JP6226597B2

JP6226597B2 - 解熱鎮痛薬組成物

Info

Publication number: JP6226597B2
Application number: JP2013145967A
Authority: JP
Inventors: 鳥住　保博; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2012-07-13
Filing date: 2013-07-12
Publication date: 2017-11-08
Anticipated expiration: 2033-07-12
Also published as: JP2014031370A

Description

本発明は、ロキソプロフェンの胃粘膜障害を軽減した解熱鎮痛薬組成物に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンとカフェインを含有する組成物に、特定のセルロース誘導体であるヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースを添加させることによって、胃粘膜障害を軽減した解熱鎮痛薬組成物に関する。

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤと称することがある）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤと同様に、プロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・抗炎症作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。
また、中枢神経興奮薬であるカフェインをロキソプロフェンと併用すると、鎮痛作用及び抗炎症作用が増強することが開示されている（特許文献１参照）。

医薬品添加物であるセルロース誘導体には、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと称すことがある）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースともいう）、カルボキシメチルセルロース（カルメロースともいう）及びメチルセルロース等があり、安定化剤、潤沢剤、基剤、粘稠剤、吸着剤、結合剤、懸濁化剤、コーティング剤、糖衣剤、軟化剤、賦形剤又は分散剤等の目的で医薬品に添加されるものである（例えば、非特許文献２参照）。

一方、ロキソプロフェンの胃粘膜障害を抑制する技術として、ロキソプロフェンに特定の糖類（乳糖、蔗糖、マルチトール、果糖、キシリトール又はラクチトール）を含有させる技術（特許文献２参照）、制酸剤（酸化マグネシウム）を含有させる技術（特許文献３参照）、グルコサミン又はコンドロイチンを含有させる技術（特許文献４参照）、抗コリン薬のヨウ化イソプロパミドを含有させる技術（特許文献５参照）、抗ヒスタミン薬のクレマスチンフマル酸塩を含有させる技術（特許文献６参照）、抗プラスミン薬のトラネキサム酸を含有させる技術（特許文献７参照）などが開示されている。
しかし、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を、特定のセルロース誘導体であるヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースを含有させることによって抑制されたという報告は見当たらない。

なお、ロキソプロフェンとカフェインに、セルロース誘導体を含有する製剤として、以下のものが開示されている：
１）ロキソプロフェン、カフェイン、ＨＰＣ、他からなる製剤（特許文献３の実施例１〜３参照）。
２）ロキソプロフェン、無水カフェイン、ＨＰＣ、低置換度ＨＰＣ、他からなる錠剤（特許文献８の製造例８参照）。
３）ロキソプロフェン、無水カフェイン、ＨＰＣ、他からなる製剤（特許文献９の実施例１〜２参照）。
４）ロキソプロフェン、無水カフェイン、低置換度ＨＰＣ、ＨＰＣ、カルメロースカルシウム、他からなる錠剤（特許文献１０の実施例４参照）。
５）特許文献１１〜１４の製造例には、ロキソプロフェン、無水カフェイン、ＨＰＣ、カルメロースカルシウム、他からなる錠剤が開示されている。
しかし、これらの組成物が、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害にいかなる影響をもたらすかを記載又は示唆したものは見当たらない。さらに、後述するように、ロキソプロフェンとカフェインに、ＨＰＣを添加した場合には、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を悪化させることが本研究により初めて見出された。

特開平１１−１３９９７１公報特開２００５−１３９１６５公報特開２００６−０５２２１０公報特開２００８−１９５７０５公報特開２０１０−１５０２５０公報特開２０１１−１７３８６１公報特開２０１０−０８３８８２公報ＷＯ２００４／０５０１１０パンフレット特開２００７−３１４５１７公報特開２０１０−２７００１９公報特開２０１１−１１６７５０公報特開２０１１−１１６７５１公報特開２０１１−１３２２１４公報特開２０１１−１７３８６１公報

薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619 医薬品添加物辞典２００５薬事日報社２００５

ロキソプロフェンはプロドラッグであるため、胃粘膜障害は他のＮＳＡＩＤに比べて少ないと考えられているが、それでも胃粘膜障害は存在する。一方で、ＮＳＡＩＤの薬効を増強するためにカフェインを配合する技術は公知であるが、ロキソプロフェンにカフェインを併用しても、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が改善されないという課題は本発明者によって見出された。

