 A se comenta que en
relación con algunas sales de tilidina y en particular con
clorhidrato de tilidina se pueden vencer algunos problemas de
estabilidad discutidos en la tecnología actual, empleándose la
tilidina en forma de una sal de un formador de complejos no tóxico
para cationes metálicos bi o trivalentes o bien en combinación con
dichos formadores de complejos como estabilizadores en las
composiciones sólidas. Como estabilizadores adecuados se mencionan
preferiblemente el ácido cítrico y el ácido tartárico.
La tilidina se comercializa desde hace tiempo en
forma de su clorhidrato-hemihidrato en formas
farmacéuticas líquidas, por ejemplo, en forma de soluciones. Por
ello sería deseable disponer también de formas farmacéuticas sólidas
administrables por vía oral, que contengan el clorhidrato de
tilidina empleado desde hace tiempo, puesto que aquellas reacciones
de hipersensibilidad de los pacientes que previamente hayan ingerido
preparados líquidos de clorhidrato de tilidina, podrán ser excluidas
de antemano en el cambio de estos pacientes a las formas
farmacéuticas sólidas. La ventaja de estas formas farmacéuticas
sólidas reside en particular en que facilitan una liberación
controlable preferiblemente retardada de la tilidina de la forma
farmacéutica, de manera que es posible un tratamiento uniforme del
dolor durante un largo periodo de tiempo. Esto es lo que realmente
se prefiere para combatir los dolores crónicos.
En el campo de las investigaciones en las que se
basa la presente invención se ha descubierto sorprendentemente que
contrariamente al prejuicio dominante entre los expertos, el
clorhidrato de tilidina, si fuera preciso en combinación con la
naloxona, se puede formular sin problemas utilizando sustancias
auxiliares farmacéuticas corrientes y algún medio retardador para
dar lugar a composiciones farmacéuticas sólidas administrables por
vía oral, estables durante largo tiempo, es decir, que no presenten
reacciones de descomposición o decoloraciones, y ciertamente incluso
sin la adición de algún tipo de estabilizador.
Conforme a la presente invención se obtendrán
por tanto composiciones farmacéuticas libres de estabilizador,
inicialmente estables, en forma sólida, preferiblemente en forma de
comprimidos, que contendrán como principio activo el clorhidrato de
tilidina, si fuera preciso en forma de uno de sus hidratos.
El objetivo de la invención es por tanto una
composición conforme a la reivindicación 1. Las subreivindicaciones
hacen alusión a las versiones o configuraciones preferidas de esta
composición.
Las composiciones conforme a la invención se
formulan preferiblemente de manera que el clorhidrato de tilidina es
liberado de forma controlada de las composiciones. Como bien es
sabido se puede controlar la emisión de principio activo mediante la
selección específica de los medios retardadores adecuados y de sus
cantidades. Como medios retardadores son adecuados la metilcelulosa,
etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o
hidroxietilcelulosa, alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona,
alginatos, polímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido
metilacrílico, alcoholes grasos como, por ejemplo, el alcohol
cetoestearílico, éster de glicerina de ácidos grasos así como ceras
como ceras de abeja o ceras de parafina. Los retardadores
especialmente preferidos son la hidroxipropilmetilcelulosa, las
resinas acrílicas, la polivinilpirrolidona, el alcohol
cetoestearílico así como el éter de celulosa. Las composiciones
conforme a la invención pueden contener uno o varios retardadores
adecuados. Para ello las propiedades de liberación se pueden
ajustar mediante la selección y la cantidad de retardador; en el
caso de polímeros a base de celulosa puede influir la velocidad de
liberación tal como se conoce de EP 0 068 446 A, e incluso también
la elección de la viscosidad del polímero. Según las configuraciones
especialmente preferidas de la invención se emplea
hidroxipropilmetilcelulosa con unas viscosidades de 100 o bien 4000
m.Pa.s o bien en una mezcla.
La cantidad total de retardador que se añade a
las composiciones depende de las propiedades de liberación deseadas
de la composición, pero en general se sitúa entre un 1 y un 90% en
peso, preferiblemente entre un 15 y un 65% en peso, respecto a la
composición total.
