JP6226597B2 - 解熱鎮痛薬組成物 - Google Patents

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本発明は、ロキソプロフェンの胃粘膜障害を軽減した解熱鎮痛薬組成物に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンとカフェインを含有する組成物に、特定のセルロース誘導体であるヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースを添加させることによって、胃粘膜障害を軽減した解熱鎮痛薬組成物に関する。
プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤(以下、NSAIDと称することがある)であるロキソプロフェンは、他のNSAIDと同様に、プロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・抗炎症作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている(例えば、非特許文献1参照)。
また、中枢神経興奮薬であるカフェインをロキソプロフェンと併用すると、鎮痛作用及び抗炎症作用が増強することが開示されている(特許文献1参照)。
医薬品添加物であるセルロース誘導体には、ヒドロキシプロピルセルロース(以下、HPCと称すことがある)、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロースともいう)、カルボキシメチルセルロース(カルメロースともいう)及びメチルセルロース等があり、安定化剤、潤沢剤、基剤、粘稠剤、吸着剤、結合剤、懸濁化剤、コーティング剤、糖衣剤、軟化剤、賦形剤又は分散剤等の目的で医薬品に添加されるものである(例えば、非特許文献2参照)。
一方、ロキソプロフェンの胃粘膜障害を抑制する技術として、ロキソプロフェンに特定の糖類(乳糖、蔗糖、マルチトール、果糖、キシリトール又はラクチトール)を含有させる技術(特許文献2参照)、制酸剤(酸化マグネシウム)を含有させる技術(特許文献3参照)、グルコサミン又はコンドロイチンを含有させる技術(特許文献4参照)、抗コリン薬のヨウ化イソプロパミドを含有させる技術(特許文献5参照)、抗ヒスタミン薬のクレマスチンフマル酸塩を含有させる技術(特許文献6参照)、抗プラスミン薬のトラネキサム酸を含有させる技術(特許文献7参照)などが開示されている。
しかし、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を、特定のセルロース誘導体であるヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースを含有させることによって抑制されたという報告は見当たらない。
なお、ロキソプロフェンとカフェインに、セルロース誘導体を含有する製剤として、以下のものが開示されている:
1)ロキソプロフェン、カフェイン、HPC、他からなる製剤(特許文献3の実施例1〜3参照)。
2)ロキソプロフェン、無水カフェイン、HPC、低置換度HPC、他からなる錠剤(特許文献8の製造例8参照)。
3)ロキソプロフェン、無水カフェイン、HPC、他からなる製剤(特許文献9の実施例1〜2参照)。
4)ロキソプロフェン、無水カフェイン、低置換度HPC、HPC、カルメロースカルシウム、他からなる錠剤(特許文献10の実施例4参照)。
5)特許文献11〜14の製造例には、ロキソプロフェン、無水カフェイン、HPC、カルメロースカルシウム、他からなる錠剤が開示されている。
しかし、これらの組成物が、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害にいかなる影響をもたらすかを記載又は示唆したものは見当たらない。さらに、後述するように、ロキソプロフェンとカフェインに、HPCを添加した場合には、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害を悪化させることが本研究により初めて見出された。
特開平11−139971公報 特開2005−139165公報 特開2006−052210公報 特開2008−195705公報 特開2010−150250公報 特開2011−173861公報 特開2010−083882公報 WO2004/050110パンフレット 特開2007−314517公報 特開2010−270019公報 特開2011−116750公報 特開2011−116751公報 特開2011−132214公報 特開2011−173861公報
薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619 医薬品添加物辞典2005 薬事日報社 2005
ロキソプロフェンはプロドラッグであるため、胃粘膜障害は他のNSAIDに比べて少ないと考えられているが、それでも胃粘膜障害は存在する。一方で、NSAIDの薬効を増強するためにカフェインを配合する技術は公知であるが、ロキソプロフェンにカフェインを併用しても、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が改善されないという課題は本発明者によって見出された。
すなわち、本発明の課題はロキソプロフェンとカフェインを含有した場合の胃粘膜障害を軽減する技術を提供することである。
本研究の結果、ロキソプロフェンにカフェインを併用した場合には、いかなる含有比においても、ロキソプロフェンの胃粘膜障害は改善されないという課題を見出した。当該配合における胃粘膜障害の軽減方法を探索する中で、セルロース誘導体の中でもヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースを添加した場合に限って、胃粘膜障害が軽減され得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下に示す通りである。
(1)(a)乃至(c)を含有する解熱鎮痛薬組成物
(a)ロキソプロフェン
(b)カフェイン
(c)ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれるセルロース誘導体1種以上、
又は、
(2)(a)及び(b)を含有する胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤
(a)カフェイン