すなわち、本発明の課題はロキソプロフェンとカフェインを含有した場合の胃粘膜障害を軽減する技術を提供することである。

本研究の結果、ロキソプロフェンにカフェインを併用した場合には、いかなる含有比においても、ロキソプロフェンの胃粘膜障害は改善されないという課題を見出した。当該配合における胃粘膜障害の軽減方法を探索する中で、セルロース誘導体の中でもヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースを添加した場合に限って、胃粘膜障害が軽減され得ることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に示す通りである。
（１）（ａ）乃至（ｃ）を含有する解熱鎮痛薬組成物
（ａ）ロキソプロフェン
（ｂ）カフェイン
（ｃ）ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれるセルロース誘導体１種以上、
又は、
（２）（ａ）及び（ｂ）を含有する胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤
（ａ）カフェイン
（ｂ）ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれるセルロース誘導体１種以上
又は、
（３）ロキソプロフェン１重量部に対して、（ｂ）が０．１〜１重量部である上記（２）に記載のロキソプロフェン製剤
である。

本発明の、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物と無水カフェインに、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる特定のセルロース誘導体を添加した解熱鎮痛薬組成物は、ロキソプロフェンとカフェインを含有する製剤の胃粘膜障害を顕著に抑制するために極めて有用である。

ロキソプロフェンとカフェインに、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はメチルセルロース（ＭＣ）を添加した場合の潰瘍抑制率の変化を、ロキソプロフェンに対する含有比を横軸にして示したものである。比較対照として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）における結果も示している。

本発明において「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェン又はその塩（含水塩を含む）であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。
本発明において「カフェイン」とは、無水カフェイン又はカフェイン水和物であり、好適には、無水カフェインである。

本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第１６改正日本薬局方に掲載されている。また、無水カフェイン及びカフェイン水和物も第１６改正日本薬局方に収載されている。
本発明の、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）及びメチルセルロースも第１６改正日本薬局方に収載されている。なお、本発明の比較対照としてのヒドロキシプロピルセルロースも第１６改正日本薬局方に収載されている。

本発明の組成物の１回投与量における、ロキソプロフェンの含有量は１回２０〜１２０ｍｇ、１日１〜３回であり、好ましくは、１回４０〜８０ｍｇ、１日１〜３回である。
カフェインの含有量は特に制限はないが、いずれも５〜５００ｍｇで、好ましくは１０〜２００ｍｇである。
後述の試験結果より、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースの添加量は特に制限はないことが判ったが、好ましくは１〜１０００ｍｇである。なお、通常の製剤では主薬の量と同程度又はそれ以下の量が添加されることが普通であることから、より好ましくは２〜８０ｍｇである。

例えば、本発明の組成物が１日１回５０ｍL服用する液剤であれば、その液剤におけるロキソプロフェンの含有量は、好ましくは２０〜１２０ｍｇ／５０ｍＬである。また、カフェインの含有量は、好ましくは５〜５００ｍｇ／５０ｍＬ、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／５０ｍＬである。ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースの添加量は、好ましくは１〜１０００ｍｇ／５０ｍＬで、より好ましくは２〜８０ｍｇ／５０ｍＬである。

本発明の組成物は、常法に従って製剤されるが、投与方法に合わせて、各薬剤を別々に製剤してもよい。
本発明の組成物等は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤若しくはシロップ剤等の経口投与用組成物であり、これらの組成物には、更に、必要に応じてその他の有効成分乃至医薬添加剤を、本発明を損なわない範囲内で適宜配合してもよい。

以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

（製剤例１）ハードカプセル剤
（表１）
１カプセル中（ｍｇ）ａｂｃ
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物６０６０６０
無水カフェイン２０２０２０
ヒプロメロース１０ − −
カルボキシメチルセルロース − ２０ −
メチルセルロース − − ５０
ステアリン酸マグネシウム５５５
――――――――――――――――――――――――――――――――――

上記成分および分量をとり、日局製剤総則「カプセル剤」の項に準じてカプセルを製造する。

（製剤例２）錠剤
（表２）
１錠中（ｍｇ）ｄｅｆ
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物６０６０６０
カフェイン２０２０２０
ヒプロメロース１０ − −
カルボキシメチルセルロース − ２０ −
メチルセルロース − − ５０
ステアリン酸マグネシウム５５５
――――――――――――――――――――――――――――――――――

上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。なお、所望により剤皮を塗布する。

（試験例）抗潰瘍効果試験
（１）被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物、無水カフェイン、カルボキシメチルセルロース及びは和光純薬工業製のものを使用した。また、ヒプロメロースはAlfa Asesar社製、メチルセルロースは信越化学工業製、ヒドロキシプロピルセルロースは東京化成工業製のものをそれぞれ使用した。
被験物質はトガラント（ＳＩＧＭＡ製）を注射用水（大塚製薬製）に溶解した０．５％トガラント溶液中に懸濁させて調整した。