Las composiciones conforme a la invención se
formulan preferiblemente de manera que la liberación de principio
activo se lleva a cabo durante un periodo de 8 hasta 12 horas,
preferiblemente de más de 24 horas, de manera que en el periodo de
tiempo mencionado se consigue una concentración uniforme de tilidina
o bien de sus metabolitos activos desde el punto de vista
fisiológico en el plasma sanguíneo.
La velocidad de liberación in vitro de
clorhidrato de tilidina de las composiciones conforme a la invención
es preferiblemente del 20 hasta del 40% en peso al cabo de una hora,
del 30 hasta del 60% en peso después de dos horas, del 50 hasta del
80% en peso después de cuatro horas, del 70 hasta del 90% en peso
después de seis horas, del 80 hasta del 90% en peso después de ocho
horas y de más del 90% en peso después de 10 horas.
En la figura 1 se muestra un perfil de
liberación para una composición conforme a la invención.
Las composiciones conforme a la invención
contienen además de clorhidrato de tilidina Naloxona, que es
liberada a una velocidad comparable a la del clorhidrato de
tilidina.
Las composiciones conforme a la invención
contienen además de clorhidrato de tilidina, naloxona y el
retardador sustancias auxiliares farmacéuticas corrientes como
aglutinantes, materiales de relleno, plastificantes, explosivos,
lubricantes, conservantes, películas de revestimiento y similares.
La fabricación de la forma farmacéutica definitiva puede realizarse
según métodos corrientes, por ejemplo, mediante granulación en
húmedo, granulación en seco o bien compresión directa. las formas
farmacéuticas preferidas son los comprimidos o bien las cápsulas de
gelatina rellenas de sedimento celular o granulado.
El contenido de clorhidrato de tilidina en las
composiciones conforme a la invención es preferiblemente de 10 hasta
500 mg, en particular de 50 hasta 200 mg, donde los comprimidos
contienen preferiblemente 50, 100, 150 y 200 mg de clorhidrato de
tilidina.
El contenido en naloxona en las composiciones
conforme a la invención es preferiblemente del 5 hasta del 15% en
peso respecto a la cantidad de clorhidrato de tilidina.
Los ejemplos siguientes aclaran la invención
| Contenido | mg/comprimido |
| 1. Clorhidrato de tilidina x 0,5 H_{2}O | 102,9 mg |
| 2. Clorhidrato de naloxona x 2 H_{2}O | 8,8 mg |
| 3. Hidroxipropilmetilcelulosa, | |
| \hskip0.5cm Viscosidad 4000 mPa.s | 55 mg |
| 4. Hidroxipropilmetilcelulosa, | |
| \hskip0.5cm Viscosidad 100 mPa.s | 35 mg |
| 5. Celulosa microcristalina | 149 mg |
| 6. Dióxido de silicio muy disperso | 3 mg |
| 7. Estearato de magnesio | 2 mg |
Clorhidrato de
tilidina-hemihidrato, clorhidrato de
naloxona-dihidrato, hidroxipropilmetilcelulosa con
una viscosidad de 4000 mPa.s, hidroxipropilmetilcelulosa con una
viscosidad de 100 mPa.s de celulosa microcristalina y dióxido de
silicio altamente disperso son tamizados a través de un tamiz (ancho
de malla 1000 \mum) y mezclados. El estearato de magnesio tamizado
se añade a la mezcla en polvo y se mezcla de nuevo. A continuación
se añade directamente la mezcla en polvo a los comprimidos. Los
núcleos de comprimidos así fabricados se han dotado de un
revestimiento de Opadry®.
| Contenido | mg/comprimido |
| 1. Clorhidrato de tilidina x 0,5 H_{2}O | 102,9 mg |
| 2. Clorhidrato de naloxona x 2 H_{2}O | 8,8 mg |
| 3. Hidroxipropilmetilcelulosa, | |
| \hskip0.5cm Viscosidad 4000 mPa.s | 75 mg |
| 4. Celulosa microcristalina | 149 mg |
| 6. Dióxido de silicio muy disperso | 3 mg |
| 7. Estearato de magnesio | 2 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Como en el ejemplo precedente, los componentes 1
hasta 5 se tamizan y se mezclan. El estearato de magnesio se tamiza
y se añade a la mezcla en polvo, donde se mezcla de nuevo. La mezcla
en polvo se comprime directamente para dar un comprimido.