(b)ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれるセルロース誘導体1種以上
又は、
(3)ロキソプロフェン1重量部に対して、(b)が0.1〜1重量部である上記(2)に記載のロキソプロフェン製剤
である。
本発明の、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物と無水カフェインに、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる特定のセルロース誘導体を添加した解熱鎮痛薬組成物は、ロキソプロフェンとカフェインを含有する製剤の胃粘膜障害を顕著に抑制するために極めて有用である。
ロキソプロフェンとカフェインに、ヒプロメロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)又はメチルセルロース(MC)を添加した場合の潰瘍抑制率の変化を、ロキソプロフェンに対する含有比を横軸にして示したものである。比較対照として、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)における結果も示している。
本発明において「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェン又はその塩(含水塩を含む)であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物である。
本発明において「カフェイン」とは、無水カフェイン又はカフェイン水和物であり、好適には、無水カフェインである。
本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第16改正日本薬局方に掲載されている。また、無水カフェイン及びカフェイン水和物も第16改正日本薬局方に収載されている。
本発明の、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、カルメロース(カルボキシメチルセルロース)及びメチルセルロースも第16改正日本薬局方に収載されている。なお、本発明の比較対照としてのヒドロキシプロピルセルロースも第16改正日本薬局方に収載されている。
本発明の組成物の1回投与量における、ロキソプロフェンの含有量は1回20〜120mg、1日1〜3回であり、好ましくは、1回40〜80mg、1日1〜3回である。
カフェインの含有量は特に制限はないが、いずれも5〜500mgで、好ましくは10〜200mgである。
後述の試験結果より、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースの添加量は特に制限はないことが判ったが、好ましくは1〜1000mgである。なお、通常の製剤では主薬の量と同程度又はそれ以下の量が添加されることが普通であることから、より好ましくは2〜80mgである。
例えば、本発明の組成物が1日1回50mL服用する液剤であれば、その液剤におけるロキソプロフェンの含有量は、好ましくは20〜120mg/50mLである。また、カフェインの含有量は、好ましくは5〜500mg/50mL、より好ましくは10〜200mg/50mLである。ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース又はメチルセルロースの添加量は、好ましくは1〜1000mg/50mLで、より好ましくは2〜80mg/50mLである。
本発明の組成物は、常法に従って製剤されるが、投与方法に合わせて、各薬剤を別々に製剤してもよい。
本発明の組成物等は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤若しくはシロップ剤等の経口投与用組成物であり、これらの組成物には、更に、必要に応じてその他の有効成分乃至医薬添加剤を、本発明を損なわない範囲内で適宜配合してもよい。
以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
(製剤例1)ハードカプセル剤
(表1)
1カプセル中(mg) a b c
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
無水カフェイン 20 20 20
ヒプロメロース 10 − −
カルボキシメチルセルロース − 20 −
メチルセルロース − − 50
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
――――――――――――――――――――――――――――――――――
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「カプセル剤」の項に準じてカプセルを製造する。
(製剤例2)錠剤
(表2)
1錠中(mg) d e f
――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
カフェイン 20 20 20
ヒプロメロース 10 − −
カルボキシメチルセルロース − 20 −
メチルセルロース − − 50
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
――――――――――――――――――――――――――――――――――
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。なお、所望により剤皮を塗布する。
(試験例)抗潰瘍効果試験
(1)被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物、無水カフェイン、カルボキシメチルセルロース及びは和光純薬工業製のものを使用した。また、ヒプロメロースはAlfa Asesar社製、メチルセルロースは信越化学工業製、ヒドロキシプロピルセルロースは東京化成工業製のものをそれぞれ使用した。
被験物質はトガラント(SIGMA製)を注射用水(大塚製薬製)に溶解した0.5%トガラント溶液中に懸濁させて調整した。
(2)使用動物
Slc:Wistar/ST雄性ラット7週齢(日本エスエルシー)を5日間の検疫及び2日間の馴化後に使用した。動物は温度20−26℃、湿度40−70%、照明時間6−18時に制御されたラット飼育室内で個別飼育した。固形試料(オリエンタル酵母工業ラット用固形飼料、CRF-1)および水道水を自由に摂取させ、1週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。