（２）使用動物
Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ雄性ラット７週齢（日本エスエルシー）を５日間の検疫及び２日間の馴化後に使用した。動物は温度２０−２６℃、湿度４０−７０％、照明時間６−１８時に制御されたラット飼育室内で個別飼育した。固形試料（オリエンタル酵母工業ラット用固形飼料、CRF-1）および水道水を自由に摂取させ、１週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。

（３）試験方法
１８時間以上絶食したラットに、ディスポーザブルラット用経口ゾンデ（フチガミ器械製）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ製）を用いて、被験物質を経口投与した。なお、被験物質はマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら使用した。
被験物質投与後５時間に、２０％イソフルラン軽麻酔下での頚椎脱臼により動物を安楽死させ、速やかに胃を摘出し、内部に生理食塩液を１０ｍＬ充填後、１％ホルマリンに浸して翌日まで固定する。
固定した胃を大湾に沿って切開し、デジタルノギスを用いて胃粘膜傷害の長さを測定する。個体の胃粘膜傷害の長さは、長径を計測しそれらの総和（傷害総長）を算出した。胃粘膜障害抑制率（％）は、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物と無水カフェインを併用した場合を基準に、次式により求めた。

（４）試験結果
表３及び図１は、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物（Ｌ）及び無水カフェイン（Ｃ）に、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース：ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はメチルセルロース（ＭＣ）を添加した場合の潰瘍抑制率の変化を、ロキソプロフェンに対する含有比を横軸にして示したものである。なお、比較対照のヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を添加した場合の結果も、表３及び図１に示している。

（表３）
被験薬（ｍｇ／Ｋｇ）胃粘膜障害抑制率％
――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）０
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＨＰＣ（８） −７
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＨＰＣ（２０） −２５
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＨＰＣ（８０） −４
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＨＰＭＣ（８）８２
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＨＰＭＣ（２０）５５
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＨＰＭＣ（８０）３３
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＣＭＣ（８）４０
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＣＭＣ（２０）３７
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＣＭＣ（８０）１７
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＭＣ（８）２１
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＭＣ（２０）４１
Ｌ（８０）＋Ｃ（２７）＋ＭＣ（８０）７０
――――――――――――――――――――――――――――――――

表３及び図１より、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物（Ｌ）と無水カフェイン（Ｃ）を併用した場合を基準とすると、これにＨＰＣを添加した場合には胃粘膜傷害は増強することが判明した。一方で、ＬとＣに、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ又はＭＣを添加した場合には、顕著な胃粘膜障害の抑制作用が発現することが判った。
すなわち、特定のセルロース誘導体を添加することにおいてのみ、ロキソプロフェンの胃粘膜障害が軽減されるという意外な知見が得られた。

本発明の、ロキソプロフェンとカフェインに、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる特定のセルロース誘導体を含有する解熱鎮痛薬組成物は、ロキソプロフェンの胃粘膜障害作用を顕著に抑制するために極めて有用である。

Claims

（ａ）乃至（ｃ）を含有する解熱鎮痛薬組成物。ただし、（１）ロキソプロフェンナトリウム水和物、無水カフェイン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、グアイフェネシン、ポビドン、マクロゴール４００、ヒプロメロース、及び安息香酸、を含有する液状組成物を充填した硬カプセル剤、（２）ブチルスコポラミン臭化物を含有するもの、（３）トラネキサム酸を含有するもの、を除く。
（ａ）ロキソプロフェン
（ｂ）カフェイン
（ｃ）メチルセルロース、及びロキソプロフェン１重量部に対して０．１重量部〜０．２５重量部のヒプロメロースから選ばれるセルロース誘導体１種以上
（ａ）及び（ｂ）を含有する胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤。ただし、（１）ロキソプロフェンナトリウム水和物、無水カフェイン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、グアイフェネシン、ポビドン、マクロゴール４００、ヒプロメロース、及び安息香酸、を含有する液状組成物を充填した硬カプセル剤、（２）ブチルスコポラミン臭化物を含有するもの、（３）トラネキサム酸を含有するもの、を除く。
（ａ）カフェイン
（ｂ）メチルセルロース、及びロキソプロフェン１重量部に対して０．１重量部〜０．２５重量部のヒプロメロースから選ばれるセルロース誘導体１種以上