| Contenido | mg/comprimido |
| 1. Clorhidrato de tilidina x 0,5 H_{2}O | 102,9 mg |
| 2. Clorhidrato de naloxona x 2 H_{2}O | 8,8 mg |
| 3. Polivinilpirrolidona | 10 mg |
| 4. Polimetacrilato | 37,5 mg |
| 5. Alcohol cetoestearílico | 140 mg |
| 6. Estearato de magnesio | 3 mg |
| 7. Acetona /isopropanol (1:1) | c.s. |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes 1,3 se mezclan. A esta mezcla en
polvo se añade agitando una solución de polimetacrilato en una
mezcla 1:1 de acetona e isopropanol; esta solución sirve como
líquido de granulado. El granulado formado se seca y tamiza. El
alcohol cetoestearílico fundido se añadirá a la mezcla de granulado
obtenida y se mezcla. Tras el enfriamiento se tamiza la mezcla de
granulado obtenida, se añaden talco y estearato de magnesio a la
mezcla de granulado tamizada y se mezclan. La mezcla de granulado
así formada se comprime para dar com-
primidos.
primidos.
| Contenido | mg/comprimido |
| 1. Clorhidrato de tilidina x 0,5 H_{2}O | 102,9 mg |
| 2. Clorhidrato de naloxona x 2 H_{2}O | 8,8 mg |
| 3. Mezcla de lactosa y celulosa microcristalina | 170 mg |
| 4. Polivinilpirrolidona | 25 mg |
| 5. Éter de celulosa | 35 mg |
| 6. Talco | 6 mg |
| 7. Dióxido de silicio muy disperso | 2 mg |
| 8. Estearato de magnesio | 2 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes 1,3 se tamizan y se mezclan. A
la mezcla en polvo se añade estearato de magnesio y se mezcla. La
mezcla obtenida se comprime para dar comprimidos que se recubren de
una película de Opadry®.
| Contenido | mg/comprimido |
| 1. Clorhidrato de tilidina x 0,5 H_{2}O | 102,9 mg |
| 2. Clorhidrato de naloxona x 2 H_{2}O | 8,8 mg |
| 3. Hidroxipropilmetilcelulosa, | |
| \hskip0.5cm viscosidad 4000 mPa.s | 75 mg |
| 4. Polivinilpirrolidona | 21 mg |
| 5. Celulosa microcristalina | 170 mg |
| 6. Dióxido de silicio altamente disperso | 3 mg |
| 7. Estearato de magnesio | 2 mg |
| 8. Agua, purificado (se separa de nuevo) | 74 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes 1,3 se tamizan y se mezclan. A
la mezcla en polvo se añade agitando una solución de
polivinilpirrolidona en agua, que sirve de líquido de granulado. El
granulado obtenido se seca y tamiza. La celulosa microcristalina y
el dióxido de silicio muy disperso se tamizan, se añaden al
granulado obtenido y se mezclan. Luego se añade estearato de
magnesio tamizado y se mezcla de nuevo. La mezcla de granulado
obtenido se comprime para dar comprimidos.
La composición conforme al ejemplo 1 se almacena
en unas condiciones de estrés a 40ºC y 75% de humedad relativa
durante 4,8 o bien 12 semanas. Tras el periodo de tiempo indicado la
composición no presentaba ninguna decoloración. Por medio de los
ensayos en HPLC se analizaban las impurezas en las composiciones
antes y después del almacenamiento. Para su comparación se
realizaban idénticos ensayos con el producto actualmente en el
mercado que incluye ortofosfato de tilidina como principio activo.
Los resultados obtenidos se resumen en las tablas siguientes
1-4.
Tablas
1-4
Impurezas en las composiciones conforme a la
invención y en el preparado que se encuentra en el comercio antes y
después de su almacenamiento en unas condiciones de estrés.