(3)試験方法
18時間以上絶食したラットに、ディスポーザブルラット用経口ゾンデ(フチガミ器械製)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ製)を用いて、被験物質を経口投与した。なお、被験物質はマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら使用した。
被験物質投与後5時間に、20%イソフルラン軽麻酔下での頚椎脱臼により動物を安楽死させ、速やかに胃を摘出し、内部に生理食塩液を10mL充填後、1%ホルマリンに浸して翌日まで固定する。
固定した胃を大湾に沿って切開し、デジタルノギスを用いて胃粘膜傷害の長さを測定する。個体の胃粘膜傷害の長さは、長径を計測しそれらの総和(傷害総長)を算出した。胃粘膜障害抑制率(%)は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物と無水カフェインを併用した場合を基準に、次式により求めた。
(4)試験結果
表3及び図1は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物(L)及び無水カフェイン(C)に、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース:HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)又はメチルセルロース(MC)を添加した場合の潰瘍抑制率の変化を、ロキソプロフェンに対する含有比を横軸にして示したものである。なお、比較対照のヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を添加した場合の結果も、表3及び図1に示している。
(表3)
被験薬(mg/Kg) 胃粘膜障害抑制率%
――――――――――――――――――――――――――――――――
L(80)+C(27) 0
L(80)+C(27)+ HPC(8) −7
L(80)+C(27)+ HPC(20) −25
L(80)+C(27)+ HPC(80) −4
L(80)+C(27)+HPMC(8) 82
L(80)+C(27)+HPMC(20) 55
L(80)+C(27)+HPMC(80) 33
L(80)+C(27)+ CMC(8) 40
L(80)+C(27)+ CMC(20) 37
L(80)+C(27)+ CMC(80) 17
L(80)+C(27)+ MC(8) 21
L(80)+C(27)+ MC(20) 41
L(80)+C(27)+ MC(80) 70
――――――――――――――――――――――――――――――――
表3及び図1より、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物(L)と無水カフェイン(C)を併用した場合を基準とすると、これにHPCを添加した場合には胃粘膜傷害は増強することが判明した。一方で、LとCに、HPMC、CMC又はMCを添加した場合には、顕著な胃粘膜障害の抑制作用が発現することが判った。
すなわち、特定のセルロース誘導体を添加することにおいてのみ、ロキソプロフェンの胃粘膜障害が軽減されるという意外な知見が得られた。
本発明の、ロキソプロフェンとカフェインに、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びメチルセルロースから選ばれる特定のセルロース誘導体を含有する解熱鎮痛薬組成物は、ロキソプロフェンの胃粘膜障害作用を顕著に抑制するために極めて有用である。

Claims (2)

  1. (a)乃至(c)を含有する解熱鎮痛薬組成物。ただし、(1)ロキソプロフェンナトリウム水和物、無水カフェイン、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、グアイフェネシン、ポビドン、マクロゴール400、ヒプロメロース、及び安息香酸、を含有する液状組成物を充填した硬カプセル剤、(2)ブチルスコポラミン臭化物を含有するもの、(3)トラネキサム酸を含有するもの、を除く。
    (a)ロキソプロフェン
    (b)カフェイン
    (c)メチルセルロース、及びロキソプロフェン1重量部に対して0.1重量部〜0.25重量部のヒプロメロースから選ばれるセルロース誘導体1種以上
  2. (a)及び(b)を含有する胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤。ただし、(1)ロキソプロフェンナトリウム水和物、無水カフェイン、dl−メチルエフェドリン塩酸塩、d−クロルフェニラミンマレイン酸塩、グアイフェネシン、ポビドン、マクロゴール400、ヒプロメロース、及び安息香酸、を含有する液状組成物を充填した硬カプセル剤、(2)ブチルスコポラミン臭化物を含有するもの、(3)トラネキサム酸を含有するもの、を除く。
    (a)カフェイン
    (b)メチルセルロース、及びロキソプロフェン1重量部に対して0.1重量部〜0.25重量部のヒプロメロースから選ばれるセルロース誘導体1種以上
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JP4936579B2 (ja) * 1997-09-05 2012-05-23 第一三共株式会社 ロキソプロフェン含有医薬製剤
JP2004002454A (ja) * 1998-05-06 2004-01-08 Kowa Co 消化管運動抑制剤
JP2007314517A (ja) * 2006-04-27 2007-12-06 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd ロキソプロフェンを含有する鎮咳又は去痰のための医薬組成物
JP5823746B2 (ja) * 2010-06-30 2015-11-25 興和株式会社 医薬組成物
JP6139050B2 (ja) * 2010-08-27 2017-05-31 興和株式会社 医薬
JP5977062B2 (ja) * 2011-03-30 2016-08-24 興和株式会社 カフェイン含有液状組成物及び該組成物を充填したカプセル剤
WO2012153827A1 (ja) * 2011-05-11 2012-11-15 興和株式会社 安定な医薬組成物

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