\vskip1.000000\baselineskip
| Almacenado a: 40ºC/75% h.r. | 4 semanas/pureza |
| Composición según ejemplo 1 | Impurezas conocidas: |
| 0,07% (0,03% noroximorfona; 0,4% nor-tilidina) | |
| impurezas desconocidas, individualmente: 0,054% | |
| impurezas desconocidas, en total: 0,14% | |
| Impurezas totales: 0,21% | |
| Composición que se encuentra en el mercado con | Impurezas conocidas: |
| ortofosfato de tilidina como principio activo | 0,25% (0,03% noroximorfona; |
| 0,08% nor-tilidina;0,04% cis-tilidina; 0,10% bisnaloxona) | |
| Impurezas desconocidas, individualmente: 0,068% | |
| Impurezas desconocidas, en total: 0,13% | |
| Impurezas totales: 0,38% |
| Almacenado a: 40ºC/75% h.r. | 8 semanas/pureza |
| Composición según ejemplo 1 | Impurezas conocidas: |
| 0,04% (0,04% nor-tilidina; | |
| impurezas desconocidas, individualmente: 0,052% | |
| impurezas desconocidas, en total: 0,14% | |
| Impurezas totales: 0,18% | |
| Composición que se encuentra en el mercado con | Impurezas conocidas: |
| ortofosfato de tilidina como principio activo | 0,32% (0,07% noroximorfona; |
| 0,08% nor-tilidina;0,03% cis-tilidina; 0,14% bisnaloxona) | |
| Impurezas desconocidas, individualmente: 0,082% | |
| Impurezas desconocidas, en total: 0,13% | |
| Impurezas totales: 0,45% |
\vskip1.000000\baselineskip
| Almacenado a: 40ºC/75% h.r. | 12 semanas/pureza |
| Composición según ejemplo 1 | Impurezas conocidas: |
| 0,07% (0,07% nor-tilidina); | |
| impurezas desconocidas, individualmente: 0,052% | |
| impurezas desconocidas, en total: 0,16% | |
| Impurezas totales: 0,23% | |
| Composición que se encuentra en el mercado con | Impurezas conocidas: |
| ortofosfato de tilidina como principio activo | 0,41% (0,09% noroximorfona; |
| 0,13% nor-tilidina; 0,11% bisnaloxona; 0,04% aducto de | |
| Michael) | |
| Impurezas desconocidas, individualmente: 0,061% | |
| Impurezas desconocidas, en total: 0,15% | |
| Impurezas totales: 0,56% |
\vskip1.000000\baselineskip
| Almacenado a: 40ºC/75% h.r. | 6 meses/pureza |
| Composición según ejemplo 1 | Impurezas conocidas: |
| 0,10% (0,10% nor-tilidina; | |
| impurezas desconocidas, individualmente: 0,053% | |
| impurezas desconocidas, en total: 0,15% | |
| Impurezas totales: 0,25% | |
| Composición que se encuentra en el mercado con | Impurezas conocidas: |
| ortofosfato de tilidina como principio activo | 0,43% (0,11% noroximorfona; |
| 0,15% nor-tilidina; 0,06% cis-tilidina; 0,11% bisnaloxona) | |
| Impurezas desconocidas, individualmente: 0,096% | |
| Impurezas desconocidas, en total: 0,17% | |
| Impurezas totales: 0,60% |
Tal como se deduce de las tablas, las impurezas
aumentan solo mínimamente en las composiciones según la invención
tras el almacenamiento en unas condiciones de estrés por lo que la
cantidad total de impurezas es inferior a la del preparado que
actualmente se encuentra en el comercio.
Claims (4)
1. Composición farmacéutica, estable, sólida
para la administración oral, que incluye clorhidrato de tilidina o
bien uno de sus hidratos, un antagonista de morfina, así como
sustancias auxiliares farmacéuticas, con la reserva de que se
excluyen aquellas composiciones que contienen formadores de
complejos para el ácido pirazolacético o cationes metálicos de
valencia 2 ó 3, que se caracteriza porque contiene al menos
un retardador, elegido entre las alquilcelulosas, alginatos,
copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico,
hidroxialquilcelulosas, polivinilpirrolidona, alcoholes grasos,
alcoholes de polivinilo, ésteres de ácidos grasos - glicerina y
ceras.
2. Composición conforme a la reivindicación
1 que se caracteriza porque la cantidad de clorhidrato de
tilidina o de su hidrato es de 10 hasta 500 mg, preferiblemente de
50 hasta 200 mg.
3. Composición conforme a una de las
reivindicaciones 1 ó 2, que se caracteriza porque el
antagonista de morfina es naloxona o su sal o hidrato aceptable
desde el punto de vista farmacéutico.
4. Composición conforme a una de las
reivindicaciones anteriores en forma de comprimidos, granulados,
polvos o sedimento celular.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10229216 | 2002-06-28 | ||
| DE10229216 | 2002-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2265538T3 true ES2265538T3 (es) | 2007-02-16 |
Family
ID=29716723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03014715T Expired - Lifetime ES2265538T3 (es) | 2002-06-28 | 2003-06-27 | Composicion farmaceutica solida que contiene clorhidrato de tilidina. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1685828A1 (es) |
| AT (1) | ATE328587T1 (es) |
| DE (1) | DE50303646D1 (es) |
| ES (1) | ES2265538T3 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115252583B (zh) * | 2022-07-11 | 2023-08-08 | 河北奥星集团药业有限公司 | 复方盐酸替利定缓释制剂及其制备方法 |
| CN115120568B (zh) * | 2022-07-11 | 2023-08-22 | 河北奥星集团药业有限公司 | 复方盐酸替利定缓释片及其制备方法 |
| CN115093425B (zh) * | 2022-07-11 | 2024-02-02 | 河北奥星集团药业有限公司 | 盐酸纳洛酮的合成方法及在复方盐酸替利定缓释制剂中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU71847A1 (es) * | 1975-02-14 | 1977-01-05 | ||
| DE2530563C2 (de) * | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
| DK0665830T3 (da) * | 1992-10-26 | 1997-09-01 | Goedecke Ag | Tilidin-dihydrogenorthophosphat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende det. |
| EP0960619B1 (de) * | 1998-05-28 | 2004-03-10 | Krewel Meuselbach GmbH | Retardiertes Schmerzmittel enthaltend Tilidin |
-
2003
- 2003-06-27 AT AT03014715T patent/ATE328587T1/de active
- 2003-06-27 EP EP06010321A patent/EP1685828A1/de not_active Withdrawn
- 2003-06-27 ES ES03014715T patent/ES2265538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 DE DE50303646T patent/DE50303646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-27 EP EP03014715A patent/EP1374859B1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1374859B1 (de) | 2006-06-07 |
| EP1374859A1 (de) | 2004-01-02 |
| DE50303646D1 (de) | 2006-07-20 |
| ATE328587T1 (de) | 2006-06-15 |
| EP1685828A1 (de) | 2006-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2744432C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль | |
| ES2617522T3 (es) | Procedimiento de granulación en seco para fabricar composiciones de comprimidos de metformina y composiciones de los mismos | |
| ES2381056T3 (es) | Preparación sólida estable que contiene un derivado de 4,5-epoximorfinano | |
| CA2997859C (en) | Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase | |
| JPH0521886B2 (es) | ||
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| CZ314899A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| US8481554B2 (en) | Solid oral dosage forms of lamivudine | |
| WO2020055364A2 (en) | A pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine | |
| ES2265538T3 (es) | Composicion farmaceutica solida que contiene clorhidrato de tilidina. | |
| ES2193007T3 (es) | Formulacion farmaceutica estable que comprende la modificacion ii de la torsemida. | |
| EP2067470A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing valsartan and process for its preparation | |
| WO2020148219A1 (en) | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby | |
| ES2953126T3 (es) | Un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende Nefopam y Acetaminofén, y la composición farmacéutica obtenida de esta manera | |
| EP2117534B1 (en) | A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient | |
| JP2023035359A (ja) | グアンファシン製剤 | |
| WO1989006959A1 (en) | Pharmaceutical composition having improved releasability | |
| JPH11335302A (ja) | 安定な医薬組成物 | |
| PT2065035E (pt) | Formulações farmacêuticas contendo irbesartan | |
| JP7355846B2 (ja) | 固形製剤 | |
| JP2020094025A (ja) | アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩含有固形製剤及び固形製剤の製造方法 | |
| ES2960207T3 (es) | Combinación de dosis fijas de liberación inmediata de memantina y donepezilo | |
| JP2022151564A (ja) | 薬効成分としてビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む錠剤 | |
| JP2021167288A (ja) | リナグリプチン含有組成物 | |
| RU2169561C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая аналог витамина k, и способ ее получения |